CN104688673B - 一种含有多索茶碱的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明提供了一种含有多索茶碱的药物组合物及其制剂，包含多索茶碱、甘露醇、磷酸氢二钠‑磷酸二氢钠缓冲液和二乙胺。本发明所述组合物制得的注射剂溶解性好、稳定性好；由该组合物制得的注射液使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

Description

一种含有多索茶碱的药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有多索茶碱的药物组合物。
背景技术
多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。
多索茶碱制剂自上世纪90 年代引入中国以来，在治疗哮喘及呼吸系统疾病领域已得到了广泛的应用。但由于多索茶碱制剂属于弱碱性制剂，其制剂在物理及化学稳定性上存在一定的缺陷。尤其以小容量注射剂( 市售产品为0.1g/10ml ；0.2g/10ml ；0.3g/20ml三种规格，其中以0.1g/10ml 最为常用) 的剂型条件下，在储藏和运输的过程中，随着外界环境( 温度、湿度、照度) 的变化，经常出现注射溶液药物晶体析出的现象。其产生的主要原因是外界环境的影响改变了溶媒的溶解度与酸碱度。当溶媒的温度减低或pH值增高时，其呈碱性的多索茶碱则极易以游离态的晶体析出。这种现象的出现已经极大地影响了药品的品质和临床用药安全。
发明内容
为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现一种新的药物组合物，该药物组合物可以明显提高多索茶碱注射液的稳定性。本发明提供了一种药物组合物。
具体而言，本发明提供了：
一种含有多索茶碱的药物组合物包括：多索茶碱、甘露醇、pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液和二乙胺。
所述的药物组合物，包含以下重量份的成分：多索茶碱15~20重量份，甘露醇40~60重量份，二乙胺0.2~0.5重量份，pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液1~10重量份。
所述的药物组合物是注射剂。
其中注射剂为注射液。
一种含有多索茶碱的药物组合物制备注射液的方法，包括以下步骤：
1）称取甘露醇、二乙胺、pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于4/5处方量的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入处方量多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以二乙胺调节溶液pH 值至6.0～6.5，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7) 灯检，即得。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、由该组合物制得的注射液溶解性好；
2、由该组合物制得的注射液稳定性好，试验表明，该药物组合物制得的注射液有关物质未见显著增高；
3、由该组合物制得的注射液使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
处方筛选试验
表1处方筛选方案
制备方法：称取甘露醇、pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于4/5处方量的注射用水中，搅拌使溶解； 在上述所得溶液中加入多索茶碱，搅拌，使溶解；测定上述所得溶液pH 值，以二乙胺调节溶液pH 值至6.0-6.5（处方1不调节），以注射用水定容，搅拌；在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；以安瓿瓶灌装上述所得溶液；注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；灯检，即得。
按本发明方法制备多索茶碱注射液，在上市药品包装条件下，在温度(25±2)℃、相对湿度60%±10%条件下存放3个月，测定各项指标。各批样品性状均为无色透明溶液，符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度符合规定，酸度、有关物质、含量测定结果见表2。
表2处方筛选试验考察结果
从表2可知，加入二乙胺后多索茶碱注射液中的有关物质明显减少，且酸度亦降低；但当二乙胺超过本发明范围内，有关物质较本发明的结果差，因此，本发明方法制备的多索茶碱注射液的具有较低的有关物质。
多索茶碱注射液试验例
1、仪器与药品
高效液相色谱仪(HP1100型，美国惠普公司)，DAD检测器，AgilentChemstation色谱工作站：YB-2型澄明度检查仪(天津大学精密仪器厂)；DU 640型紫外分光光度仪(美国贝克曼公司)；pHS-3C型数字酸度计(上海雷磁仪器厂)；WS/08-0l型调温调湿箱(杭州蓝天仪器生产有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；多索茶碱注射液(根据实施例5所述制备的三批样品，批号100305，100307，100309)。
2、方法
2.1色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-磷酸盐缓冲液（pH值5.8）（18:82）为流动相，检测波长为273nm，理论板数按多索茶碱峰计算应不低于2000。
测定法 精密称取多索茶碱对照品适量，用水溶解并定量稀释制成每1ml中含0.05mg的溶液作为对照品溶液。精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密量取本品适量，加水稀释制成每1ml中含0.05mg溶液作为供试品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
2.2考察项目及方法
2.2.1性状：连续3批多索茶碱注射液样品均为本品为无色澄明液体。
2.2.2酸度：取多索茶碱注射液样品，采用酸度计直接测定。结果pH值为6.0～6.5。
2.2.3溶液的澄清度与颜色：取多索茶碱注射液5支，照溶液颜色检查法，3批样品溶液均澄清、无色。
2.2.4澄明度：取多索茶碱注射液5支，依中国药典检查，均符合规定。
2.2.5有关物质 精密量取本品适量，加流动相稀释制成每1ml中约含多索茶碱1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%；再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。按面积归一化法计算有关物质含量。
2.3影响因素实验
在上市药品包装条件下，将三批实施例5样品(批号为100305，100307，100309)在高温(60℃)、强光(4500lx) 、高湿条件下考察5、10天，对其酸度、含量及有关物质等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表3。
表3 影响因素试验结果
A、B、C代表实施例5的三批样品，批号为100305、100307、100309的样品。
2.6加速实验
在上市药品包装条件下，将实施例1、3、5样品在温度(40±2)℃、相对湿度75%土5%条件下存放，分别于0、1、2、3、6个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为无色透明溶液。符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度均符合规定。酸度、有关物质和含量测定结果见表4。
表4 加速试验考察结果
A、B、C代表实施例5的三批样品，批号为100305、100307、100309的样品。
2.7长期实验
在上市药品包装条件下，将实施例1、3、5样品及CN201210080941实施例组方1制备的样品在温度(25±2)℃、相对湿度60%±10%条件下存放，分别于0、3、6、12、18、24个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为无色透明溶液，符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度符合规定，酸度、有关物质和含量测定结果见表5。
表5长期试验考察结果
A、B、C代表实施例5的三批样品，批号为100305、100307、100309的样品；D代表CN201210080941实施例组方1制备的样品。
结论：影响因素试验、加速试验结果显示，多索茶碱注射液各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置多索茶碱注射液24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。
制备例
实施例1
1）称取40g甘露醇、1g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入15g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以0.2g二乙胺调节溶液pH 值至6.0，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7) 灯检，即得。
实施例2
1）称取45g甘露醇、1.3g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入16g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以0.3g二乙胺调节溶液pH 值至6.1，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7) 灯检，即得。
实施例3
1）称取50g甘露醇、2.3g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入17g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以0.4g二乙胺调节溶液pH 值至6.0，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7) 灯检，即得。
实施例4
1）称取55g甘露醇、3.8g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入18g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以0.35g二乙胺调节溶液pH 值至6.2，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7）灯检，即得。
实施例5
1）称取50g甘露醇、4.2g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入16g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以0.37g二乙胺调节溶液pH值至6.1，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7）灯检，即得。
实施例6
1）称取58g甘露醇、3.2g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入19g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以0.34g二乙胺调节溶液pH 值至6.5，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7) 灯检，即得。
实施例7
1）称取60g甘露醇、5.1g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入20g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH值，以0.45g二乙胺调节溶液pH 值至6.4，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min;
7) 灯检，即得。
实施例8
1）称取53g甘露醇、8.5g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入19g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以0.45g二乙胺调节溶液pH 值至6.3，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7）灯检，即得。
实施例9
1）称取52g甘露醇、9g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入16g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以0.5g二乙胺调节溶液pH值至6.2，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7) 灯检，即得。
实施例10
1）称取56g甘露醇、10g的pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于700ml的注射用水中，搅拌使溶解；
2) 在上述所得溶液中加入16g多索茶碱，搅拌，使溶解；
3) 测定上述所得溶液pH 值，以0.4g二乙胺调节溶液pH 值至6.5，以注射用水定容至总量，搅拌；
4）在上述所得溶液中加入0.1%的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5）以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6）注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7) 灯检，即得。

Claims (1)

1.一种含有多索茶碱的药物组合物，其特征在于药物组合物包含以下重量份的成分：多索茶碱15～20重量份，甘露醇40～60重量份，二乙胺0.2～0.5重量份，pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液1～10重量份；药物组合物制备成注射液；其中注射液的制备方法为：
1)称取甘露醇、pH5.7的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液溶解于4/5处方量的注射用水中，搅拌使溶解；
2)在上述所得溶液中加入多索茶碱，搅拌，使溶解；
3)测定上述所得溶液pH值，以二乙胺调节溶液pH值至6.0-6.5，以注射用水定容，搅拌；
4)在上述所得溶液中加入0.1％的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；
5)以安瓿瓶灌装上述所得溶液；
6)注射剂热压灭菌，温度121℃，时间15min；
7)灯检，即得。
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