JP2017533950A - カルムスチン医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カルムスチンの、安定した、薬学的に許容される組成物を提供する。特に、本発明は、カルムスチンの凍結乾燥用製剤を提供する。このような製剤から得られる凍結乾燥粉末は、現在入手可能なカルムスチンの凍結乾燥粉末よりもより容易に再構成される。さらにまた、本発明の凍結乾燥品は、特定の不純物、特に、再構成前、凍結乾燥品の貯蔵後または再構成後の1,3−ビス(2−クロロエチル)尿素(RS A)に関しては、BiCNU(登録商標)よりも優れた不純物プロファイルを有する。本発明はさらに、腫瘍の治療に有用なカルムスチン製剤を提供する。本明細書に記載の製剤は、単独で、またはさらなる抗新生物剤および/または放射線治療と組み合わせて投与することができる。
TBAおよび脱水エタノールなどのアルコール溶媒へのカルムスチンの溶解性を行い、記録した。カルムスチンの溶解性は、室温で1mLの溶媒にカルムスチンの固体試料の少量のアリコートを添加することによって視覚的に決定した。得られたカルムスチンの溶解性は、TBAおよび脱水エタノールのそれぞれにおいて、室温でmLあたり1gを超える。したがって、TBAおよび脱水エタノールの両方において、カルムスチンは大変溶解性が高く、その飽和限度は作用濃度よりかなり上である。凍結乾燥前溶液を約2〜約8℃で保存した時、そのどちらの溶液も沈殿の徴候を示さなかった。
カルムスチンのTBA溶液または脱水エタノール溶液の安定性を試験した。これらのカルムスチン溶液は、どちらの溶媒においても、室温貯蔵で少なくとも24時間安定であった。
様々な濃度のカルムスチンアルコール溶液で種々の凍結乾燥前製剤を調製した。種々の凍結乾燥サイクルを創出した。
適切な溶媒比を選択するために、種々の割合でTBAとエタノールとを混合し、結晶化を観察した。TBA:アルコールの割合が98:2および95:5からなる2つの1mL溶液をそれぞれ調製し、この溶液を20℃、10℃、8℃および2℃の各温度で2時間放置した。観察された結果を以下の表形式で示す。
TBAおよび他のアルコール中でのカルムスチン溶解性試験を、前記の手順に従って行った。
実施例2−A
前記の手順に従ってカルムスチンアルコール溶液を調製した。この溶液を−40℃〜−20℃で凍結し、次いでこれを、一次乾燥において−30℃〜約0℃、二次乾燥において約5℃〜約20℃で、凍結乾燥チャンバを約250mT〜50mTの圧力に排気することによって減圧下で乾燥した。このプロセスにおいて液体がすべて昇華し、凍結乾燥サイクル終了時には、空のバイアルのみが得られた。
この凍結乾燥プロセスには、実施例2−Aとは異なる乾燥アプローチを用いた。一次乾燥は、500mTまでの真空圧力下、実施例2−Aより5℃高い温度で行った。このプロセスもまた成功ではなかった。このプロセスによって、空のバイアルが生じるか、またはバイアルの底に薄いフィルムを有するバイアルがほんの少ししかないかだった。
この凍結乾燥プロセスは、圧力が上限(約900mT)までにセットされること以外は実施例2−Bと同様であった。すべての他のパラメータは、実施例2−Aのパラメータと同様であった。すなわち、冷凍温度は約−40℃〜−20℃であり、一次乾燥は−30℃〜約0℃で行い、二次乾燥は約5℃〜約20℃で行った。凍結乾燥サイクル終了時に、すべてのバイアルは、バイアル内部に液体飛沫を含んでいた。
アルコール溶媒で凍結乾燥前溶液を調製し、凍結した。乾燥プロセスの間、凍結生成物を−60℃に4〜10時間維持し、次いで、バイアル内に乾燥塊が形成されるまで(8〜48時間後)、チャンバを減圧しながら約−55℃〜約−45℃の温度まで加温した。この凍結乾燥プロセスに用いた凍結乾燥前溶液は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびn−ブタノールなどの単一アルコール溶媒、より好ましくは、それらの脱水アルコールで調製した。脱水エタノールを用いたとき、このプロセスによって、ガラスバイアルの底および側壁に、許容されるが理想的とはいえない乾燥塊が生じた。
実施例2−Eにおいて、凍結乾燥前組成物はTBAとのアルコール溶媒混合物を用いて調製された。凍結乾燥前組成物を凍結乾燥するために、実施例2−Dと同じ凍結乾燥手順を用いた。しかしながら、得られた凍結乾燥物は完全には乾燥されておらず、また室温で融解した。
この凍結乾燥プロセスにおいて、カルムスチン溶液はTBAと無水エタノール(別名脱水アルコール)との混合物である。カルムスチン溶液は、−40℃より低く、より好ましくは−50℃以下の温度で凍結させた。次いで、この凍結生成物を、約−45℃〜−30℃の一次乾燥温度、約−10℃〜25℃の二次乾燥温度で、900mTの圧力を用いて乾燥した。意外にも、このプロセスは、すべてのバイアルにおいて、優れた品質および均一性を有する凍結乾燥ケーキを生じる。
カルムスチンの必要量を計量し、容器に移した。このAPIを所定量の溶媒に溶解し、15分間撹拌した。透明な黄色溶液が得られた後、この溶液をTBAで最終容量まで希釈し、よく混合した。この溶媒は、脱水アルコールが約5%〜約99%(v/v)、より好ましくは約5%〜約50%(v/v)、よりさらに好ましくは約5%〜約15%(v/v)であり、残りのパーセントがTBAで構成されたものであってもよい。この溶液を0.22μ以下のフィルターで濾過し、それをバイアルに充填するまで2〜8℃で保存した。この溶液を約−60℃で凍結し、約2時間〜40時間維持した。一試験において、棚を約−55℃に加温しながら、凍結乾燥チャンバを900Mtの圧力まで排気した。その固体を8〜72時間維持し、次いでさらに、約20℃で約4〜72時間二次乾燥した。本明細書に記載の手順に従ってさらなる試験を行った。これらの試験において、一次乾燥に用いた圧力、温度および、任意選択で二次乾燥に用いた圧力、温度は多様にした。
Claims (20)
- カルムスチンおよびt−ブタノールを含む凍結乾燥用医薬製剤であって、t−ブタノールが約5%(v/v)〜100%(v/v)存在することを特徴とする、医薬製剤。
- 前記カルムスチンが、約3mg/mL〜約400mg/mLの濃度で存在することを特徴とする、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記カルムスチンが、約50mg/mL〜約100mg/mLの濃度で存在することを特徴とする、請求項2に記載の医薬製剤。
- メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールおよびn−ブタノールからなる群から選択される少なくとも1以上のアルコールをさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1以上のアルコールが脱水アルコールであり、t−ブタノールと前記脱水アルコールとが90:10(v/v)の割合であることを特徴とする、請求項4に記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1以上のアルコールが脱水エチルアルコールであることを特徴とする、請求項5に記載の医薬製剤。
- 前記医薬組成物が、約30時間、2〜8℃の温度に維持された後、約0.1%以下の1,3−ビス(2−クロロエチル)尿素を含むことを特徴とする、請求項6に記載の医薬製剤。
- 請求項1に記載の医薬製剤の凍結乾燥によって調製される凍結乾燥医薬組成物。
- 請求項2に記載の医薬製剤の凍結乾燥によって調製される凍結乾燥医薬組成物。
- 請求項5に記載の医薬製剤の凍結乾燥によって調製される凍結乾燥医薬組成物。
- 前記凍結乾燥医薬組成物が、時間ゼロにおいて、約0.1%以下の1,3−ビス(2−クロロエチル)尿素を含むことを特徴とする、請求項10に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 前記凍結乾燥医薬組成物が、約1ヶ月間、温度約25℃、相対湿度60%に維持された後、約0.2%以下の1,3−ビス(2−クロロエチル)尿素を含むことを特徴とする、請求項10に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 前記凍結乾燥医薬組成物が、約1ヶ月間、温度約25℃、相対湿度60%に維持された後、約0.3%以下の総不純物を含むことを特徴とする、請求項10に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 凍結乾燥医薬組成物を調製するプロセスであって、少なくとも1つのアルコールにカルムスチンを溶解して溶液を得、前記溶液を冷凍し、一次凍結乾燥温度での凍結乾燥および、任意選択による二次凍結乾燥温度での二次乾燥による前記少なくとも1つのアルコールを除去する工程を含む前記プロセスにおいて、前記二次凍結器乾燥温度が、前記一次凍結乾燥温度よりも高いことを特徴とする、プロセス。
- 前記少なくとも1つのアルコールがt−ブタノールを含み、t−ブタノールが5%(v/v)〜100%(v/v)存在することを特徴とする、請求項14に記載のプロセス。
- 前記少なくとも1つのアルコールが、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールからなる群から選択される第2アルコールをさらに含み、カルムスチンが、前記第2アルコールに溶解されて、t−ブタノールが添加される前に最初に溶液を形成することを特徴とする、請求項15に記載のプロセス。
- t−ブタノールおよび前記第2アルコールが、90:10(v/v)の割合で存在することを特徴とする、請求項16に記載のプロセス。
- 前記溶液冷凍工程が、約−50℃以下の温度で行われ、約2時間を超えて維持され、前記一次乾燥工程が、約−45℃〜約−30℃の温度で行われ、前記二次乾燥工程が、約−10℃〜約25℃の温度で行われることを特徴とする、請求項14に記載の凍結乾燥医薬組成物を調製するプロセス。
- 腫瘍を患っている患者を治療する方法であって、請求項8に記載の凍結乾燥医薬組成物を再構成してカルムスチン水性溶液を調製し、前記カルムスチン水性溶液の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 前記腫瘍が、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
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