CN109453113A - 一种乳酸钠林格注射液生产工艺 - Google Patents

一种乳酸钠林格注射液生产工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种乳酸钠林格注射液生产工艺，由配液、灌装、灭菌过程组成，具体为：在浓配罐内加注射用水，升温并加入活性碳吸附，然后经脱碳并导入稀配罐。再次在浓配罐内加注射用水并升温，将氯化钙、氯化钾进行溶解后加入浓配罐混合均匀，然后加入活性碳混合吸附，再加入氯化钠；脱碳后导入至稀配罐，加入乳酸钠，最后灌装成品。本发明的各种原料溶解、混合得更好。由于使用了无叶片、无机械泵进行的搅拌、混合过程，因此本发明更有效地避免热源物质进入到成品中。

Description

一种乳酸钠林格注射液生产工艺
技术领域
本发明涉及一种医用乳酸钠林格注射液生产工艺。
背景技术
乳酸钠林格注射液，
乳酸钠林格是一种药物，静脉滴注成人一次500ml～1000ml，按年龄体重及症状不同可适当增减。给药速度：成人每小时300～500ml。乳酸钠林格为乳酸钠、氯化钠、氯化钾与氯化钙的灭菌水溶液，属于体液、电解质、酸碱平衡调节药，含乳酸钠(C3H5NaO3)应为，标示量的93.0％～107.0％；含氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化钙(CaCl2·2H2O)均，应为标示量的95.0％～105.0％。
其中，氯化钙为无色立方结晶体，白色或灰白色，有粒状、蜂窝块状、圆球状、不规则颗粒状、粉末状。不易溶解。
其中，氯化钾外观与性状：白色晶体，味极咸，无臭无毒性。易溶于水、醚、甘油及碱类，微溶于乙醇，但不溶于无水乙醇，有吸湿性，易结块；在水中的溶解度随温度的升高而迅速地增加，与钠盐常起复分解作用而生成新的钾盐。
现有的乳酸钠林格注射液制备工艺如下：
1、取处方量的乳酸钠溶液、氯化钠、氯化钾和氯化钙，并加入所需总量60％注射用水，搅拌溶解。加入0.05％(w/v)的活性炭，60℃搅拌吸附15min，趁热加压过滤脱炭到稀配灌中，加注射用水至全量，搅拌均匀。用1mol/L盐酸溶液与1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.0。2、取样测pH值、含量。合格后经0.45μm、0.22μm的复合滤膜滤至澄明。分装于250ml(500ml)软袋中，在115℃热压灭菌30min。检漏、灯检合格后，包装得成品”。
在现有工艺中，最终获得的成品存在如下问题：
1、氯化钾和氯化钙浓度低、含量少，不易混合均匀。因此，影响了成品质量。
2、在现有的乳酸钠林格制备工艺中，由于氯化钾和氯化钙的溶解性不是很好，因此需要在溶解过程中加速搅拌，但是现有的搅拌方式一般为叶片搅拌，向罐体中伸入一个叶片，通过叶片搅动罐内液体，或者是通过回流泵，将罐内的液体反复泵起回流。
而且，在浓配罐与稀配罐内进行配液、活性碳吸附时，也均需要进行叶片搅拌或回流搅拌。
通过上述的叶片搅拌或回流搅拌两种方式，均需要使用另一设备置入到罐体内，并进行机械运动，在机械运动中，由于机械的磨损，会产生大量的掉屑，掉屑混入到药液内，会形成新的热源物质，热源物质是注射液的不合格的因素，热源物质会引起注射液注射到病人体内产生不适反应。尤其是稀配罐中，由于已经过了活性碳吸附，不会再采取新的手段吸附热源物质了，因此稀配罐内的产生的掉屑将直接被罐装到成品中。
因此，有必要研究新的乳酸钠林格注射液生产工艺。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种乳酸钠林格注射液生产工艺，保证了成品中各种有效成份的均匀，并更有效地避免热源物质混入到成品中。
本发明提供的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，由配液、灌装、灭菌过程组成，具体为：
(1)、在浓配罐内加注射用水，升温，随后加入活性碳，第一次混合吸附。
(2)、第一次脱碳，然后装注射用水导入稀配罐。
(3)、再次在浓配罐内加注射用水，升温，将氯化钙、氯化钾进行溶解后，并加入至浓配罐。
(4)、在浓配罐内加入活性碳，第二次混合吸附；再加入氯化钠，再次混合均匀。
(5)、第二次脱碳；导入至稀配罐。
(6)、调节PH值，加入乳酸钠。
(7)、灌装，杀菌，成品。
如上述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，更进一步说明为，所述的在浓配罐内加注射用水，升温，随后加入活性碳，具体为：在浓配罐内加注射用水1500L，升温至55-65℃，随后加入的90g活性炭。
如上述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，更进一步说明为，所述的第一次混合吸附，具体为：将浓配罐内抽取真空至-85KPa至-76KPa，并利用60-70℃对浓配罐体底部加热，使浓配罐内产生对流与沸腾，通过对流与沸腾进行搅拌和吸附3-5分钟。
如上述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，更进一步说明为，所述的第一次脱碳，导入稀配罐；具体为，将第一次混合吸附后的注射用水沉淀10分钟，将沉淀后的上清液快速放入清液罐，将沉淀后的底液放入沉淀装置，并从沉淀装置内缓慢过滤至清液罐；清液罐液内液体过滤脱碳后导入至稀配罐。
如上述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，更进一步说明为，所述的将氯化钙、氯化钾进行溶解，并加入至浓配罐，具体方法为：将氯化钙、氯化钾和注射用水100L加入到溶解罐内并密封溶解罐，将溶解罐内抽取真空至-320Pa至-650Pa,超声振荡溶解罐内至氯化钙、氯化钾全部溶解后，将氯化钙、氯化钾溶解液导入浓配罐；并在将溶解罐内抽取真空至-100Pa下超声振荡清洗溶解罐，清洗液导入浓配罐。
如上述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，更进一步说明为，所述的在浓配罐内加入活性碳，第二次混合吸附，具体为，将浓配罐升温至75-85℃，随后加入210g的活性炭；将浓配罐内抽取真空至-43KPa至-62KPa,并利用80-90℃对浓配罐体底部加热使浓配罐内产生对流与沸腾，通过对流与沸腾进行搅拌和吸附8-11分钟，降温至55-65℃，加入氯化钠，将浓配罐内抽取真空至-85KPa至-76KPa，并利用60-75℃对浓配罐体底部加热，使浓配罐内产生对流与沸腾，通过对流与沸腾进行搅拌和吸附3-5分钟。
如上述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，更进一步说明为，所述的第二次脱碳，导入稀配罐；具体为，将第一次混合吸附后的注射用水沉淀16-18分钟，将沉淀后的上清液快速放入清液罐，将沉淀后的底液放入沉淀装置，并从沉淀装置内缓慢过滤至清液罐；清液罐液内液体过滤脱碳后导入至稀配罐。
如上述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，更进一步说明为，所述的调节PH值，加入乳酸钠；具体为，加入调节剂调节至PH6.5-7；然后加入乳酸钠，调整稀配罐内温度为50-60℃，开动回滤泵经回滤系统回滤20-30分钟。
如上述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，更进一步说明为，所述的PH调节剂为稀盐酸与1mol/L的氢氧化钠溶液。
如上述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，更进一步说明为，所述的灌装具体为，调节总回流阀，保证终端过滤器出水压力在0.3-0.35Mpa之间，灌装温度控制在50-60℃；所述的灭菌具体为：将灌装后的注射液连同包装体进行水浴灭菌，水浴灭菌温度115℃，时间30分钟。
有益效果：
本发明的各种原料溶解、混合得更好。
由于使用了无叶片、无机械泵进行的搅拌、混合过程，因此本发明更有效地避免热源物质进入到成品中。
具体实施方式
本发明先将注射用水进行活性碳吸附：在浓配罐内加注射用水1500L，升温至55-65℃，优选60℃，随后加入90g活性炭。将浓配罐内抽取真空至-85KPa至-76KPa,优选-80KPa，并对浓配罐体底部采用70℃(高于罐内温度)进行加热，使浓配罐内产生对流与沸腾，通过对流与沸腾进行搅拌和吸附3-5分钟，最好是5分钟。
将第一次混合吸附后的注射用水沉淀10分钟，将沉淀后的上清液快速放入清液罐，将沉淀后的底液放入沉淀装置，并从沉淀装置内缓慢过滤至清液罐；清液罐液内液体过滤脱碳后导入至稀配罐。
将配方量所需的氯化钙、氯化钾进行溶解，并加入至浓配罐，具体方法为：将配方量所需的氯化钙、氯化钾和少部分注射用水加入到溶解罐内并密封溶解罐，溶解罐内注射用水大约为50-100L，本发明取100L。将溶解罐内抽取真空至-300Pa,超声振荡溶解罐内至氯化钙、氯化钾全部溶解后，将氯化钙、氯化钾溶解液导入浓配罐；此时溶解罐内还有残留的氯化钙、氯化钾溶解液，利用注射用水进行一次清洗溶解罐，在清洗过程中，在将溶解罐内抽取真空至-100Pa下超声振荡清洗溶解罐，采用超声振荡，可以得到更好的清洗效果。将清洗液同样导入到浓配罐；再次按该方法重复一次清洗溶解罐。
氯化钙、氯化钾不易溶于水(注射液)，因此必须进行有效的溶解步骤，如果直接加入到稀配罐内，稀配罐无法提供具有强度的搅拌，从而得不到充分溶解。当然，如果直接加入到浓配罐内，常规工艺中的浓配罐尽管具有一定强度的搅拌，但仍然无法非常有效地完成溶解。本工艺中浓配罐并不配备搅拌叶片，所以必须在进入浓配罐前将不易溶解物品充分溶解。
在小型真空环境中进行超声振荡，有效地进行溶解。溶解罐的容积小于150升，外接超声振荡器。
在溶解罐中抽取一定里的真空，使注射液的分子间隙扩大，有助于分子之间溶解进来氯化钙、氯化钾分子，因此，在不提高设备性能、抽真空成本的情况下，可以尽量提高真空度，以便利用溶解。另外，在注射用水中，有一定的气泡，抽取真空后，可以将部分气泡析出，利于超声振荡，在超声振荡注射用水时会产生两种空穴。一种是注射用水中的气体气化形成的的气泡性空穴；一种是注射用水蒸发的蒸汽形成的真性空穴。由于气泡性空穴的体积小，其破裂时产生的冲击波也比较弱。而蒸汽产生的真性空穴在破裂时产生的冲击波要强10倍以上。利用真空环境可以脱气排除这些注射用水中的气体才有利于产生真性空穴。并利用真性空穴强大的冲击波粉碎氯化钙、氯化钾。
利用超声波进行清洗溶解罐，可以得到更好的清洗效果。
在浓配罐内加入活性碳，第二次混合吸附，具体为，将浓配罐升温至75-85℃，优选80℃，随后加入210g的活性炭；将浓配罐内抽取真空至-42KPa至-62KPa,优选50KPa，并采用80-90℃对浓配罐体底部加热使浓配罐内产生对流与沸腾，对浓配罐底部加热采用罐体外部加热，通过红外线加热、电磁加热等方式，这里选择电磁加热。由于浓配罐内的主要成份仍然是水，因此，当浓配罐内真空抽走了，内部压力小于大气压，这里取-42KPa至-62KPa，优选-50KPa，根据水沸点与压力关系，在-50KPa时，浓配罐内的液体在77℃后，即可达到沸点，因此，将药液温度控制在75-85℃；浓配罐底部进行加热到超过80℃，浓配罐内即产生了沸腾与对流。
通过对流与沸腾进行搅拌和吸附8-11分钟，本例取9分钟，然后降温至55-65℃，加入氯化钠，将浓配罐内抽取真空至-85KPa至-76KPa,并对浓配罐体底部再次通过高于罐体内的温度(例如70℃)加热，使浓配罐内产生对流与沸腾，通过对流与沸腾进行搅拌和吸附3-5分钟。
第二次脱碳，导入稀配罐；具体为，将第一次混合吸附后的注射用水沉淀18分钟，并在沉淀过程中降温至55-65℃；在过程中，浓配罐内的物体产生分层，上面为上清层，具有少量活性碳，底部为浑液活性碳沉淀。
将沉淀后的上清液快速放入清液罐，将沉淀后的底液放入沉淀装置，并从沉淀装置内缓慢过滤至清液罐；清液罐液内液体过滤脱碳后导入至稀配罐。
由于本发明采用了两步法过滤活性碳，第一步是将浓配罐内的混合物放入清液罐和沉淀装置(上清液直接放清液罐，下沉淀部分放到沉淀装置)。将沉淀后的上清液利用较大管径的管子快速放入清液罐，然后由清液罐开始通过脱碳装置进行脱碳后进入稀配罐。脱碳装置可以采用钛棒脱碳装置，也可以采用超滤膜过滤，这里采用钛棒过滤。
在上清液放完后，开始处理浑液活性碳沉淀，浑液活性碳沉淀放入到钛棒过滤器，利用钛棒先对浑液活性碳沉淀进行一次过滤，通过加压缓慢过滤至清液罐。由于上清液活性碳含量低，因此过滤至稀配罐的过程非常快，能节约工艺时间，而在上清液从清液罐过滤至稀配罐过程中，浑液活性碳沉淀同时过滤至清液罐，这样就比从浓配罐将罐内物全部一次性过滤到稀配罐更节省时间。
在药液全部导放稀配罐后，加入PH调节剂稀盐酸或1mol/L的氢氧化钠溶液调节至PH6.5-7；加入乳酸钠，调整稀配罐内温度为50-60℃，并最后添加乳酸钠，开动回滤泵经回滤系统回滤20-30分钟。
本发明的罐装过程为：调节总回流阀，保证终端过滤器出水压力在0.3-0.35Mpa之间，灌装温度控制在50-60℃；所述的灭菌具体为：将灌装后的注射液连同包装体进行水浴灭菌，水浴灭菌温度115℃，时间30分钟。
关于活性碳的添加量：在浓配罐第一次添加活性碳与第二次添加活性碳时，两次添加浓配罐中的物质总量(包括注射用水、氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、氯化钙、活性碳)达到3000L，其中活性碳的添加量为0.01％(W/V)，计300g。第一次添加占活性碳两次总添加量的30％，计90g；第二次添加量点活性碳两次总添加量的70％，计210g。
在配制乳酸钠林格注射液过程中，乳酸钠、氯化钠、氯化钾和氯化钙的加药顺序装直接影响本发明最终成品的药液质量。原配制工艺为：乳酸钠、氯化钠、氯化钾和氯化钙一并加入罐内，用60％注射用水溶解。
按以上确定的加料顺序，分别配制注射液600L，在加入氯化钠原料后的5分钟、10分钟、15分钟、20分钟时分别考察其不同加料顺序时氯化钠、氯化钾、氯化钙含量的均匀性。结果见表。
配液加料顺序对含量均匀性的影响：
结论：从以上试验结果可以看出，在条件基本相同的情况下，氯化钾、氯化钙的含量不易均匀，只有先将氯化钾和氯化钙溶解后，再加入氯化钠，才能确保药液含量的均匀。
原配制工艺为所有原辅料一并加入后调节PH值至6.5～7.0，因乳酸钠在药液中可起到酸碱缓冲作用，因此先在稀配罐内定容、调节好PH值后，再加入乳酸钠原料，可避免在加入酸或碱调节PH值时产生影响。
按以上确定的方法，分别配制注射液三批，分别在原配制工艺(浓配时加入乳酸钠)和本发明配制工艺(稀配定容后)后加入1mol/L的氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液20ml、60ml、100ml、150ml、200ml、250ml调节pH值，以考察调节PH值时酸或碱对药液的影响程序。并在现配制工艺中经加入酸或碱调节PH值后再加入乳酸钠，以考察乳酸钠加入后对药液PH值的影响。同时用化学滴定法和原子吸收分光光度法检测氯化钠在药液中的含量，以考察检测时间的长短。结果见下表。
乳酸钠加入顺序试验结果：
结论：乳酸钠在药液中具有较强的酸碱缓冲作用，因此最好先调节好药液PH值后再加入。同时可在中间体检测时采用化学滴定法，避免检测时产生干扰，比原子吸收分光光度法检测速度快。
关于活性炭用量：活性炭既能吸附不溶性微粒，又能吸附杂质、热原、色素，因此能提高注射液的质量。但它在吸附的同时，也可能吸附主药，其中氯化钾和氯化钙在加工、贮存过程中易受污染，建议先用活性炭吸附处理，以保证药液质量。
原工艺中活性炭用量为0.05％(w/v)，用量较大，可能造成过滤困难，一般活性炭用量范围为0.01％～0.3％(w/v)，拟对活性炭用量进行研究，目的是选择最优使用量方案：
按处方量(100％投料)配制600L，分成6组，每组加入不同的活性炭用量，其余按现工艺处理，其结果见下表：
活性炭用量对样品的影响：
从以上表格中可以看出，使用一定量的活性炭(0.01％～0.05％w/v)均能使外观性状、澄明度、热原达到标准要求，但对主药含量有一定影响，用量越多，主药含量下降越大，因此，遵循质量第一的原则，采用最佳方案0.01％(w/v)使用活性炭用量。
活性炭加入顺序：在浓配罐内先用总量(0.01％w/v)30％的活性炭吸附处理注射用水1500L后送入稀配罐内，以将注射用水中的内毒素含量降至最低限度；在投入氯化钾和氯化钙原料后，加入总量70％的活性炭75～85℃的保温吸附(增强吸附效果)10min，降温至55～65℃后(避免高温时产生杂质，增加截留过滤效果)，再加入氯化钠原料，搅拌吸附5min，循环脱炭过滤10min，送入稀配罐内。
分别按原工艺和变更后的工艺配制一批注射液，分别考察活性炭在不同加入顺序时的产品质量：性状、澄明度、细菌内毒素、不溶性微粒和含量。测定结果见下表。
活性炭加入方式筛选结果
结论：变更后产品的细菌内毒素定量限好于原工艺产品，其余各项指标无明显差别，因此选择变更后的活性炭用量及加入顺序和处理方法。
灭菌：

Claims (10)

1.一种乳酸钠林格注射液生产工艺，由配液、灌装、灭菌过程组成，其特征在于，具体为：
(1)、在浓配罐内加注射用水，升温，随后加入活性碳，第一次混合吸附；
(2)、第一次脱碳，然后将注射用水导入稀配罐；
(3)、再次在浓配罐内加注射用水，升温，将氯化钙、氯化钾进行溶解后，并加入至浓配罐；
(4)、在浓配罐内加入活性碳，第二次混合吸附；再加入氯化钠，再次混合均匀；
(5)、第二次脱碳；导入至稀配罐，
(6)、调节PH值，加入乳酸钠；
(7)、灌装，杀菌，成品。
2.如权利要求1所述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，其特征在于，所述的在浓配罐内加注射用水，升温，随后加入活性碳，具体为：在浓配罐内加注射用水1500L，升温至55-65℃，随后加入的90g活性炭。
3.如权利要求1所述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，其特征在于，所述的第一次混合吸附，具体为：将浓配罐内抽取真空至-85KPa至-76KPa，并利用60-70℃对浓配罐体底部加热，使浓配罐内产生对流与沸腾，通过对流与沸腾进行搅拌和吸附3-5分钟。
4.如权利要求1所述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，其特征在于，所述的第一次脱碳，导入稀配罐；具体为，将第一次混合吸附后的注射用水沉淀10分钟，将沉淀后的上清液快速放入清液罐，将沉淀后的底液放入沉淀装置，并从沉淀装置内缓慢过滤至清液罐；清液罐液内液体过滤脱碳后导入至稀配罐。
5.如权利要求1所述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，其特征在于，所述的将氯化钙、氯化钾进行溶解，并加入至浓配罐，具体方法为：将氯化钙、氯化钾和注射用水100L加入到溶解罐内并密封溶解罐，将溶解罐内抽取真空至-320Pa至-650Pa,超声振荡溶解罐内至氯化钙、氯化钾全部溶解后，将氯化钙、氯化钾溶解液导入浓配罐；并在将溶解罐内抽取真空至-100Pa下超声振荡清洗溶解罐，清洗液导入浓配罐。
6.如权利要求1所述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，其特征在于，所述的在浓配罐内加入活性碳，第二次混合吸附，具体为，将浓配罐升温至75-85℃，随后加入210g的活性炭；将浓配罐内抽取真空至-43KPa至-62KPa,并利用80-90℃对浓配罐体底部加热使浓配罐内产生对流与沸腾，通过对流与沸腾进行搅拌和吸附8-11分钟，降温至55-65℃，加入氯化钠，将浓配罐内抽取真空至-85KPa至-76KPa，并利用60-75℃对浓配罐体底部加热，使浓配罐内产生对流与沸腾，通过对流与沸腾进行搅拌和吸附3-5分钟。
7.如权利要求1所述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，其特征在于，所述的第二次脱碳，导入稀配罐；具体为，将第一次混合吸附后的注射用水沉淀16-18分钟，将沉淀后的上清液快速放入清液罐，将沉淀后的底液放入沉淀装置，并从沉淀装置内缓慢过滤至清液罐；清液罐液内液体过滤脱碳后导入至稀配罐。
8.如权利要求1所述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，其特征在于，所述的调节PH值，加入乳酸钠；具体为，加入调节剂调节至PH6.5-7；然后加入乳酸钠，调整稀配罐内温度为50-60℃，开动回滤泵经回滤系统回滤20-30分钟。
9.如权利要求8所述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，其特征在于，所述的PH调节剂为稀盐酸与1mol/L的氢氧化钠溶液。
10.如权利要求1所述的一种乳酸钠林格注射液生产工艺，其特征在于，所述的灌装具体为，调节总回流阀，保证终端过滤器出水压力在0.3-0.35Mpa之间，灌装温度控制在50-60℃；所述的灭菌具体为：将灌装后的注射液连同包装体进行水浴灭菌，水浴灭菌温度115℃，时间30分钟。
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