JP2008526991A - ベンダムスチン製薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、種々の疾病状態、特に新生物疾病および自己免疫疾病の処置のための製薬学的組成物の分野に関する。特に、それはナイトロジェンマスタード類(nitrogen
mustards)、特にナイトロジェンマスタードベンダムスチン、例えば、ベンダムスチンHClを含んでなる製薬学的調剤に関する。
本発明は、引用することにより本発明の内容となる2005年1月14日に出願された「ベンダムスチン製薬学的組成物(Bendamustine Pharmaceutical Compositions)」の名称の米国特許出願番号第60/644,354号の権利および優先権を、図面および特許請求の範囲を含めて主張する。
構成後の静脈内使用のための白色粉末として含有する。仕上げられた凍結乾燥物は光への露呈時に不安定である。従って、製品は褐色または琥珀色のガラスバイアルの中に貯蔵される。ベンダムスチンの最近の凍結乾燥調剤は薬品物質の製造中および/または仕上げ薬品製品を製造するための凍結乾燥工程中に生じうる分解生成物を含有する。
de)は国際公開である特許文献13、米国特許である特許文献14、特許文献15、特許文献16、特許文献17、および特許文献18に開示されている。
本発明は、ナイトロジェンマスタード類、特に凍結乾燥されたベンダムスチンの安定な製薬学的組成物、並びに種々の疾病状態、特に新生物疾病および自己免疫疾病の処置におけるその使用に関する。
約0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くない、好ましくは約0.45%より多くない、より好ましくは約0.40%より多くない、より好ましくは約0.35%より多くない、さらにより好ましくは0.30%より多くないHP1を含有するベンダムスチンの製薬学的組成物である。
で貯蔵される時に、HP1の量に関して、少なくとも約6ヶ月間、好ましくは12ヶ月間、好ましくは24ヶ月間、ないし約36ヶ月間もしくはそれ以上にわたり安定である。好ましい貯蔵温度は5℃およびほぼ室温である。
)に設定する改良である。好ましい貯蔵温度は約5℃およびほぼ室温である。このベンダムスチン製品は放出時に約0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くないHP1を含有する。
凍結乾燥サイクルである。好ましい凍結乾燥サイクルは、a)約−50℃に約8時間にわたり凍結し、b)−50℃に約4時間にわたり保ち、c)約−25℃に約3時間にわたり徐々に上げ、d)約−10℃に30時間にわたり保ち、e)約25℃〜約40℃の間もしくはそれより高く約3時間にわたり徐々に上げ、f)約25℃〜約40℃の間に約25時間にわたり保ち、g)約20℃に1時間にわたり徐々に上げ、h)密封される製薬学的に許容可能な容器中に約5℃で約13.5psiの圧力において入れることを含んでなり、ここで圧力は第一回乾燥中の約150ミクロンおよび第二回乾燥中の50ミクロンである。本発明の一面は、約30−35℃に約3時間にわたり勾配がつけられそして40℃に約5時間にわたり勾配がつけられる段階(e)を包括する。この態様の別の面は、そのような凍結乾燥サイクルから製造される凍結乾燥粉末である。より好ましい凍結乾燥サイクルは、i)充填のための約5℃の貯蔵温度で開始し、ii)約−50℃に約8時間にわたり凍結し、iii)−50℃に約4時間にわたり保ち、iv)約−20℃に約3時間にわたり徐々に上げ、v)約−20℃に6時間にわたり保ち、約−15℃に約1時間にわたり徐々に上げ、vi)−15℃に約20時間にわたり保ち、vii)約−15℃に約1時間にわたり徐々に上げ、viii)約−15℃に約20時間にわたり保ち、ix)約−12℃に約0.5時間にわたり徐々に上げ、x)約−12℃に約15.5時間にわたり保ち、xi)約25℃〜約40℃の間にもしくはそれより高く約15時間にわたり徐々に上げ、xii)約25℃〜約40℃の間に約10時間にわたり保ち、xiii)約40℃に約1時間にわたり徐々に上げ、そしてxiv)約40℃に約5時間にわたり保つことを含んでなり、密封される製薬学的に許容可能な容器中に約5℃で約13.5psiの圧力において入れ、ここで圧力は第一回乾燥中の約150ミクロンおよび第二回乾燥中の50ミクロンである。好ましい態様では、段階(xi)は約30−35℃に約15時間にわたり勾配がつけられる。
図1は2種のベンダムスチンの第三級ブタノール中溶液に関する種々の温度におけるベンダムスチンの溶解度を示す。
ここで使用される用語「調剤」は哺乳動物患者、好ましくは人間、に対する投与に適する形態の薬品、例えば、ベンダムスチン、の調合物をさす。それ故、「調剤」は製薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体の添加を包含しうる。
成後の注射または注入の準備がなされている液体形態を包含するが、それらに限定されない。
rities-Guidelines for Residual Solvents.Q3C.Federal Register.1997;62(247):67377)により推奨されるような製薬学的製品に関する推奨水準と同等またはそれより少ない溶媒の量を意味する。下限は検出されうる最低量である。
本発明はベンダムスチンから製造される安定な製薬学的に許容可能な組成物を提供する。特に、本発明はベンダムスチンHClの凍結乾燥用の調剤を提供する。そのような調剤から得られる凍結乾燥粉末はベンダムスチンの現在入手可能な凍結乾燥粉末より容易に再構成される。さらに、本発明の凍結乾燥製品は、再構成前に、凍結乾燥物の貯蔵時に、または再構成および混合後に、ある種の不純物、特にHP1、ベンダムスチン二量体、およびベンダムスチンエチルエステル、に関してリボムスチン(R)より良好な不純物特徴を有する。
9532(Rhone−Poulenc RP−49532)、ローン−プーラン・RP−56976(Rhone−Poulenc RP−56976)、リツキサン(Rituxan)(R)(および他の抗CD20抗体、例えばベックサー(Bexxar)(R)、ゼバリン(Zevalin)(R))、スミスクライン・SK&F−104864(SmithKline SK&F−104864)、スタチン類(statins)(リピトル(Lipitor)(R)など)、スミトモ・SM−108(Sumitomo SM−108)、クラレイ・SMANCS(Kuraray SMANCS)、シーファーム・SP−10094(SeaPharm SP−10094)、スパトール(spatol)、スピロシクロプロパン(spirocyclopropane)誘導体、スピロゲルマニウム(spirogermanium)、ユニミド(Unimed)、SS・ファーマシューティカル・SS−554(SS Pharmaceutical SS−554)、ストリポルジノン(strypoldinone)、スチポルジオン(Stypoldione)、サントリー・SUN0237(Suntory SUN 0237)、サントリーSUN2071(Suntory SUN 2071)、スーパーオキシド・ジスムターゼ(superoxide dismutase)、タリドミド(Thalidomide)、タリドミド(Thalidomide)同族体、トヤマ・T−506(Toyama T−506)、トヤマ・T−680(Toyama T−680)、タキソール(taxol)、テイジン・TEI−0303(Teijin TEI−0303)、テニポシド(teniposide)、タリブラスチン(thaliblastine)、イーストマン・コダック・TJB−29(Eastman Kodak TJB−29)、トコトリエノール(tocotrienol)、トポスチン(Topostin)、テイジン・TT−82(Teijin TT−82)、キョウワ・ハッコウ・UCN−01(Kyowa Hakko UCN−01)、キョウワ・ハッコウ・UCN−1028(Kyowa Hakko UCN−1028)、ウクレイン(ukrain)、イーストマン・コダック・USB−006(Eastman Kodak USB−006)、ビンブラスチン・サルフェート(vinblastine sulfate)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビントリプトール(vintriptol)、ビンゾリジン(vinzolidine)、ウィタノリド類(withanolides)およびヤマノウチ・YM−534(Yamanouchi YM−534)、ゾメタ(Zometa)(R)よりなる群から選択される抗新生物剤の混成群を包含する。
−ヒドロキシトルエンもしくはアルファ−酢酸トコフェロール、またはキレート化剤を包含する。
約50〜約150ミクロン、の圧力が得られるまで続けるべきである。
水(単独)並びに種々の量の凍結乾燥で一般的に使用されるアルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよび第三級−ブチルアルコール(TBA)、を含むものの中のベンダムスチンHCl(ベンダムスチン)の溶解度を視覚的検査により測定した。25.5mg/mLのマンニトールと組み合わされた15mg/mLのベンダムスチンの量を10mLの指定されたアルコール溶液中で室温において製造した(表1参照)。試料を次に5℃において冷蔵しそして0、3、6および24時間後に粒子および/または沈殿に関して検査した。
に依存することを示す。試験したアルコール類に関しては、ベンダムスチンの溶解度はアルコールの濃度の増加につれて増加した。沈殿の生成も温度および時間に依存していた。ベンダムスチンはいずれのアルコールとも即時に沈殿しなかったが、5℃における貯蔵後に結晶化した。アルコール類は溶解度に対するそれらの影響において変動した。いずれかの特定理論に拘束しようとは望まないが、比較的高級のアルコール類(第三級−ブタノールおよびn−ブタノール)と比べて比較的低級のアルコール類、例えばメタノールおよびエタノール、は溶解度に対してより少ない影響を有する。しかしながら、アルコールの形状も重要である。例えば、この系における沈殿を防止する際にはn−プロパノールはイソ−プロパノールより良好でないことが見出された。溶解度に対する最大の影響を有する2種のアルコール類はn−ブタノールおよび第三級−ブタノールであった。
水を用いる加水分解による水溶液中のその不安定性のために、製薬学的使用に適する製品を製造するためにはベンダムスチンは凍結乾燥を必要とする。しかしながら、凍結乾燥薬品製品の製造中に、凍結乾燥前の充填には水溶液が一般的に必要である。それ故、ベンダムスチンおよび他のナイトロジェンマスタード類に関する混和および充填工程中の水溶液の使用は薬品製品の分解をもたらしうる。従って、ベンダムスチンの分解に対する種々のアルコール類の影響を評価してその調剤が比較的長い充填−仕上げが可能であると考えられるかどうかを決め、最近のリボムスチン(R)調剤より急速に再構成できる凍結乾燥粉末を与え、および/または、ある種の不純物、例えば、HP1、およびBM1二量体、に関してリボムスチン(R)より良好な不純物特徴を有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物を与えた。
影響しなかった。
種々の凍結乾燥前調剤をベンダムスチン、マンニトール、およびアルコール類の種々の水中濃度において製造した。ここに記載されているような凍結(急速対遅延)、第一回乾燥(温度および圧力の両方)、並びに第二回乾燥に関して各段階においてサイクル開発を変化させそして最適化した。
ベンダムスチン 約2−40mg/mL
マンニトール 約0−50mg/mL
アルコール 約0.5%−40%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ここでアルコールはメタノール、n−プロパノール、またはイソプロパノールから選択される。
ベンダムスチン 約5−20mg/mL
マンニトール 0−20mg/mL
アルコール 1−20%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ここでアルコールはメタノール、n−プロパノール、またはイソプロパノールから選択される。
ベンダムスチン 約5−20mg/mL
マンニトール 10−30mg/mL
アルコール 5−40%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約12−17mg/mL
マンニトール 約20−30mg/mL
アルコール 約5−15%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約15mg/mL
マンニトール 約25.5mg/mL
アルコール 約10%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約2−40mg/mL
マンニトール 約0−50mg/mL
ブタノール 約0.5−20%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約5−20mg/mL
マンニトール 約10−30mg/mL
ブタノール 約1−10%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約12−17mg/mL
マンニトール 約20−30mg/mL
ブタノール 約1−10%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約15mg/mL
マンニトール 約25.5mg/mL
ブタノール 約10%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約2−50mg/mL
マンニトール 約0−50mg/mL
第三級ブタノール 約0.5−100%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約2−50mg/mL
マンニトール 約0−50mg/mL
第三級ブタノール 約0.5−99.9%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約2−50mg/mL
マンニトール 約0−50mg/mL
第三級ブタノール 約0.5−99%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約2−50mg/mL
マンニトール 約0−50mg/mL
第三級ブタノール 約90−99%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約5−20mg/mL
マンニトール 約10−30mg/mL
第三級ブタノール 約5−80%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約12−17mg/mL
マンニトール 約20−30mg/mL
第三級ブタノール 約10−50%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約12.5−15mg/mL
マンニトール 約0−30mg/mL
エタノール 約20−30%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl 約15mg/mL
マンニトール 約25.5mg/mL
第三級ブタノール 約30%(v/v)
水 所望する容量にするのに充分な量
ベンダムスチンHCl、(デグッサ(Degussa)、ロット番号0206005および0206007)
マンニトール、NFまたは同等物(マリンクロット(Mallinckrodt))
脱水されたエチルアルコール(200保証)、USPまたは同等物(スペクトルム(Spectrum))
第三級−ブチルアルコール、ACS(EMサイエンス(EM Science))
メタノール(スペクトルムおよびEMD)
プロパノール(スペクトルム)
イソ−プロパノール(スペクトルム)
ブタノール(スペクトルム)
水、HPLC等級または同等物(EMD)
アセトニトリル、HPLC等級または同等物(EMD)
トリフルオロ酢酸、J.T.ベーカー(J.T. Baker))
メタノール、HPLC等級または同等物(EMサイエンス、カタログ番号MX0488P−1)
トリフルオロ酢酸、HPLC等級または同等物(J.T.ベーカー、カタログ番号JT9470−01)
光ダイオード列検出器付きのウォーターズ(Waters)2695アライアンス(Alliance)HPLCシステム
二重波長検出器付きのウォーターズ2795アライアンスHPLCシステム
分析秤(メトラー(Mettler)AG285、ID番号1028)および(メトラーXS205)
ヴィルチス・リオフィライザー・アドバンテージ(VirTis Lyophilizer AdVantage))
アジレント・ゾルバックス(Agilent Zorbax)SB−C18 5μm 80Å 4.6×250mmカラム、カタログ番号880975−902
方法1
移動相A:0.1%TFA;H2O
移動相B:0.1%TFA;50%ACN:50%H2O
UV:230nm
流速:1.0mL/分
カラム温度:30℃
カラム:ゾルバックスSB−C18 5μm 80Å 4.6×250mm
試料温度:5℃
注入容量:10μL
試料濃度:MeOH中0.25mg/mL
勾配:1分間にわたる20%B
23分間にわたる20−90%B
6分間にわたる90%B
1分間にわたる20%Bへの戻り
4分間にわたり20%Bにおける保持
操作時間:30分間
後操作時間:5分間
移動相A:0.1%TFA;H2O:ACN(9:1)
移動相B:0.1%TFA;H2O:ACN(5:5)
UV:230nm
流速:1.0mL/分
カラム:ゾルバックスSB−C18 5μm 80Å 4.6×250mm
カラム温度:30℃
試料温度:5℃
注入容量:10μL
試料濃度:MeOH中0.25mg/mL
勾配:3分間にわたる0%B
13分間にわたる0−50%
17分間にわたる50−70%
2分間にわたる70−90%
5分間にわたる90%
1分間にわたる0%Bへの戻り
4分間にわたり0%における保持
操作時間:40分間
後操作時間:5分間
相A:0.1%TFA(v/v)を含むHPLC等級
相B:0.1%TFA(v/v)を含むHPLC等級ACN/水(1:1v/v)
UV:254nm
流速:1.0mL/分
カラム:ゾルバックスSB−C18 5μm 80Å 4.6×250mm
カラム温度:30℃
試料温度:5℃
注入容量:5μL
捕捉時間:30分間
後時間:9分間
希釈剤:メタノール
相A:0.1%TFA(v/v)を含むHPLC等級
相B:0.1%TFA(v/v)を含むHPLC等級ACN
UV:254nm
流速:1.0mL/分
カラム:ゾルバックスRP−C14 5μm 80Å 4.6×150mm
カラム温度:30℃
試料温度:5℃
注入容量:2μL
捕捉時間:31分間
後時間:9分間
希釈剤:NMP/水中0.1%TFA(50:50v/v)
上記のHPLC方法1を用いるある種のベンダムスチン不純物に関する保持時間は表11に示されている。ここに記載されたHPLC工程を用いるリボムスチン(R)に関するHPLCクロマトグラフは図6に示されている。
水(単独)並びに種々の量のメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよび第三級−ブチルアルコール(TBA)中のベンダムスチンHCl(ベンダムスチン)の溶解度を視覚的検査により測定した。15mg/mLのベンダムスチン、25.5mg/mLのマンニトールの量を10mLの指定されたアルコール溶液(表1)の中で室温において製造した。試料を次に5℃において冷蔵しそして0、3、6および24時間後に粒子および/または沈殿に関して検査した。
ールの量に依存することを示している。全てのアルコール類に関して、アルコールの濃度が増加するにつれてベンダムスチンの溶解度が増加した。沈殿の生成も温度および時間に依存性であった。
A.水中の安定性
ベンダムスチン(15mg/mL)およびマンニトール(25.5mg/mL)の水中溶液を室温において製造しそして10分間にわたり氷浴の中に入れて(温度を約5℃に急速に低下させ)そして次に5℃において冷蔵した。各調剤の試料をHPLCによりここに記載された方法を用いて0、3、6および24時間後に5℃において貯蔵される時に分析した。
15mg/mLベのンダムスチン、25.5mg/mLのマンニトール、および1.9%、5%、10%、20%もしくは30%(v/v)のエチルアルコールの水中溶液または5%、10%、20%もしくは30%(v/v)のTBA、メタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、もしくはブタノールの水中溶液を室温において製造し、10分間にわたり氷浴の中に入れそして次に5℃において冷蔵した。各調剤の試料をHPLCによりここに記載された方法を用いて0、3、6および24時間後に5℃において貯蔵される時に分析した。
表3は、24時間の期間にわたる5℃におけるアルコールを添加しない水の中のベンダムスチンの安定性結果を示す。ベンダムスチンは水中で急速に分解するが、ベンダムスチンの安定性はアルコール濃度の増加につれて増加する(図2、3および4)。アルコール類はしばしば溶解問題を助けるために凍結乾燥において使用されるが、ベンダムスチンの安定性を保ちながら水溶液を使用することができるため、ベンダムスチン安定性に対するアルコール類の影響は比較的わずかな不純物を含むベンダムスチンの製造においては独特
なものであり、予期されておらずしかも有用である。試験した6種のアルコール類の中でTBAが最良の安定剤であることが見出された(図2、3、および4)。30%(v/v)における全てのアルコール類は、不純物であるHPIおよび二量体の生成を5℃において24時間までにわたり減じた。TBAに関すると、HPIは5℃における24時間までにわたる貯蔵時には約0.4%にだけ達する。15mg/mLのベンダムスチンで調合されそして5℃で貯蔵される時には、ベンダムスチン沈殿および不純物生成のために比較的低濃度のアルコールは有効でなくなりうる。
ベンダムスチンの溶解度および安定性が測定された後に、調剤を凍結乾燥に関して最適化した。ベンダムスチンの濃度は30%TBA/水飽和溶液の中では他のアルコール溶液の中と比べて高いため、100mgのベンダムスチンを充填するのに必要なバイアル寸法を最近のリボムスチン(R)表示から減少させうることが予測される。ベンダムスチンの飽和溶液は0℃において18mg/mLを含有するが、バッチ差の結果としてのバルクAPI純度における差によるAPI溶解度におけるわずかな差を相殺するために15mg/mLの濃度が調剤に関して選択された。15mg/mLの濃度のベンダムスチンは1個のバイアル当たり100mgのベンダムスチンHClを充填するために6.67mLを必要とする。
HPLC分析(図6)により測定される、製造、混和、充填、および凍結乾燥工程中に導入される主な不純物は、加水分解生成物であるHPI、二量体、およびベンダムスチンのエチルエステル、BM1EEである。BM1EEは薬品物質製造中、例えば再構成および/または精製中、に生成されうる。BM1EEはベンダムスチンより有効な細胞毒性薬品であることが知られている。30%TBA水性充填溶液の使用がベンダムスチンt−ブチルエステルの生成をもたらすかどうかを測定する実験が行われた。
凍結乾燥の重要な段階を評価しそして最も有効な乾燥サイクルを得るために多くの凍結乾燥サイクルを行った。製品に対する凍結速度、第一回乾燥温度、時間および圧力の影響を評価するために実験を行った。
文献は、TBAが凍結速度によって異なる結晶形態をとることを報告している。ある種のTBA溶液の中では、製品がゆっくり凍結すればするほど、それは急速に乾燥する。より大きい孔を生ずるゆっくりした凍結中に生成する比較的大きい結晶はより効率的な昇華を可能にする。しかしながら、ベンダムスチンを用いる試験中には、2および8時間における評価時に凍結速度が臨界的な処理パラメーターであることは見出されなかった。
30%TBA溶液から凍結乾燥するための最初の試みの間に、凍結乾燥ケーキは破壊しそして粉末がバイアルから射出された。これらのケーキは、溶融戻りを示す非晶質粒子を凍結乾燥物の中に含有するようであった。この現象は再現性がありそして暖める速度に関係なく製品が約−10℃に達した時に起きた(図5参照)。粉末射出の原因および解決法を決めるために数種の可変因子を試験した。圧力を第一回乾燥中に50μmから150μmに上昇させたが、粉末射出は比較的少ない程度であるが依然として観察された。凍結速度を2時間から8時間に延ばしたこと以外は、この実験を次に繰り返した。この変化は影響を与えなかった。
Claims (78)
- HP1の量がベンダムスチンの凍結乾燥調合物の再構成後の時間ゼロにおいて0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くない請求項1に記載の組成物。
- HP1の量がベンダムスチンの凍結乾燥調合物の再構成後の時間ゼロにおいて0.4%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くない請求項1に記載の組成物。
- HP1の量がベンダムスチンの凍結乾燥調合物の再構成後の時間ゼロにおいて0.3%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くない請求項1に記載の組成物。
- 放出時に約0.9%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くないHP1を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物。
- 放出時に約0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くないHP1を含有するベンダムスチンの凍結乾燥調合物。
- 調合物がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器内に包装されている請求項5に記載の凍結乾燥調合物。
- 該調合物がHP1の量に関して5℃で貯蔵される時に少なくとも約6ヶ月間にわたり安定である請求項6に記載の凍結乾燥調合物。
- 該調合物がHP1の量に関して5℃で貯蔵される時に少なくとも約12ヶ月間にわたり安定である請求項6に記載の凍結乾燥調合物。
- 該調合物がHP1の量に関して5℃で貯蔵される時に少なくとも約24ヶ月間にわたり安定である請求項6に記載の凍結乾燥調合物。
- 約0.9%より多くないHP1を含有するベンダムスチンの製薬学的組成物を含んでなり、ここで該HP1が放出時に存在するHP1の量である製薬学的薬用量形態。
- 約0.5%より多くないHP1を含有するベンダムスチンの製薬学的組成物を含んでなり、ここで該HP1が放出時に存在するHP1の量である製薬学的薬用量形態。
- 製薬学的薬用量形態が約5mg〜約500mgのベンダムスチンを含んでなる請求項11の製薬学的薬用量形態。
- 製薬学的薬用量形態が約10mg〜約300mgのベンダムスチンを含んでなる請求項
11の製薬学的薬用量形態。 - 製薬学的薬用量形態が約25mgのベンダムスチンを含んでなる請求項11の製薬学的薬用量形態。
- 製薬学的薬用量形態が約100mgのベンダムスチンを含んでなる請求項11の製薬学的薬用量形態。
- 製薬学的薬用量形態が約200mgのベンダムスチンを含んでなる請求項11の製薬学的薬用量形態。
- 請求項5の凍結乾燥調合物を含んでなる製薬学的薬用量形態。
- 約0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くないHP1を含有するベンダムスチンおよび痕跡量の1種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなり、ここで該HP1が放出時に存在するHP1の量である、製薬学的組成物。
- 有機溶媒が第三級ブタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、1−ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、およびシクロヘキサンの1種もしくはそれ以上よりなる群から選択される請求項19に記載のベンダムスチンの製薬学的組成物。
- 有機溶媒がエタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、および第三級ブタノールの1種もしくはそれ以上よりなる群から選択される請求項20に記載のベンダムスチンの製薬学的組成物。
- 有機溶媒が第三級ブタノールである請求項19に記載の製薬学的組成物。
- 痕跡量の有機溶媒をさらに含んでなる請求項5の凍結乾燥調合物。
- 該有機溶媒が第三級ブタノールである請求項23の凍結乾燥調合物。
- ベンダムスチン製品に関する官庁認可を得るための方法において、放出時に約0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くないHP1を含有するベンダムスチン製品に関してベンダムスチン分解物に関する放出仕様を4.0%(ベンダムスチンの面積百分率)より少なく設定することを含んでなる改良。
- ベンダムスチン製品に関する官庁認可を得るための方法において、放出時に約0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くないHP1を含有するベンダムスチン製品に関してHP1ベンダムスチンに関するの放出仕様を1.5%より少ないかもしくはそれと同等に設定することを含んでなる改良。
- ベンダムスチン製品に関する官庁認可を得るための方法において、ベンダムスチン分解物に関する貯蔵寿命仕様を放出時に約0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くないHP1を含有するベンダムスチン製品に関して7.0%(ベンダムスチンの面積百分率)より少なく設定することを含んでなる改良。
- 最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を、放出時に、ベンダムスチン分解物の濃度
が4.0%(ベンダムスチンの面積百分率)より少なく且つHP1の濃度が0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より少なくなるように調節することを含んでなるベンダムスチンの凍結乾燥調合物の製造方法。 - 5℃で貯蔵される最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を、HP1の濃度が放出時に0.9%(ベンダムスチンの面積百分率)より少なく且つベンダムスチン分解物の濃度が製品有効期限時に7.0%(ベンダムスチンの面積百分率)より少なくなるように調節することを含んでなるベンダムスチンの凍結乾燥調合物の製造方法。
- 5℃で貯蔵される最終製品中のベンダムスチン分解物の濃度を、HP1の濃度が放出時に0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より少なく且つベンダムスチン分解物の濃度が製品有効期限時に7.0%(ベンダムスチンの面積百分率)より少なくなるように調節することを含んでなるベンダムスチンの凍結乾燥調合物の製造方法。
- 1種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなるベンダムスチン凍結乾燥前溶液または分散液であって、ここで該溶液または分散液が凍結乾燥中に製造されるHP1の量が約0〜24時間にわたり0.9%(ベンダムスチンの面積百分率)を越えないようにベンダムスチンの分解水準を減ずる少なくとも1種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる溶液または分散液。
- 1種もしくはそれ以上の有機溶媒を含んでなるベンダムスチン凍結乾燥前溶液または分散液であって、ここで該溶液または分散液が凍結乾燥中に製造されるHP1の量が約0〜24時間にわたり0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)を越えないようにベンダムスチンの分解水準を減ずる少なくとも1種の安定化濃度の有機溶媒を含んでなる溶液または分散液。
- 請求項33に記載の凍結乾燥前溶液または分散液から製造される凍結乾燥粉末。
- a)ベンダムスチンを約5%〜100%(v/v)間のアルコールを含んでなる安定化濃度のアルコール溶媒中に溶解させて凍結乾燥前溶液を生成せしめ、そして
b)凍結乾燥前溶液を凍結乾燥する
ことを含んでなるベンダムスチン凍結乾燥調合物を製造する方法であって、ここで該ベンダムスチン凍結乾燥調合物が約0.9%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くない式IIで示されるHP1を含有し、ここで該HP1が放出時に存在するHP1の量である方法。 - a)ベンダムスチンを約5%〜100%(v/v)間のアルコールを含んでなる安定化濃度のアルコール溶媒中に溶解させて凍結乾燥前溶液を生成せしめ、そして
b)凍結乾燥前溶液を凍結乾燥する
ことを含んでなるベンダムスチン凍結乾燥調合物を製造する方法であって、ここで該ベンダムスチン凍結乾燥調合物が約0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くない式IIで示されるHP1を含有し、ここで該HP1が放出時に存在するHP1の量である方法。 - アルコール濃度が約5%〜約99.9%間である請求項36に記載の方法。
- 該アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、および第三級−ブタノールの1種もしくはそれ以上から選択される請求項36に記載の方法。
- 該アルコールが第三級−ブタノールである請求項39に記載の方法。
- 該第三級ブタノールが約20%〜30%の濃度である請求項40に記載の方法。
- 該第三級ブタノールが約30%の濃度である請求項40に記載の方法。
- 凍結乾燥前に賦形剤を加える請求項36に記載の方法。
- 賦形剤がマンニトールである請求項43に記載の方法。
- ベンダムスチン濃度が約2〜50mg/mLである請求項36に記載の方法。
- 請求項36〜45の1項に記載の方法から得られる凍結乾燥粉末。
- 段階b)が
i)凍結乾燥前溶液を約−40℃より低い温度で凍結して凍結溶液を生成せしめ、
ii)凍結溶液を−40℃もしくはそれ以下に少なくとも2時間にわたり保ち、
iii)凍結溶液を約−40℃〜約−10℃間の第一乾燥温度に徐々に上げて乾燥溶液を生成せしめ、
iv)約10〜約70時間にわたり保ち、
v)乾燥溶液を約25℃〜約40℃の間の第二乾燥温度に徐々に上げ(ramping)、そして
vii)約5〜約40時間にわたり保ってベンダムスチン凍結乾燥調合物を生成せしめることを含んでなる請求項36に記載の方法。 - 該アルコールが第三級−ブタノールである請求項47に記載の方法。
- 該第三級ブタノールが約20%〜30%の濃度である請求項48に記載の方法。
- 該第三級ブタノールが約30%の濃度である請求項49に記載の方法。
- 請求項47〜50の1項に記載の方法から得られる凍結乾燥粉末。
- 段階b)が
i)凍結乾燥前溶液を約−50℃より低い温度で凍結して凍結溶液を生成せしめ、
ii)凍結溶液を−50℃に少なくとも2時間〜約4時間にわたり保ち、
iii)約−20℃〜約−12℃の間の第一乾燥温度に徐々に上げて乾燥溶液を生成せしめ、
iv)第一乾燥温度を約10〜約48時間にわたり保ち、
v)乾燥溶液を約25℃〜約40℃の間の第二乾燥温度に徐々に上げ、そして
vi)第二乾燥温度を少なくとも約5時間から約20時間までにわたり保つ
ことを含んでなる請求項36に記載の方法。 - 該アルコールが第三級−ブタノールである請求項52に記載の方法。
- 該第三級ブタノールが約20%〜30%の濃度である請求項53に記載の方法。
- 該第三級ブタノールが約30%の濃度である請求項54に記載の方法。
- 請求項52〜55の1項に記載の方法から得られる凍結乾燥粉末。
- 段階b)がi)充填のための約5℃の貯蔵温度で開始し、ii)約−50℃に約8時間にわたり凍結し、iii)−50℃に約4時間にわたり保ち、iv)約−20℃に約3時間にわたり徐々に上げ、v)約−20℃に6時間にわたり保ち、約−15℃に約1時間にわたり徐々に上げ、vi)−15℃に約20時間にわたり保ち、vii)約−15℃に約1時間にわたり徐々に上げ、viii)約−15℃に約20時間にわたり保ち、ix)約−12℃に約0.5時間にわたり徐々に上げ、x)約−12℃に約15.5時間にわたり保ち、xi)約25℃〜約40℃間にもしくはそれ以上に約15時間にわたり徐々に上げ、xii)約25℃〜約40℃間に約10時間にわたり保ち、xiii)約40℃に約1時間にわたり徐々に上げ、そしてxiv)約40℃に約5時間にわたり保つことを含んでなり、密封される製薬学的に許容可能な容器の中に約5℃で約13.5psiの圧力において入れ、ここで圧力が第一回乾燥中の約150ミクロンおよび第二回乾燥中の50ミクロンである請求項36に記載の方法。
- 段階(xi)が約30〜35℃に約15時間にわたり徐々に下げられる請求項57に記載の凍結乾燥サイクル。
- 請求項57または58の凍結乾燥サイクルから製造される凍結乾燥粉末。
- 約15mg/mLの濃度のベンダムスチン、約25.5mg/mLの濃度のマンニトール、約30%(v/v)の濃度の第三級−ブチルアルコールおよび水を含んでなる凍結乾燥用調剤。
- 請求項60に記載の調剤から製造される凍結乾燥調合物。
- 請求項5の調合物を製薬学的に許容可能な溶媒中に溶解させて製薬学的に許容可能な溶
液を製造しそして患者に治療的に有効な量の該溶液を投与することを含んでなる、患者における該調合物を用いる処置を受容可能な医学的症状の処置方法。 - 該症状が慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非−ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、小細胞肺癌、および自己免疫疾病から選択される請求項62に記載の処置方法。
- 該症状が非−ホジキンリンパ腫である請求項63に記載の処置方法。
- 該症状が慢性リンパ性白血病である請求項63に記載の処置方法。
- 該症状が多発性骨髄腫である請求項63に記載の処置方法。
- 請求項5の溶解された調合物を1種もしくはそれ以上の抗−新生物剤と組み合わせて投与することをさらに含んでなり、ここで該抗新生物剤が請求項5の溶解された調合物の投与の前に、同時に、または後に与えられる請求項62に記載の処置方法。
- 抗新生物剤がCD20に特異的な抗体であり、ここで該抗体が請求項5の溶解された調合物の投与の前に、同時に、または後に与えられる請求項67に記載の処置方法。
- 自己免疫疾病が慢性関節リウマチ、多発性硬化症または狼瘡である請求項62に記載の処置方法。
- 医学的症状が高増殖性疾患である請求項62に記載の処置方法。
- 約0.9%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くないHP1を含有するベンダムスチンの製薬学的薬用量形態であって、ここで該薬用量形態がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器を含んでなり、ここで該HP1が再構成前にまたは該薬用量形態の再構成後の時間ゼロに存在するHP1の量である製薬学的薬用量形態。
- 約0.5%(ベンダムスチンの面積百分率)より多くないHP1を含有するベンダムスチンの製薬学的薬用量形態であって、ここで該薬用量形態がバイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器を含んでなり、ここで該HP1が再構成前にまたは該薬用量形態の再構成後の時間ゼロに存在するHP1の量である製薬学的薬用量形態。
- バイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器がベンダムスチンを約10〜約550mg/容器の濃度で含有する請求項72に記載の製薬学的薬用量形態。
- バイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器がベンダムスチンを約100mg/容器の濃度で含有する請求項72に記載の製薬学的薬用量形態。
- バイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器がマンニトールを約5mg〜約2mg/容器の濃度でさらに含んでなる請求項72に記載の製薬学的薬用量形態。
- バイアルまたは他の製薬学的に許容可能な容器がマンニトールを約170mg/容器の濃度でさらに含んでなる請求項72に記載の製薬学的薬用量形態。
- 約15mg/mLのベンダムスチンHCl、約25.5mg/mLのマンニトール、約30%(v/v)の第三級−ブチルアルコールおよび水を含んでなるベンダムスチンの凍結乾燥前製薬学的組成物。
- 製薬学的組成物である請求項5の調合物。
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