CN102871958A - 一种含甘草酸单铵化合物药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含甘草酸单铵化合物药物组合物及其制备方法。本发明药物组合物包括以下重量比的成分：甘草酸单铵60～100、甘氨酸600～1000、盐酸半胱氨酸50～70、右旋糖酐10～30、碳酸氢钠10～30。本发明药物在制备过程中采用间隙搅拌的方式，可以减少溶氧量。本发明药物组合物稳定性高，不易产生不溶性微粒，且未添加任何形式的。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含甘草酸单铵化合物药物组合物，用于辅助治疗肝炎引起的肝功能失常等疾病，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术
甘草酸单铵由中药甘草中提取的一种活性成分，其结构式如式I所示。甘草酸单铵具有抗肝中毒，降低谷丙转氨酶，恢复肝细胞功能，防止脂肪性变等作用；能够促进胆色素代谢和退黄及解毒作用，减少胶原纤维增生，防止肝硬化。
甘草酸单铵对肝脏类固醇代谢酶(Δ4-5-β还原酶)有较强的亲和力，从而阻止皮质醇与醛固酮的灭活，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎作用、抗过敏及保护膜结构等作用；无明显皮质激素样副作用。
复方甘草酸单铵含有甘草酸单铵、盐酸半胱氨酸以及甘氨酸，其可促进胆色素代谢，减少ALT、AST释放；诱生γ-IFN及白细胞介素II，提高NK细胞活性和OKT4/OKT8比值，激活网状内皮系统；抑制肥大细胞释放组织胺；抑制细胞膜磷酯酶A2(PL-A2)和前列腺素E2(PGE2)的形成和肉芽肿性反应；抑制自由基和过氧化脂的产生和形成，降低脯氨羟化酶的活性；调节钙离子通道，保护溶酶体及线粒体，减轻细胞的损伤和坏死；促进上皮细胞产生黏多糖。盐酸半胱氨酸在体内可转换为蛋氨酸，是一种必需氨基酸，在人体内可合成胆碱和肌酸，胆碱是一种抗脂肪肝物质，对由砷剂、巴比妥类药物、四氯化碳等有机物质引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治疗和保护肝功能作用。
目前，复方甘草酸单铵的剂型主要为注射液和冻干粉。由于稳定性问题，通常需要在复方制剂中加入抗氧剂或者其他稳定性成分，以提高其稳定性，防治活性成分的降解。专利文献CN101791295A以及CN101791315A均指出关于加入这些稳定性成分会导致注射液中不溶性微粒的增加，特别是长时间防治后不溶性微粒变化较大的问题。而不溶性微粒会产生潜在的严重危害，诱发多种疾病。
对于该问题的解决方案，现有文献均通过添加无水亚硫酸钠、柠檬酸钠、氯化钠以及氢氧化钠等成分，已解决其稳定性及不溶性微粒的问题。然而，无水亚硫酸钠本身是抗氧剂，其对眼睛、皮肤、粘膜有刺激作用，受高温会产生硫化物，作为注射剂的成分，容易引入杂质。因此，开发一种既具有较好稳定性，不产生不溶性微粒，同时避免使用诸如亚硫酸钠的抗氧剂的复方甘草酸单铵是亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中稳定性差、易产生不溶性微粒及杂质的问题提供一种新型复方甘草酸单铵。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种含甘草酸单铵化合物药物组合物，其包括以下重量比的成分：甘草酸单铵60～100、甘氨酸600～1000、盐酸半胱氨酸50～70、右旋糖酐10～30、碳酸氢钠10～30。
优选，本发明药物组合物包括以下重量比的成分：甘草酸单铵70～90、甘氨酸700～900、盐酸半胱氨酸55～65、右旋糖酐15～25、碳酸氢钠15～25。
更优选，本发明药物组合物包括以下重量比的成分：甘草酸单铵80、甘氨酸800、盐酸半胱氨酸60、右旋糖酐20、碳酸氢钠20。
本发明的药物组合物可以是注射液或冻干粉，优选为冻干粉针剂。
本发明进一步提供上述药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量的甘草酸单铵，用注射用水溶解，依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、右旋糖酐，搅拌溶解，加入碳酸氢钠，加注射用水至全量，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)的针用炭，搅拌吸附，过滤除碳，微孔过滤除菌，过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
2)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按10～15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。
优选搅拌吸附的方式是搅拌均匀后静置每隔5分钟搅拌一次，搅拌6～8次。本发明涉及到两次搅拌吸附，采用这种方式一方面可以使杂质被有效吸附，另一方面可以减少溶液中溶解氧的量。
本发明中所述的全量，是指常规制备复方甘草酸单铵冻干粉过程中所使用的全量注射用水。例如，相对于甘草酸单铵而言可将每1000ml合20g视为全量，可以将每1000ml含10～30g甘草酸单铵视为全量。
本发明通过大量研究和实验发现，造成稳定性复方甘草酸单铵稳定性差的重要原因之一是其中的溶解氧，由于盐酸半胱胺酸是一种抗氧剂同时甘氨酸既是组溶剂也是抗氧增效剂，因此，对于甘草酸单铵而言，本身不需要额外的抗氧剂，因而，对于减少溶解氧，从而避免使用抗氧剂是解决途径之一。本发明通过添加碳酸氢钠，其在酸碱中和产生的CO2可置换空气并使注射用水被CO2所饱和，减少溶解氧，利于制剂稳定。另外，本发明添加的右旋糖酐其一方面作为稳定剂，可以提高制剂的稳定性，同时其也是水溶性载体，能够增加制剂溶出，避免产生不溶性颗粒。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。
实施例1
配方：甘草酸单铵80g、甘氨酸800g、盐酸半胱氨酸60g、右旋糖酐20g、碳酸氢钠20g。
制备方法：
1)称取处方量的甘草酸单铵，用注射用水溶解，依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、右旋糖酐，搅拌溶解，加入碳酸氢钠，加注射用水至4000ml，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)的针用炭，搅拌均匀后静置每隔5分钟搅拌一次，搅拌7次，过滤除碳，微孔过滤除菌，过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
2)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按10℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装。
实施例2
配方：甘草酸单铵60g、甘氨酸600g、盐酸半胱氨酸50g、右旋糖酐15g、碳酸氢钠15g。
制备方法：
1)称取处方量的甘草酸单铵，用注射用水溶解，依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、右旋糖酐，搅拌溶解，加入碳酸氢钠，加注射用水至3000ml，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)的针用炭，搅拌均匀后静置每隔5分钟搅拌一次，搅拌6次，过滤除碳，微孔过滤除菌，过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
2)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装。
实施例3
配方：甘草酸单铵100g、甘氨酸1000g、盐酸半胱氨酸70g、右旋糖酐30g、碳酸氢钠30g。
制备方法：
1)称取处方量的甘草酸单铵，用注射用水溶解，依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、右旋糖酐，搅拌溶解，加入碳酸氢钠，加注射用水至5000ml，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)的针用炭，搅拌均匀后静置每隔5分钟搅拌一次，搅拌7次，过滤除碳，微孔过滤除菌，过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
2)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并干-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按12℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装。
实施例4
配方：甘草酸单铵70g、甘氨酸900g、盐酸半胱氨酸65g、右旋糖酐25g、碳酸氢钠25g。
制备方法：
1)称取处方量的甘草酸单铵，用注射用水溶解，依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、右旋糖酐，搅拌溶解，加入碳酸氢钠，加注射用水至3500ml，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)的针用炭，搅拌均匀后静置每隔5分钟搅拌一次，搅拌7次，过滤除碳，微孔过滤除菌，过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
2)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按12℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装。
实施例5
配方：甘草酸单铵90g、甘氨酸700g、盐酸半胱氨酸55g、右旋糖酐20g、碳酸氢钠20g。
制备方法：
1)称取处方量的甘草酸单铵，用注射用水溶解，依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、右旋糖酐，搅拌溶解，加入碳酸氢钠，加注射用水至4500ml，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)的针用炭，搅拌均匀后静置每隔5分钟搅拌一次，搅拌7次，过滤除碳，微孔过滤除菌，过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
2)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按12℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装。
实施例6
配方：甘草酸单铵65g、甘氨酸700g、盐酸半胱氨酸55g、右旋糖酐10g、碳酸氢钠10g。
制备方法：
1)称取处方量的甘草酸单铵，用注射用水溶解，依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、右旋糖酐，搅拌溶解，加入碳酸氢钠，加注射用水至3500ml，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)的针用炭，搅拌均匀后静置每隔5分钟搅拌一次，搅拌7次，过滤除碳，微孔过滤除菌，过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
2)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按12℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装。
对比例1
配方：甘草酸单铵40g、甘氨酸400g、盐酸半胱氨酸30g、无水亚硫酸钠40g、氯化钠16g、氢氧化钠适量，注射用水2000ml。常规方法制成冻干粉。
对比例2
配方：甘草酸单铵40g、甘氨酸400g、盐酸半胱氨酸30g、无水亚硫酸钠40g、依地酸钙钠4g、氯化钠16g、氢氧化钠适量，注射用水2000ml。常规方法制成冻干粉。
实验例1：稳定性试验
按照《中国药典》(2005版)的要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期(0、6、12、24个月)稳定性试验，结果如下：
表1样品各项指标检测结果
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.23 | 100.0 |
| 2 | 实施例2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.25 | 99.9 |
| 3 | 实施例3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.24 | 99.8 |
| 4 | 实施例4 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.25 | 99.9 |
| 5 | 实施例5 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.24 | 99.7 |
| 6 | 实施例6 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.25 | 99.9 |
| 7 | 对比例1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.26 | 99.8 |
| 8 | 对比例2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.27 | 99.7 |
所述样品放置6个月后各项指标检测结果：
表2样品各项指标检测结果(6个月)
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实施例1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.25 | 99.9 |
| 2 | 实施例2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.26 | 99.8 |
| 3 | 实施例3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.26 | 99.7 |
| 4 | 实施例4 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.27 | 99.8 |
| 5 | 实施例5 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.26 | 99.6 |
| 6 | 实施例6 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.27 | 99.7 |
| 7 | 对比例1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.30 | 99.7 |
| 8 | 对比例2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.31 | 99.6 |
所述样品放置12个月后各项指标检测结果：
表3样品各项指标检测结果(放置12个月)
所述样品放置24个月后各项指标检测结果：
表4样品各项指标检测结果(放置24个月)
表5不溶性微粒测定结果(10微米以上个数/毫升)
| 0月 | 6月 | 12月 | 24月 | |
| 实施例1 | 3 | 5 | 8 | 12 |
| 实施例2 | 4 | 6 | 9 | 14 |
| 实施例3 | 3 | 5 | 9 | 13 |
| 实施例4 | 5 | 7 | 10 | 14 |
| 实施例5 | 4 | 5 | 9 | 13 |
| 实施例6 | 5 | 8 | 11 | 15 |
以上实验结果可以看出：本发明提供的冻干粉针剂符合有关国家标准的规定，长时间放置后稳定性高，含量、有关物质、澄明度等各项指标变化均不明显。不溶性微粒的测定结果亦表明本发明冻干粉针剂在不添加抗氧剂的情况下也能保证不溶性微粒的单位数量。
虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种含甘草酸单铵化合物药物组合物，其包括以下重量比的成分：甘草酸单铵60～100、甘氨酸600～1000、盐酸半胱氨酸50～70、右旋糖酐10～30、碳酸氢钠10～30。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括以下重量比的成分：甘草酸单铵70～90、甘氨酸700～900、盐酸半胱氨酸55～65、右旋糖酐15～25、碳酸氢钠15～25。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其包括以下重量比的成分：甘草酸单铵80、甘氨酸800、盐酸半胱氨酸60、右旋糖酐20、碳酸氢钠20。
4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为冻干粉针剂。
5.制备权利要求1～4任一项所述药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量的甘草酸单铵，用注射用水溶解，依次加入处方量的甘氨酸、盐酸半胱氨酸、右旋糖酐，搅拌溶解，加入碳酸氢钠，加注射用水至全量，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)的针用炭，搅拌吸附，过滤除碳，微孔过滤除菌，过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
2)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温4小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至15帕以下时，按10～15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，搅拌吸附的方式是搅拌均匀后静置每隔5分钟搅拌一次，搅拌6～8次。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130116 |