CN103405384A - 氨甲环酸的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，本发明公开了氨甲环酸的药物组合物，具体涉及药物组合物含有氨甲环酸和有机酸。本发明药物组合物制备成注射液，经过高温、强光试验，其杂质环烯烃、氨甲苯酸、Z-异构体以及总杂质，均符合质量要求；本发明药物组合物制备成的制剂，具有稳定性高，杂质含量小的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有活性成分氨甲环酸的药物组合物。
背景技术
氨甲环酸，其化学名为：反-4-(氨甲基)环己甲酸，结构式：
分子式：C8H15NO2
分子量：157.21
氨甲环酸能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位(LBS)强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解；另外，在血清中巨球蛋白等抗纤溶酶的存在下，氨甲环酸抗纤溶作用更加明显。
氨甲环酸制剂在临床主要用于：1、创伤，研究显示，氨甲环酸可以安全可靠地降低创伤出血患者的死亡率。有鉴于此，氨甲环酸这种廉价的药物，已经列入了WHO必备药品清单中，并将在世界高、中、低收入国家中得到广泛应用。2、颅脑创伤，研究显示，接受氨甲环酸的颅脑患者发生进行性出血的可能降低，死亡率亦有降低的趋势。尽管这两项研究均没有得出十分明确的结论，但仍提示了氨甲环酸有可能改善创伤性脑损伤的预后，这将为后续研究打下基础，例如即将实施并招募多达10000名颅脑损伤患者的CRASH-3研究，它将为氨甲环酸对于改善死亡率和致残率的疗效方面提供可靠的证据。3、经 血过多，氨甲环酸能够显著降低经血过多妇女的血量损失。一项评价抗纤溶药（主要为氨甲环酸）治疗经血过多的Cochrane系统评价指出，与安慰剂或其他治疗相比，抗纤溶制剂可以更多的降低月经过多妇女的血量损失，同时不增加副反应的发生率。美国食品药品监督管理局已于2009年11月13日批准将氨甲环酸口服片作为重度经血过多妇女的治疗措施。4、产后出血，研究显示，氨甲环酸使产后出血量显著地减少。然而由于纳入的三个随机试验的方法学质量都稍低，目前尚无来自高质量研究的证据支持抗纤溶药在产后出血的应用。当前，一项名为WOMAN（The World Maternal Antifibrinolytic Trial）的随机双盲安慰剂对照试验正在开展，它将在全球招募15000患者，为早期应用氨甲环酸对于产后出血患者的死亡率、子宫切除率等改善方面提供可靠证据。5、外科手术一项纳入65个随机对照试验的Cochrane系统评价指出，氨甲环酸使术后输血的风险降低了近1/3，并减少了术中和术后的出血量，同时血栓栓塞事件的发生率并未增高。6、其他治疗作用，氨甲环酸也作为二线方案用于因子Ⅷ缺乏的血友病患者手术前后的辅助治疗。并且还可用于遗传性血管性水肿。美白效果，其退黑除斑的功效比维生素C高约50倍，是果酸的近10倍左右。
以氨甲环酸为原料的制剂主要为氨甲环酸注射液，随着该注射液的深入应用，该药物产生了一定的不良反应，主要表现在恶心、呕吐、皮疹、头晕及头痛等，因此，提高该产品的质量成为重中之重。
发明内容
基于上述原因，我们研究发现一种新的氨甲环酸的药物组合物，该药物组合物含有氨甲环酸、枸橼酸和L-谷氨酸，研究表明，采用枸橼酸与L-谷氨酸的药物组合物，制备成注射液，经过研究表明，该制剂具有更好的稳定性，质量更加优秀。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种含有氨甲环酸原料的药物组合物，其特征在于药物组合物为式Ⅰ和有机酸，其中式Ⅰ为氨甲环酸
式Ⅰ。
上述所述的一种含有氨甲环酸的药物组合物，其中氨甲环酸与有机酸的重量比为1:0.05-0.01。
上述所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物，其中有机酸为枸橼酸和L-谷氨酸
上述所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物，其中枸橼酸与L-谷氨酸的重量比为1:0.1-0.35。
上述所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物，其中枸橼酸与L-谷氨酸的重量比为1:0.25。
上述所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物制备的药物制剂。
上述所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物制备的药物制剂，其中药物制剂为注射液。
本发明所述氨甲环酸原料购自常州寅盛药业有限公司。
一、药物组合物筛选试验Ⅰ
试验1组：氨甲环酸20g，乳酸1.5g，注射用水200mL。
试验2组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.5g，注射用水200mL。
试验3组：氨甲环酸20g，山梨酸1.5g，注射用水200mL。。
试验4组：氨甲环酸20g，L-谷氨酸1.5g，注射用水200mL。
试验5组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.5g，注射用水200mL。
试验6组：氨甲环酸20g，苹果酸1.5g，注射用水200mL。
注：氨甲环酸批号20130402，氨甲环酸含量为99.8%，杂质环烯烃含量0.02%，杂质氨甲苯酸未检出，杂质Z-异构体未检出，总杂质0.09%。
制备方法：取注射用水150mL，加热至60℃，加入0.5g有机酸，溶解完全，加入氨甲环酸，溶解完全，加入剩余有机酸，加入润湿的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量。0.22μm微孔滤膜精滤，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，包装、得到注射液100支。
试验方法：取上述制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于5、10天后取样测定杂质和含量。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.23%十二烷基硫酸钠溶液（取磷酸二氢钠18.3g，加水800ml溶解，加三乙胺8.3ml混匀后，再加十二烷基硫酸钠2.3g，振摇使溶解，用磷酸调节pH值至2.5，加水至1000ml，摇匀）-甲醇（60:40）为流动相；检测波长220nm。取氨甲环酸和氨甲苯酸用水制成每毫升含氨甲环酸0.2mg、氨甲苯酸2μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，调节流速使氨甲环酸峰保留时间约为13分钟，氨甲环酸与氨甲苯酸的分离度应大于5.0。
测定法精密量取制剂适量（约相当于氨甲环酸0.1g），置50mL容量瓶中，用水稀释刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录 色谱图，另取氨甲环酸对照品，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
【杂质测定】取制剂适量，加水稀释制成1ml中约含氨甲环酸10mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取1ml，置200ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.23%十二烷基硫酸钠溶液（取磷酸二氢钠18.3g，加水800ml溶解，加三乙胺8.3ml混匀后，再加十二烷基硫酸钠2.3g，振摇使溶解，用磷酸调节pH值至2.5，加水至1000ml，摇匀）-甲醇（60:40）为流动相；检测波长220nm。取氨甲环酸和氨甲苯酸用水制成每毫升含氨甲环酸0.2mg、氨甲苯酸2μg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，调节流速使氨甲环酸峰保留时间约为13分钟，氨甲环酸与氨甲苯酸的分离度应大于5.0。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高约满量程的10%，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。相对保留时间约1.2的环烯烃面积乘以校正因子0.005后，不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%）；氨甲苯酸峰面积乘以校正因子0.006后，不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%），相对保留时间约1.5的Z-异构体杂质峰面积乘以校正因子1.2后，不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍（0.2%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%），环烯烃、氨甲苯酸、Z-异构体峰面积分别乘以校正因子后与其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（0.5%）
试验结果：见表1-表4。
表1各试验组5天制剂高温试验结果
表2各试验组5天制剂强光试验结果
表3各试验组10天制剂高温试验结果
表4各试验组10天制剂强光试验结果
试验小结：上述试验表明，药物组合物制备制剂经过10天高温后，降解杂质环烯烃，均不符合质量标准的要求，说明使用单一有机酸并不能保证产品质量。
二、药物组合物筛选试验Ⅱ
试验1组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，山梨酸0.3g，注射用水200mL。
试验2组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，马来酸0.3g，注射用水200mL。
试验3组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，乳酸0.3g，注射用水200mL。
试验4组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，苹果酸0.3g，注射用水200mL。
试验5组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，抗坏血酸0.3g，注射用水200mL。
试验6组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，酒石酸0.3g，注射用水200mL。
试验7组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，L-精氨酸0.3g，注射用水200mL。
试验8组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，L-谷氨酸0.3g，注射用水200mL。
注：氨甲环酸批号20130402，氨甲环酸含量为99.8%，杂质环烯烃含量0.02%，杂质氨甲苯酸未检出，杂质Z-异构体未检出，总杂质0.09%。
制备方法：取注射用水150mL，加热至60℃，加入0.5g枸橼酸，溶解完全，加入氨甲环酸，溶解完全，加入剩余有机酸，加入润湿的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量。0.22μm微孔滤膜精滤，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，包装、得到注射液100支。
试验方法：取上述制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于5、10天后取样测定杂质和含量。
【含量测定】同上。
【杂质测定】同上。
试验结果：见表5-表8。
表5各试验组5天制剂高温试验结果
表6各试验组5天制剂强光试验结果
表7各试验组10天制剂高温试验结果
表8各试验组10天制剂强光试验结果
试验结论：上述试验表明，枸橼酸与马来酸，或枸橼酸与苹果酸，或枸橼酸与酒石酸，或枸橼酸与L-谷氨酸，制备的氨甲环酸注射液，降解杂质环烯烃符合质量标准要求。
三、验证试验Ⅰ
试验1组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，马来酸0.3g，注射用水200mL。
试验2组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，苹果酸0.3g，注射用水200mL。
试验3组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，酒石酸0.3g，注射用水200mL。
试验4组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.2g，L-谷氨酸0.3g，注射用水200mL。
注：氨甲环酸批号20130406，氨甲环酸含量为100.02%，杂质环烯烃含量0.03%，杂质氨甲苯酸0.04%，杂质Z-异构体未检出，总杂质0.12%。
制备方法：取注射用水150mL，加热至60℃，加入0.5g枸橼酸，溶解完全，加入氨甲环酸，溶解完全，加入剩余有机酸，加入润湿的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭 过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量。0.22μm微孔滤膜精滤，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，包装、得到注射液100支。
试验方法：取上述制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于10天后取样测定杂质和含量。
【含量测定】同上。
【杂质测定】同上。
试验结果：见表9-表10。
表9各试验组10天制剂高温试验结果
表10各试验组10天制剂强光试验结果
试验结论：上述试验表明，氨甲环酸与枸橼酸、L-谷氨酸的药物组合物，制备成注射液，10天高温试验和光照试验后，降解杂质环烯烃含量小于0.1%，杂质氨甲苯酸含量小于0.1%，杂质异构体和总杂质符合标准要求，而其他组别的制剂杂质不符合质量标准，故应该舍弃；因此，我们确定组合物为氨甲环酸、枸橼酸和L-谷氨酸。
四、验证试验Ⅱ
试验1组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.38g，L-谷氨酸0.12g，注射用水200mL。
试验2组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.36g，L-谷氨酸0.136g，注射用水200mL。
试验3组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.15g，L-谷氨酸0.35g，注射用水200mL。
试验4组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.12g，L-谷氨酸0.39g，注射用水200mL。
试验5组：氨甲环酸20g，枸橼酸1.07g，L-谷氨酸0.43g，注射用水200mL。
注：氨甲环酸批号20130406，氨甲环酸含量为100.2%，杂质环烯烃含量0.03%，杂质氨甲苯酸0.04%，杂质Z-异构体未检出，总杂质0.12%。
制备方法：取注射用水150mL，加热至60℃，加入0.5g枸橼酸，溶解完全，加入氨甲环酸，溶解完全，加入剩余有机酸，加入润湿的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量。0.22μm微孔滤膜精滤，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，包装、得到注射液100支。
试验方法：取上述制剂，在高温60℃、光照（5000lx）条件下放置10天，分别于10天后取样测定杂质和含量。
【含量测定】同上。
【杂质测定】同上。
试验结果：见表10-表11。
表9各试验组10天制剂高温试验结果
表10各试验组10天制剂强光试验结果
试验结论：上述试验表明，当枸橼酸与L-谷氨酸的重量比不在1:0.1-0.35范围内时，制备的氨甲环酸注射液10天高温或强光后，降解杂质环烯烃含量大于0.1%，不符合质量标准的要求，因此，确定药物组合物为：氨甲环酸与有机酸的重量比为1:0.05-0.1；其中有机酸为枸橼酸和L-谷氨酸；其中枸 橼酸与L-谷氨酸的重量比为1:0.10-0.35。
制备实施例
实施例1
氨甲环酸200g，枸橼酸13.6g，L-谷氨酸1.36g，注射用水2000mL。
制备方法：取注射用水1500mL，加热至60℃，加入5g枸橼酸，溶解完全，加入氨甲环酸，溶解完全，加入剩余有机酸，加入润湿的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量。0.22μm微孔滤膜精滤，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，包装、得到注射液1000支。
实施例2
氨甲环酸200g，枸橼酸11.5g，L-谷氨酸3.5g，注射用水2000mL。
制备方法：取注射用水1500mL，加热至60℃，加入5g枸橼酸，溶解完全，加入氨甲环酸，溶解完全，加入剩余有机酸，加入润湿的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量。0.22μm微孔滤膜精滤，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，包装、得到注射液1000支。
实施例3
氨甲环酸250g，枸橼酸14.4g，L-谷氨酸4.4g，注射用水5000mL。
制备方法：取注射用水1875mL，加热至60℃，加入6.25g枸橼酸，溶解完全，加入氨甲环酸，溶解完全，加入剩余有机酸，加入润湿的 0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量。0.22μm微孔滤膜精滤，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，包装、得到注射液1000支。
实施例4
氨甲环酸200g，枸橼酸11.2g，L-谷氨酸3.9g，注射用水2000mL。
制备方法：取注射用水1500mL，加热至60℃，加入5g枸橼酸，溶解完全，加入氨甲环酸，溶解完全，加入剩余有机酸，加入润湿的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量。0.22μm微孔滤膜精滤，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，包装、得到注射液1000支。
实施例5
氨甲环酸200g，枸橼酸12g，L-谷氨酸3g，注射用水2000mL。
制备方法：取注射用水1500mL，加热至60℃，加入5g枸橼酸，溶解完全，加入氨甲环酸，溶解完全，加入剩余有机酸，加入润湿的0.1%(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，保温吸附30分钟，趁热经0.45μm微孔滤膜脱炭过滤至稀配罐，取少量注射用水洗炭。补加注射用水至近处方量。0.22μm微孔滤膜精滤，后充氮灌封于经≥300℃，≥5分钟灭菌的安瓿中。115℃灭菌30分钟，包装、得到注射液1000支。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种含有氨甲环酸原料的药物组合物，其特征在于药物组合物为式Ⅰ和有机酸，其中式Ⅰ为氨甲环酸
2.根据权利要求1所述的一种含有氨甲环酸的药物组合物，其中氨甲环酸与有机酸的重量比为1:0.05-0.1。
3.根据权利要求1或2所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物，其中有机酸为枸橼酸和L-谷氨酸。
4.根据权利要求3所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物，其中枸橼酸与L-谷氨酸的重量比为1:0.10-0.35。
5.根据权利要求4所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物，其中枸橼酸与L-谷氨酸的重量比为1:0.25。
6.根据权利要求1或2所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物制备的药物制剂。
7.根据权利要求6所述的一种含有氨甲环酸原料的药物组合物制备的药物制剂，其中药物制剂为注射液。
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