DE69724805T2 - Pyrrolidinyl- und pyrrolinyl-äthylamin-verbindungen als kappa-agonisten - Google Patents

Pyrrolidinyl- und pyrrolinyl-äthylamin-verbindungen als kappa-agonisten Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung betrifft neue Pyrrolidinyl- und Pyrrolinylethylaminverbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die pharmazeutischen Wirkstoffe dieser Erfindung können als ein selektiver kappa-Rezeptoragonist verwendet werden.
  • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • Opioidanalgetika, wie Morphin, sind therapeutisch verwendbar, jedoch wird ihre Verwendung stark eingeschränkt, aufgrund ihrer Nebenwirkungen, wie Arzneimittelabhängigkeit und -missbrauch. Somit sind Analgetika mit hoher Verwendbarkeit und verminderter Tendenz, Arzneimittelabhängigkeit zu verursachen, erwünscht. Umfangreiche pharmakologische und biochemische Studien wurden ausgeführt, um Opioidpeptide und Opioidrezeptoren zu finden, und das Auffinden des Untertyps vom Opioidrezeptor, wie My (μ), Delta (δ), Kappa (κ), in einer Vielzahl von Spezies, einschließlich Mensch, wurde zum Beginn der Entwicklung neuer Analgetika. Da angenommen wird, dass Opioidanalgetika, wie Morphin, als ein μ-Rezeptoragonist wirken, wurde die Trennung der auf einem kappa-Rezeptoragonisten basierenden Wirkung von der auf μ-Rezeptoragonisten basierenden Wirkung untersucht. Kürzlich wurde vom vorstehend genannten Standpunkt aus gesehen, über kappa-selektive Agonisten (kappa-Agonisten) berichtet, beispielsweise EMD-61753: A. Barber et al, Br. J Pharmacol., Band 113, Seiten 1317–1327, 1994.
  • Einige von ihnen wurden tatsächlich in klinischen Versuchen untersucht (Med. Res. Rev., Band 12, Seite 525, 1992).
  • Das europäische Patent EP 0254545 B1 offenbart eine Vielzahl von Ethylendiaminverbindungen. Die europäische Patentanmeldung EP 0483580 A2 offenbart eine Vielzahl von Pyrrolidinverbindungen als Analgetika. Die Internationale Veröffentlichung WO 96/30339 offenbart eine große Vielzahl von Pyrrolidinylhydroxamsäureverbindungen als selektive kappa-Rezeptoragonisten.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00020001
    und die Salze derselben bereit, wobei
    A für Wasserstoff, Halo, Hydroxy, C1-C6 (vorzugsweise C1-C4)-Alkyl, Halo-C1-C6 (vorzugsweise C1-C4)-alkyl, C1-C6 (vorzugsweise C1-C4)-Alkoxy, Halo C1-C6 (vorzugsweise C1-C4)-alkoxy, Oxo, OY steht, wobei Y eine Hydroxy schützende Gruppe oder abwesend ist;
    die gebrochene Linie eine wahlweise Doppelbindung darstellt, unter der Voraussetzung, dass A, wenn die gebrochene Linie eine Doppelbindung darstellt, abwesend ist;
    Ar1 für Phenyl steht, das wahlweise durch einen oder mehrere (vorzugsweise einen bis zwei) Substituenten substituiert ist, der bzw. die unter Halo, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, CF3, Carboxy-C1-C4-alkoxy und C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy ausgewählt wird bzw. werden;
    Ar2 für Aryl oder Heteroaryl steht, das unter Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl und Pyrimidyl ausgewählt wird, wobei das Aryl oder Heteroaryl wahlweise durch einen oder mehrere (vorzugsweise einen bis zwei) Substituenten substituiert ist, der bzw. die unter Substituenten Halo, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Halo-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylthio und Sulfonylmethyl ausgewählt wird bzw. werden;
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder OY steht, wobei Y eine Hydroxy schützende Gruppe ist; und
    R2 und R3 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Hydroxy, C1-C7-Alkyl, das wahlweise durch ein oder mehrere (vorzugsweise ein bis fünf) Hydroxy oder Halo substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C7- (vorzugsweise C1-C5)-Alkoxy, Phenyl, das wahlweise durch Halo substituiert ist (vorzugsweise substituiert durch ein oder zwei Halogenatome), Phenyl-C1-C5-(vorzugsweise C1-C5)-alkyl, halosubstituiertes Phenyl-C1-C7-alkyl, und (CH2)nX-R4, ausgewählt werden, wobei n eins oder zwei beträgt, X für O, NH oder S steht und R4 für C1-C3-Alkyl steht, oder, wenn Ar2 für Phenyl steht, -Ar2-C(=O)-N(R2)- für eine Phthalimidgruppe und R3 für C1-C7-Alkyl steht, oder
    R2 und R3, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, der wahlweise durch C1-C3-Alkyl oder Halo substituiert ist.
  • Wenn Ar2 Phenyl darstellt, ist R2R3N-C(=O)- vorzugsweise am Phenylring bezüglich 2-(A-Pyrrolydinyl)-1-Ar1-ethyl-N(R1)- in der meta- oder para-Position. Wenn Oxo als Gruppe "A" ausgewählt ist, sollte das Sauerstoffatom natürlich durch eine Doppelbindung an die Pyrrolidinylgruppe gebunden sein.
  • Die erfindungsgemäßen Pyrrolidinyl- und Pyrrolinylethylaminverbindungen der Formel (I) zeigen gute kappa-Rezeptoragonistenwirkung und sind als schmerzstillendes, Betäubungs-, entzündungshemmendes oder Nervenschutzmittel verwendbar und sind auch bei der Behandlung von Arthritis, Schlaganfall oder funktioneller Darmerkrankung, wie abdominalen Schmerz, für die Behandlung eines Säugers, insbesondere eines Menschen, verwendbar. Insbesondere sind diese Verbindungen als ein schmerzstillendes Mittel gegen akuten und chronischen Schmerz verwendbar. Insbesondere sind diese Verbindungen als schmerzstillendes Mittel im zentralen Nervensystem bei einem Säuger verwendbar. Diese Verbindungen sind ebenfalls als schmerzstillendes Mittel gegen peripher vermittelten Entzündungsschmerz, der beispielsweise durch Verbrennungen (hervorgerufen durch einen Kontakt mit Wärme, Säure oder anderen Einflüssen), Verbrühung (hervorgerufen durch einen Kontakt mit heißer Flüssigkeit oder Dampf), Rheumatismus oder dergleichen, bei dem Patienten verursacht wird, verwendbar.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische, als schmerzstillendes, Betäubungs-, entzündungshemmendes oder Nervenschutzmittel verwendbare und auch bei der Behandlung der vorstehenden Erkrankungen verwendbare Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch inerten Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines medizinischen Zustands, gegen den Agonistenaktivität gegenüber einem Opioid-kappa-Rezeptor benötigt wird.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
  • In dieser Beschreibung bedeutet der Begriff "Hydroxyschutzgruppe" bzw. „Hydroxy schützende Gruppe" eine funktionelle Gruppe, die eine Hydroxygruppe gegen unerwünschte Reaktionen während Syntheseverfahren schützt, die Benzyl, Benzoyl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl und Trialkylsilyl einschließt, jedoch nicht darauf begrenzt ist.
  • Der hierin verwendete Begriff "C1-C6-Alkyl" bedeutet ein gerades oder verzweigtes Alkyl, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Der hierin verwendete Begriff "C1-C6-Alkoxy" bedeutet ein gerades oder verzweigtes -OR (R ist C1-C6-Alkyl), einschließlich Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy und dergleichen, jedoch nicht darauf begrenzt.
  • Der Begriff "Halo" bedeutet F, Cl, Br oder I, vorzugsweise F oder Cl.
  • Der Begriff "Halo-C1-C6-alkyl" bedeutet gerades oder verzweigtes Halogen-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl, jedoch nicht darauf begrenzt, substituiert mit 1 bis 13 (vorzugsweise einem bis fünf) Halogenatomen.
  • Der Begriff "Halo-C1-C6-alkoxy" bedeutet C1-C6-Alkoxy, substituiert mit 1 bis 13 (vorzugsweise einem bis drei) Halogenatomen.
  • Der Begriff "Halogen-substituiertes Phenyl-C1-C7-alkyl" bedeutet C1-C7-Alkyl mit einer Phenylgruppe, die an ihr endständiges Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei die Phenylgruppe mit einem bis fünf (vorzugsweise einem bis zwei) Halogenatomen substituiert ist.
  • Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen schließt die Verbindungen der Formel (I) ein, worin
    A für Wasserstoff, Halo, Hydroxy, Oxo oder OY steht; oder A, wenn die gebrochene Linie eine Doppelbindung darstellt, abwesend ist;
    Arl für Phenyl steht, das wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert ist, der bzw. die unter Halo, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Carboxy-C1-C4-alkoxy und C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy ausgewählt wird bzw. werden;
    Ar2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, das wahlweise durch ein oder zwei Halo oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist;
    R1 für Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C4-Alkyl steht; und
    R2 und R3 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, das wahlweise durch ein oder mehrere Hydroxy oder Halo substituiert ist, C3-C6-(vorzugsweise C3-C4-)Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-(vorzugsweise C2-C3)-Alkinyl, C1-C4-Alkoxyphenyl und halosubstituiertem Phenyl-C1-C7-alkyl ausgewählt werden, wenn Ar2 für Phenyl steht, -Ar2-C(=O)-N(R2)- für eine Phthalimidgruppe und R3 für C1-C-7-Alkyl steht; oder
    R2 und R3, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden.
  • Eine bevorzugtere Gruppe dieser Erfindung schließt die Verbindungen der Formel (I) ein, worin
    A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder OY steht, wobei Y für Methoxymethyl oder Tetrahydropyranyl steht; oder A, wenn die gebrochene Linie eine Doppelbindung darstellt, abwesend ist; oder
    Ar1 für Phenyl steht, das wahlweise durch Chlor, Hydroxy, Methoxy oder Carboxymethoxy substituiert ist;
    Ar2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, das wahlweise durch Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert ist;
    R1 für C1-C4-Alkyl steht;
    R2 für C1-C-7-(vorzugsweise C1-C5)-Alkyl, das wahlweise durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, C2-C6- (vorzugsweise C2-C3)-Alkenyl, halosubstituiertes Phenylmethyl oder Phenyl steht; und
    R3 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder
    R2 und R3, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden.
  • Eine bevorzugtere Gruppe dieser Erfindung schließt die Verbindungen der Formel (I) ein, worin
    A für Hydroxy, Fluor oder Chlor steht; oder A, wenn die gebrochene Linie eine Doppelbindung darstellt, abwesend ist; Ar1 für Phenyl steht, das wahlweise durch Carboxymethoxy substituiert ist; Ar2 für Phenyl steht, das wahlweise durch Methoxy oder Pyridyl substituiert ist; R1 für C1-C4-Alkyl steht; R2 für C1-C-7-Alkyl steht, das wahlweise durch Hydroxy substituiert ist; und R3 für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugte einzelne Verbindungen sind:
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-2-methoxy-N'-propylbenzamid;
    6-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnicotinamid;
    4-{N-[1-(S)-(3-Carboxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid;
    5-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpicolinamid;
    4-{(N-Methylamino-N-[2-(3-pyrrolin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]}-N'-propylbenzamid; und
    4-{N-[2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid.
  • Weitere bevorzugte einzelne Verbindungen sind:
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isopropylbenzamid;
    3-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    2-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-3-methoxy-N'-propylbenzamid;
    3-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[1-(S)-(3-Hydroxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-pyrrolidinbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-morpholinbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isobutylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluorpropyl)benzamid;
    3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid;
    4-{N-(2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-amylbenzamid;
    5-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpicolinamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid;
    2-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; und
    4-{N-[2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind:
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-methylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-butylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-phenylbenzamid;
    4-{N-[2-{3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-chlorbenzyl)benzamid;
    4-{N-[2-{3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N',N'-dimethylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamid;
    5-{N-[2-[3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propyl-2-thiophencarboxamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylphthalimid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3-hydroxypropyl)benzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-cyclopropylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl)-N-methylamino}-N'-(S)-sec-butylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sec-butylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamid;
    4-{N-[1-(R)-(3-Carboxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-butylbenzamid;
    4-{N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-hydroxyamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(R)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid;
    4-{N-[2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid; und
    4-{N-[2-(3-Oxopyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel bereit:
    Figure 00100001
    wobei
    Ar2a für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht;
    X für Wasserstoff, Halo oder C1-C7-Alkoxy steht;
    R1 für Wasserstoff, wahlweise geschütztes Hydroxy oder C1-C4-Alkyl steht; und
    R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl stehen, das wahlweise durch Hydroxy oder Halo substituiert ist.
  • Bevorzugte einzelne Verbindungen der Formel (VId) sind:
    4-Methylamino-N'-propylbenzamid;
    5-N-Methylamino-N'-propylpicolinamid;
    2-Chlor-4-methylamino-N'-propylbenzamid;
    4-Methylamino-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid;
    4-Methylamino-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid;
    4-Methylamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid; und
    4-Methylamino-N'-tert-amylbenzamid.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, die das Reagieren einer Amidverbindung der Formel (VId):
    Figure 00110001
    mit einer Ethanolverbindung, die unter den Verbindungen (Va), (Vb) und (Vc) und einer Mischung von Verbindungen (Va) und (Vb)
    Figure 00110002
    ausgewählt ist, in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, umfassen.
  • Allgemeine Synthese
  • Die kappa-Agonisten (kappa-Rezeptoragonisten) der Formel (I) dieser Erfindung können wie in den nachstehenden Schemata beschrieben hergestellt werden. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind in den folgenden Reaktionsschemata A, Ar1, Ar2, R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert.
  • Schema 1a
    Figure 00120001
  • In dem vorstehenden Schema 1a kann ein gegebenenfalls substituiertes Styroloxid (II) oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl-1,2-ethandial-2-tosylat (III) mit einer Pyrrolidinverbindung (IV) in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base, wie K2CO3, unter Bildung eines Gemisches von substituierten Pyrrolidinylethanolen (Va) und (Vb) umgesetzt werden. Diese Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels (z. B. Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Methylenchlorid (CH2Cl2), Wasser, Benzol, Toluol, n-Hexan oder Cyclohexan) ausgeführt werden. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, häufig bei Raumtemperatur bis zu einer Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 12 Stunden, ausgeführt werden. Die Verbindung (Va) oder das Gemisch der Verbindungen (Va) und (Vb) können mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlorethan, gefolgt von Kuppeln mit einer Methylesterverbindung der Formel (VIa), behandelt werden, unter Gewinnung einer Zwischenproduktverbindung (VII). Diese Kupplungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid (NaH), in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie Wasser, EtOH oder DMF, bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 15 Minuten bis 6 Stunden ausgeführt werden.
  • Dann kann die Zwischenproduktverbindung (VII) mit einer Base, wie NaOH, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methanol, bei einer Temperatur von 0 bis 100°C für 5 Minuten bis 12 Stunden behandelt werden, unter Gewinnung einer Carbonsäureverbindung (VIII).
  • Die Carbonsäure (VIII) kann mit einem Alkylamin in Gegenwart einer Carbodiimidverbindung umgesetzt werden, unter Gewinnung der Pyrrolidinylethylaminverbindung (I). Eine geeignete Carbodiimidverbindung ist 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSC). Diese Reaktion kann durch in Kontakt bringen von im Wesentlichen äquivalenten Mengen der Carbonsäure und Alkylamin mit einer kleinen Überschussmenge des Carbodiimids in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind inerte aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –30 bis 100°C, gewöhnlich 0 bis 30°C, für 30 Minuten bis 24 Stunden, gewöhnlich 12 bis 16 Stunden, bei Raumtemperatur stattfinden. Das erhaltene Produkt kann isoliert und durch Standardtechniken gereinigt werden.
  • Falls erforderlich, kann die Hydroxyschutzgruppe in A von der erhaltenen Verbindung (I) (d. h., Y von –OY) durch das für die jeweilige ausgewählte Schutzgruppe geeignete Verfahren entfernt werden. Beispielsweise kann eine typische Schutzgrup pe Methoxymethyl sein, die durch Säure-katalysierte Hydrolyse in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie HCl, entfernt werden kann. Eine weitere geeignete Schutzgruppe in A ist die Tetrahydropyranylgruppe (THP). Diese kann durch Säurekatalysierte Hydrolyse entfernt werden. Geeignete Säurekatalysatoren sind organische Säuren, anorganische Säuren, oder Lewis-Säuren, wie Essigsäure (AcOH), p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH), Salzsäure (HCl), und Dimethylaluminiumchlorid (Me2AlCl). Bevorzugter Säurekatalysator ist HCl.
  • Eine optisch inaktive Verbindung (I), worin Ar1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, kann durch Unterziehen eines entsprechenden optisch inaktiven 1-Phenyl-l,2-ethandiol-2-tosylats der Formel (III) oder 1-Phenyl-2-pyrrolidinylethanols (Vb) den in Schema 1a beschriebenen Reaktionen hergestellt werden. Optisch inaktive Verbindungen (III), worin Ar1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, können gemäß in beispielsweise Tetrahedron, Band 47, Seiten 9861–9866, 1991, Chem. Rev., Band 80, Seiten 187–213, 1980 oder J. Org. Chem , Band 47, Seiten 1229–1232, 1982, beschriebenen Verfahren, gefolgt von Tosylierung, wie Reaktion mit p-Toluol-sulfonylchlorid in Pyridin bei 0°C, hergestellt werden. Optisch inaktives (Vb) kann gemäß den in beispielsweise Tetrahedron Lett., Band 35, Seiten 1511–1514, 1994, beschriebenen Verfahren, gefolgt von einer herkömmlichen Reduktion, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin A Hydroxy darstellt, R2 Alkoxy darstellt und R3 Wasserstoff darstellt, kann aus einem Benzoesäuremethylester der Formel (VII), worin A Hydroxy darstellt, erhalten werden. Zuerst kann die Hydroxygruppe der Benzoesäuremethylesterverbindung mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie tert-Butyldimethysilylgruppe, geschützt werden. Zweitens kann die Hydroxy-geschützte Methylesterverbindung Hydrolyse unterzogen werden, unter Gewinnung der entsprechenden Carbonsäure. Dann kann die Carbonsäure Amidierung unterzogen werden, unter Gewinnung der Verbindung (I).
  • Der Hydroxyschutz kann durch Unterziehen der Verbindung der Formel (VII) in DMF einer Reaktion mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazallösung bei etwa 0°C für 1 bis 6 Stunden durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 1 bis 10 Stunden ausgeführt werden. Die Amidierung kann mit einem gewünschten O-Alkylhydroxylamin in Gegenwart von einem Carbodiimid, wie WSC, bei Raumtemperatur für 1 bis 24 Stunden ausgeführt werden. Wenn Schutzgruppenentfernung gefordert ist, kann ein herkömmliches Verfahren verwendet werden. Wenn beispielsweise die Hydroxygruppe mit tert-Butyldimethylsilylgruppe geschützt ist, kann die Amidverbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, bei Raumtemperatur behandelt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin A nicht vorliegt und die gebrochene Linie eine Doppelbindung darstellt, kann auch durch Unterziehen einer 2-Phenyl-2-(3-pyrrolin-1-yl)ethanolverbindung (Vc) und einer Benzamidverbindung den in Schema 1a erläuterten Kupplungsreaktionen hergestellt werden.
  • Figure 00150001
  • Die Ethanolverbindung (Vc) kann durch Umsetzen eines entsprechenden Phenylglycinols und 1,4-Dichlorbutens in Gegenwart einer Base, wie Et3N, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 1 bis 24 Stunden hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin A Oxo(=O) darstellt, kann durch Oxidation der entsprechenden Pyrrolidinolverbindung hergestellt werden. Eine geeignete Oxidation ist die Swern-Oxidation.
  • Weiterhin können Verbindungen der Formel (I), worin -Ar2-C(=O)-N(R2)- eine Phthalimidgruppe darstellt, unter Verwendung einer Verbindung der Formel (VIb):
    Figure 00160001
    anstelle der Verbindung (VIa) in dem vorstehend erwähnten Schema 1a, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin Ar2 Thienyl darstellt, können unter Verwendung eines Methylaminothiophencarboxamids der Formel (VIc):
    Figure 00160002
    anstelle der Verbindung (VIa) in dem vorstehend erwähnten Schema 1a, hergestellt werden. Verbindungen (VIc) können durch zuerst Umsetzen eines Nitrothiophencarboxaldehyds mit dem Jones-Reagenz, unter Gewinnung einer Nitrothiophencarbonsäure, hergestellt werden. Dann kann die erhaltene Carbonsäure Kondensation mit einer Verbindung der Formel: NHR2R3 unterzogen werden und anschließend Reduktion der Nitrogruppe mit Eisenpulver und Ammoniumchlorid, gefolgt von Methylierung der Aminogruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (II), (III) und (IV) sind entweder bekannte Verbindungen, die durch die bekannten Verfahren hergestellt werden können, oder sie sind Analoge von bekannten Verbindungen, die durch analoge Verfahren zu den bekannten Verfahren hergestellt werden können.
  • Gemäß den gut bekannten Verfahren oder den nachstehenden Verfahren kann R,S-Konfiguration der Verbindungen (Va) und (Vb) selektiv durch Unterziehen eines 3-Pyrrolidinols mit der entsprechenden R,S-Konfiguration bestimmt werden.
  • Verbindungen der Formel (Va) und (Vb), worin A Fluor darstellt und Arl Phenyl darstellt, können aus einem kommerziell erhältlichen 1-Benzyl-3-pyrrolidinol hergestellt werden.
  • Zuerst kann die Hydroxygruppe des Pyrrolidinols zu einer geeigneten Abgangsgruppe, wie p-Toluolsulfonat, umgewandelt werden. Die Umwandlung kann durch Unterziehen des Pyrrolidinols der Reaktion mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin erreicht werden. Zweitens kann die Abgangsgruppe durch Fluor durch eine Reaktion mit einem geeigneten Fluorierungsmittel, wie Tetrabutylammoniumfluorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie THF, ersetzt werden. Dann kann das 3-Fluorpyrrolidin Hydrierung unterzogen werden, gefolgt von einem Kuppeln mit einem Styroloxid der Formel (II). Die Hydrierung kann in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff, unter Wasserstoffatmosphäre, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie EtOH, bei 0°C bis Raumtemperatur für 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 12 bis 36 Stunden, ausgeführt werden. Die Kupplungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, wie EtOH, stattfinden.
  • Verbindungen der Formel (Va) und (Vb), worin A Chlor darstellt und Ar1 Phenyl darstellt, können auch aus 1-Benzyl-3-pyrrolidinol hergestellt werden. Beispielsweise kann das 1-Benzyl-3-pyrrolidinol Chlorierung unterzogen werden, unter Gewinnung von 1-Benzyl-3-chlorpyrrolidin. Die Benzylgruppe des 1-Benzyl-3-chlorpyrrolidins kann durch Behandeln des 1-Benzyl-3-chlorpyrrolidins mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester, gefolgt von Kuppeln mit Styroloxid der Formel (II), entfernt werden. Die Chlorierung von 1-Benzyl-3-pyrrolidinol kann unter herkömmlicher Bedingung, beispielsweise in Gegenwart eines geeigneten Reagenz, wie Triphenylphosphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CCl4, bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Die Debenzylierung kann gemäß gut bekannten Verfahren ausgeführt werden. Die Debenzylierung wird typischerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Dichlorethan, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 5 Minuten bis 3 Stunden ausgeführt. Dann kann das Lösungsmittel verdampft werden und der Rückstand kann der Kupplungsreaktion mit Styrol oxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie EtOH, bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 5 Minuten bis 4 Stunden unterzogen werden.
  • Verbindungen (Va) und (Vb), worin A Halogen darstellt und Ar1 ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, können aus einer gewünschten N-geschützten 3-Pyrrolidinolverbindung über das entsprechende N-geschützte 3-Halogenpyrrolidin hergestellt werden. Erstens kann 1-Benzyl-3-pyrrolidinol mit einem geeigneten Halogenierungsreagenz in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise Triphenylphosphin, in CCl4 bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 3 bis 36 Stunden hergestellt werden. Zweitens kann das 1-Benzyl-3-chlorpyrrolidin gereinigt werden und Schutzgruppenentfernung kann unter dem Fachmann bekannten Bedingungen ausgeführt werden (z. B. mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester in Dichlorethan bei 0°C für 30 Minuten bis 6 Stunden). Drittens kann das 3-Chlorpyrrolidin mit einer Styroloxidverbindung behandelt werden, unter Gewinnung der Ethanole (Va) und (Vb) gemäß den in Schema 1a erläuterten Verfahren.
  • Methylesterverbindungen der Formel (VIa), worin Ar2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellt, sind bekannte Verbindungen oder können durch Behandeln einer substituierten 4-Aminobenzoesäureverbindung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie NaH oder Na2CO3, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie DMF, hergestellt werden.
  • Genauer können die Verbindungen der Formel (VIa) durch die nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
    • A: 3-Methylaminobenzoesäuremethylester der Formel (VIa) kann durch zuerst Unterziehen von 3-Acetamidbenzoesäure Methylierung in Gegenwart einer Base, wie NaH, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie DMF, gefolgt von Entacetylierung in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie konz. Schwefelsäure (H2SO4), hergestellt werden.
    • B: Eine Verbindung der Formel (VIa), worin Ar2 mit Fluor substituiert ist und R1 Wasserstoff darstellt, kann aus ei ner Nitrobenzoesäure durch Unterziehen der Nitrobenzoesäure Veresterung, gefolgt von Reduktion, hergestellt werden. Die Veresterung kann in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Schwefelsäure, in MeOH bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 1 bis 12 Stunden erreicht werden. Die Reduktion kann in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Eisenpulver, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei Raumtemperatur bis 60°C für 0,5 bis 6 Stunden ausgeführt werden. Falls erwünscht, kann die Aminogruppe durch ein gut bekanntes Verfahren alkyliert werden. Beispielsweise kann zuerst der Methylester mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, wie Na2SO3, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CH2Cl2, behandelt werden und kann dann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Jodmethan, alkyliert werden. Eine Verbindung der Formel (VIa), worin Ar2 mit Chlor substituiert ist und R1 Alkyl darstellt, kann aus einer Chlorbenzoesäure durch Alkylierung hergestellt werden. Die Alkylierung kann in Gegenwart einer Base, wie NaH, mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie DMF, bei etwa 0°C für 1 bis 24 Stunden stattfinden.
    • C: Eine Verbindung der Formel (VIa), worin Ar2 Pyridyl darstellt; die Methylestergruppe an der 3-Position vorliegt bzw. das R1HN- an der 6-Position des Pyridinrings vorliegt, kann durch Veresterung einer 6-Aminonicotinsäure hergestellt werden. Der rohe Rückstand des erhaltenen Methylesters kann Methylierung der Aminogruppe unterzogen werden. Ein geeignetes Veresterungsmittel ist beispielsweise Trimethylsilyldiazomethan. Die Methylierung der Aminogruppe kann gemäß dem gleichen Verfahren der vorstehend erwähnten Herstellung von Verbindungen (VIa) ausgeführt werden.
  • Alternativ kann eine Amidverbindung der allgemeinen Formel (VId)
    Figure 00200001
    worin Ar2a, X, R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, der Kupplungsreaktion mit Verbindungen (Va) und (Vb) direkt unterzogen werden, unter Gewinnung einer Verbindung (I). Diese Kupplungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart einer Base, wie NaH, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Die bevorzugten Lösungsmittel schließen EtOH und DMF ein. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur, für 5 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 24 Stunden, ausgeführt werden.
  • Die Amidverbindungen der Formel (VId) können gemäß den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    • A: Eine Verbindung der Formel (VId), worin Ar2a Phenyl darstellt; R1 Hydroxy darstellt und X Wasserstoff darstellt, kann durch Reduktion einer bekannten Nitro-N-alkylbenzamidverbindung erhalten werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen beispielsweise Zinkpulver ein. Diese Reduktion kann durch Zugeben des Reduktionsmittels zu einem Gemisch der Nitro-N-alkylbenzamidverbindung und Ammoniumchlorid bei etwa Raumtemperatur (z. B. 20–25°C) für 1 bis 3 Stunden ausgeführt werden.
    • B: Eine Verbindung der Formel (VId), worin Ar2a Phenyl darstellt; R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellt; R2 C1-C7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, darstellt; R3 Wasserstoff darstellt und X Wasserstoff oder Halogen darstellt, kann aus einer bekannten Aminobenzoesäureverbindung, worin der Phenylring gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist, hergestellt werden. Die Benzoesäure kann Amidierung unter den ähnlichen Bedingungen zu jenen, die in Schema 1a erläutert sind, unterzogen werden. Falls erwünscht, kann die Aminogruppe der erhaltenen Benzamidverbindung alkyliert werden. Beispiels weise ist ein bevorzugtes Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid, und diese Alkylierung kann in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, bei etwa Raumtemperatur für 12 bis 24 Stunden ausgeführt werden.
    • C: Eine Amidverbindung (VId), worin Ar2a Pyridyl darstellt, und die Gruppe -NHR1 an der 5-Position vorliegt bzw. die Amidgruppe an der 2-Position des Pyridinrings vorliegt, kann durch Behandeln einer Amino-geschützten Picolinsäure mit Oxalylchlorid, gefolgt von Amidierung mit dem gewünschten Alkylamin, hergestellt werden. Die Behandlung der 5-geschützten Aminopicolinsäure und Oxalylchlorid kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie CH2Cl2 oder DMF/CH2Cl2, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Die Amidierung kann in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Base ist vorzugsweise Triethylamin und die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlorethan, bei etwa 15°C durchgeführt werden. Falls erwünscht, kann die Aminoschutzgruppe durch dem Fachmann bekannte Verfahren entfernt werden.
  • Ein alternatives Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) wird in dem nachstehenden Schema 1b erläutert.
  • Schema 1b
    Figure 00210001
  • Das Gemisch der Verbindungen (Va) und (Vb) kann mit Methansulfonylchlorid in einer ähnlichen Weise wie in Schema 1a gezeigt, behandelt werden, gefolgt von Kuppeln mit einer Cya noverbindung (VIe), unter Gewinnung der Verbindung der Formel (VIIb). Diese Kupplungsreaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie DMF oder Ethanol, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie NaH, NaNH2 oder 2,6-Lutidin, ausgeführt werden. Die Reaktion kann von Raumtemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 30 Minuten bis 12 Stunden stattfinden.
  • Dann kann die Verbindung (VIIb) mit einem geeigneten Alkoxid, wie t-BuOK, in Gegenwart von Wasser, in einem polaren Lösungsmittel, wie t-BuOH, umgesetzt werden. Diese Reaktion kann bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 5 Minuten bis 6 Stunden stattfinden. Dann kann ein geeignetes Alkylhalogenid zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch gegeben werden. Das so erhaltene Gemisch wird 5 Minuten bis 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Zielverbindung (I) kann isoliert und aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch durch Standardtechniken gereinigt werden.
  • Cyanoverbindungen der Formel (VIe), worin Ar2 ein substituiertes Phenyl darstellt, können durch Behandeln bekannter substituierter 4-Aminobenzonitrilverbindungen mit NaH oder K2CO3 hergestellt werden, gefolgt von Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie DMF.
  • Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung sind basisch und deshalb werden sie Säureadditionssalze bilden. Alle solche Salze sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Jedoch ist es notwendig, ein Säureadditionssalz anzuwenden, das pharmazeutisch zur Verabreichung an einen Säuger verträglich ist. Die Säureadditionssalze können durch Standardverfahren, z. B. durch in Kontakt bringen der basischen und sauren Verbindungen in im Wesentlichen äquivalenten Anteilen in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder einem Gemisch davon hergestellt werden. Die Salze können durch Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden. Typische Salze, die gebildet werden können, sind die Hydrochlorid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Oxalat- und Pamoat- (1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat-))-Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin Ar1 Phenyl, substituiert mit Carboxy-C1-C4-alkoxy, darstellt, sind sauer und sie werden Basensalze bilden. Alle solche Salze sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Jedoch ist es notwendig, ein Basensalz zu verwenden, das zur Verabreichung an einen Säuger pharmazeutisch verträglich ist. Die Basensalze können durch Standardverfahren, z. B. durch in Kontakt bringen der sauren und basischen Verbindungen in im Wesentlichen äquivalenten Anteilen in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder einem Gemisch davon, hergestellt werden. Die Salze, die gebildet werden können, sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, und auch Salze mit Ammoniak und Aminen, wie Ethylamin-, Diethylamin-, Cyclohexylamin-, Piperidin- oder Morpholinsalze.
  • Ebenfalls eingeschlossen in den Umfang dieser Erfindung sind Biovorstufen (auch als Prodrugs bezeichnet) von den kappa-Agonistenverbindungen der Formel (I). Eine Biovorstufe eines kappa-Agonisten der Formel (I) ist ein chemisches Derivat davon, das in biologischen Systemen leicht zurück in die Stammverbindung der Formel (I) umgewandelt wird. Insbesondere wird eine Biovorstufe eines kappa-Agonisten der Formel (I) zurück zu der Stammverbindung der Formel (I) umgewandelt, nachdem die Biovorstufe an einen Säuger, z. B, einen Menschen, verabreicht wurde und von ihm absorbiert wurde. Beispielsweise ist es möglich, eine Biovorstufe eines kappa-Agonisten der Erfindung der Formel (I) herzustellen, worin einer oder beide von A und R1 Hydroxygruppen darstellt, durch Herstellen eines Esters der Hydroxygruppe. Wenn nur einer von A und R1 eine Hydroxygruppe darstellt, sind nur Monoester möglich. Wenn sowohl A als auch R1 vorliegen, können Hydroxy-, Mono- und Diester (die gleich oder verschieden sein können) hergestellt werden. Typische Ester sind einfache Alkanoatester, wie Acetat, Propionat, Butyrat, usw.. Wenn zusätzlich A oder R1 eine Hydroxygruppe darstellt, können Biovorstufen durch Umwandeln der Hydroxygruppe zu einem Acyloxymethylderivat (z. B. ein Pivaloyloxymethylderivat) durch Reaktion mit einem Acyloxymethylhalogenid (z. B. Pivaloyloxymethylchlorid) hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen kappa-Agonistenverbindungen der Formel (I) zeigen wesentliche Agonistenaktivität gegen Opioidkappa-Rezeptor und sind somit als schmerzstillendes, Betäubungs-, entzündungshemmendes oder Nervenschutzmittel verwendbar und sind auch verwendbar bei der Behandlung von Arthritis, Schlaganfall oder funktioneller Darmerkrankung, wie abdominalen Schmerz, für die Behandlung bei einem Säuger, insbesondere einem Menschen.
  • Die Wirkung der kappa-Agonistenverbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wird durch die Opioidrezeptorbindungswirkung gezeigt. Solche Wirkung kann in Homogenisat aus Meerschweinchen-Ganzhirn, wie beschrieben in Regina, A. et al., in J. Receptor Res., Band 12: Seiten 171–180, 1992, bestimmt werden. Zusammenfassend wird Gewebshomogenisat bei 25°C für 30 Minuten in Gegenwart von markierten Liganden und Testverbindungen inkubiert. Die μ-Stellen werden durch 1 nM (3H)-[D-Ala2,MePhe4,Gly-o15]enkephalin (DAMGO), die δ-Stellen durch 1 nM (3H)-[D-Pen2,5]enkephalin (DPDPE) und die kappa-Stellen durch 0,5 nM (3H)-CI-977 markiert. Das nicht-spezifische Binden wird durch die Verwendung von 1 μM CI-977 (kappa}, 1 μM (DAMGO) (my), 1 μM (DPDPE) (6) gemessen. Die Daten werden als die IC50-Werte, erhalten durch ein nicht-lineares Anpassungsprogramm, unter Verwendung der Cheng- und Prusoff-Gleichung, ausgedrückt. Einige in den Beispielen hergestellte Verbindungen zeigen einen starken IC50-Wert gegen kappa-Rezeptor im Bereich von 0,01 bis 100 nM.
  • Die schmerzstillende Wirkung der kappa-Agonistenverbindungen im zentralen Nervensystem kann auch durch den Formalin-Test, wie beschrieben durch Wheeler-Aceto, H. et al. in Psychopharmacology, Band 104: Seiten 35–44, 1991, gezeigt werden. Bei diesem Test wird männlichen SD-Ratten (80–100 g) eine Testverbindung, gelöst in 0,1% Methylcellulose, Salzlösung oder Träger, s. c. injiziert . Nach 30 Minuten werden 50 μl einer 2%igen Formalinlösung in eine Hinterpfote injiziert. Die Anzahl von Leckvorgängen an der injizierten Pfote pro Beobachtungszeitraum wird 15–30 Minuten nach Injektion von Formalin gemessen und als % Inhibierung, verglichen mit der entsprechenden Trägergruppe, ausgedrückt. Einige in den Beispielen hergestellte Verbindungen zeigten einen starken ED50-Wert im Bereich von weniger als 25 mg/kg p. o..
  • Die Wirkung der kappa-Agonisten gegen peripheren akuten Schmerz kann durch das Randall-Selitto-Assay (M. E. Planas, Pain, Band 60, Seiten 67–71, 1995) gezeigt werden. In diesem Test wurden männliche SD-Ratten (100–120 g) verwendet und der nocizeptive Schwellenwert an der rechten Pfote wurde durch Randall-Selitto-(Ugo Basile)-Verfahren gemessen. Nach drei Tagen Akklimatisierung von Assaybedingung wurden die Versuche ausgeführt. Hyperalgesie wurde durch die intraplantare Injektion von 0,1 ml/rechte Pfote einer 1%igen Carrageeninlösung induziert. Schmerzvoller Druck wurde der rechten Fußsohle über einen keilförmigen Kolben zugefügt und der Grad an Reaktion wurde bei 3,5 und 4,5 Stunden nach der Carrageenininjektion gemessen. Einige, in den nachstehend beschriebenen Arbeitsbeispielen hergestellte Verbindungen wurden gemäß den vorstehenden Verfahren getestet und zeigten gute Wirkung gegen akuten Schmerz (d. h. ED50-wert von weniger als 10 mg/kg p. o.).
  • Die Wirkung der kappa-Agonisten gegen chronischen Schmerz am Rand kann durch Hilfsmittel-induzierte Hyperalgesie gemäß dem Verfahren, beschrieben von Judith S. Waker et al., wie in Life Sciences berichtet, Band 57, Seiten 371–378, 1995, gezeigt werden. In diesem Test wurden männliche SD-Ratten mit dem Gewicht 180–230 g zu der Inokulierungszeit verwendet. Um Hilfsmittelarthrose zu erzeugen, wurden die Ratten mit Ether anästhesiert und intradermal in die Fußpfote der rechten Hinterpfote mit 0,05 ml Mycobacterium butyricum, suspendiert in Paraffinöl (2 mg/ml), inokuliert. Der nocizeptive Schwellenwert wurde durch den Pfotendrucktest, unter Verwendung der gleichen Verfahren des Randall-Selitto-Assays (wie vorstehend beschrieben), bewertet und Ödeme wurden als Fußbreite gemessen. Assays wurden durch den ganzen Zeitraum ausgeführt.
  • Die Sedationsfunktion von kappa-Agonisten kann durch den Rotarod-Test, wie von Hayes, A. G. et al. in Br. J. Pharmacol., Band 79, Seiten 731–736, 1983 beschrieben, bestimmt werden. Bei diesem Test wird eine Gruppe von 6–10 männlichen SD-Ratten (100–120 g) auf ihre Fähigkeit, auf einem rotierenden Stab (Durchmesser 9 cm, Rotationsgeschwindigkeit 5 U/min) zu balancieren, ausgewählt. Die ausgewählten Ratten werden dann s. c. mit einer Testverbindung, gelöst in 0,1%iger Methylcellulosesalzlösung, injiziert. Die Tiere werden erneut 30 Minuten nach Behandlung getestet, wenn eine Ratte mehr als zweimal innerhalb 150 Sekunden vom Stab fällt, zeigt sie eine motorische Beeinträchtigung und die Tierleistung (d. h. Zeit auf dem rotierenden Stab) wird aufgezeichnet. Der ED50-Wert, definiert als die Dosis an Arzneistoff, die die Wirkungszeit aufweist, wird in der Kontrollgruppe beobachtet. Einige in den nachstehend beschriebenen Arbeitsbeispielen hergestellte Verbindungen wurden gemäß den vorstehenden Verfahren getestet.
  • Die Diuresefunktion der kappa-Agonisten kann gemäß dem in A. Barber et al. (Br. J. Pharmacol., Band 111, Seiten 843– 851, 1994) beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Einige in den nachstehend beschriebenen Arbeitsbeispielen hergestellte Verbindungen wurden gemäß den vorstehenden Verfahren getestet.
  • Die erfindungsgemäßen kappa-Agonistenverbindungen der Formel (I) können über entweder die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege an Säuger verabreicht werden. Ein bevorzugter Dosierungsspiegel kann in einem Bereich von 0,01 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Krankheitszustand und dem jeweiligen ausgewählten Verabreichungsweg vorkommen werden. Jedoch wird am wünschenswertesten ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von 0,01 mg bis 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in einzelner oder verteilter Dosierung vorliegt, bei Menschen für die Behandlung von Schmerz bei einem postoperativen Patienten und einem Schmerz, wie Hyperalgesie, verursacht durch chronische Erkrankungen, angewendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch jeden der vorstehend vorher ausgewiesenen Wege verabreicht werden und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Bevorzugter können die neuen therapeutischen, erfindungsgemäßen Mittel in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden; d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (lozenges), Pastillen (trochees), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben (salves), Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können die oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die therapeutisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen bei solchen Dosierungsformen mit Konzentrationsspiegeln im Bereich von 5% bis 70 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10% bis 50 Gewichtsprozent, vor.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Cellulose, Natri umcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, enthalten, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacia, angewendet werden. Zusätzlich sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum häufig für Tablettierungszwecke sehr verwendbar. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkbestandteil mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln sowie zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise (vorzugsweise pH > 8), falls erforderlich, gepuffert sein und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt. Zusätzlich ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Behandeln von entzündlichen Zuständen der Haut örtlich zu verabreichen und dies kann vorzugsweise mit Hilfe von Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Sal ben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • BEISPIELE UND HERSTELLUNGEN
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele und Herstellungen erläutert. Jedoch sollte es selbstverständlich sein, dass die Erfindung nicht durch die speziellen Einzelheiten von diesen Beispielen und Herstellungen beschränkt ist. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Buchi-Mikro-Schmelzpunktapparatur gemessen und sind unkorrigiert. Infrarot-Absorptionsspektren (IR) wurden an einem Shimadzu-Infrarot-Spektrometer (IR-470) gemessen. 1H- und 13C-kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden in CDCl3 durch ein JEOL NMR-Spektrometer (JNM-GX270, 270 MHz) gemessen, sofern nicht anders ausgewiesen, und Peakstellungen werden in parts per million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; m, Multiplett; br, breit.
  • Herstellung 1
  • 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol
  • Zu einer gerührten Lösung von (S)-(-)-1,2,4-Butantriol (10,61 g,0,1 Mol) in Pyridin (50 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (38,13 g,0,2 Mol) in Portionen bei 0°C gegeben. Nach 14 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch in wässrige konz. HCl-Lösung, die Eis einschließt, gegossen und auf pH 2 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ether (3-mal 100 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert, unter Gewinnung von 18,58 g farblosem Öl. Zu einer gerührten Lösung dieses rohen Ditosylats (18,58 g, 45,7 mMol) und Dimethoxymethan (50 ml) in CH2Cl2 (50 ml) wurde in Portionen bei RT (Raumtemperatur) P2O5 gegeben und 26 h gerührt. Die CH2Cl2-Schicht wurde abgetrennt und der P2O5-Feststoff (50 g) wurde mit CH2Cl2 (4-mal 50 ml) ge waschen. Die vereinigte CH2Cl2-Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO4) wurde das Lösungsmittel verdampft, unter Bereitstellung von 18,01 g braunem, viskosem Öl. Ein Gemisch von diesem Öl (18,00 g, 40 mMol), R-(-)-2-Phenylglycinol (4,80 g, 35 mMol) und Et3N (11,3 ml, 80 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde 8 h unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen NaHCO3 Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 16,69 g braunem viskosem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 200 g, CH2Cl2/MeOH: 20/1), unter Bereitstellung von 5,13 g (20,4, Gesamtausbeute) von klarem, braunem, viskosem Öl.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,40–7,25 (5H, m), 4,62 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,58(1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25–4,15 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 3,50 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,33 (3H, s), 2,76 (1H, dt, J = 6,2, 8,4 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 2,45 (1H, dt, J = 6,2, 8,1 Hz), 2,18 (1H, br. s), 2,16–2,02 (1H, m), 1,87–1,75 (1H, m). IR (rein) : 3450 cm–1.
  • Herstellung 2
  • 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol
  • Ein Gemisch von 3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin (4,37 g, 33,3 mMol) und (S)-(-)-Styroloxid (4,00 g, 33,3 mMol) in EtOH (40 ml) wurde 2 h unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel: 120 g, CH2Cl2 : MeOH = 40 : 1–20 : 1), unter Gewinnung von 4,91 g (58,7%) von schwach gelbem Öl als 0,65 : 0,35-Gemisch der Titelverbindungen.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7, 40–7,27 (5H, m), 4,68–4,63 (2,65H, m), 4,35–4,15 (1H, m), 3,90–3,75 (0,7H, m), 3,49 (0,35H, t, J = 5,9 Hz), 3,38 (1,95H, s), 3,32 (1,05H, s), 3,10– 2,90 (1,3H, m), 2,80–2,40 (4H, m), 2,20–2,00 (1H, m), 1,95– 1,75 (2H, m)
  • Herstellung 3
  • 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol
  • Ein Gemisch von 3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin (6,10 g, 46,5 mMol), (S)-(+)-1-Phenyl-1,2-ethandiol-2-tosylat (13,6 g, 46, 5 mMol) und K2CO3 (7,06 g, 51,1 mMol) in EtOH (80 ml) wurde 4,5 h unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde CH2Cl2 zum Rückstand gegeben und mit wässriger gesättigter NaHCO3-Lösung, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert, unter Gewinnung von 14,94 g Rohprodukten, die durch Säulenchromatographie (Kieselgel: 150 g, CH2Cl2/MeOH = 50 : 1–20 : 1) gereinigt wurden, unter Bereitstellung von 7,75 g (66,4%) braunem Öl als 0,65 : 0,35-Gemisch der Titelverbindungen.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,40–7,27 (5H, m), 4,68–4,63 (2,65H, m), 4,35–4,15 (1H, m), 3,90–3,75 (0,7H, m), 3,49 (0,35H, t, J = 5,9 Hz), 3,38 (1,95H, s), 3,32 (1,05H, s), 3,10– 2,90 (1,3H, m), 2,80–2,40 (4H, m), 2,20–2,00 (1H, m), 1,95– 1,75 (2H, m)
  • Herstellung 4
  • 2-(R)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(S)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanol
  • Dies wurde aus 3-(S)-Tetrahydropyranyloxypyrrolidin (3,00 g, 17,5 mMol) und (S)-(-)-Styroloxid (2,10 g, 17,5 mMol) in 50%iger Ausbeute als 0,35 : 0,65-Gemisch der Titelverbindungen gemäß einem zu in Herstellung 2 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,50–7,20 (5H, m), 4,71 (0,65H, dd, J = 3,3; 10,6 Hz), 4,65–4,50 (1H, m), 4,45–4,25 (1H, m), 3,95–3,75 (1,7H, m), 3,60–3,42 (1,35H, m), 3,20–2,40 (5,3H, m), 2,25–1,45 (9H, m).
  • Herstellung 5
  • 2-(R)-Phenyl-2-pyrrolidin-1-yl-ethanol und 1-(S)-Phenyl-2-pyrrolidin-1-yl-ethanol
  • Dies wurde aus Pyrrolidin (592 mg, 8,32 mMol) und (S)-(-)-Styroloxid (1,00 g, 8,32 mMol) in 96%iger Ausbeute als 0,3 : 0,7-Gemisch der Titelverbindungen gemäß einem zu in Herstellung 2 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,45–7,27 (5H, m), 4,70 (0,7H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 3,87 (0,3H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 3,81 (0,3H, dd, J = 5,9, 10,6 Hz), 3,47 (0,3H, t, J = 5,9 Hz), 2,90–2,70 (1,4H, m), 2,65–2,40 (4H, m), 1,90–1,60 (5H, m).
  • Herstellung 6
  • 3-Methoxy-4-methylaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Suspension von NaH (2,43 g, 60,7 mMol) in DMF (20 ml) wurde eine Lösung von 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure (3,00 g, 19,6 mMol) in DMF (20 ml) bei 0°C gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 h wurde Jodmethan (3,78 ml, 60,7 mMol) zu diesem Gemisch bei 0°C gegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit nHex : AeOEt : Et2O = 1 : 1 : 1 (300 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert, unter Gewinnung eines braunen Öls, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 190 g, nHex/AeOEt = 10/1 und Kieselgel 35 g, nur CH2Cl2), unter Bereitstellung von 481 mg (13%) der Titelverbindung.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,66 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,72 (1H, br. s), 3,89 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,91 (3H, d, J = 5,1 Hz).
  • Herstellung 7
  • 2-Methoxy-4-methylaminobenzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure (3,00 g, 19,6 mMol) in 22%iger Ausbeute gemäß einem zu in Herstellung 6 beschriebenen ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,19 (1H, br. s), 3,88 (3H, s), 3,82 (3H, s), 2,89 (3H, d, J = 5,1 Hz).
  • Herstellung 8
  • 2-Chlor-4-methylaminobenzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 4-Amino-2-chlorbenzoesäure (2,00 g, 11,7 mMol) in 13%iger Ausbeute gemäß einem zu in Herstellung 6 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 4,21 (1H, br. s), 3,86 (3H, s), 2,87 (3H, d, J = 5,1 Hz).
  • Herstellung 9
  • 3-Chlor-4-methylaminobenzonitril
  • sDies wurde aus 4-Amino-3-chlorbenzonitril (2,00 g, 13,1 mMol) in 42%iger Ausbeute gemäß einem zu in Herstellung 6 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,92 (1H, br. s), 2,96 (3H, d, J = 5,1 Hz).
  • Herstellung 10
  • 6-Methylaminonicotinsäuremethylester
  • Zu einer Suspension von 6-Aminonicotinsäure (1,00 g, 7,24 mMol) in MeOH (20 ml) und MeCN (10 ml) wurde eine 10%ige Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in CH2Cl2 (25 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 0,5 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft, unter Gewinnung von ro hem 6-Aminonicotinsäuremethylester als ein gelber Feststoff. Die Titelverbindung wurde aus diesem rohen 6-Aminonicotinsäuremethylester in 17%iger Ausbeute gemäß einem zu in Herstellung 6 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,36 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,11 (1H, br. s), 3,87 (3H, s), 2,99 (3H, d, J = 5,5 Hz).
  • Herstellung 11
  • 3-Methylaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Suspension von NaH (1,54 g, 38,5 mMol) in DMF {20 ml) wurde eine Lösung von 3-Acetamidbenzoesäure (3,00 g, 16,7 mMol) in DMF (20 ml) bei 0°C gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 h wurde Jodmethan (2,40 ml, 38,5 mMol) zu diesem Gemisch bei 0°C gegeben und 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eis-wässrige 6N-HCl-Lösung gegossen und mit AeOEt : Toluol = 2 : 1 (3-mal 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 3,08 g braunem Öl. Ein Gemisch von diesem braunen Öl und konz. H2SO4 (5 ml) in MeOH (30 ml) wurde 7 h unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 2,31 g (84%) braunem Öl.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,37 (1H, dt, J = 1,4,7, 5 Hz), 7,28–7,20 (2H, m), 6,78 (1H, ddd, J = 0,73, 2,6, 8,1 Hz), 3,89 (3H, s), 2,87 (3H, s).
  • Herstellung 12
  • 4-Amino-N'-propylphthalimid
  • Zu einer Suspension von NaH (0,493 g, 12,3 mMol) in DMF (10 ml) wurde eine Lösung von 4-Aminophthalimid (2,00 g, 12,3 mMol) in DMF (10 ml) bei 0°C gegeben. Nach Rühren für 1 h bei Raumtemperatur wurde Jodpropan (1,20 ml, 12,3 mMol) zu diesem Gemisch bei 0°C gegeben und 28 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit AeOEt : Toluo1 = 2 : 1 (3-mal 150 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von gelbem Feststoff, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel: 130 g, nur CH2Cl2 bis CH2Cl2/MeOH = 75/1), unter Gewinnung von 1,14 g (45%) gelbem Feststoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,59 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2, 2 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 4,32 (2H, br. s), 3,65–3,55 (2H, m), 1,80–1,60 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 13
  • 4-Methylamino-N'-propylphthalimid
  • Dies wurde aus 4-Amino-N'-propylphthalimid in 11%iger Ausbeute gemäß einem zu in Herstellung 12 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6, 96 (1H, d, J = 2, 2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 4,50 (1H, br. s), 3,65–3,55 (2H, m), 2,95 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,80–1,60 (2H, m),0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 14
  • 5-Nitro-2-thiophencarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 5-Nitro-2-thiophencarboxaldehyd (1,00 g, 6,24 mMol) in Aceton (50 ml) wurde Jones-Reagenz (8N in Aceton, 8,12 ml, 65 mMol) bei –20°C gegeben. Nach Rühren für 1 h wurden 30 ml Isopropanol zu dem Gemisch gegeben. H2O wurde zu dem Gemisch gegeben und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 967 mg (90%) gelbem, amorphem Stoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,88 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,14 (1H, br, s).
  • Herstellung 15
  • 5-Nitro-N-propyl-2-thiophencarboxamid
  • Zu einer Lösung von 5-Nitro-2-thiophencarbonsäure (967 mg, 5,59 mMol) in DMF (0,745 ml) und CH2Cl2 (4 ml) wurde bei 0°C Oxalylchlorid gegeben. Nach Rühren für 0,5 h bei RT (Raumtemperatur) wurde das Lösungsmittel unter 30°C verdampft, unter Gewinnung von gelbem Öl und Feststoff. Zu einer Lösung von n-Propylamin (0,551 ml, 6,71 mMol) in Et3N (1,87 ml, 13,4 mMol) und CH2Cl2 (25 ml) wurde eine Lösung von rohem Säurechlorid in CH2Cl2 (10 ml) unter 20°C gegeben . Nach Rühren für 4 h bei RT wurde das Gemisch mit Wasser, gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung, Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem Feststoff, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 50 g, CH2Cl2/MeOH = 100/1–30/1), unter Bereitstellung von 815 mg (68%) weißem Feststoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7, 85 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7, 35 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,12 (1H, br. s), 3,50–3,35 (2H, m), 1,75– 1,55 (2H, m),0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 16
  • 5-Amino-N'-propyl-2-thiophencarboxamid
  • Ein Gemisch von 5-Nitro-N-propyl-2-thiophencarboxamid (815 mg, 3,81 mMol), Eisenpulver (1,06 g, 19,0 mMol) und NH4Cl (102 mg, 1,90 mMol) in EtOH (12 ml) und H2O (6 ml) wurde 2 h unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit EtOH gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in AeOEt gelöst und mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem, amorphem Stoff, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 40 g, CH2Cl2/MeOH = 40/1), unter Bereitstellung von 411 mg (59%) braunem, amorphem Stoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,09 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,07 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,80–5,60 (1H, m), 4,14 (2H, br. s), 3,40– 3,25 (2H, m), 1,70–1,50 (2H, m),0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 17
  • 5-Methylamino-N'-propyl-2-thiophencarboxamid
  • Zu einer Lösung von 5-Amino-N'-propyl-2-thiophencarboxamid (411 mg, 2,23 mMol) in CH2Cl2 (12 ml) wurde Na2CO3 (710 mg, 6,70 mMol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,631 ml, 4,47 mMol) bei RT gegeben. Nach Rühren für 5 h wurde der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 396 mg gelbem Öl. Zu einer Lösung von diesem Öl in DMF (6,5 ml) wurde Na2CO3 (2,35 g, 22,2 mMol) und Jodmethan (2,90 ml, 46,6 mMol) bei RT gegeben. Nach Rühren für 22 h wurde das Gemisch in Eis-1N-HCl gegossen und mit AeOEt : Toluol = 2 : 1 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 298 mg orangem Feststoff. Zu einer Lösung von diesem Feststoff in MeOH (3,5 ml) wurde 7%ige wässrige K2SO3-Lösung (1,8 ml) bei RT gegeben. Nach Rühren für 18 h wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in AeOEt und Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu braunem Öl aufkonzentriert, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 15 g, CH2Cl2/MeOH = 60/1–40/1), unter Bereitstellung von 122, 5 mg (44%) der Titelverbindung.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,16 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,68 (1H, br. s), 4,32 (1H, br. s), 3,40– 3,30 (2H, m), 2,91 (3H, d, J = 5,1 Hz}, 1,70–1,50 (2H, m),0,96 (3H, t, J = 7, 3 Hz).
  • Herstellung 18
  • (S)-1-(3-Methoxymethoxyphenyl)-1,2-ethandiol
  • Ein Gemisch von 3-Methoxymethoxystyrol (hergestellt durch Methoxymethylierung von 3-Hydroxystyrol in Standardweise) (1,54 g, 9,39 mMol) und AD-Mix-α (13,18 g, 9,41 mMol) in Wasser (4 8 ml) und t -BuOH (4 8 ml) wurde 6 , 5 h bei 0 ° C gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde Na2SO3 (14,13 g) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von hellbraunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel: 90 g, Essigsäureethylester/Hexan : 1/2-3/1), unter Bereitstellung von 1,69 g (91%) des gewünschten Produkts als farbloses Öl.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,98–6,92 (2H, m), 5,15 (2H, s), 4,74 (1H, dd, J = 3,3, 8,1 Hz), 3,71 (1H, br.d, J = 9,9 Hz), 3,65–3,55 (2H, m, einschließlich 1H, dd, J = 8,1, 11,0 Hz bei 3,61 ppm, CHCH2OH), 3,44 (3H, s), 3,14 (1H, br.s, OH).
  • Herstellung 19
  • (S)-1-(3-Methoxymethoxyphenyl)-1,2-ethandiol-2-tosylat
  • Zu einer gerührten Lösung von (S)-1-(3-Methoxymethoxyphenyl)-1,2-ethandiol (1,69 g, 8,54 mMol) in Pyridin (20 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (1,63 g, 8,54 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,04 g, 8,54 mMol) bei 0°C gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C bis RT für 16 h, bei 60°C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger 2N HCl-Lösung angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem braunen Öl aufkonzentriert, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel: 150 g, Essigsäureethylester/Hexan : 1/2 bis 2/1), unter Bereitstellung von 2,01 g (67%) des gewünschten Produkts als farbloses Öl. Seine optische Reinheit war 98% ee lt. HPLC.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,7, 8,4 Hz), 7,00–6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s), 4,95 (1H, ddd, J = 3,3, 3,3, 8,4 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 8,4, 10,3 Hz), 3,46 (3H, s), 2,65 (1H, d, J = 3,3 Hz), 2,45 (3H, s).
  • Herstellung 20
  • 2-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(5)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol
  • Dies wurde aus (S)-1-(3-Methoxymethyloxyphenyl)-1,2-ethandiol-2-tosylat in 79%iger Ausbeute als ein 0,25 : 0,75-Gemisch der Titelverbindungen gemäß einem zu in Herstellung 3 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,29–7,21 (1H, m), 7,09–6,91 (3H, m), 5,22–5,13 (2H, m), 4,80–4,55 (2,75H, m), 4,33–4,15 (1H, m), 3,90–3,72 (0,5H, m), 3,51–3,45 (0,25H, m), 3,48 (3H, s), 3,38 (2,25H, s), 3,33 (0,75H, s), 3,05–2,90 (1,5H, m), 2,80–2,43 (4H, m), 2,23–2,02 (1H, m), 1,95–1,70 (2H, m).
  • Herstellung 21
  • (S)-1-(3-Chlorphenyl)-1,2-ethandiol
  • Dies wurde aus 3-Chlorstyrol in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Herstellung 18 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,40–7,20 (4H, m), 4,90–4,75 (1H, m), 3,85–3,75 (1H, m), 3,75–3,60 (1H, m), 2,66 (1H, d, J = 2,9 Hz), 2,20–2,05 (1H, m).
  • Herstellung 22
  • (S)-1-(3-Chlorphenyl)-1,2-ethandiol-2-tosylat
  • Dies wurde aus (S)-1-(3-Chlorphenyl)-1,2-ethandiol in 74%iger Ausbeute gemäß einem zu in Herstellung 19 beschriebe nen, ähnlichen Verfahren hergestellt. Seine optische Reinheit war 98% ee lt. HPLC.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31–7,17 (4H, m), 5,00–4,92 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 8,4, 10,6 Hz), 2,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,46 (3H, s).
  • Herstellung 23
  • 2-(R)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl) ethanol und 1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol
  • Dies wurde aus (S)-1-(3-Chlorphenyl)-1,2-ethandiol-2-tosylat in 62%iger Ausbeute als ein 0,15 : 0,85-Gemisch der Titelverbindungen gemäß einem zu in Herstellung 3 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,40–7,20 (4H, m), 4,80–4,57 (2,85H, m), 4,32–4,15 (1H, m), 3,85–3,80 (0,3H, m), 3,48–3,40 (0,15H, m), 3,38 (2,55H, s), 3,34 (0,45H, s), 3,05–2,92 (1,7H, m), 2,80–2,62 (2H, m), 2,58–2,40 (2H, m), 2,23–2,05 (1H, m), 1,95–1,80 (1H, m).
  • Herstellung 24
  • (R)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol-tosylat
  • Zu einer gerührten Lösung von (R)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol (1,77 g, 10 mMol) in Pyridin (30 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (9,53 g,50mMol) in Portionen bei 0°C gegeben. Nach 90 h Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ether (150 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 3,06 g (92%) braunem Öl.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35–7,20 (5H, m), 5,05–4,90 (1H, m), 3,61 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,54 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 6,0, 11,2 Hz), 2,75–2,60 (1H, m), 2,55–2,35 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,12–2,05 (1H, m), 2,03–1,90 (1H, m).
  • Herstellung 25
  • (S)-1-Benzyl-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer Lösung von (R)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol-tosylat (3,06 g, 9,24 mMol) in THF (30 ml) wurde 1,0M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (37,0 ml, 37,0 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1,5 h Rühren bei der Rückflusstemperatur wurde Wasser (150 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (2-mal 100 ml) extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel: 80 g, CH2Cl2/MeOH : 50/1), unter Bereitstellung von 1,18 g (71%) braunem Öl.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,45–7,20 (5H, m), 5,29–5,00 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 12,8 Hz), 2,95–2,60 (3H, m), 2,55–2,38 (1H, m), 2,30–1,90 (2H, m).
  • Herstellung 26
  • 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(-S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol
  • Ein Suspensionsgemisch von (S)-1-Benzyl-3-fluorpyrrolidin (1,18 g, 6,58 mMol) und 20%igem Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (354 mg) in EtOH (20 ml} wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 21,5 h gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Celite-Filtration wurde zu dieser Lösung eine Lösung von (S)-(-)-Styroloxid (791 mg, 6,58 mMol) in EtOH (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren unter Rückfluss für 3,5 h erhitzt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel: 80 g, CH2Cl2 : MeOH = 40 : 1–30 : 1), unter Gewinnung von 713 mg (51,8%) gelbem Öl als 0,7 : 0,3-Gemisch der Titelverbindungen.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,45–7,20 (5H, m), 5,35–5,05 (0,7H, m), 5,25–4,95 (0,3H, m), 4,71 (0,7H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 3,95–3,75 (0,6H, m), 3,52 (0,3H, t, J = 5,9 Hz), 3,15–2,40 (5,4H, m), 2,30–1,80 (3H, m).
  • Herstellung 27
  • 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(S)-phenylethanol
  • Dies wurde aus 3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin und (R)-(-)-Styroloxid in 53%iger Ausbeute als ein 0,7 : 0,3-Gemisch der Titelverbindungen gemäß einem zu in Herstellung 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,40–7,20 (5H, m), 4,72 (0,7H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 4,66 (0,7H, d, J = 7,0 Hz), 4,63 (0,7H, d, J = 7,0 Hz), 4,63–4,56 (0,6H, m), 4,35–4,17 (1H, m), 3,92–3,77 (0,6H, m), 3,50 (0,3H, t, J = 5,5 Hz), 3,37 (2,1H, s), 3,33 (0,9H, s), 3,10–2,50 (5,4H, m), 2,25–2,00 (1H, m), 1,95– 1,70 (2H, m).
  • Herstellung 28
  • (R)-1-(3-Methoxymethoxyphenyl)-1,2-ethandiol
  • Dies wurde aus 3-Methoxymethoxystyrol und AD-Mix-β in 100%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 18 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,31–7,25 (1H, m), 7,06–6,96 (3H, m), 5,18 (2H, s), 4,80 (1H, dd, J = 3,7, 8,1 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 3,7, 11,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 8,1, 11,4 Hz), 3,48 (3H, s).
  • Herstellung 29
  • (R)-1-(3-Methoxymethoxyphenyl)-1,2-ethandiol-2-tosylat
  • Dies wurde aus (R)-1-(3-Methoxymethoxyphenyl)-1,2-ethandiol in 77%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 19 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,28–7,18 (1H, m), 7,00–6,92 (3H, m), 5,15 (2H, s), 5,00–4,90 (1H, m), 4,20–4,00 (2H, m), 3,46 (3H, s), 2,80–2,60 (1H, m), 2,45 (3H, s). 97% ee (lt. HPLC).
  • Herstellung 30
  • 2-(R)-Phenyl-2-(3-pyrrolin-1-yl)ethanol
  • Dies wurde aus R-(-)-2-Phenylglycinol und cis-1,4-Dichlor-2-buten in 58%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 1 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,36–7,29 (5H, m), 5,77 (2H, s), 3,83 (2H, d, J = 5, 9 Hz), 3,66 (1H, m), 3,50 (4H, s).
  • Herstellung 31
  • (S)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol-tosylat
  • Dies wurde aus (S)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol und p-Toluolsulfonylchlorid in 98%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 24 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33– 7,26 (7H, m), 4,97 (1H, t, J = 2,9 Hz), 3,69–3,58 (2H, m), 2,89– 2,83 (1H, m), 2,73–2,68 (2H, m), 2,58–2,55 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,20–2,12 (1H, m), 1,99–1,93 (1H, m).
  • Herstellung 32
  • (R)-1-Benzyl-3-fluorpyrrolidin
  • Dies wurde aus (S)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol-tosylat in 61%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 25 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,33–7,23 (5H, m), 5,28– 5,04 (1H, m), 3,71–3,61 (2H, m), 2,91–2,67 (3H, m), 2,50–2,42 (1H, m), 2,24–2,00 (2H, m).
  • Herstellung 33
  • 2-(3-(R)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(R)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol
  • Dies wurde aus (R)-1-Benzyl-3-fluorpyrrolidin in 76%iger Gesamtausbeute als ein 0,6 : 0,4-Gemisch der Titelver bindungen gemäß den zu in Herstellung 26 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,40–7,24 (5H, m), 5,32– 5,27 (0,3H, m), 5,25–5,21 (0,2H, m), 5,11–5,07 (0,3H, m), 5,07– 5,01 (0,2H, m), 4,71 (0,6H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 3,90–3,78 (0,6H, m), 3,55–3,51 (0,4H, m), 3,13–2,44 (5,4H, m), 2,23– 1,94 (2H, m).
  • Herstellung 34
  • 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-2-(S)-phenylethanol
  • Dies wurde aus 3-(S)-Fluorpyrrolidin und (R)-(+)-Styroloxid in 72%iger Ausbeute als ein 0,7 : 0,3-Gemisch der Titelverbindungen gemäß den zu in Herstellung 26 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,39–7,24 (5H, m), 5,31– 5,28 (0,35H, m), 5,28–5,22 (0,15H, m), 5,12–5,07 (0,35H, m), 5,06–5,01 (0,15H, m), 4,73–4,68 (0,7H, m), 3,88–3,79 (0,7H, m), 3,54–3,50 (0,3H, m), 3,13–2,44 (5,3H, m), 2,20–1,93 (2H, m).
  • Herstellung 35
  • (S)-1-Benzyl-3-chuorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung von (R)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol (886 mg, 5,0 mMol) in CCl4 (20 ml) wurde Triphenylphosphin (1,574 g, 6,0 mMol) bei RT gegeben. Nach 20 h Rüh ren bei der Rückflusstemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft. Gesättigte wässrige NaHSO3-Lösung und Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit AeOEt extrahiert. Der Extrakt war Salzlösung, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines braunen Öls, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 100 g, CH2Cl2/MeOH : 50/1–45/1), unter Gewinnung von 706 mg (72%) von schwach gelbem Öl.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,33–7,23 (5H, m), 4,42– 4,33 (1H, m), 3,73–3,61 (2H, m) 3,09 (1H, dd, J = 6,6, 10,6 Hz), 2,81–2,61 (3H, m), 2,48–2,35 (1H, m), 2,13–2,03 (1H, m).
  • Herstellung 36
  • 2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol
  • Zu einer gerührten Lösung von (S)-1-Benzyl-3-chlorpyrrolidin (695 mg, 3,55 mMol) in Dichlorethan (10 ml) wurde 1-Chlorameisensäure-1-chlorethylester (0,38 ml, 3,55 mMol) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt und 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in MeOH (5 ml) gelöst und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel verdampft, unter Gewinnung von 787 mg braunem Feststoff.
  • Die Titelverbindungen wurden aus dem vorstehenden Feststoff und (S)-(-)-Styroloxid in 39%iger Gesamtausbeute als ein 0,67 : 0,33-Gemisch der Titelverbindungen gemäß den zu in Herstellung 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,39–7,27 (5H, m), 4,70 (0,67H, dd, J = 3,3, 10,3 Hz), 4,45–4,40 (0,67H, m), 4,38–4,32 (0,33H, m), 3,91–3,02 (2,33H, m), 2,88–2,56 (4H, m), 2,50–2,31 (1H, m), 2,17– 2,03 (1H, m).
  • Herstellung 37
  • 3-Fluor-4-nitrobenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch von 3-Fluor-4-nitrobenzoesäure (2,07 g, 11,2 mMol) und konz . H2SO4 (0,5 ml) in MeOH (10 ml) wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in AeOEt gelöst und mit gesättigter wässriger NaHSO3-Lösung, Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 2,14 g (96%) elfenbeinfarbenem Feststoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,15–8,07 (1H, m), 7,99– 7,96 (1H, m), 7,95–7,92 (1H, m) 3,99 (3H, s).
  • Herstellung 38
  • 4-Amino-3-fluorbenzoesäuremethylester
  • Ein Gemisch von 3-Fluor-4-nitrobenzoesäuremethylester (2, 14 g, 10, 8 mMol) und Eisenpulver (2,63 g) in Essigsäure (22 ml) wurde 2,5 h bei 50°C gerührt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurden CH2Cl2 (100 ml) und Wasser (300 ml) zu dem Gemisch gegeben und unter Entfernung von Eisenpulver filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2-mal 70 ml) extrahiert. Die CH2Cl2-Lösung wurde vereinigt, mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 1,77 g (97%) schwach braunem Feststoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,70–7,62 (2H, m), 6,79– 6,70 (1H, m), 4,13 (2H, br. s), 3,86 (3H, s).
  • Herstellung 39
  • 3-Fluor-4-methylaminobenzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Amino-3-fluorbenzoesäuremethylester (1,77 g, 10, 5 mMol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde Na2SO3 (3, 33 g, 31,4 mMol) und Trifluoressigsäureanhydrid (2,96 ml, 20,9 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 2,5 Stunden wurde der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 2,70 g (97%) weißem Feststoff. Zu einer Lösung dieses Feststoffes (2,70 g, 10,2 mMol) in DMF (48 ml) wurde Na2SO3 (16,9 g, 160 mMol) und Jodmethan (20,8 ml, 334 mMol) bei 0°C gegeben. Nach Rühren für 2 h bei 0°C für 1 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 2N HCl mit Eis gegossen und mit AeOEt : Toluol = 2 : 1 (2-mal 200 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 3,06 g (quantitativ) braunem Öl. Dieses Öl wurde in MeOH (25 ml) gelöst und 7%ige K2SO3-Lösung (12,5 ml) wurde bei 0°C zugegeben. Nach Rühren für 2 h bei 0°C, für 4 h bei Raumtemperatur, wurde 7%ige K2SO3-Lösung (12,5 ml) zugegeben. Nach Rühren für 1,5 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 5N HCl angesäuert und MeOH wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit AeOEt extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 1,83 g (98%) schwach braunem Feststoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,80–7,72 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 1,8, 12,5 Hz), 6,63 (1H, t, J = 8,6 Hz), 4,40 (1H, br. s), 3,86 (3H, s), 2,94 (3H, d, J = 5,1 Hz).
  • Herstellung 40
  • 5-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]-N'-propylpicolinamid
  • Zu einer Lösung von 5-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]picolinsäure (1,93 g, 7,66 mMol) und Triethylamin (1,60 ml, 11,5 mMol) in DMF (0, 678 ml) und CH2Cl2 (14 ml) wurde Oxalylchlorid (0,989 ml, 11,3 mMol) tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (14 ml) gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer gerührten, gekühlten Lösung von n-Propylamin (0,756 ml, 9,19 mMol) und Triethylamin (3,20 ml, 23,0 mMol) in CH2Cl2 (28 ml), unter Halten der Temperatur unter 15°C, zugegeben. Nach Rühren für 15 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, 100 g, CH2Cl2/MeOH : 60/1), unter Gewinnung von 1,82 g (81%) schwach braunem Öl.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,49(1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, br. s), 7,71 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 3,50–3,40 (2H, m), 3,32 (3H, s), 1,75–1,55 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 41
  • 5-N-Methylamino-N'-propylpicolinamid
  • Eine Lösung von 5-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-methylamino]-N'-propylpicolinamid (1,82 g, 6,21 mMol) in Trifluoressigsäure (30 ml) wurde 2 h bei 0°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in CH2Cl2 und 25%iger Ammoniaklösung gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 1,20 g (1000 braunem Feststoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,78 (1H, br. s), 6,90 (1H, dd, J = 2,9, 8,4 Hz), 4,17 (1H, br. s), 3,45–3,35 (2H, m), 2,91 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,75–1,55 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 42
  • 4-N-Hydroxyamino-N'-propylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 4-Nitro-N-propylbenzamid (2,75 g, 13,2 mMol) und Ammoniumohlorid (812 mg, 15,2 mMol) in EtOH (20 ml) und Wasser (10 ml) wurde Zinkpulver (1,70 g, 260 mMol) portionsweise unter Wasserkühlung gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde Zinkpulver (0,50 g, 7,65 mMol) zu dem Gemisch gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Celite entfernt und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat und Waschlaugen wurden vereinigt und aufkonzentriert, unter Gewinnung von gelbem Feststoff, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 130 g, CH2Cl2/MeOH : 25/1–10/1), unter Gewinnung von 2,06 g (80%) von elfenbeinfarbenem Feststoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 8,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25–7,10 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,45–3,30 (2H, m), 2,91 (1H, s), 1,70–1,55 (2H, m),0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 43
  • 4-Amino-2-chlor-N'-propylbenzamid
  • Ein Gemisch von 4-Amino-2-chlorbenzoesäure (3,00 g, 17,5 mMol), n-Propylamin (2,88 ml, 35,0 mMol) und WSC (6,71 g, 35,0 mMol) in CH2Cl2 (35 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 180 g, CH2Cl2/MeOH: 30/1–10/1), unter Gewinnung von 2,32 g (62%) von schwach elfenbeinfarbenem Feststoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,64 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,44 (1H, br. s), 3,97 (2H, br. s), 3,50–3,30 (2H, m), 1,75–1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 44
  • 2-Chlor-4-methylamino-N'-propylbenzamid
  • Ein Gemisch von 4-Amino-2-chlor-N'-propylbenzamid (2,32 g, 10,9 mMol), Jodmethan (0,68 ml, 10,9 mMol) und K2SO3 (1,51 g, 10,9 mMol) in DMF (50 ml) wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dem Gemisch gegeben und mit AeOEt : Toluol = 1 : 1 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von schwach braunem Feststoff, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 120 g, CH2Cl2/MeOH: 40/1), unter Gewinnung von 887 mg (36%) schwach braunem Feststoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, br. s), 6,53 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,00–4,80 (1H, m), 3,45–3,30 (2H, m), 2,82 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,75–1,55 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 45
  • 4-Methylamino-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-(Methylamino)benzoesäure und (S)-(+)-1-Amino-2-propanol in 22%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 43 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, br. s), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,60–4,30 (2H, m), 3,98–3,94 (1H, m), 3,64–3,55 (1H, m), 3,28–3,18 (1H, m), 2,85 (3H, s), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz).
  • Herstellung 46
  • 4-Methylamino-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-(Methylamino)benzoesäure und (R)-(-)-1-Amino-2-propanol in 41%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 43 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 7,68 (2H, dd, J = 1,8, 7,0 Hz), 7,12 (1H, br. s), 6,55 (2H, dd, J = 1,8, 7,0 Hz), 4,50 (1H, br. s), 4,37 (1H, br. s), 3,98–3,93 (1H, m), 3,64– 3,55 (1H, m), 3,28–3,18 (1H, m), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz).
  • Herstellung 47
  • 4-Methylamino-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-(Methylamino)benzoesäure und n-Propylamin in 82%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 43 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05 (1H, br. s), 4,11 (1H, br. s), 3,45– 3,30 (2H, m), 2,86 (3H, s), 1,70–1,50 (2H, m),0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 48
  • 4-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylamino]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid
  • Zu einer Lösung von 4-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylamino]benzoesäure (100 mg,0,351 mMol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde Oxalylchlorid (0,122 ml, 1,40 mMol) und DMF (0,026 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 4 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylamin (523 mg, 3,51 mMol) und Triethylamin (0,372 ml, 2,67 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 18 h bei Raumtemperatur wurde gesättigte wässrige NaHCO3 Lösung zu dem Gemisch gegeben und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 30 g, nur CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH : 50/1), unter Gewinnung von 532 mg (72%) der Titelverbindung.
    1H NMR (270 MHZ, CDCl3) δ 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39– 7,31 (7H, m), 6,42–6,31 (1H, m), 5,19 (2H, s), 4,17 (2H, ddd, J = 6,2, 14,7, 14,7 Hz), 3,36 (3H, s).
  • Herstellung 49
  • 4-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylamino]-N'-tert-amylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylamino]benzoesäure und tert-Amylamin in 22%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 48 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32– 7,29 (7H, m), 5,86–5,75 (1H, m), 5,17 (2H, s), 3,33 (3H, s), 1,88–1,80 (2H, m), 1,40 (6H, s),0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Herstellung 50
  • 4-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylamino]-N'-tert-butylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylamino]benzoesäure und tert-Butylamin in 93%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 48 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32– 7,29 (7H, m), 5,89 (1H, br. s), 5,17 (2H, s), 3,33 (3H, s), 1,46 (9H, s).
  • Herstellung 51
  • 4-Methylamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid
  • Ein Suspensionsgemisch von 4-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylamino]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid (532 mg, 1,28 mMol) und 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (41 mg) in MeOH (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 6 h unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Celite entfernt und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat und die Waschungen wurden vereinigt und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 345 mg (96%) der Titelverbindung.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,15–6,12 (1H, m), 4,23–4,09 (3H, m), 2,89 (3H, d, J = 4,4 Hz).
  • Herstellung 52
  • 4-Methylamino-N'-tert-amylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylamino]-N'-tert-amylbenzamid in 88%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 51 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, br. s), 4,00 (1H, br. s), 2,87 (3H, s), 1,83 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,39 (6H, s),0,89 (3H, t, J = 7,7 Hz).
  • Herstellung 53
  • 4-Methylamino-N'-tert-butylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-methylamino]-N'-tert-butylbenzamid in 100%iger Ausbeute gemäß den zu in Herstellung 51 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, br. s), 2,86 (3H, s), 1,45 (9H, s).
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methyl-amino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung des Gemisches von 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol (2,01 g, 8,00 mMol) und Triethylamin (1,34 ml, 9,60 mMol) in CH2Cl2 (35 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,744 ml, 9,60 mMol) tropfenweise bei 0°C (Eisbad) gegeben. Nach 5,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger NaHSO3-Lösung, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 2,16 g braunem, viskosem Öl. Zu diesem Öl wurde 4-Methylaminobenzoesäuremethylester (1,45 g, 8,80 mMol) und Ethanol (16 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1,5 h unter der Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigter wässriger NaHSO3-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, welches durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 150 g, CH2Cl2/MeOH : 100/1–35/1), unter Bereitstellung von 1,99 g (62,5%) braunem Öl.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35– 7,20 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,22–4,12 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,10 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 8,4, 12,8 Hz), 2,86 (3H, s), 2,85–2,80 (1H, m), 2,77–2,67 (1H, m), 2,65–2,53 (2H, m), 2,05 (1H, ddd, J = 7,5, 13,9, 13,9 Hz), 1,83–1,70 (1H, m).
  • (ii) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Ein Gemisch von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester (1,99 g, 5,00 mMol) und 4N-NaOH (12,5 ml, 50,0 mMol) in MeOH (35 ml) wurde 3 h bei 75°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 5N-HCl bei 0°C neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. CH2Cl2 wurde zu dem Rückstand gegeben und unlöslicher Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung von 2,04 g (quantitativ) von schwach braunem, amorphem Stoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40-7,10 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,85 (1H, br. s), 5,26 (1H, dd, J = 6,2, 8,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25–4,15 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,20–3,05 (2H, m), 2,97 (1H, dd, J = 6,2,9,9 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80–2,65 (3H, m), 2,15–2,00 (1H, m), 1,90–1,75 (1H, m).
  • (iii) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure (2,04 g, 5,00 mMol) und n-Propylamin (0,822 ml, 10,0 mMol) in CH2Cl2 (35 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (1,92 9, 10 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 15,5 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 100 g, CH2Cl2/MeOH : 25/1), unter Gewinnung von 1,52 g (72%) von schwach braunem, amorphem Stoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35– 7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,05–5,90 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,24–4,10 (1H, m), 3,39 (2H, dd, J = 6,6, 13,9 Hz), 3,30 (3H, s), 3,14–2,96 (2H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,78–2,52 (3H, m), 2,14–1,96 (1H, m), 1,84–1,70 (1H, m), 1,68–1,56 (2H, m),0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • sEin Gemisch von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid (1, 52 g, 3,58 mMol) und 10%iger HCl in MeOH (25 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit 25%igem Ammoniumhydroxid basisch gemacht, mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines schwach braunen, amorphen Stoffs, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 65 g, CH2Cl2/MeOH : 20/1–15/1), unter Gewinnung von 1,21 g (89%) von schwach braunem, amorphem Stoff.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40–7,20 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,05– 5,90 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,28–4,16 (1H, m), 3,46–3,32 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,90 (1H, ddd, J = 5,0, 8,5, 8,5 Hz), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,6, 9,7 Hz), 2,32 (1H, ddd, J = 6,1, 9,0, 9,0 Hz), 2,18–2,00 (1H, m), 1,90– 1,50 (4H, m),0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • 600 mg dieses amorphen Stoffs wurden in 10%iger HCl in MeOH (10 ml) gelöst. Das Lösungsmittel wurde aufkonzentriert, unter Gewinnung von 625 mg HCl-Salz als schwach braunen, amorphen Stoff.
    IR (KBr) : 3300, 1610 cm–1. MS m/z : 382 (M + H)+; Analyse berechnet für C23H31N3O2·HCl·1,5H2O: C 62,08; H 7,93; N 9,44. Gefunden: C 62,29; H 8,01; N 9,42.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-methylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Methylaminhydrochlorid in 26%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40– 7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,02 (1H, br. s), 5,13 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,20–4,13 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,15–3,00 (2H, m), 2,97 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,90–2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,75– 2,55 (3H, m), 2,05 (1H, ddd, J = 7,7, 14,3, 13,9 Hz), 1,90–1,70 (1H, m).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-methylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methyl-amino}-N'-methylbenzamid in 82%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40–7,20 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,00– 5,95 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,25–4,20 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,98 (3H, d, J = 5,1 Hz), 2,95–2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4,6, 9,7 Hz) 2,35–2,25 (1H, m), 2,17–2,05 (1H, m), 1,80–1,60 (2H, m); HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3350, 1610 cm–1. Analyse berechnet für C21H27N3O2·HCl·1,2H2O : C 61, 29; H 7,45; N 10, 21; gefunden: C 61,68; H 7,84; N 10,20.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Ethylaminhydrochlorid in 33%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34– 7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,95–5,83 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 7,0, 7,5 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6, 6 Hz), 4,25–4,14 (1H, m), 3,52–3,42 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,10–3,01 (2H, m), 2,89–2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,75–2,53 (3H, m), 2,11–2,01 (1H, m), 1,80–1,74 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz)
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(5)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamid in 43%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34–7,23 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,01 (1H, br.s), 5,14 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,22–4,18 (1H, m), 3,50–3,40 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,92–2,85 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,70 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,37–2,29 (1H, m), 2,12–2,01 (2H, m), 1,68–1,60 (1H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz). HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3350, 1610 cm–1. Analyse berechnet für C22H29N3O2·HCl·4H2O : C 55,72; H 7,70; N, 8,97; Gefunden: C 55,51; H 8,05; N 8,83.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}--N'-butylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Butylamin in 40%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34– 7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,00–5,85 (1H, m), 5,12 (1H, dd, J = 6,6, 7,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,19–4,15 (1H, m), 3,50–3,40 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,07–3,02 (2H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72–2,57 (3H, m), 2,08–2,01 (1H, m), 1,78–1,60 (1H, m), 1,58–1,36 (4H, m),0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-butylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-butylbenzamid in 59%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35–7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,82– 5,78 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,26–4,24 (1H, m), 3,43 (2H, dd, J = 7,0, 12,8 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,93–2,85 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,5 Hz ), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37–2,28 (1H, m), 2,10–2,06 (1H, m), 1,72–1,52 (4H, m), 1,47– 1,25 (2H, m),0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz) HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3350, 1610 cm–1. MS m/z: 396(M + H)+. Analyse be rechnet für C24H33N3O2·HCl·1,4H2O: C 63,05; H 8, 11; N 9, 19; Gefunden: C 63.06; H 8,04; N 8,98.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(R)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(S)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanol in 33%iger Gesamtausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i)–(iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,70–7,60 (2H, m), 7,40–7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,00–5,90 (1H, m), 5,20–5,10 (1H, m), 4,60–4,55 (0,6H, m), 4,50–4,40 (0,4H, m), 4,35–4,20 (1H, m), 3,90–3,72 (1H, m), 3,50–3,35 (3H, m), 3,15–2,90 (3H, m), 2,84 (1,8H, s), 2,83 (1,2H, s), 2,80–2,50 (3H, m), 2,20– 1,95 (1H, m), 1,90–1,25 (13H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,0 Hz).
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(3-(S) -tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamid in 98%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40–7,20 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,00– 5,90 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,26–4,18 (1H, m), 3,50–3,37 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, 6,3, 12,8 Hz). 2,93–2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37–2,28 (1H, m), 2,17–2,00 (1H, m), 1,90–1,55 (4H, m), 1,50–1,30 (4H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz) HCl-Salz : amorpher Feststoff . IR (KBr) : 3350, 1610 cm–1 . Analyse berechnet für C25H35N3O2·HCl·0,25H2O: C 66,65; H 8,17; N 9,33; gefunden: C 66,57; H 8,47; N 9,31.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isopropylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Isopropylamin in 15%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34– 7,21 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,6 Hz), 5,75–5,72 (1H, m), 5,12 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,30–4,23 (1H, m), 4,18–4,14 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,06–3,03 (2H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,81–2,72 (1H, m), 2,66–2,57 (2H, m), 2,08–2,01 (1H, m), 1,79–1,76 (1H, m), 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz)
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isopropylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isopropylbenzamid in 80%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34–7,22 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,79– 5,77 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,30–4,19 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,93–2,84 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,38–2,29 (1H, m) 2,14–2,02 (2H, m), 1,68–1,58 (1H, m), 1,23 (6H, d, J = 6,6 Hz); HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR (KBr): 3350, 1610 cm–1. MS m/z: 382 (M + H)+. Analyse berechnet für C23H31N3O2·HCl·1,9H2O: C 61,09; H 7,98; N 9,29; gefunden: C 61,16; H 7,61; N 9,12.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-phenylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Anilin in 48%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1(iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, br. s), 7,62 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,40–7,24 (7H, m), 7,11 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,88–6,80 (2H, m), 5,18 (1H, dd, J = 7,7, 15,0 Hz), 4, 60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25–4,10 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,15–3,05 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,95–2,80 (1H, m), 2,80–2,55 (3H, m), 2,15–2,00 (1H, m), 1,90–1,70 (1H, m)
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-phenylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-phenylbenzamid in 16%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,84 (1H, br. s), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66–7,60 (2H, m), 7,40–7,24 (7H, m), 7,10 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,18 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,30–4,17 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 3,00–2,85 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,45–2,30 (1H, m), 2,25 (1H, br. s), 2,15–2,00 (1H, m}, 1,80–1,60 (1H, m); HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3400, 1600 cm–1. Analyse berechnet für C26H29N3O2·HCl·H2O: C 66,44; H 6,86; N 8,94; gefunden: C 66,33; H 7,16; N 8,86.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-chlorbenzyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und 2-Chlorbenzylamin in 88%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1(iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,50– 7,20 (9H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,50–6,40 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,22–4,10 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,15–2,97 (2H, m), 2,87–2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,75–2,52 (3H, m), 2,13–1,98 (1H, m), 1,85–1,70 (1H, m)
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-chlorbenzyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-chlorbenzyl)-benzamid in 98%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50–7,20 (9H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,50– 6,40 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,25–4,20 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,95–2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,40–2,32 (1H, m), 2,16–2,00 (1H, m), 1,80–1,55 (2H, m); HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3300, 1630, 1605 cm–1. Analyse berechnet für C27H30N3O2Cl·HCl·H2O·0,3C3H8O: C 62,46; H 6, 65; N 7, 83; gefunden: C 62,51; H 7,02; N 7,94.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N',N'-dimethylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Dimethylaminhydrochlorid in 71%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,50–7,20 (7H, m), 7,00–6,75 (2H, m), 5,35–5,25 (1H, m), 4,62 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,35–4,20 (1H, m), 3,40–3,20 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,15–3,30 (1H, m), 3,07 (6H, s), 2,95–2,70 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,25–2,05 (1H, m), 2,00–1,80 (1H, m), 1,80–1,55 (1H, m).
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N',N'-dimethylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N',N'-dimethylbenzamid in 88%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35–7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,25–4,17 (1H, m), 3,18–2,98 (2H, m), 3,07 (6H, s), 2,91 (1H, ddd, J = 5,1, 8,4, 8,4 Hz), 2,81 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37– 2,25 (1H, m), 2,20–2,00 (1H, m), 1,80–1,55 (2H, m); HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3400, 1610 cm–1. Analyse berechnet für C22H29N3O2·HCl·H2O: C 62,62; H 7,64; N 9,96; gefunden: C 62,52; H 7,86; N 9,98.
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(R)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(S)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanol in 32%iger Gesamtausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i)–(iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,40–7,20 (7H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60–4,55 (0,6H, m), 4,53–4,47 (0,4H, m), 4,38–4,25 (1H, m), 3,90–3,75 (1H, m), 3,55–3,30 (3H, m), 3,15–2,92 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,81 (1,8H, s), 2,8 (1,2H, s), 2,80–2,70 (1H, m), 2,68–2,50 (3H, m), 2,15–1,95 (1H, m), 1,90–1,45 (9H, m), 1,00–0,80 (3H, m).
  • Beispiel 20
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamid in 83%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,40–7,20 (7H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,28–4,16 (1H, m), 3,46–3,32 (2H, m), 3,18–2,98 (1H, m), 3,03 (3H, s), 2,90 (1H, ddd, J = 5,1, 8,4, 8,5 Hz), 2,81 (3H, s), 2,78–2,70 (1H, m), 2,56 (1H, dd, J = 4,6, 9,7 Hz), 2,32 (1H, ddd, J = 6,2, 9,2,9,2 Hz), 2,18–2,00 (1H, m), 1,90–1,50 (4H, m), 1,00–0,80 (3H, m); HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3350, 1610 cm–1. Analyse berechnet für C24H33N3O2·HCl·0,75H2O: C 64,70; H 8,03; N 9,43; gefunden: C 64,68; H 8,39; N 9,49.
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 3-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 3-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxymethoxyprrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 3-Methylaminobenzoesäuremethylester in 78%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,51–7,48 (1H, m), 7,39–7,34 (1H, m), 7,33–7,20 (6H, m), 7,04–6,98 (1H, m), 5,15–5,05 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,20–4,10 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,15–2,97 (2H, m), 2,90– 2,80 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,77–2,55 (3H, m), 2,12–1,98 (1H, m), 1,83–1,60 (1H, m)
  • (ii) 3-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 3-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,98 (1H, br. s), 7,47 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,30–7,10 (6H, m), 6,82 (1H, d, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,70–5,60 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,40–4,30 (1H, m), 4,04 (1H, br. s), 3,77 (1H, dd, J = 5,9, 11,7 Hz), 3,68–3,58 (1H, m), 3,48–3,28 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,12–3,00 (1H, m), 2,96–2,84 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,26–2,12 (1H, m), 2,06–1,92 (1H, m)
  • (iii) 3-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 3-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Pro pylamin in 78%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,34–7,19 (7H, m), 6,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 6,22 (1H, br. s), 5,16–5,06 (1H, m), 4,57 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,22–4,12 (1H, m), 3,46–3,32 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,16– 2,96 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,86–2,52 (4H, m), 2,14–1,98 (1H, m), 1,82–1,56 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 3-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 3-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 90%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,42–7,37 (1H, m), 7,36–7,19 (6H, m), 6,97 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,6, 8, Hz), 6,21 (1H, br. s), 5,13 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,26–4,14 (1H, m), 3,48–3,32 (2H, m), 3,18–3,00 (2H, m), 2,92 (1H, ddd, J = 4,8, 8,4, 8,4 Hz), 2,86–2,72 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,50 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,36–2,22 (1H, m), 2,20–2,02 (1H, m), 2,00–1,70 (2H, m), 1,63 (2H, ddd, J = 7,3, 14,7, 14,7 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), HCl-Salz: braunes Pulver. Fp.: 105–114°C. IR(KBr): 3350, 1635 cm–1. MS m/z: 381 (M+). Analyse berechnet für C23H31N3O2·HCl·0,7H2O·0, 3C6H14O: C 64,58; H 8,22; N 9,11; gefunden: C 64,42; H 8,54; N 9,34.
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 2-Chlor-4-{N-[1-(S)-phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 2-Chlor-4-{N-[1-(S)-phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 2-(R)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(S)-Phenyl-2-(3-(S}-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 2-Chlor-4-methylaminobenzoesäuremethylester in 40%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,86–7,80 (1H, m), 7,38–7,22 (5H, m), 6,83–6,78 (1H, m), 6,72–6,65 (1H, m), 5,10 (1H, dd, J = 6,6, 7,7 Hz), 4,60–4,55 (0,6H, m), 4,50–4,45 (0,4H, m), 4,38–4,22 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,85–3,75 (1H, m), 3,50–3,37 (1H, m), 3,13–2,90 (3H, m), 2,85 (1,8H, s), 2,84 (1,2H, s), 2,80–2,50 (3H, m), 2,20–1,95 (1H, m}, 1,95–1,40 (7H, m).
  • (ii) 2-Chlor-4-{N-[1-(S)-phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 2-Chlor-4-{N- [1-(S)-phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl}ethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,86–7,75 (1H, m), 7,38–7,22 (5H, m), 6,80–6,60 (2H, m), 5,20–5,10 (1H, m), 4,60–4,55 (0,6H, m), 4,50–4,45 (0,4H, m), 4,38–4,22 (1H, m), 3,85–3,37 (3H, m), 3,20–3,00 (2H, m), 2,80–2,50 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,20–1,95 (1H, m), 1,95–1,40 (7H, m).
  • (iii) 2-Chlor-4-{N-[1-(S)-phenyl-2-(3-(S}-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-Chlor-4-{N-[1-(S)-phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Propylamin in 68%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,78–7,72 (1H, m), 7,38–7,22 (5H, m), 6,79–6,70 (2H, m), 6,60–6,48 (1H, m), 5,07 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 4,60–4,55 (0,6H, m), 4,50–4,45 (0,4H, m), 4,38–4,22 (1H, m), 3,90–3,75 (1H, m), 3,50–3,37 (3H, m), 3,13– 2,90 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,80–2,50 (4H, m), 2,20–1,95 (1H, m), 1,95–1,40 (9H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 2-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-Chlor-4-{N-[1-(S)-phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 89%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40–7,20 (5H, m), 6,75 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,54 (1H, br. s), 5,07 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,30–4,20 (1H, m), 3,46–3,35 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 6,0, 13,0 Hz), 2,95–2,78 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,35 (1H, ddd, J = 6,0, 8,9, 9,0 Hz), 2,18–2,00 (1H, m), 1,90–1,50 (4H, m),0, 99 (3H, t, J = 7,7 Hz), HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3350, 1600 cm–1. Analyse berechnet für C23H30N3O2ClδHClδ0,2H2O: C 60,58; H 6,94; N 9,21; gefunden: C 60,29; H 7,13; N 9,13.
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 2-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 2-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 2-Methoxy-4-methylaminobenzoesäu remethylester in 41%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,36– 7,20 (5H, m), 6,40 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 7,0, 8,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,25–4,15 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,14–2,96 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,90– 2,80 (1H, m), 2,78–2,52 (3H, m), 2,14–1,96 (1H, m), 1,84–1,70 (1H, m)
  • (ii) 2-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 2-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38– 7,16 (5H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,35–6,25 (1H, m), 5,20–5,05 (1H, m), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25–4,15 (1H, m), 3,99 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,14–3,05 (2H, m), 2,91 (3H, s), 2,90–2,52 (4H, m), 2,14–2,00 (1H, m), 1,90–1,70 (1H, m)
  • (iii) 2-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Propylamin in 84%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78– 7,68 (1H, m), 7,36–7,20 (5H, m), 6,51 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,25–4,15 (1H, m), 3, 89 (3H, s), 3,45–3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,14–2,96 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90–2,80 (1H, m), 2,78–2,52 (3H, m), 2,14– 1,96 (1H, m), 1,84–1,70 (1H, m), 1,68–1,50 (2H, m),0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-2-methoxy-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 85%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78–7,68 (1H, m), 7,38–7,22 (5H, m), 6,53 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 4,30–4,20 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,45–3,35 (2H, m), 3,20–3,00 (2H, m), 2,95–2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,40–2,27 (1H, m), 2,18–2,02 (1H, m), 1,95–1,55 (4H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3400, 1600 cm–1. Analyse berechnet für C24H33N3O3·HCl·0,8CH4O: C 62,89; H 7,92 ; N 8,87; gefunden: C 63,16; H 8,32; N 9,20.
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 3-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 3-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 3-Methoxy-4-methylaminobenzoesäuremethylester in 60%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,58–7,53 (2H, m), 7,31–7,20 (5H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,13 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,15–4,05 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,09 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,87 (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,60 (3H, s), 2,60–2,52 (2H, m), 2,47 (1H, dd, J = 4,0, 9,9 Hz), 2,08–1,92 (1H, m), 1,73–1,60 (1H, m)
  • (ii) 3-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl)-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 3-Methoxy-4-(N-(2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,52–7,45 (2H, m), 7,32–7,12 (5H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 6,6, 7,0 Hz), 4,64 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,60 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,45–4,35 (1H, m), 4,02 (3H, s), 3,85–3,70 (3H, m), 3,68–3,57 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,30–3,05 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,40–2,23 (1H, m), 2,15–2,00 (1H, m)
  • (iii) 3-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 3-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Propylamin in 64%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,32– 7,18 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,15–6,05 (1H, m), 5,03 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,15–4,05 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,45–3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,08 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,95–2,85 (1H, m), 2,65–2,50 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,46 (1H, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,10–1,90 (1H, m), 1,75–1,55 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-3-methoxy-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 3-Methoxy-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 77%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37–7,22 (5H, m), 7,12 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,15–6,05 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 6,6, 8,8 Hz), 4,15–4,05 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,45–3,35 (2H, m), 3,23 (2H, dd, J = 8,8, 12,5 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 6,4, 12,3 Hz), 2,80–2,70 (1H, m), 2,59 (3H, s), 2,45 (1H, dd, J = 4,4, 9,9 Hz), 2,20–1,90 (2H, m), 1,75–1,40 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3350, 1630 cm–1.
  • Beispiel 29
  • Herstellung von 3-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 3-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzonitril
  • Zu einer gerührten Lösung des Gemisches von 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol (251 mg, 1,00 mMol) und Triethylamin (0,167 ml, 1,20 mMol) in CH2Cl2 (4 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,093 ml, 1,20 mMol) tropfenweise bei 0°C (Eisbad) gegeben. Nach 15,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger NaHSO3-Lösung, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 238 mg braunem, viskosem Öl-(i). Zu einer Suspension von NaH (48 mg, 1,20 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde eine Lösung von 3-Chlor-4-methylaminobenzonitril (200 mg, 1,20 mMol) bei Raum temperatur gegeben. Nach Rühren für 45 Minuten wurde zu diesem Gemisch eine Lösung des vorstehenden braunen, viskosen Öls-(i) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt. H2O wurde zu diesem Gemisch gegeben, mit 25%iger-NH4OH basisch gemacht und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines braunen Öls, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 20 g, CH2Cl2/MeOH: 100/1-50/1), unter Bereitstellung von 244 mg (61%) braunem Öl.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43– 7,25 (6H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 4,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,10–3,97 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,10 (2H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 2,75–2,65 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,55–2,43 (3H, m), 2,03–1,85 (1H, m), 1,70–1,60 (1H, m)
  • (ii) 3-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Zu einer Suspension von t-BuOK (381 mg, 3,05 mMol) und H2O (0,055 ml, 3,05 mMol) in t-BuOH (1,0 ml) wurde eine Lösung von 3-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzonitril (244 mg, 0,611 mMol) in t-BuOH (1,0 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 0,5 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen lassen. n-Propyljodid (0,298 ml, 3,05 mMol) wurde zu dem Gemisch gegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Herunterkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung eines schwach braunen Öls, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 15 g, CH2Cl2/MeOH : 80/1–50/1), unter Gewinnung von 206 mg (73%) elfenbeinfarbenem, amorphem Stoff.
    1H NMR 270 MHz, CDCl3) δ 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,36–7,20 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,15–6,00 (1H, m), 4,91 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,10–3,98 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,14 (1H, dd, J = 7,7, 12,5 Hz), 3,05 (1H, dd, J = 7,3, 12,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,64 (3H, s), 2,55–2,43 (3H, m), 2,05–1,88 (1H, m), 1,75– 1,55 (3H, m),0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 3-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl)-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 3-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 96%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,42–7,22 (5H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,15–6,00 (1H, m), 4,99 (1H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 4,20–4,05 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J = 7,7, 12,5 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 7,3, 12,5 Hz), 2,75– 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,41 (1H, dd, J = 4,4, 9,5 Hz), 2,25–2,15 (1H, m), 2,08–1,93 (1H, m), 1,90–1,40 (4H, m),0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), Fumarsäuresalz: amorpher Feststoff. IR (KBr) : 3350, 1630 cm–1. MS m/z : 416, 418 (M + H)+, Analyse berechnet für C23H30N3O2Cl·C4H4O4 ·H2O: C 58,96; H 6,60; N 7,64; gefunden: C 59,35; H 6,64; N 7,55.
  • Beispiel 31
  • Herstellung von 6-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnicotinamid
  • (i) 6-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}nicotinsäuremethylester
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 6-Methylaminonicotinsäuremethylester in 60%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 29 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 2,2,9,2 Hz), 7,35–7,20 (5H, m), 6,48 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,44–6,32 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,22–4,12 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,17–2,92 (3H, m), 2,83 (3H, s), 2,80–2,70 (1H, m), 2,65–2,50 (2H, m), 2,12–1,95 (1H, m), 1,80–1,65 (1H, m).
  • (ii) 6-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}nicotinsäure
  • Dies wurde aus 6-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}nicotinsäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,80–8,75 (1H, m), 7,95–7,87 (1H, m), 7,35–7,15 (5H, m), 6,57 (1H, br.s), 6,42 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,62 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,35–4,00 (2H, m), 3,50–3,25 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,18–3,08 (1H, m), 3,02–2,70 (3H, m), 2,79 (3H, s), 2,20–2,05 (1H, m), 1,90–1,80 (1H, m).
  • (iii) 6-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnicotinamid
  • Dies wurde aus 6-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}nicotinsäure und n-Propylamin in 65%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,35–7,20 (5H, m), 6,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,40–6,35 (1H, m), 6,00–5,90 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,20–4,10 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,17–2,92 (3H, m), 2,82 (3H, s), 2,80–2,70 (1H, m), 2,65–2,50 (2H, m), 2,12–1,95 (1H, m), 1,80–1,55 (3H, m),0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 32
  • Herstellung von 6-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnicotinamid
  • Dies wurde aus 6-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnicotinamid in 73%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 8,58 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 7,35–7,20 (5H, m), 6,50 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 5,9, 9,9 Hz), 6,00– 5,92 (1H, m), 4,25–4,15 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,17 (1H, dd, J = 9,9, 12,5 Hz), 3,05–2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,40–2,25 (1H, m), 2,17–2,02 (1H, m), 1,95–1,75 (2H, m), 1,70–1,55 (2H, m),0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz). Fumarsäuresalz: amorpher Feststoff . IR (KBr) : 3350, 1630 cm–1. MS m/z : 383 (M + H)+. Analyse berechnet für C22H30N4O2·C4H9O4·1, 5H2O: C 59,42; H 7,10; N 10,66; gefunden: C 59,50; H 7,43; N 10,73.
  • Beispiel 33
  • Herstellung von 4-{N-[1-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 4-{N-[1-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus dem Gemisch von 2-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 4-Methylaminobenzoesäuremethylester in 60%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,89 (2H, d, J = 9, 2 Hz), 7,27– 7,19 (1H, m), 6,98–6,88 (3H, m), 6,77 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,14 (2H, s), 5,14–5,08 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,22–4,12 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,85–2,53 (4H, m), 2,10–1,98 (1H, m), 1,83–1,70 (1H, m).
  • (ii) 4-{N-[1-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,12 (1H, m), 6,98–6,84 (3H, m), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5, 15– 5,05 (1H, m), 5,10 (2H, s), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,51 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,18–4,08 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,10–2,92 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J = 6,4, 9,9 Hz), 2,74 (3H, s), 2,70–2,53 (3H, m), 2,10–1,93 (1H, m), 1,80–1,65 (1H, m).
  • (iii) 4-{N-[1-(S-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Propylamin in 80%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28– 7,18 (1H, m), 6,98–6,88 (3H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05– 5,90 (1H, m), 5,14 (2H, s), 5,08 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,22–4,12 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,45–3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,03 (2H, d, J = 7,7 Hz), 2,86 (3H, s), 2,85–2,80 (1H, m), 2,75–2,50 (3H, m), 2,12–1,95 (1H, m), 1,85–1,52 (3H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 34
  • Herstellung von 4-{N-[1-(S)-(3-Hydroxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(5)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 97%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3-DMSO-d6) δ 8,85 (1H, br. s), 7,69 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,98– 6,90 (1H, m), 6,82–6,68 (5H, m), 5,06 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 4,30–4,18 (1H, m), 3,67 (1H, br.s), 3,40–3,30 (2H, m), 3,15– 2,95 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,85–2,67 (2H, m), 2,63–2,56 (1H, m), 2,55–2,43 (1H, m), 2,15–1,98 (1H, m), 1,70–1,52 (3H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz). HCl-Salz : amorpher Feststoff. IR (KBr) 3350, 1610 cm–1. MS m/z: 397(M+). Analyse berechnet für C23H31N3O3·HCl·2,3H2O: C 58,11; H 7,76; N 8,84; gefunden: C 57,82; H 8,06; N 9,24.
  • Beispiel 35
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Zu einer Lösung von 4-{N-[1-(S)-(3-Hydroxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid (100 mg,0,252 mMol) in MeOH (0,1 ml)-CH3CN (0,9 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,0641 ml,0,353 mMol) und 10%-Trimethylsilyldiazomethan in CH2Cl2 (0,6 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 22 h bei Raumtemperatur wurde 25%iges NH4OH zu dem Gemisch gegeben und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 5 g, CH2Cl2/MeOH: 30/1–10/1), unter Bereitstellung von 55,2 mg (53%) weißem, amorphem Stoff.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,90–6,77 (5H, m), 6,05– 5,90 (1H, m), 5,10 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,25–4,18 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,45–3,35 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95–2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9, 5 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,38–2,25 (1H, m), 2,16–2,00 (1H, m), 1,85–1,55 (4H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,7 Hz). HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR (rein, freies Amin) : 3350, 1610 cm–1. MS m/z: 412 (M + H)+. Analyse berechnet für C24H33N3O3·HCl·0,5H2O: C 63,08; H 7,72; N 9,19; gefunden: C 62,89; H 7,77; N 9,25.
  • Beispiel 36
  • Herstellung von 4-{N-[1-(S)-(3-t-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Ein Gemisch von 4-{N-[1-(S)-(3-Hydroxyphenyl)-2-(3-(S)- hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid (100 mg,0,252 mMol), Bromessigsäure-t-butylester (0,0409 ml, 0,277 mMol) und K2SO3 (38,3 mg, 0,277 mMol) in DMF (1,5 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. H2O wurde zu dem Gemisch gegeben und mit AeOEt/Toluol = 2/1 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, Salzlösung, gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von schwach braunem, amorphem Stoff, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel 6 g, CH2Cl2/MeOH : 30/1–10/1), unter Bereitstellung von 80,1 mg (62%) weißem, amorphem Stoff.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,94–6,86 (2H, m), 6,82–6,72 (3H, m), 6,05– 5,90 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,48 (2H, s), 4,25–4,18 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95–2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,38–2,25 (1H, m), 2,16–2,00 (1H, m), 1,85–1,50 (4H, m), 1,46 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 4-{N-[1-(S)-(3-Carboxymethoxyphenyl)-2-(3-(S-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Eine Lösung von 4-{N-[1-(S)-(3-t-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid (80,1 mg,0,157 mMol) in Trifluoressigsäure (1 ml) und CH2Cl2 (0,5 ml) wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und 1,0 M Chlorwasserstofflösung in Diethylether (1 ml) wurde zugegeben. Das weiße Pulver wurde gesammelt und mit Et2O gewaschen und unter vermindertem Druck für 6,5 h bei 45°C getrocknet, unter Bereitstellung von 86,2 mg (quantitativ) weißem Pulver. HCl-Salz: weißes Pulver.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3 -DMSO-d6) δ 12,49 (1H, br. s), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, br. s), 7,23 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,85–6, 76 (3H, m), 5, 95–5, 80 (1H, m), 4,53 (2H, s), 4,50–4,40 (1H, m), 4,00–3,70 (4H, m), 3,50– 2,50 (3H, m), 2,80 (3H, s), 2,50–2,00 (2H, m), 1,75–1,55 (4H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz). IR (KBr): 3400, 1730, 1610 cm–1. MS m/z: 456(M + H)+. Fp. 108–110°C; Analyse berechnet für C25H33N3O5·HCl·3,5H2O: C 54,10; H 7,4 5; N 7,57; gefunden : C 54,07; H 7,49; N 7,39.
  • Beispiel 38
  • Herstellung von 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus dem Gemisch von 2-(R)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(S)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethanol und 4-Methylaminobenzoesäuremethylester in 52%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,88 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,38-7,20 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,17 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,86 (3H, s), 2,65–2,45 (4H, m), 1,80–1,65 (4H, m)
  • (ii) 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3-DMSO-d6) δ 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38–7,20 (5H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,80 (1H, br.s), 4,00–3,00 (7H, m), 2,85 (3H, s), 2,20–1,90 (4H, m)
  • (iii) 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Propylamin in 56%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36–7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05– 5,90 (1H, m), 5,14 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,45–3,35 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,84 (3H, s), 2,65–2,45 (4H, m), 1,75–1,50 (6H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz). HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR (KBr) : 1610 cm–1 . MS m/z : 366 (M + H)+. Analyse berechnet für C23H31N3O·HCl·0,5H2O: C 67,22; H 8,09; N 10,22; gefunden: C 67,48; H 8,37; N 10,32.
  • Beispiel 39
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylphthalimid
  • Dies wurde aus 2-(R)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(S)-Phenyl-2-(3-(S)-tetrahydropyran-2-yloxypyrrolidin-1-yl}ethanol und 4-Methylamino-N'-propylphthalimid in 16%iger Gesamtausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) und 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38–7,22 (6H, m), 6,94 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 5,19 (1H, dd, J = 5,9, 9,5 Hz), 4,30–4,20 (1H, m), 3,59 (2H, t, J = 7, 3 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 9,5, 13,2 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,5, 12,8 Hz), 2,95 (3H, s), 2,95–2,85 (1H, m), 2,71 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37 (1H, ddd, J = 5,9, 8,8, 8,8 Hz), 2,20–2,05 (1H, m), 1,75–1,60 (4H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz) HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR (KBr): 3400, 1760, 1700, 1620 cm–1. Analyse berechnet für C24H29N3O3·HCl·0,5H2O: C 63,64; H 6,90; N 9,28; gefunden: C 63,99; H 7,18; N 9,00.
  • Beispiel 40
  • Herstellung von 5-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propyl-2-thiophencarboxamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 5-Methylamino-N'-propyl-2-thiophencarboxamid in 49%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,35–7,25 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,68–5,60 (1H, m), 4,86 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4, 62 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25–4,15 (1H, m), 3,40–3,30 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,13–3,00 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,83 (3H, s), 2,80–2,70 (1H, m), 2,67–2,55 (2H, m), 2,15–2,00 (1H, m), 1,87– 1,73 (1H, m), 1,70–1,50 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,7 Hz)
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 5-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propyl-2-thiophencarboxamid
  • Dies wurde aus 5-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propyl-2-thiophencarboxamid in 78%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,38–7,24 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,70–5,60 (1H, m), 4,88 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 4,30–4,22 (1H, m), 3,40–3,30 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,07–2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 2,75 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,42–2,30 (1H, m), 2,22–2,05 (1H, m), 1,80–1,50 (4H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,7 Hz). Fumarsäuresalz: amorpher Feststoff. IR (KBr): 3300, 1610 cm–1. MS m/z = 388 (M + H)+; Analyse berechnet für C21H29N3O2S·CH4O4·0,5H2O ·CH4O : C 57,34; H 7,03; N 7,71; gefunden: C 57,37; H 7,31; N 7,79.
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Aminobenzoesäuremethylester in 69%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,75 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 7, 37– 7,27 (5H, m), 6,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,56 (1H, br. s), 4,65 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,35–4,28 (1H, m), 4,26–4,23 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,36 (3H, s), 2,90–2,76 (3H, m), 2,62–2,51 (2H, m), 2,48–2,42 (1H, m), 2,18–2,10 (1H, m), 1,84–1,82 (1H, m).
  • (ii) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,72 (2H, d, J = 8, 4 Hz), 7,36– 7,23 (5H, m), 6,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,80 (1H, br. s), 4,69– 4,65 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,39–4,37 (1H, m), 4,32–4,22 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,00–2,82 (3H, m), 2,66–2,48 (3H, m), 2,17–2,10 (1H, m), 1,95–1,78 (1H, m)
  • (iii) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)2-phenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}benzoesäure und n-Propylamin in 62%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,38– 7,24 (5H, m), 6,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,95–5,80 (1H, m), 5,46 (1H, br. s), 4,65 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,61 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,32–4,23 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,38–3,31 (2H, m), 2,90–2,76 (3H, m), 2,59 (1H, dd, J = 3,9, 10,8 Hz), 2,53–2,42 (2H, m), 2,18–2,11 (1H, m), 1,83–1,82 (1H, m), 1,60–1,50 (2H, m),0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 43
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl}-1-(S)-phenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid in 67%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38–7,22 (5H, m), 6,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,95– 5,80 (1H, m), 5,39 (1H, br. s), 4,39–4,29 (2H, m), 3,40–3,28 (2H, m), 2,99–2,84 (2H, m), 2,73–2,53 (3H, m), 2,40–2,31 (1H, m), 2,26–2,13 (1H, m), 1,90–1,67 (2H, m), 1,65–1,50 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz). HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3350, 1610 cm–1. Analyse berechnet für C22H29N3O2·HCl·1,1H2O: C 62,44; H 8,05; N 9,72; gefunden: C 62,36; H 7,66; N 9,92.
  • Beispiel 44
  • Herstellung von 4-{N-[1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 4-{N-[1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus einem Gemisch von 2-(R)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 4-Methylaminobenzoesäuremethylester in 66%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,90 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,30– 7,14 (4H, m), 6,77 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,22–4,13 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,12–2,94 (2H, m), 2,90– 2,78 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,76–2,52 (3H, m), 2,15–1,98 (1H, m), 1,85–1,70 (1H, m).
  • (ii) 4-{N-[1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl-ethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 96%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,93 (2H, d, J = 9, 2 Hz), 7,32– 7,10 (4H, m), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,40–5,25 (1H, m), 4,62 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,30–4,18 (1H, m), 3,40–3,00 (3H, m), 3,31 (3H, s), 2,95–2,65 (3H, m), 2,88 (3H, s), 2,20–2,00 (1H, m), 1,95–1,80 (1H, m).
  • (iii) 4-{N-[1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)- methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Propylamin in 77%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,30– 7,13 (4H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,02–5,92 (1H, m), 5,07 (1H, dd, J = 6,6, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25–4,12 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,12–2,93 (2H, m), 2,90–2,78 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,75–2,52 (3H, m), 2,13–1,97 (1H, m), 1,85–1,70 (1H, m), 1,69–1,54 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 45
  • Herstellung von 4-{N-[1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(S)-(3-Chlorphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 83%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,67 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,30–7,14 (4H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,03– 5,94 (1H, m), 5,09 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,27–4,18 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,93–2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 5,0, 9,7 Hz), 2,38–2,27 (1H, m), 2,17–2,02 (1H, m), 1,80–1,55 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz). Fumarsäuresalz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3350, 1610 cm–1. MS m/z : 416 (M + H)+.
  • Beispiel 46
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Methylaminobenzoesäuremethylester in 54%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,38– 7,22 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,25–4,95 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 6,6, 8,8 Hz), 3,84 (3H, s), 3,18–3,00 (2H, m), 2,95–2,75 (3H, m), 2,89 (3H, s), 2,60–2,50 (1H, m), 2,15–1,85 (2H, m).
  • (ii) 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl)-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40– 7,10 (5H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,40–5,00 (2H, m), 3,40– 3,15 (2H, m), 3,10–2,70 (4H, m), 2,90 (3H, s), 2,30–1,90 (2H, m).
  • (iii) 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Propylamin in 73%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37–7,22 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,03– 5,92 (1H, m), 5,25–4,95 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 3,45–3,35 (2H, m), 3,18–3,02 (2H, m), 2,95–2,72 (3H, m), 2,87 (3H, s), 2,63–2,50 (1H, m), 2,18–1,85 (2H, m), 1,72–1,54 (2H, m),0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz) HCl-Salz: amorpher Feststoff. IR (KBr) : 1605 cm–1. MS m/z 384 (M + H)+; Analyse berechnet für C23H30N3OF·HCl·0,3H2O· CH4O: C 63,02; H 7,84; N 9,19. Gefunden : C 62,69; H 8,17; N 9,57.
  • Beispiel 47
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(S)-phenylethanol und 4-Methylaminobenzoesäuremethyl ester in 49%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34– 7,23 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,22–4,15 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,68–3,52 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,08– 3,04 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,76–2,67 (1H, m), 2,62–2,51 (2H, m), 2,08–1,97 (1H, m), 1,83–1,72 (1H, m).
  • (ii) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,89 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,33– 7,18 (5H, m), 6,75 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,15 (1H, dd, J = 7,0, 7,3 Hz), 4,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,52 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25–4,15 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,88–2,84 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,76–2,62 (1H, m), 2,50–2,61 (3H, m), 2,07– 2,02 (1H, m), 1,78–1,73 (1H, m).
  • (iii) 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl)-N-methylamino}benzoesäure und n-Propylamin in 60%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,34– 7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,98–5,82 (1H, m), 5,13 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,26–4,13 (1H, m), 3,43–3,34 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,91–2,88 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,73–2,67 (1H, m), 2,61–2,54 (2H, m), 2,11–1,98 (1H, m), 1,84–1,72 (1H, m), 1,65–1,57 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 48
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 15%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,59 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28–7,16 (5H, m), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,07– 5,94 (1H, m), 5,12 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,18–4,13 (1H, m), 3,35– 3,27 (2H, m), 3,03 (2H, d, J = 7,8 Hz), 2,92–2,86 (1H, m), 2,73 (3H, s), 2,66 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,50 (1H, dd, J = 4,8, 9,7 Hz), 2,38–2,33 (1H, m), 2,09–1,96 (2H, m), 1,67–1,46 (3H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz) ; IR (rein) : 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. Analyse berechnet für C23H31N3O2. HCl.1,9H2O: C 61,52; H 8,37; N 9,20. Gefunden: C 61,33; H 7,97; N 9,33.
  • Beispiel 49
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-pyrrolidinbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Pyrrolidin in 77%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33– 7,21 (5H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 7,0 Hz), 4,21– 4,15 (1H, m), 3,62–3,52 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,12–2,97 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,75–2,54 (4H, m), 2,09–1,74 (6H, m)
  • Beispiel 50
  • Herstellung von 4-{N-(2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-pyrrolidinbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-pyrrolidinbenzamid in 51%iger Ausbeute gemäß einem zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,49 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,46–7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,24–4,20 (1H, m), 3,68–3,52 (4H, m), 3,12 (1H, dd, J = 8,8, 12,6 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,95–2,87 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,75 (1H, d, J = 10,3 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,35–2,27 (1H, m), 2,17–2,03 (1H, m), 1,98–1,82 (6H, m); IR (rein): 3400, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff . Analyse berechnet für C24H31N3O2·HCl·2H2O: C 61,65; H 8,08; N 8,83; gefunden: C 61,86; H 7,79; N 9,02.
  • Beispiel 51
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-tert-Butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamid
  • (i) 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,90 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36– 7,23 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,18 (1H, dd, J = 5,9, 9,0 Hz), 4,24–4,20 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,94–2,88 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,36–2,30 (1H, m), 2,27–2,05 (1H, m), 1,80–1,50 (2H, m).
  • (ii) 4-{N-[2-(3-(S)-tert-Butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester (865 mg, 2,44 mMol) in DMF (10 ml) wurden Imidazol (1,54 g, 24,4 mMol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,83 g, 12,2 mMol) bei 0°C gegeben. Nach 3 h Rühren wurde gesättigte wässrige NaHSO3-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 40 g, CH2Cl2/MeOH : 100/1–50/1), unter Gewinnung von 760 mg (66%) der Titelverbindung.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,24– 7,14 (5H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 6,2, 7,3 Hz), 4,21–4,12 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,97–2,92 (2H, m), 2,82– 2,76 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,58–2,53 (2H, m), 2,27 (1H, dd, J = 4,4, 9,2 Hz), 1,93–1,86 (1H, m), 1,58–1,47 (1H, m), 0,74 (9H, s), 0,01 (6H, s).
  • (iii) 4-{N-[2-(3-(S)-tert-Butyldimethylsityloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-tert-Butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 32%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,90 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,32– 7,23 (5H, m), 6,80(2H, d, J = 9,2 Hz), 5,29–5,26 (1H, m), 4,32– 4,25 (1H, m), 3,26–3,12 (2H, m), 3,12–3,06 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,73–2,65(2H, m), 2,46–2,41 (1H, m), 2,07–2,00 (1H, m), 1,71– 1,62 (1H, m), 0,84 (9H, s),0,01 (6H, s).
  • (iv) 4-{N-[2-(3-(S)-tert-Butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-tert-Butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und O-Ethylhydroxylamin in 41%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 8,39 (1H, br. s), 7, 62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34–7,24(5H, m}, 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,11– 5,09 (1H,m), 4,32–4,23 (1H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,06– 3,02 (1H, m), 2,92–2,86 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,68–2,63 (2H, m), 2,38 (1H, dd, J = 4,4, 9,2 Hz), 2,03–1,96 (1H, m), 1,68–1,62 (2H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz),0, 84 (9H, s),0,01 (6H, s).
  • Beispiel 52
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-{N-[2-(3-(S)-tert-Butyldimethylsilyloxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamid (44,7 mg,0,0901 mMol) in THF (1 ml) wurde 1,0M-Lösung Tetrabutylammoniumfluorid in THF (0,273 ml,0,273 mMol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 18 h Rühren wurde gesättigte wässrige NaHSO3-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 20 g, CH2Cl2/MeOH : 25/1–10/1), unter Gewinnung von 28,4 mg (82%) der Titelverbindung.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 8,60 (1H, br. s), 7,64 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36–7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,24–4,20 (1H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 9,2, 13,2 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 5,9, 12,0 Hz), 2,89–2,83 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,38–2,29 (1H, m), 2,16– 2,03 (1H, m), 1,90–1,56 (2H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz). HCl-Salz: amorpher Feststoff. Analyse berechnet für C22H29N3O3·HCl·0,7H2O : C 58,04; H 8,0 0; N 8,46; gefunden : C 58,26; H 8,40; N 8,58.
  • Beispiel 53
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-morpholinbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Morpholin in 54%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29– 7,28 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,22– 4,13 (1H, m), 3,68–3,67 (8H, m), 3,30 (3H, s), 3,07–3,02 (2H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,75–2,57 (3H, m), 2,07–2,02 (1H, m), 1,81–1,72(1H, m)
  • Beispiel 54
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-morpholinbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-morpholinbenzamid in 76%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7, 34 (2H, d, J = 9, 2 Hz), 7, 30-7, 24 (5H, m), 6, 80 (2H, d, J = 8, 8 Hz), 5, 13 (1H, dd, J = 6,6, 8,8 Hz), 4,27–4,21 (1H, m), 3,81–3,58 (8H, m), 3,16– 2, 96 (2H, m), 2,92–2,87 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,75 (1H, d, J = 9, 2 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4, 4, 9, 5 Hz), 2,36–2,27 (1H, m), 2,12– 2,09 (1H, m), 1,75–1,60 (2H, m) ; IR (rein) : 3400, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z: 410 (M + H)+.
  • Beispiel 55
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3-hydroxypropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und 3-Amino-1-propanol in 48%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40– 7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,40–6,30 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,25–4,13 (1H, m), 3,73–3,55 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,13– 3,00 (2H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,78–2,52 (3H, m), 2,13–1,98 (1H, m), 1,81–1,45 (4H, m)
  • Beispiel 56
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3-hydroxypropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3-hydroxypropyl)-benzamid in 82%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35–7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,42– 6,33 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,27–4,17 (1H, m), 3,66 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,59 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,94–2,86 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,36–2,28 (1H, m), 2,13–2,03 (1H, m), 1,79–1,61 (5H, m); IR (rein): 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 398(M + H)+.
  • Beispiel 57
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl)-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und (R)-(-)-1-Amino-2-propanol in 83%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40– 7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,50–6,40 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,23–4,13 (1H, m), 4,07–3,95 (1H, m), 3,66–3,55 (1H, m), 3,40–3,20 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,13–3,00 (2H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,76–2,52 (3H, m), 2,13–1,98 (1H, m), 1,85– 1,45 (2H, m), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 58
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)-benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid in 84%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amine, CDCl3) δ 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40–7,20 (5H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,50– 6,38 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,28–4,18 (1H, m), 4,10–3,95 (1H, m), 3,66–3,55 (1H, m), 3,40–3,35 (1H, m), 3,16– 3,00 (2H, m), 2,95–2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,4, 9,5 Hz), 2,40–2,25 (1H, m), 2,17– 2,00 (1H, m), 1,90–1,40 (3H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz). IR (rein): 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 398 (M + H)+; Analyse berechnet für C23H31N3O3·HCl·0,85CH4O: C 62,11; H 7,74; N 9,11; gefunden: C 62,50; H 8,13; N 9,37.
  • Beispiel 59
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isobutylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Isobutylamin in 72%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34– 7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,04–5,92 (1H, m), 5,18– 5,08 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,22–4,13 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,28–3,23 (2H, m), 3,10–3,02 (2H, m), 2,84–2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72–2,57 (3H, m), 2,12– 1,98 (1H, m), 1,89–1,79 (1H, m), 1,78–1,69 (1H, m), 0,96 (6H, d, J = 6,6 Hz).
  • Beispiel 60
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isobutylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isobutylbenzamid in 86%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35–7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,06– 5,96 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,26–4,18 (1H, m), 3,26 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,92–2,85 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,6, 9,7 Hz), 2,36–2,28 (1H, m), 2,16–2,04 (1H, m), 1,96–1,58 (3H, m), 0,97 (6H, d, J = 7,0 Hz).
    IR (rein): 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 396 (M + H)+; Analyse berechnet für C24H33N3O2·HCl·0,5H2O: C 65,36; H 8,00; N 9,53; gefunden: C 65,58; H 8,17; N 9,48.
  • Beispiel 61
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Allylamin in 33%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31– 7,26 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,01–5,88 (2H, m), 5,28– 5,27 (1H, m), 5,21–5,11 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,25–4,13 (1H, m), 4,09–4,04 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,07–3,03 (2H, m), 2,85–2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,75–2,67 (1H, m), 2,64–2,56 (1H, m), 2,06–2,01 (1H, m), 1,76–1,60 (1H, m), 1,60–1,52 (1H, m).
  • Beispiel 62
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamid in 52%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35–7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,01– 5,89 (2H, m), 5,28–5,12 (3H, m), 4,27–4,19 (1H, m), 4,09–4,05 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,92–2,86 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,33–2,30 (1H, m), 2,27–2,08 (1H, m), 1,67–1,48 (2H, m). IR (rein) : 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 380(M + H)+; Analyse berechnet für C23H29N3O2·HCl·0,1H2O·CH4O: C 64,09; H 7,66; N 9,34; gefunden: C 63,86; H 7,85; N 9,32.
  • Beispiel 63
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-cyclopropylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(5)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Cyclopropylamin in 48%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33– 7,22 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,11–6,02 (1H, m), 5,15– 5,11 (1H, m), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,19–4,14 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,07–3,03 (2H, m), 2,90–2, 80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72–2,66 (1H, m), 2,64–2,56 (2H, m), 2,08– 2,01 (1H, m), 1,79–1,73 (1H, m), 1,37–1,25 (1H, m), 0,94–0,80 (2H, m),0,60–0,54 (2H, m).
  • Beispiel 64
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-cyclopropylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-cyclopropylbenzamid in 76%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,63 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35–7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,12– 6,04 (1H, m), 5, 15 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,24–4,19 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 10,3 Hz), 2,94–2,84 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,78 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,58– 2,53 (1H, m), 2,33–2,31 (1H, m), 2,11–2,08 (1H, m), 1,68–1,61 (2H, m), 0,87–0,80 (2H, m), 0,60–0,54 (2H, m). IR (rein): 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 380(M + H)+; Analyse berechnet für C23H29N3O2·HCl·0,8H2O: C 64,19; H 7,40; N 9,76; gefunden: C 64,04; H 7,50; N 9,83.
  • Beispiel 65
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(S)-sec-butyl-benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und (S)-sec-Butylamin in 18%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40– 7,20 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,6, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25–4,05 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,15–2,95 (2H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,76–2,55 (3H, m), 2,13–1,98 (1H, m), 1,85–1,70 (1H, m), 1,65–1,50 (2H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,7 Hz).
  • Beispiel 66
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(S)-sec-butylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl)-N-methylamino}-N'-(S)-sec-butylbenzamid in 100%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40–7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 6,2, 8,8 Hz), 4,25–4,05 (2H, m), 3,17–2,98 (2H, m), 2,95–2,78 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,40–2,28 (1H, m), 2,20–1,95 (2H, m), 1,70–1,50 (3H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz). HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 396 (M + H)+; Analyse berechnet für C24H33N3O2·HCl·0,3H2O.CH4O: C 63,96; H 8,29; N 8,95; gefunden: C 64,14; H 8,01; N 8,70.
  • Beispiel 67
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sec-butylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und (R)-sec-Butylamin in 18%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33– 7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,6, 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,19–4,08 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,09–2,98 (2H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,72–2,57 (3H, m), 2,13–1,98 (1H, m), 1,78–1,75 (1H, m), 1,60–1,49 (2H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3H, t, J = 7,7 Hz).
  • Beispiel 68
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sec-butylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sec-butylbenzamid in 95%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40–7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,14 (1H, dd, J = 5,9, 8,8 Hz), 4,25–4,03 (2H, m), 3,17–2,98 (2H, m), 2,95–2,78 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,71 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,42–2,30 (1H, m), 2,23 (1H, br. s), 2,15–2,00 (1H, m), 1,70–1,50 (3H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz). HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 396(M + H)+; Analyse berechnet für C24H33N3O2·HCl·0,4H2O·CH4O : C 63,72; H 8,30; N 8,92; gefunden : C 63,96; H 8,08; N 9,08.
  • Beispiel 69
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und Propargylamin in 18%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34– 7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,12–6,03 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,23 (2H, q, J = 2,6 Hz), 4,19–4,14 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,07–3,03 (2H, m), 2,85–2,80 (1H, m), 2,85 (3H, s), 2,75–2,70 (1H, m), 2,67–2,56 (2H, m), 2,25 (1H, t, J = 2,6 Hz), 2,08–2,01 (1H, m), 1,87–1,70 (1H, m).
  • Beispiel 70
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamid in 77%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35–7,24 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,13– 6,03 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 5,9, 9,0 Hz), 4,24–4,21 (3H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,5, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,93–2,86 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,58– 2,53 (1H, m), 2,32–2,24 (2H, m), 2,11–2,05 (1H, m), 1,76–1,58 (2H, m). IR (rein): 3300, 1610 cm-1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 378 (M + H)+; Analyse berechnet für C23H2N3O2·HCl·0,8H2O·CH4O C 62,61; H 7,36; N 9,13; gefunden: C 62,23; H 7,26; N 9,50.
  • Beispiel 71
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluorpropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und 3,3,3-Trifluorpropylamin in 39%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31– 7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,21–6,12 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 7,0, 8,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,21–4,12 (1H, m), 3,69 (2H, q, J = 6,2 Hz), 3,29 (3H, s), 3,07–3,03 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,84–2,80 (1H, m), 2,72–2,67 (1H, m), 2,64–2,56 (2H, m), 2,50–2,38 (2H, m), 2,08– 2,01 (1H, m), 1,77–1,76 (1H, m).
  • Beispiel 72
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluorpropyl)-benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluorpropyl)benzamid in 69%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36–7,26 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,26–6,20 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,25–4,19 (1H, m), 3,69 (2H, q, J = 6,2 Hz), 3,17–3,02 (2H, m), 2,99–2,88 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,80–2,72 (1H, m), 2,59–2,53 (1H, m), 2,52–2,38 (2H, m), 2,37–2,28 (1H, m), 2,16–2,05 (1H, m), 1,80–1,75 (2H, m). IR (rein): 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 436 (M + H)+, Analyse berechnet für C23H28N3O2F3·HCl·0,4H2O: C 57,65; H 6,27; N 8,77; gefunden: C 57,60; H 6,26; N 8,50.
  • Beispiel 73
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und (S)-(+)-1-Amino-2-propanol in 55%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,67 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,40– 7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,50–6,40 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 4,60 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,23–4,13 (1H, m), 4,07–3,95 (1H, m), 3,66–3,55 (1H, m), 3,40–3,25 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,13–3,00 (2H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,76–2,52 (3H, m), 2,13–1,98 (1H, m), 1,85– 1,45 (2H, m), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz).
  • Beispiel 74
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)-benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid in 81%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40–7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,60– 6,50 (1H, m), 5,15 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,28–4,18 (1H, m), 4,07–3,93 (1H, m), 3,66–3,55 (1H, m), 3,35–3,23 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95– 2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,40–2,25 (1H, m), 2,20–1,75 (3H, m), 1,70– 1,55 (1H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz). IR (rein) : 3350, 1610 cm–1. Maleinsäuresalz: amorpher Feststoff. MS m/z : 396(M – H)–; Analyse berechnet für C23H31N3O3·C4H4O4·0 ,3H2O : C 62,49; H 6,91; N 8,10; gefunden: C 62,65; H 7,24; N 7,90.
  • Beispiel 75
  • Herstellung von 4-{N-[1-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 4-{N-[1-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • 2-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol wurden aus (R)-1-(3-Methoxymethoxyphenyl)-1,2-ethandiol-2-tosylat in 58%iger Ausbeute als ein Gemisch gemäß den zu in Herstellung 3 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt. Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen des Gemisches von 2-(S)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol und 1-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)ethanol mit 4-Methylaminobenzoesäuremethylester in 54%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23– 7,19 (1H, m), 6,95–6,90 (3H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,13 (2H, s), 5,12–5,08 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,53 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,22–4,15 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,13–2,92 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,90– 2,84 (1H, m), 2,75–2,66 (1H, m), 2,61–2,50 (2H, m), 2,06–1,99 (1H, m), 1,83–1,74 (1H, m).
  • (ii) 4-{N-[1-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}- benzoesäuremethylester in 91%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30– 7,12 (1H, m), 6,98–6,84 (3H, m), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,35– 5,25 (1H, m), 5,14 (2H, s), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,30–4,20 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,25– 3,05 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,90–2,60 (4H, m), 2,20–2,00 (1H, m), 1,90–1,80 (1H, m).
  • (iii) 4-{N-[1-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-benzoesäure und n-Propylamin in 71%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,28– 7,18 (1H, m), 6,98–6,88 (3H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,00– 5,90 (1H, m), 5,14 (2H, s), 5,09 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,25–4,12 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,45–3,35 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,08–2,96 (2H, m), 2,92– 2,80 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,75–2,50 (3H, m), 2,12–1,95 (1H, m), 1,85–1,52 (3H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 76
  • Herstellung von 4-{N-[1-(R)-(3-t-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[1-(R)-(3-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 11%iger Gesamtausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 und Beispiel 36 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26– 7,20 (1H, m), 6,92–6,89 (2H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,79– 6,75 (1H, m), 6,01–5,92 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J = 7,0, 7,2 Hz), 4,47 (2H, s), 4,26–4,17 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,04 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,98–2,91 (1H, m), 2,81 (3H, s), 2,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,40–2,25 (1H, m), 2,17– 2,06 (1H, m), 1,75–1,52 (4H, m), 1,45 (9H, s), 0, 98 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 77
  • Herstellung von 4-{N-[1-(R)-(3-Carboxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl)-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-(1-(R)-(3-t-Butoxycarbonylmethoxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl)-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 86%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 37 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt. HCl-Salz: hellbrauner Feststoff.
    1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ 10,55–10,15 (1H, m), 8,32– 8,24 (1H, m), 7,91–7,80 (2H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,21– 7,09 (2H, m), 6,98–6,84 (3H, m), 5,95–5,80 (1H, m), 4,72 (2H, s), 4,60–4,40 (1H, m), 4,40–3,20 (7H, m), 2,82 (1,2H, s), 2,81 (1,8H, s), 2,50–2,30 (2H, m), 2,15–1,85 (2H, m), 1,70– 1,50 (2H, m), 0, 96 (3H, t, J = 7,3 Hz). IR (KBr) : 3400, 1730, 1610 cm–1. MS m/z : 456 (M + H)+. Analyse berechnet für C25H33N3O5·HCl·3,5H2O : C 54,10; H 7,45; N 7,57; gefunden: C 54,49; H 7,85; N 7,76.
  • Beispiel 78
  • Herstellung von 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • (i) 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 3-Fluor-4-methylaminobenzoesäuremethylester in 52%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 29 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,72–7,62 (2H, m), 7,38–7,22 (5H, m), 6,81 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,12–5,02 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,15–4,03 (1H, m), 3,88(3H, s), 3,30 (3H, s), 3,18–2, 95 (2H, m), 2,88–2, 78 (1H, m), 2,71 (3H, d), J = 0,7 Hz), 2,67–2,45 (3H, m), 2,05–1,90 (1H, m), 1,75-1,60 (1H, m)
  • (ii) 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure
  • Dies wurde aus 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäuremethylester in 100%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (ii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,63–7,54 (2H, m), 7,38–7,22 (5H, m), 6,76 (1H, t, J = 8,4 Hz), 5,27–5,17 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,30–4,20 (1H, m), 3,55– 3,43 (1H, m), 3,40–3,15 (3H, m), 3,31 (3H, s), 2,95–2,73 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,22–2,05 (1H, m), 1,95–1,80 (1H, m)
  • (iii) 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und n-Propylamin in 80%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,48 (1H, dd, J = 1,8, 14,3 Hz), 7,41–7,20 (6H, m), 6,80 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,08–6,00 (1H, m), 5,03–4,92 (1H, m), 4,58 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,54 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,13–4,03 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,18– 3,07 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J = 6,6, 12,8 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 6,2, 9,9 Hz), 2,68 (3H, s), 2,65–2,45 (3H, m), 2,07–1,93 (1H, m), 1,75–1,55 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • Beispiel 79
  • Herstellung von 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 3-Fluor-4-{N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 40%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,53 (1H, dd, J = 2,2, 14,3 Hz), 7,41–7,24 (6H, m), 6,83 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,11–6,02 (1H, m), 5,12–5,02 (1H, m), 4,22–4,13 (1H, m), 3,45– 3,35 (2H, m), 3,35–3,23 (1H, m), 3,00 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz), 2,92–2,73 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,60–2,50 (1H, m), 2,33–2,18 (1H, m), 2,13–1,95 (1H, m), 1,90 (1H, br. s) 1,70–1,48 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz); Maleinsäuresalz: amorpher Feststoff. IR (KBr) : 3350, 1620 cm–1. MS : 400 (M + H)+; Analyse berechnet für C23H30N3O2F·C4H4O4·O, 5H2O: C, 61,82; H, 6,72; N, 8,01; gefunden: C, 61,52; H, 6,70; N, 8,02.
  • Beispiel 80
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Methylamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid in 32%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34– 7,25 (5H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,30–6,13 (1H, m), 5,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,55 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,23–4,10 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,07–3,04 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,84–2,80 (1H, m), 2,76–2,67 (1H, m), 2,64–2,53 (2H, m), 2,09–2,01 (1H, m), 1,77–1,70 (1H, m).
  • Beispiel 81
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)benzamid in 97%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36–7,26 (5H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,20– 6,16 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 5,5, 8,8 Hz), 4,25–4,21 (1H, m), 4,14 (2H, dd, J = 6,2, 14,7 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95–2,88 (1H, m), 2,86 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,37– 2,29 (1H, m), 2,16–2,05 (1H, m), 1,80–1,60 (2H, m); IR (rein) 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z: 470(M-H)-; Analyse berechnet für C23H26N3O2F5·HCl·0,4CH4O: C,53 ,63; H, 5,44; N, 8,16; gefunden: C, 53,90; H, 5,33; N, 7,79.
  • Beispiel 82
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-amylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Methylamino-N'-tert-amylbenzamid in 36%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34– 7,23 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,73–5,62 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,17–4,15 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,07–3,02 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,86–2,80 (1H, m), 2,72–2,64 (1H, m), 2,63–2,57 (2H, m), 2,09–2,01 (1H, m), 1,87–1,79 (1H, m), 1,83 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,39 (6H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 83
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-amylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-amylbenzamid in 88%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7, 62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35–7,22 (5H, m), 6,79(2H, d, J = 8,8 Hz), 5,73– 5,63 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,24–4,20 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J = 8,8, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,93–2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,36–2,27 (1H, m), 2,14–2,04 (1H, m), 1,83 (2H, q, J = 7, 3 Hz), 1,80–1,60 (2H, m), 1,40 (6H, s), 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz). IR (rein): 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/2 : 410(M + H)+; Analyse berechnet für C25H35N3O2·HCl·0,2CH4O: C, 66,78; H, 8,16; N, 9,35; gefunden: C, 66,67; H, 8,43, N, 9,33.
  • Beispiel 84
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-butylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Methylamino-N'-tert-butylbenzamid in 66%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40– 7,20 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,90–5,65 (1H, m), 5,18– 5,10 (1H, m), 4,60 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,56 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,24–4,14 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,10–2,98 (2H, m), 2,90–2,78 (1H, m), 2,84 (3H, s), 2,76–2,54 (3H, m), 2,15–1,95 (1H, m), 1,80– 1,60 (1H, m), 1,45 (9H, s).
  • Beispiel 85
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-butylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-butylbenzamid in 52%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35–7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,83– 5,77 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 5,5, 8,8 Hz), 4,26–4,18 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,92–2,86 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,74 (1H, d, J = 9,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,36–2,27 (1H, m), 2,11–2,08 (1H, m), 1,72– 1,54 (2H, m), 1,45 (9H, s). IR (rein) : 3350, 1610 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z : 396(M + H)+; Analyse berechnet für C24H33N3O2·HCl·1,2H2O: C, 63,55; H, 8,09; N, 9,26; gefunden: C, 63,34; H, 7,93; N, 9,01.
  • Beispiel 86
  • Herstellung von 5-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpicolinamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(5)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 5-Methylamino-N'-propylpicolinamid in 24%iger Gesamtausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) und Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 8,12 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82–7,74 (1H, m), 7,38–7,24 (5H, m), 7,13 (1H, dd, J = 3,3, 8,8 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 5,5, 9,5 Hz), 4,30–4,20 (1H, m), 3,45–3,35 (2H, m), 3,17 (1H, dd, J = 9,5, 12,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 5,5, 12,8 Hz), 2,95–2,84 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,70 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 4,8, 9,5 Hz), 2,42–2,30 (1H, m), 2,18–2,02 (1H, m), 1,80–1,55 (4H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz). Fumarsäuresalz: amorpher Feststoff. IR (KBr) : 3400, 1650 cm–1. MS m/z : 383 (M + H)+; Analyse berechnet für C22H30N4O2·C4H4O4·0, 5H2O: C, 61,52; H, 6,95; N, 11,04 Gefunden: C, 61,75; H, 7,09; N, 10,95.
  • Beispiel 87
  • Herstellung von 4-{N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Hydroxyaminobenzoesäuremethylester in 33%iger Gesamtausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i), (ii) und (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,43– 7,18 (5H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,05–5,95 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J = 5,1, 10,3 Hz), 4,63 (1H, d, J = 7,0 Hz) 4,60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,30–4,20 (1H, m), 3,58–3,46 (2H, m), 3,43– 3,25 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,95–2,50 (4H, m), 2,20–1,80 (2H, m), 1,70–1,50 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz).
  • Beispiel 88
  • Herstellung von 4-{N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-1-phenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]amino}-N'-propylbenzamid in 63%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 8,86 (1H, s), 8,18–8,08 (1H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,27–7,12 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,96 (1H, dd, J = 6,6, 7,3 Hz), 4,62 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,15–4,05 (1H, m), 3,20– 3,10 (2H, m), 3,07–2,92 (2H, m), 2,74 (1H, dd, J = 6,2, 9,5 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,36 (1H, dd, J = 4,0, 9,5 Hz), 2,00– 1,80 (1H, m), 1,55–1,40 (3H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz). Fumarsäuresalz: amorpher Feststoff. IR(KBr): 3300, 1630 cm–1. MS m/z : 384 (M + H)+; Analyse berechnet für C22H29N3O3·C4H4O4·0,5H2O: C, 61,40; H, 6,74 N, 8,26. Gefunden: C, 61,40; H, 6,78; N, 8,08.
  • Beispiel 89
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-]- (S)-phenylethyl]-N-methylamino}benzoesäure und (S)-(+)-1-Amino-2-propano1 in 38%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (iii) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35–7,23 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,47–6,42 (1H, m), 5,21–4,94 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 4,03– 3,97 (1H, m), 3,64–3,56 (1H, m), 3,35–3,25 (1H, m), 3,16–3,01 (2H, m), 2,89–2,76 (3H, m), 2,87 (3H, s), 2,58–2,50 (1H, m), 2,11– 1,90 (1H, m), 1,76–1,55 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,6 Hz); Fumarsäuresalz: amorpher Feststoff. MS m/z: 400(M + H)+; Analyse berechnet für C23H30N3O2F·C4H4O4·0,8CH4O : C, 61,70; H, 6,93; N, 7,76. Gefunden: C, 61,52; H, 6,59; N, 7,64.
  • Beispiel 90
  • Herstellung von 2-Chlor-4-{N-[2-(3-(S)-fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S) -Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S) – phenylethanol und 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 2-Chlor-4-methylamino-N'-propylbenzamid in 13%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,38–7,20 (5H, m), 6,78–6,70 (2H, m), 6,58–6,50 (1H, m), 5,25–4,95 (1H, m), 5,04 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 3,50– 3,37 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,90–2,75 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,60–2,50 (1H, m), 2,17–1,85 (2H, m), 1,70–1,55 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz). Fumarsäuresalz: amorpher Feststoff. MS m/z: 418 (M + H)+; Analyse berechnet für C23H29N3OFCl·C4H4O4·0, 1H2O: C, 60,52; H, 6,25; N, 7,84. Gefunden: C, 60,16; H, 6,61; N, 7,64.
  • Beispiel 91
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-hydroxyamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Hydroxyamino-N'propylbenzamid in 56%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    HCl-Salz: Fp 195–200°C
    1H NMR(270 MHz, DMSO) δ 10,67 (1H, br. s), 9,35– 9,20 (1H, m), 8,30–8,20 (1H, m), 7,70 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,50– 7,15 (7H, m), 5,70–5,35 (2H, m), 4,25–3,30 (6H, m), 3,25– 3,10 (2H, m), 2,70–2,10 (2H, m), 1,60–1,40 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz); IR(KBr) : 1600 cm–1; MS m/z: 384 (M – H)–; Analyse berechnet für C22H28N3O2F·HCl : C, 62,63; H, 6,93; N, 9,96. Gefunden: C, 62,23; H, 7,10; N, 9,79.
  • Beispiel 92
  • Herstellung von 5-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpicolinamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S) -Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S) – phenylethanol und 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 5-Methylamino-N'-propylpicolinamid in 26%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 8,10 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82–7,74 (1H, m), 7,38–7,24 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 5,23–4,95 (1H, m), 5,07 (1H, dd, J = 5,9, 9,5 Hz), 3,45–3,35 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 9,5, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95–2,75 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,60–2,50(1H, m), 2,18–1,90 (2H, m), 1,70– 1,55 (3H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz). Fumarsäuresalz: amorpher Feststoff . IR (KBr) : 1650 cm–1 . MS m/z : 385 (M + H)+; Analyse berechnet für C22H29N4OF·C4H4O4·0,6H2O: C, 61,07; H, 6,74; N, 10, 96 Gefunden: C, 60,87; H, 6,35; N, 10,89.
  • Beispiel 93
  • Herstellung von 4-{N-Methylamino-N-[2-(3-pyrrolin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(R)-Phenyl-2-(3-pyrrolin-1-yl)ethanol und 4-Methylamino-N'-propylbenzamid in 12%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7, 65 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35–7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,97 (1H, br. s), 5,72 (2H, s), 5,12 (1H, dd, J = 7,0, 7,7 Hz), 3,58– 3,49 (4H, m), 3,38 (2H, dd, J = 5,9, 7,3 Hz), 3,25–3,21 (2H, m), 2,86 (3H, s), 1,61 (2H, dd, J = 7,3, 14,7 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz). IR (rein): 2950, 1650 cm–1. HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z: 363 (M+); Analyse berechnet für C23H29N3O·HCl·0,1CH4O·0,9H2O: C, 66,16; H, 7,74; N, 10,02 . Gefunden: C, 66,56; H, 7,64; N, 9,65.
  • Beispiel 94
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(R)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(R)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(R)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Methylamino-N'-propylbenzamid in 47%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7,34–7,24 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,13 (1H, br. s), 5,25–4,95 (1H, m), 5,13 (1H, dd, J = 6,2, 8,4 Hz), 3,41– 3,34 (2H, m), 3,17–3,05 (2H, m), 3,02–2,77 (3H, m), 2,82 (3H, s), 2,59–2,51 (1H, m), 2,09–1,91 (2H, m), 1,72–1,54 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz); HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z: 383 (M+); Analyse berechnet für C23H30N3OF·HCl·0,5H2O: C, 64,40; H, 7,52; N, 9,80. Gefunden: C, 64,51; H, 7,74; N, 9,46.
  • Beispiel 95
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Fluorpyrrolidin-1-yl)-2-(S)-phenylethanol und 4-Methylamino-N'-propylbenzamid in 28%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30–7,24 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,00 (1H, br. s), 5,25–4,95 (2H, m), 3,43–3,36 (2H, m), 3,13–3,07 (2H, m), 3,01–2,89 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,58–2,55 (1H, m), 2,10–2,00 (1H, m), 2,00–1,92 (1H, m), 1,73–1,55 (3H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz); HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z: 383 (M+); Analyse berechnet für C23H30N3OF·HCl·2H2O: C, 60,58; H, 7,74; N, 9,21. Gefunden: C, 60,59; H, 7,36; N, 9,23.
  • Beispiel 96
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Methylamino-N'-propylbenzamid in 40%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,33–7,27 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,23 (1H, br. s), 5,08 (1H, dd, J = 7,3, 7,7 Hz), 4,30–4,25 (1H, m), 3,40– 3,33 (2H, m), 3,13–3,08 (3H, m), 2,84 (3H, s), 2,81–2,65 (3H, m), 2,36–2,22 (1H, m), 2,02–1,95 (1H, m), 1,63–1,53 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz). HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z: 399 (M+); Analyse berechnet für C23H30N30Cl·HCl·2,5H2O: C, 57,38 H, 7,54; N, 8,73. Gefunden: C, 57,10; H, 7,42; N, 8,48.
  • Beispiel 97
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Methylamino-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid in 45%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35–7,28 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,52 (1H, br. s), 5,10 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,32–4,27 (1H, m), 4,02–3,97 (1H, m), 3,64–3,56 (1H, m), 3,35–3,24 (1H, m), 3,14–3,10 (3H, m), 2,86 (3H, s), 2,82–2,76 (2H, m), 2,74–2,69 (1H, m), 2,38–2,27 (1H, m), 2,05–1,80 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz); HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z: 415 (M+)
  • Beispiel 98
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid
  • Dies wurde aus 2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Chlorpyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Methylamino-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid in 44%iger Ausbeute gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt.
    1H NMR (270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,68 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35–7,23 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,53 (1H, br. s), 5,11 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,33–4,27 (1H, m), 4,03–3,98 (1H, m), 3,64–3,56 (1H, m), 3,35–3,25 (1H, m), 3,16–3,11 (1H, m), 3,12 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,85 (3H, s), 2,83–2,71 (3H, m), 2,36– 2,27 (1H, m), 2,04–1,98 (1H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz); HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z: 416 (M + H)+; Analyse berechnet für C23H30N3O2Cl·HCl·H2O: C, 58,72; H, 7,07; N, 8,93. Gefunden: C, 58,56; H, 7,00; N, 8,76.
  • Beispiel 99
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-Oxopyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (0,26 ml, 3,0 mMol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde eine Lösung von DMSO (0,29 ml, 4,0 mMol) in CH2Cl2 (1 ml) bei –78°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt und eine Lösung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid (573 mg, 1,5 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde zugegeben und das Rühren wurde für weitere 15 Minuten bei –78°C, 60 Minuten bei –45°C, fortgesetzt. Triethylamin (1,6 ml, 11,0 mMol) wurde zugegeben und dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Gesättigte wässrige NHgCl-Lösung wurde zugegeben und mit AeOEt extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und aufkonzentriert, unter Gewinnung von braunem Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Kieselgel; 70 g, CH2Cl2/MeOH: 50/1–40/1), unter Gewinnung von 195 mg (34%) von schwach gelbem Öl.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,66 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36–7,25 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,01 (1H, br. s), 5,17 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,43–3,36 (2H, m), 3,17–3,13 (2H, m), 3,07–2,92 (4H, m), 2,85 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,6– 1,53 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,7 Hz). HCl-Salz: amorpher Feststoff . MS m/z: 379 (M+).
  • Beispiel 100
  • Herstellung von 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid
  • 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid wurde aus 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethanol und 2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-2-(R)-phenylethanol und 4-Methylamino-N'-propylbenzamid gemäß den zu in Beispiel 1 (i) beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt. Die Titelverbindung wurde aus 4-{N-[2-(3-(S)-Methoxymethoxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid in 65%iger Gesamtausbeute gemäß den zu in Beispiel 2 beschriebenen, ähnlichen Verfahren hergestellt. Die Titelverbindung war die gleiche wie jene, die in Beispiel 2 erhalten wurde.
    1H NMR(270 MHz, freies Amin, CDCl3) δ 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40–7,20 (5H, m), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,05– 5,90 (1H, m), 5,14 (1H, dd, J = 5,9, 9,2 Hz), 4,28–4,16 (1H, m), 3,46–3,32 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J = 9,2, 12,8 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,95–2,80 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,72 (1H, d, J = 9,5 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 4,8, 9,9 Hz), 2,33 (1H, ddd, J = 6,2, 8,8, 8,8 Hz), 2,18–2,00 (1H, m), 1,89 (1H, br. s), 1,70–1,50 (3H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz); HCl-Salz: amorpher Feststoff. MS m/z: 382 (M + H)+; Analyse berechnet für C23H31N3O2·HCl·1,5H2O·CH4O C, 60,43; H, 8,24, N, 8,81 Gefunden: C, 60,23; H, 8,62; N, 9,03.
  • Die chemischen Strukturen der in Beispielen 1 bis 100 hergestellten Verbindungen werden in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst. In den Tabellen gibt H- Wasserstoff wieder; Me-, Et-, Pr-, Bu-, Pe- und Am- geben Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl bzw. Amyl wieder; F- und Cl- geben Fluor bzw. Chlor wieder; All- und Prp- geben Allyl bzw. Propargyl wieder; MeO- und EtO- geben Methoxy bzw. Ethoxy wieder; HO-gibt Hydroxy wieder; Car- gibt Carboxy wieder; Ph-, Py-, Thund Bn- geben Phenyl, Pyridyl, Thienyl bzw. Benzyl wieder; MOM-, t-Boc-, 2-THP- und TBDMS- geben Methoxymethyl, t- Butoxycarbonyl, Tetrahydropyran-2-yl bzw. t-Butyldimethylsilyl wieder; Tri-F-Pr-, Penta-F-Pr- und 2-HO-Pr- geben 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl bzw. 2-Hydroxypropyl wieder; O= gibt Oxo wieder; und cyc gibt cyclisch wieder.
  • TABELLE 1
    Figure 01210001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 01220001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 01230001
  • TABELLE 1 (Fortsetzung)
    Figure 01240001
  • TABELLE 2
    Figure 01240002
  • Figure 01250001

Claims (13)

  1. Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 01260001
    und der Salze derselben, wobei A für Wasserstoff , Halo, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-alkoxy, oxo, OY steht, wobei Y eine Hydroxy schützende Gruppe oder abwesend ist; die gebrochene Linie eine wahlweise Doppelbindung darstellt, unter der Voraussetzung, dass A, wenn die gebrochene Linie eine Doppelbindung darstellt, abwesend ist; Ar1 für Phenyl steht, das wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, der bzw. die unter Halo, Hydroxy, C1-C9-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C9-Alkoxy-C1-C9-alkoxy, CF3, Carboxy-C1-C4-alkoxy und C1-C4-alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy ausgewählt wird bzw. werden; Ar2 für Aryl oder Heteroaryl steht, das unter Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl und Pyrimidyl ausgewählt wird, wobei das Aryl oder Heteroaryl wahlweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, der bzw. die unter Halo, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1- C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino, Di-C1-C4-alkylamino, Halo-C1-C4-alkyl, C1-C4-Alkylthio und Sulfonylmethyl ausgewählt wird bzw. werden; R1 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder OY steht, wobei Y eine Hydroxy schützende Gruppe ist; und R2 und R3 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Hydroxy, C1-C7-Alkyl, das wahlweise durch ein oder mehrere Hydroxy oder Halo substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C1-C7-Alkoxy, Phenyl, das wahlweise durch Halo substituiert ist, Phenyl-C1-C7-alkyl, halosubstituiertes Phenyl-C1-C7-alkyl und (CH2)nX-R4 ausgewählt werden, wobei n eins oder zwei beträgt; X für O, NH oder S steht und R4 für C1-C3-Alkyl steht oder, wenn Ar2 für Phenyl steht, -Ar2-C(=O)-N(R2)–für eine Phthalimidgruppe und R3 für C1-C7-Alkyl steht, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, der wahlweise durch C1-C3-Alkyl oder Halo substituiert ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1,wobei A für Wasserstoff, Halo, Hydroxy, Oxo oder OY steht, oder A, wenn die gebrochene Linie eine Doppelbindung darstellt, abwesend ist; Ar1 für Phenyl steht, das wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert ist, der bzw. die unter Halo, Hydroxy, C1-C9-Alkoxy, Carboxy-C1-C4-alkoxy und C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkoxy ausgewählt wird bzw. werden; Ar2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, das wahlweise durch ein oder zwei Halo oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist; R1 für Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C9-Alkyl steht; und R2 und R3 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, das wahlweise durch ein oder mehrere Hydroxy oder Halo substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C1-C4-Alkoxyphenyl und halosubstituiertem Phenyl-C1-C7-alkyl ausgewählt werden, wenn Ar2 für Phenyl steht, -Ar2-C(=O)-N (R2)- für eine Phthalimidgruppe und R3 für C1-C7-Alkyl steht; oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, oder Morpholinring bilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 2,wobei A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder OY steht, wobei Y für Methoxymethyl oder Tetrahydropyranyl steht; oder A, wenn die gebrochene Linie eine Doppelbindung darstellt, abwesend ist; Ar1 für Phenyl steht, das wahlweise durch Chlor, Hydroxy, Methoxy oder Carboxymethoxy substituiert ist; Ar2 für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, das wahlweise durch Chlor, Fluor oder Methoxy substituiert ist; R1 für C1-C4-Alkyl steht; R2 für C1-C7-Alkyl, das wahlweise durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, C2-C6-Alkenyl, halosubstituiertes Phenylmethyl oder Phenyl steht; und R3 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden.
  4. Verbindung nach Anspruch 3,wobei A für Hydroxy, Fluor oder Chlor steht; oder A, wenn die gebrochene Linie eine Doppelbindung darstellt, abwesend ist; Ar1 für Phenyl steht, das wahlweise durch Carboxymethoxy substituiert ist; Ar2 für Phenyl steht, das wahlweise durch Methoxy oder Pyridyl substituiert ist; R1 für C1-C4-Alkyl steht; R2 für C1-C7-Alkyl steht, das wahlweise durch Hydroxy substituiert ist; und R3 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-2-methoxy-N'-propylbenzamid; 6-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-henylethyl]-N-methylamino}-N'-propylnicotinamid; 4-{N-[1-(S)-(3-Carboxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Fluoropyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid; 5-{N-[2-(3-(S)-Fluoropyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpicolinamid; 4-{N-Methylamino-N-[2-(3-pyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]}-N'-propylbenzamid; und 4-{N-[2-(3-(S)-Chloropyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropylbenzamid.
  6. Verbindung nach Anspruch 3,ausgewählt aus 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isopropylbenzamid; 3-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 2-Chloro-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl)-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-3-methoxy-N'-propylbenzamid; 3-Chloro-4-{N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[1-(S)-3-Hydroxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[1-(S)-Phenyl-2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[1-(S)-(3-Chlorophenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid. 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(5)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-pyrrolidinbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-morpholinbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-isobutylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-allylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3,3,3-trifluoropropyl)benzamid; 3-Fluoro-4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2,2,3,3,3,-pentafluoropropyl)benzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-amylbenzamid; 5-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylpicolinamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Fluoropyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid; 2-Chloro-4-{N-[2-(3-(S)-fluoropyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; und 4-{N-[2-(3-(S)-Chloropyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid.
  7. Verbindung nach Anspruch 2,ausgewählt aus 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-methylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-butylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-pentylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-phenylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-chlorobenzyl)benzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-N'-dimethylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-methyl-N'-propylbenzamid; 5-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propyl-2-thiophencarboxamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-amino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylphthalimid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-ethoxybenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(3-hydroxypropyl)benzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-cyclopropylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(S)-sec-butylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(R)-sec-butylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propargylbenzamid; 4-{N-[1-(R)-(3-Carboxymethoxyphenyl)-2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-tert-butylbenzamid; 4-{N-Hydroxy-N-[2-(3-(S)-hydroxypyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-amino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Fluoropyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-hydroxyamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(R)-Fluoropyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Fluoropyrrolidin-1-yl)-1-(R)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid; 4-{N-[2-(3-(S)-Chloropyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid; und 4-{N-[2-(3-Oxopyrrolidin-1-yl)-1-(S)-phenylethyl]-N-methylamino}-N'-propylbenzamid.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Verhinderung oder Behandlung eines Krankheitszustands, für den eine Agonistenaktivität gegen opioide Kappa-Rezeptoren erforderlich ist, bei einem Sängerpatienten, welche Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch inerten Träger umfasst.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die als schmerzstillendes, Betäubungs-, entzündungshemmendes oder Nervenschutzmittel oder bei der Behandlung von Arthritis, Schlaganfall oder funktioneller Darmerkrankung nützlich ist.
  10. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung eines Krankheitszustands, für den eine Agonistenaktivität gegen opioide Kappa-Rezeptoren bei einem Säuger erforderlich ist.
  11. Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 01340001
    wobei Ar2a für Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht; X für Wasserstoff, Halo oder C1-C7-Alkoxy steht; R1 für Wasserstoff, wahlweise geschütztes Hydroxy oder C1-C4-Alkyl steht; und R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl stehen, das wahlweise durch Hydroxy oder Halo substituiert ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, ausgewählt aus: 4-Methylamino-N'-propylbenzamid; 5-N-Methylamino-N'-propylpicolinamid; 2-Chloro-4-methylamino-N'-propylbenzamid; 4-Methylamino-N'-(2-(S)-hydroxypropyl)benzamid; 4-Methylamino-N'-(2-(R)-hydroxypropyl)benzamid; 4-Methylamino-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoropropyl)benzamid; und 4-Methylamino-N'-tert-amylbenzamid.
  13. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die das Reagieren einer Amidverbindung der Formel (VId):
    Figure 01350001
    mit einer Ethanolverbindung umfasst, die unter den Verbindungen (Va), (Vb) und (Vc) und einer Mischung von Verbindungen (Va) und (Vb):
    Figure 01360001
    ausgewählt ist, in Abwesenheit oder Anwesenheit einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel.
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