ITMI20131013A1 - Formulazioni liofilizzate di bendamustina cloridrato - Google Patents

Formulazioni liofilizzate di bendamustina cloridrato

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ITMI20131013A1
ITMI20131013A1 IT001013A ITMI20131013A ITMI20131013A1 IT MI20131013 A1 ITMI20131013 A1 IT MI20131013A1 IT 001013 A IT001013 A IT 001013A IT MI20131013 A ITMI20131013 A IT MI20131013A IT MI20131013 A1 ITMI20131013 A1 IT MI20131013A1
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IT
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bendamustine
solution
bendamustine hydrochloride
water
purity
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IT001013A
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Paolo Brandi
Stefano Turchetta
Maurizio Zenoni
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Chemi Spa
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Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“FORMULAZIONI LIOFILIZZATE DI BENDAMUSTINA CLORIDRATOâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda nuove formulazioni liofilizzate della bendamustina cloridrato e, più in particolare, formulazioni liofilizzate di bendamustina cloridrato ottenute in assenza di solventi organici da soluzioni acquose.
Stato dell’arte
Bendamustina cloridrato à ̈ un principio attivo che viene usato per la terapia della leucemia linfocitica cronica e del linfoma non-Hodgkin, la cui struttura à ̈ rappresentata dalla seguente formula I.
Cl
.HCl
N
Cl N
(I)
N
OH O
Questo farmaco fa parte della classe delle mostarde azotate ed esercita la sua azione antitumorale grazie alla porzione attiva della molecola costituita dal raggruppamento bis-cloroetilammino, che in condizioni fisiologiche forma, mediante sostituzione interna dell’azoto amminico su uno dei due atomi di cloro, una struttura di tipo aziridinio altamente reattiva ed elettrofila in grado di reagire efficacemente con le basi azotate degli acidi nucleici, provocando gravi alterazioni di replicazione e riparazione cellulare che portano ad apoptosi.
Il principio attivo à ̈ in commercio sotto forma di polvere lioflizzata sotto il nome di Treanda<®>in USA e di Levact<®>in Europa, nei dosaggi da 25 mg e 100 mg.
La sintesi della bendamustina à ̈ stata per la prima volta riportata in W. Ozegowski, D. Krebs, Journal FÃ1⁄4r Praktische Chemie, 4 (20) 178-186 (1963).
DD159289 riporta che la liofilizzazione di bendamustina da soluzione acquosa o da soluzione acquosa contenente cloruro di sodio porta a liofilizzati estremamente igroscopici che sono caratterizzati da una notevole decomposizione del principio attivo (dal 5 al 10%). Inoltre il documento riporta che dopo ricostituzione del liofilizzato da acqua si formano microparticelle che contribuiscono all’instabilità del sistema. Nel documento si osserva che un modo per superare lo svantaggio dell’igroscopicità del liofilizzato sembra essere rappresentato dall’aggiunta di mannitolo alla miscela da liofilizzare; tuttavia à ̈ riportato che tale aggiunta non risolve comunque il problema della notevole decomposizione del principio attivo e della formazione di microparticelle dopo ricostituzione.
L’articolo B. Maas, C. Huber, I. Krämer, Pharmazie, 49 (10), 775-777 (1994) riporta dati a conferma del comportamento instabile della bendamustina in soluzione acquosa: una soluzione acquosa di bendamustina cloridrato alla concentrazione di 0,25 mg/ml presenta una decomposizione del 10% di principio attivo dopo 4,2 ore a temperatura ambiente. Nell’articolo à ̈ anche riportato il meccanismo di formazione del principale prodotto di decomposizione della bendamustina in acqua, denominato HP1, che si genera secondo il meccanismo riportato nel seguente schema 1.
Schema 1
Cl-H<2>O
HCl
<Bendamustina>Prodotto di degradazione (HP1)
Lo stesso articolo descrive anche l’effetto di inibizione esercitata dal cloruro di sodio sulla decomposizione del principio attivo in soluzione acquosa.
WO2006076620 riporta la preparazione di liofilizzati di bendamustina ottenuti utilizzando miscele di acqua e solventi organici quali t-butanolo, etanolo, n-propanolo, n-butanolo, isopropanolo, metanolo, acetone, etil acetato, dimetilcarbonato, acetonitrile, diclorometano, metil etil chetone, metil isobutil chetone, 1-pentanolo, metil acetato, tetracloruro di carbonio, dimetilsolfossido, esafluoroacetone, cloro butanolo, dimetilsolfone, acido acetico e cicloesano. Nel documento si riportano dati secondo i quali l’uso di solventi organici e acqua contribuisce in maniera significativa a stabilizzare il principio attivo e ad ottenere un prodotto liofilizzato con basso contenuto di impurezze, specialmente dell’impurezza HP1. Il documento non riporta tuttavia dati sul contenuto di solventi residui che restano nei prodotti dopo la liofilizzazione.
Inoltre l’uso di solvente organico nella miscela da liofilizzare implica necessariamente l’utilizzo di liofilizzatori appositi in grado di operare con solventi organici, con conseguente aumento dei costi di produzione.
I dati riportati in WO2006076620 sconsigliano l’esecuzione della liofilizzazione di bendamustina cloridrato da sola acqua. E’ descritta infatti la preparazione di una soluzione di bendamustina cloridrato (15 mg/ml) e mannitolo (25,5 mg/ml) in sola acqua, refrigerata a 5°C. Di questa soluzione si riporta che dopo 5 ore si ha la formazione di un precipitato, indicando la scarsa solubilità della bendamustina cloridrato in acqua.
Inoltre campioni della medesima soluzione, analizzati tramite HPLC dopo 0, 3, 6, 24 ore, mostrano che bendamustina degrada velocemente in acqua, formando prevalentemente il prodotto di degradazione HP1. Nel dettaglio, a tempo = 0, la percentuale di HP1 vale 0,6%, dopo 3 ore HP1 sale a 0,86% e raggiunge il valore di 3,81% dopo 6 ore.
WO2012103226 descrive la liofilizzazione di bendamustina cloridrato utilizzando miscele di solventi, come acetone e acetonitrile, ed acqua; da queste miscele si ottengono prodotti liofili ad elevata purezza (in cui HP1 non supera lo 0,24% ) stabili a 25°C e 40°C almeno fino a 3 mesi e che ricostituiscono in circa 1 minuto.
Anche questo documento non riporta la quantità di solvente organico presente come residuo nel liofilizzato e anche in questo caso l’uso di solvente organico nella miscela da liofilizzare richiede apparecchi appositi con costi di produzione più elevati rispetto al caso dell’impiego di liofilizzatori da sola acqua.
I prodotti in commercio Levact<®>e Treanda<®>vengono presumibilmente preparati per liofilizzazione da miscele di solventi organici ed acqua secondo uno dei metodi noti in letteratura, poiché le analisi effettuate dalla Richiedente su tali prodotti mostrano la presenza di solventi organici residui.
Permane quindi l’esigenza di trovare un metodo facilmente industrializzabile per liofilizzare bendamustina cloridrato a basso costo, in grado di produrre un liofilo a basso contenuto di impurezze, che ricostituisca in tempi dell’ordine del minuto, che non contenga solventi organici e che sia stabile nel tempo.
Oggetto dell’invenzione
Abbiamo ora sorprendentemente trovato che bendamustina cloridrato può essere liofilizzata da sola acqua, senza l’ausilio di solventi organici.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per preparare liofilizzati di bendamustina cloridrato da soluzioni contenenti solo acqua come solvente.
Costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione formulazioni liofilizzate di bendamustina cloridrato ad elevata purezza e prive di solventi organici residui.
Il processo oggetto della presente invenzione permette di effettuare tutti i passaggi necessari per ottenere la soluzione pre-liofilizzazione (miscelazione, dissoluzione, filtrazione sterile e ripartizione in fiale) senza la contemporanea formazione di prodotti di degradazione in quantità superiore all’1% e, più specificatamente non superiori allo 0,5%, e di portare quindi all’ottenimento di un prodotto liofilizzato che ricostituisce in pochi minuti, senza la formazione di materiale insolubile.
Questo risultato à ̈ particolarmente inatteso alla luce della tecnica nota che sconsiglia chiaramente l’esperto del ramo dal tentare la liofilizzazione della bendamustina cloridrato senza l’ausilio di solventi organici. Inoltre tale risultato rappresenta la base per un processo industriale particolarmente vantaggioso in quanto non prevede l’uso di solvente organico.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
In contrasto con quanto riportato dalla tecnica nota, abbiamo sorprendentemente trovato che bendamustina cloridrato può essere liofilizzata da soluzioni in sola acqua, senza provocare la formazione di quantità di impurezze di degradazione superiori all’1%. Tale risultato à ̈ raggiunto mediante l’adozione di accorgimenti particolari nelle fasi di preliofilizzazione e miscelazione del principio attivo con gli eccipienti e l’acqua.
In particolare deve essere messa sotto stretto controllo la temperatura delle varie fasi di preparazione della soluzione da liofilizzare.
La prima fase del processo di liofilizzazione oggetto della presente invenzione comprende la dissoluzione di bendamustina cloridrato in acqua ad una temperatura tra 0°C e 15°C.
Generalmente si ottiene la completa dissoluzione dopo 5-10 minuti a detta temperatura.
La soluzione di bendamustina cloridrato così ottenuta viene aggiunta ad una soluzione acquosa dei rimanenti eccipienti, preraffreddata ad una temperatura tra -5°C e 5°C.
La soluzione pre-liofilizzazione così ottenuta, mantenuta ad una temperatura inferiore a 5°C, preferibilmente tra 0°C e 4°C, conserva un elevato grado di purezza, generalmente superiore al 99% per almeno tre ore, permettendo la realizzazione di tutte le fasi propedeutiche al processo di liofilizzazione, quali ad esempio la filtrazione sterile delle soluzione, il riempimento delle fiale ed il loro inserimento nel liofilizzatore prima del congelamento.
Gli eccipienti che vengono utilizzati per la preparazione della soluzione acquosa da aggiungere alla soluzione acquosa di bendamustina cloridrato secondo il processo di liofilizzazione oggetto della presente invenzione sono eccipienti convenzionalemente usati per la preparazione di liofilizzati. In particolare vengono utilizzati diluenti quali mannitolo, lattosio, saccarosio e loro miscele.
Particolarmente preferito à ̈ mannitolo.
Il liofilizzato di bendamustina cloridrato oggetto della presente invenzione può contenere anche una quantità stabilizzante di NaCl.
Quando presente, NaCl viene aggiunto alla soluzione acquosa degli eccipienti e stabilizza la soluzione di pre-liofilizzazione, ottenuta dopo aggiunta della soluzione acquosa di bendamustina cloridrato alla soluzione acquosa degli eccipienti opportunamente raffreddata.
Per un’efficace stabilizzazione la concentrazione di NaCl nella soluzione di pre-liofilizzazione à ̈ preferibilmente tra lo 0,1% e lo 0,5% p/v.
La successiva liofilizzazione della soluzione pre-liofilizzazione ottenuta con il processo della presente invenzione permette di ottenere liofilizzati di bendamustina cloridrato di elevata purezza e privi di solventi organici residui.
E’ evidente al tecnico del ramo che il grado di purezza di un principio attivo nei liofilizzati dipende dal grado di purezza della materia prima utilizzata. Nel caso specifico della bendamustine il grado di purezza dipende soprattutto dal processo di liofilizzazione utilizzato, data la instabilità intrinseca della molecola in acqua. Utilizzando bendamustina cloridrato con un grado di purezza superiore a 99%, il grado di purezza della bendamustina cloridrato nel liofilizzato della presente invenzione, valutato tramite HPLC, rimane sostanzialmente inalterato.
Preferibilmente il liofilizzato ottenuto da soluzione acquosa secondo il processo della presente invenzione ha una purezza superiore al 99,5%. Inoltre i liofilizzati ottenuti con il processo oggetto della presente invenzione possono essere ricostituiti in un tempo inferiore al minuto generando soluzioni limpide ed incolori idonee per preparazioni iniettabili. Tali liofilizzati sono inoltre stabili nelle condizioni standard previste per il test di stabilità accelerata.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla vengono ora forniti i seguenti esempi.
Descrizione delle figure:
Figura 1: PXRD del prodotto ottenuto nell’esempio 2
Figura 2: PXRD del prodotto ottenuto nell’esempio 3
ESEMPIO 1
Metodo HPLC per la determinazione della purezza di soluzioni di bendamustina cloridrato
Condizioni operative
Strumento: HPLC SHIMADZU LC-10AD o equivalente • UV Detector: SPD 10AVP o equivalente • auto-sampler: SIL-ADVP o equivalente Lunghezza d’onda: 254 nm
Colonna: Kinetex 2.6 µ XB-C18
• lunghezza: 150 mm
• I.D.: 4,6 mm
• Particle size: 2,6 µm (Phenomenex, Part. N. 00F-4496-Eo o equivalente)
Iniezione: 3 µL
Temperatura della colonna: 35°C ±1°C
Temperatura campionatore: RT
Velocità di flusso: 1,2 ± 0,2 mL/min
Fase mobile: Eluente A: 0,1% CF3CO2H in acqua Eluente B: 0,1% CF3CO2H in acetonitrile Gradient mode
Tempo di analisi: 20 minuti
Eluente A: 0,1% CF3CO2H in acqua per HPLC
Eluente B: 0,1% v/v CF3CO2H in acetonitrile per gradienti.
Diluente: DMSO
Bianco: usare il diluente come bianco.
Programma di gradiente:
PROGRAMMA DI GRADIENTE
Tempo Eluente A % Eluente B %
(min) (v/v) (v/v)
0 95 5
5 95 5
40 20 80
41 95 5
50 (end run) 95 5
Preparazione dei campioni:
Soluzioni PRE-Liofilizzazione.
Con una micropipetta dosatrice tarata da 1000 µL si prelevano 850 µL di diluente e si caricano in una fiala da HPLC da 2mL. Con una micropipetta dosatrice tarata da 200 µL si caricano 150 µL di soluzione campione e si caricano nella stessa fiala. Si dibatte la miscela per qualche secondo.
Campione di bendamustina HCl API
In una fiala di vetro tappo a vite da 8 mL si pesano 3-5 mg di bendamustina HCl API. Nella stessa fiala si caricano 5 mL di diluente. La miscela à ̈ dibattuta fino a solubilizzazione.
Campione di bendamustina HCl Liofilizzato (senza NaCl)
In una fiala di vetro tappo a vite da 8 mL si pesano 5-8 mg di bendamustina HCl liofilizzata. Nella stessa fiala si caricano 5 mL di diluente. La miscela à ̈ dibattuta fino a solubilizzazione.
Campione di bendamustina HCl Liofilizzato (con NaCl)
In una fiala di vetro tappo a vite da 8 mL si pesano 8-12 mg di bendamustina HCl. Nella stessa fiala si caricano 5 mL di diluente. La miscela à ̈ dibattuta fino a solubilizzazione.
Calcolo della purezza
Calcolare la percentuale di ogni impurezza nota e sconosciuta in area percentuale utilizzando la formula seguente (ignorare i picchi del bianco e i picchi con area <0,05%)
Axc*100
% impurezza = -----------------------------------------------------------Atot
dove:
Axc: area del picco dell’impurezza nel campione.
Atot: area totale dei picchi del cromatogramma.
e
purezza (A%) = 100 - ∑iImp (i)
Il picco relativo alla bendamustina viene eluito a 28 minuti ± 2.
ESEMPIO 2
Preparazione di una formulazione liofilizzata di bendamustina cloridrato da sola acqua, con cloruro di sodio.
In un pallone da 25 ml sono stati introdotti 170,0 mg di mannitolo, 90 mg di cloruro di sodio e 15 ml di acqua MilliQ. La miscela à ̈ stata mantenuta sotto agitazione fino a disciogliere completamente i solidi e portata ad una temperatura tra -1°C e 2°C. In un altro pallone da 25 ml sono stati introdotti 15 ml di acqua MilliQ e dopo raffreddamento a 4°C sono stati aggiunti 100,0 mg di bendamustina cloridrato (BND-HCl). Dopo circa 30 secondi à ̈ stata osservata completa dissoluzione del solido. Questa soluzione di bendamustina à ̈ stata quindi aggiunta alla prima soluzione contenente gli eccipienti e le soluzioni riunite e mantenute tra -1°C e 2°C sono state filtrate su filtro da 0,22 µm e mantenute tra -1°C e 2°C fino a 3 ore verificando ogni ora la purezza della miscela col metodo HPLC riportato nell’esempio 1. I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella:
Tempo HP1 (Area %) BND-HCl (Area %)
0 0,17% 99,83%
1h 0,20% 99,80%
2h 0,24% 99,76%
3h 0,27% 99,73%
Al termine la soluzione à ̈ stata congelata a -20°C e liofilizzata in liofilizzatore Christ Alpha 1-4 LSC nelle seguenti condizioni:
Tempo T Shelf T Cond P (ore) (°C) (°C) (mbar) Main Drying 64 -14 <-45°C 0,1 Final Drying 24 25 <-45°C 0,1
Il liofilizzato ottenuto à ̈ stato analizzato mediante analisi di purezza HPLC e PXRD.
Per la caratterizzazione PXRD (Powder X Ray Diffraction) sono state utilizzate le condizioni sperimentali riportate di seguito.
Tipo di strumento: X’Pert PRO PANalytical Tipo di misurazione Singola scansione Lunghezza d’onda di misurazione Cu Kα1
Materiale costituente l’anodo: Cu
Voltaggio del tubo a raggi X: 40
Corrente del tubo a raggi X (mA): 40
Tipo di movimento del campione: Rotazione
Tempo di rotazione del campione (s): 1,0
Spessore del filtro (mm): 0,020
Materiale del filtro: Ni
Nome del detector: X'Celerator
Tipo di detector: RTMS detector
Asse di scansione: Gonio
Intervallo di scansione (°): 3,0000 - 39,9987 Ampiezza dell’intervallo di misura (°): 0,0167
N.° di punti: 2214
Modalità di scansione: Continua
Tempo di conteggio (s): 12,700
Software applicativo: X'Pert Data Collector vs.2.2d Software di controllo dello strumento: XPERT-PRO vs.1.9B Temperatura Temperatura ambiente
La purezza HPLC Ã ̈ risultata 99,64% con HP1 = 0,36%, mentre il PXRD Ã ̈ riportato in figura 1.
Il liofilizzato ricostituito con 40 ml di acqua per soluzioni iniettabili ha fornito nel tempo di 1 minuto una soluzione limpida ed incolore.
ESEMPIO 3
Preparazione di una formulazione liofilizzata di bendamustina cloridrato da sola acqua, senza cloruro di sodio
In un pallone da 25 ml sono stati introdotti 170,0 mg di mannitolo e 30 ml di acqua MilliQ. La miscela à ̈ stata mantenuta sotto agitazione fino a disciogliere completamente il solido e portata alla temperatura di 4°C. Sono stati aggiunti quindi 100,0 mg di bendamustina cloridrato. Dopo circa 30 secondi à ̈ stata osservata completa dissoluzione del solido. Questa soluzione à ̈ stata portata tra -1°C e 2°C, filtrata su filtro da 0,22 µm e mantenuta tra -1°C e 2°C fino a 3 ore verificando ogni ora la purezza della miscela col metodo HPLC riportato nell’esempio 1.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella
Tempo HP1 (Area %) BND-HCl (Area %)
0 0,17% 99,83%
1h 0,28% 99,72%
2h 0,32% 99,68%
3h 0,38% 99,62%
Al termine la soluzione à ̈ stata congelata a -20°C e liofilizzata nelle condizioni riportate nell’esempio 2.
Il liofilizzato ottenuto à ̈ stato analizzato mediante analisi di purezza HPLC e PXRD.
La purezza HPLC risulta 99,51% con HP1 = 0,49%, mentre il PXRD Ã ̈ riportati nella figura 2.
Il liofilizzato ricostituito con 40 ml di acqua per soluzioni iniettabili ha fornito nel tempo di 1 minuto una soluzione limpida ed incolore.
ESEMPIO 4
Stabilità delle soluzioni di bendamustina cloridrato pre-liofilizzazione La tabella 2 riporta i dati di variazione di purezza nel tempo delle miscele ottenute come riportato negli esempi precedenti, espressi in termini di comparsa della sola impurezza HP1, che à ̈ l’unica a formarsi in quantità misurabili. Le altre due principali impurezze note, bendamustina dimero e bendamustina etilestere, non sono risultate essere presenti in quantità misurabili anche se il metodo HPLC utilizzato à ̈ stato validato anche per la loro valutazione.
Tutte le preparazioni riportate nella tabella 2 sono state effettuate sciogliendo la bendamustina cloridrato (avente purezza HPLC del 99,82% e HP1 presente allo 0,14%,) nella quantità descritta di acqua milliQ, a 12-14°C, mantenendo tale miscela per 5-10 minuti in queste condizioni per assicurare la completa dissoluzione ed aggiungendo tale soluzione alla soluzione di mannitolo e NaCl preraffreddata a 4°C. La soluzione risultante à ̈ stata quindi mantenuta a 4°C monitorandone nel tempo la purezza HPLC. Tabella 2. Dati preliminari sulla preparazione e stabilità di soluzioni di bendamustina cloridrato in acqua, pre-liofilizzazione.
Soluzione A
Soluzione BND-HCl Soluzione eccipienti
BND-HCl 100 mg Mannitolo 170 mg
H2O 10 ml NaCl 100 mg
H2O 10 ml
(conc. NaCl 0,5% in 20 ml)
STABILITA’
Tempo impurezza HP1 (area %) Bendamustina (area%)
0 0,17 99,83
1 h 0,22 99,78
2 h 0,24 99,76
Aspetto della miscela dopo 2 ore: Presente precipitato
Soluzione B
Soluzione BND-HCl Soluzione eccipienti BND-HCl 100 mg Mannitolo 170 mg
H2O 10 ml NaCl 220 mg
H2O 20 ml
(conc. NaCl 0,75% in 30 ml)
STABILITA’
Tempo impurezza HP1 (area %) Bendamustina (area%)
0 0,13 99,83
1 h 0,26 99,78
2 h 0,39 99,76
Aspetto della miscela dopo 2 ore: Presente netta opalescenza
Soluzione C
Soluzione BND-HCl Soluzione eccipienti BND-HCl 100 mg Mannitolo 170 mg
H2O 10 ml NaCl 120 mg
H2O 20 ml
(conc. NaCl 0,4% in 30 ml)
STABILITA’
Tempo impurezza HP1 (area %) Bendamustina (area%)
0 0,13 99,83
1 h 0,26 99,78
2 h 0,39 99,76
Aspetto della miscela dopo 2 ore: Presente lieve opalescenza
Soluzione D
Soluzione BND-HCl Soluzione eccipienti BND-HCl 100 mg Mannitolo 170 mg H2O 10 ml NaCl 90 mg
H2O 20 ml
(conc. NaCl 0,3% in 30 ml)
STABILITA’
Tempo impurezza HP1 (area %) Bendamustina (area%)
0 0,12 99,83
1 h 0,16 99,78
2 h 0,24 99,76
Aspetto della miscela dopo 2 ore: limpida

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Un processo per preparare liofilizzati di bendamustina cloridrato con contenuto di impurezze inferiore all’1% da soluzioni contenenti solo acqua come solvente.
  2. 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 che comprende una fase di dissoluzione di bendamustina cloridrato in acqua ad una temperatura tra 0°C e 15°C, una fase di preparazione di una soluzione acquosa degli eccipienti ed una fase di preparazione della soluzione preliofilizzazione ad una temperatura tra -5°C e 5°C.
  3. 3) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui la soluzione acquosa degli eccipienti contiene un diluente.
  4. 4) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui la soluzione acquosa degli eccipienti contiene un diluente e NaCl.
  5. 5) Un processo secondo le rivendicazioni 3 e 4 in cui il diluente à ̈ mannitolo.
  6. 6) Un processo secondo la rivendicazione 4 in cui NaCl à ̈ ad una concentrazione tra 0,1% e 0,5% p/v nella soluzione di preliofilizzazione.
  7. 7) Formulazioni liofilizzate di bendamustina cloridrato ad elevata purezza e prive di solventi organici residui.
  8. 8) Formulazioni secondo la rivendicazione 7 in cui bendamustina cloridrato ha una purezza superiore a 99%.
  9. 9) Formulazioni secondo la rivendicazione 8 in cui bendamustina cloridrato ha una purezza superiore a 99,5%.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2985038A1 (en) * 2014-08-12 2016-02-17 Azad Pharma AG Lyophilized API preparation
EA037673B1 (ru) * 2018-07-04 2021-04-29 Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060159713A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
CN101584668A (zh) * 2009-06-19 2009-11-25 江苏奥赛康药业有限公司 盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂
CN101966158A (zh) * 2010-09-28 2011-02-09 上海丽思化工科技有限公司 一种注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD159289A1 (de) 1981-06-01 1983-03-02 Uwe Olthoff Verfahren zur herstellung stabiler injektionsloesungen von n-lostverbindungen
CN101836962B (zh) 2009-03-20 2013-02-20 北京本草天源药物研究院 一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法
EP2667868A4 (en) 2011-01-25 2014-12-10 Reddys Lab Ltd Dr Benda MUSTIN FORMULATIONS
US9801859B2 (en) 2012-09-18 2017-10-31 Innopharma Licensing, Llc Bendamustine formulations
CN103860482B (zh) 2012-12-12 2016-08-24 海口市制药厂有限公司 一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂的制备方法、其产品及用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060159713A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
CN101584668A (zh) * 2009-06-19 2009-11-25 江苏奥赛康药业有限公司 盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂
CN101966158A (zh) * 2010-09-28 2011-02-09 上海丽思化工科技有限公司 一种注射用盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂及其制备方法

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