CN111943234A - 一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，属于碳酸氢钠生产技术领域。该方法主要通过将细晶再次加入反应液以及先慢后快的降温速度，实现了大粒径、高产量碳酸氢钠的制备，其杂质更少、有效成分含量更高，且符合中国药典质量标准，成品可直接应用于透析粉中。该制备方法稳定性极佳，为大粒径碳酸氢钠颗粒的产业化生产奠定了基础。

Description

一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法
技术领域
本发明属于碳酸氢钠生产技术领域，尤其涉及一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法。
背景技术
碳酸氢钠又名小苏打，又称酸式碳酸钠，化学分子式为NaHCO3，分子量84.01，为白色或不透明单斜晶系结晶，无臭，无毒，可溶于水，微溶于乙醇，是重要的无机化工产品，广泛应用于化工、医药、食品、轻工、纺织等工业领域以及人们的日常生活，在国民经济中占有重要的地位。
碳酸氢钠不但可用作抗酸药，口服后能中和胃酸，降低胃蛋白酶活性，缓解疼痛和促进愈合，而且还可应用于透析粉中。
透析粉处方组成较多，之前国内多使用含糖型的醋酸盐透析液，在使用过程中易产生副作用，即“醋酸盐不耐受现象”，成为血液透析的障碍。透析粉是决定血液透析能否充分安全进行的首要条件，近年来国内治疗多使用无糖型碳酸氢钠透析液，有效减少各种临床不适应症状，扩大应用范围，而碳酸氢钠是一种最符合机体生理需求的透析液的碱化剂。
碳酸氢钠是透析粉的主要原料之一，在进行透析时需要将碳酸氢钠按一定比例溶解使用,高浓度的碳酸氢钠溶液很不稳定,可受各种条件的影响而不断的放出二氧化碳,使碳酸氢盐浓度降低,不便贮存,所以在进行透析时,透析液应该现配现用。由于条件的限制,所以对于碳酸氢钠溶解要求很高,粉末状碳酸氢钠,颗粒小、溶解时易结块、流动性差,不仅不利于碳酸氢钠的快速溶解,还极易在透析机使用过程中堵塞导管,延误治疗时间。大多数医院所使用的透析液是由碳酸氢钠为主要成分的透析粉B粉在反渗水中溶解配置而成,在使用时发现,冬季时配置透析液溶解时间大大增加,有时会长达5-6h。
透析粉的质量直接关系到血液透析的充分性和安全性。由于我国国产药用碳酸氢钠粒度较小,所以目前我国绝大多数血液透析中心使用的透析产品均为进口透析产品,主要进口的产品为大颗粒粒度的碳酸氢钠。但是进口透析产品成本高,直接给患者增加了经济负担,所以开发大粒径、杂质少、符合中国药典质量标准的碳酸氢钠是迫在眉睫的事情。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法。
为达上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，步骤如下：
(1)使用纯化水配制碳酸氢钠饱和溶液；
(2)在上述溶液中按照一定比例加入铁离子螯合剂，搅拌升温至溶解；
(3)通入二氧化碳气体，并过滤，收集滤液；
(4)上述滤液在55-65℃继续搅拌；
(5)使用纯化水配制碳酸钠饱和溶液，并在70-75℃进行搅拌；
(6)在步骤(4)碳酸氢钠饱和溶液中以一定速率通入二氧化碳气体，同时以2-4ml/min的添加速率加入步骤(5)中的碳酸钠饱和溶液，反应溶液为55-65℃；
(7)间隔一定时间收集排出的细晶；
(8)反应一段时间后，将步骤(7)中获得的细晶按照细晶质量(g)/反应液总体积(L)＝2-4％加入反应液中，后以0.08-0.15℃/min降温至40-45℃，再以0.5-0.8℃/min降温至室温；
(9)静置10-12小时后，将晶浆进行抽滤干燥。
进一步的，所述步骤(2)中铁离子螯合剂为依地酸或依地酸盐，其中依地酸盐为依地酸二钠或依地酸二钠钙，所述铁离子螯合剂可与溶液中的铁盐等形成螯合物后溶于水，从而除去铁盐等杂质。
进一步的，所述步骤(2)中铁离子螯合剂与纯化水的质量比为0.01-0.04：3-6。
进一步的，所述步骤(3)中通入二氧化碳气体调节pH值不高于8.6。
进一步的，所述步骤(4)中搅拌速度为280-320r/min。
进一步的，所述步骤(5)中搅拌速度为280-320r/min。
进一步的，所述步骤(7)中间隔时间为60-80min。
进一步的，所述步骤(8)中反应时间同步骤(7)中的间隔时间。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的碳酸氢钠制备方法可制备出大粒径、杂质少、有效成分含量高、符合中国药典质量标准的药用碳酸氢钠颗粒，可将其直接应用于透析粉中，且该制备方法稳定性也较好。
具体实施方式
对比例和实施例中所用碳酸氢钠为药用级碳酸氢钠。
对比例1
该对比例提供了一种制备药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，步骤如下：
(1)使用纯化水配制碳酸氢钠饱和溶液；
(2)在上述溶液中按照一定比例加入依地酸，其与纯化水的质量比为0.04：3，搅拌升温至溶解；
(3)通入二氧化碳气体调节pH值不高于8.6，并过滤，收集滤液；
(4)上述滤液在55℃继续搅拌；
(5)使用纯化水配制碳酸钠饱和溶液，并在75℃进行搅拌；
(6)在步骤(4)碳酸氢钠饱和溶液中以一定速率通入二氧化碳气体，同时以3ml/min的添加速率加入步骤(5)中的碳酸钠饱和溶液，反应溶液为55℃；
(7)间隔60min收集排出的细晶；
(8)停止加入碳酸钠饱和溶液，反应液以0.08℃/min降温至45℃，后以0.8℃/min降温至室温；
(9)静置10小时后，将晶浆进行抽滤干燥。
对比例2
该对比例提供了一种制备药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，步骤如下：
(1)使用纯化水配制碳酸氢钠饱和溶液；
(2)在上述溶液中按照一定比例加入依地酸，其与纯化水的质量比为0.04：3，搅拌升温至溶解；
(3)通入二氧化碳气体调节pH值不高于8.6，并过滤，收集滤液；
(4)上述滤液在55℃继续搅拌；
(5)使用纯化水配制碳酸钠饱和溶液，并在75℃进行搅拌；
(6)在步骤(4)碳酸氢钠饱和溶液中以一定速率通入二氧化碳气体，同时以3ml/min的添加速率加入步骤(5)中的碳酸钠饱和溶液，反应溶液为55℃；
(7)间隔60min收集排出的细晶；
(8)停止加入碳酸钠饱和溶液，反应液以0.2℃/min降温至室温；
(9)静置10小时后，将晶浆进行抽滤干燥。
实施例1
本实施例提供了一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，步骤如下：
(1)使用纯化水配制碳酸氢钠饱和溶液；
(2)在上述溶液中按照一定比例加入依地酸，其与纯化水的质量比为0.04：3，搅拌升温至溶解；
(3)通入二氧化碳气体调节pH值不高于8.6，并过滤，收集滤液；
(4)上述滤液在55℃继续搅拌；
(5)使用纯化水配制碳酸钠饱和溶液，并在75℃进行搅拌；
(6)在步骤(4)碳酸氢钠饱和溶液中以一定速率通入二氧化碳气体，同时以3ml/min的添加速率加入步骤(5)中的碳酸钠饱和溶液，反应溶液为55℃；
(7)间隔60min收集排出的细晶；
(8)再反应60min后，停止加入碳酸钠饱和溶液，将步骤(7)中获得的细晶按照细晶质量(g)/反应液总体积(L)＝2％加入反应液中，后以0.08℃/min降温至45℃，再以0.8℃/min降温至室温；
(9)静置10小时后，将晶浆进行抽滤干燥。
实施例2
本实施例提供了一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，步骤如下：
(1)使用纯化水配制碳酸氢钠饱和溶液；
(2)在上述溶液中按照一定比例加入依地酸二钠，其与纯化水的质量比为0.03：6，搅拌升温至溶解；
(3)通入二氧化碳气体调节pH值不高于8.6，并过滤，收集滤液；
(4)上述滤液在65℃继续搅拌；
(5)使用纯化水配制碳酸钠饱和溶液，并在70℃进行搅拌；
(6)在步骤(4)碳酸氢钠饱和溶液中以一定速率通入二氧化碳气体，同时以2ml/min的添加速率加入步骤(5)中的碳酸钠饱和溶液，反应溶液为65℃；
(7)间隔80min收集排出的细晶；
(8)再反应80min后，停止加入碳酸钠饱和溶液，将步骤(7)中获得的细晶按照细晶质量(g)/反应液总体积(L)＝4％加入反应液中，后以0.15℃/min降温至40℃，再以0.6℃/min降温至室温；
(9)静置12小时后，将晶浆进行抽滤干燥。
实施例3
本实施例提供了一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，步骤如下：
(1)使用纯化水配制碳酸氢钠饱和溶液；
(2)在上述溶液中按照一定比例加入依地酸二钠钙，其与纯化水的质量比为0.01：4，搅拌升温至溶解；
(3)通入二氧化碳气体调节pH值不高于8.6，并过滤，收集滤液；
(4)上述滤液在60℃继续搅拌；
(5)使用纯化水配制碳酸钠饱和溶液，并在72℃进行搅拌；
(6)在步骤(4)碳酸氢钠饱和溶液中以一定速率通入二氧化碳气体，同时以4ml/min的添加速率加入步骤(5)中的碳酸钠饱和溶液，反应溶液为60℃；
(7)间隔65min收集排出的细晶；
(8)再反应65min后，停止加入碳酸钠饱和溶液，将步骤(7)中获得的细晶按照细晶质量(g)/反应液总体积(L)＝3％加入反应液中，后以0.12℃/min降温至42℃，再以0.7℃/min降温至室温；
(9)静置11小时后，将晶浆进行抽滤干燥。
实施例4
本实施例提供了一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，步骤如下：
(1)使用纯化水配制碳酸氢钠饱和溶液；
(2)在上述溶液中按照一定比例加入依地酸二钠钙，其与纯化水的质量比为0.02：5，搅拌升温至溶解；
(3)通入二氧化碳气体调节pH值不高于8.6，并过滤，收集滤液；
(4)上述滤液在62℃继续搅拌；
(5)使用纯化水配制碳酸钠饱和溶液，并在73℃进行搅拌；
(6)在步骤(4)碳酸氢钠饱和溶液中以一定速率通入二氧化碳气体，同时以2.5ml/min的添加速率加入步骤(5)中的碳酸钠饱和溶液，反应溶液为62℃；
(7)间隔70min收集排出的细晶；
(8)再反应70min后，停止加入碳酸钠饱和溶液，将步骤(7)中获得的细晶按照细晶质量(g)/反应液总体积(L)＝2.5％加入反应液中，后以0.1℃/min降温至45℃，再以0.5℃/min降温至室温；
(9)静置11小时后，将晶浆进行抽滤干燥。
实施例5
本实施例提供了一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，步骤如下：
(1)使用纯化水配制碳酸氢钠饱和溶液；
(2)在上述溶液中按照一定比例加入依地酸，其与纯化水的质量比为0.01：5，搅拌升温至溶解；
(3)通入二氧化碳气体调节pH值不高于8.6，并过滤，收集滤液；
(4)上述滤液在58℃继续搅拌；
(5)使用纯化水配制碳酸钠饱和溶液，并在75℃进行搅拌；
(6)在步骤(4)碳酸氢钠饱和溶液中以一定速率通入二氧化碳气体，同时以3.5ml/min的添加速率加入步骤(5)中的碳酸钠饱和溶液，反应溶液为58℃；
(7)间隔75min收集排出的细晶；
(8)再反应75min后，停止加入碳酸钠饱和溶液，将步骤(7)中获得的细晶按照细晶质量(g)/反应液总体积(L)＝3.5％加入反应液中，后以0.09℃/min降温至40℃，再以0.6℃/min降温至室温；
(9)静置12小时后，将晶浆进行抽滤干燥。
对比例1-2以及实施例1-5中制备出的药用级无菌碳酸氢钠颗粒中铁盐及氯化物等检测均符合2015版中国药典二部中碳酸氢钠质量标准，粒径及含量如表1所示。
表1
粒径(目) 含量(％)
实施例1 20 99.8
实施例2 30 99.6
实施例3 30 99.7
实施例4 20 99.8
实施例5 20 99.6
对比例1 50 99.5
对比例2 70 99.3
由上表可知，实施例1-5中制备的药用级无菌碳酸氢钠颗粒与对比例1-2比较，产品有效成分的含量差别不大，但是碳酸氢钠的粒径差异较大，实施例1-5制备的碳酸氢钠颗粒的粒径更大，同时由于增加了细晶的加入步骤，其产量远远高于对比例1-2。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，步骤如下：
(1)使用纯化水配制碳酸氢钠饱和溶液；
(2)在上述溶液中按照一定比例加入铁离子螯合剂，搅拌升温至溶解；
(3)通入二氧化碳气体，并过滤，收集滤液；
(4)上述滤液在55-65℃继续搅拌；
(5)使用纯化水配制碳酸钠饱和溶液，并在70-75℃进行搅拌；
(6)在步骤(4)碳酸氢钠饱和溶液中以一定速率通入二氧化碳气体，同时以2-4ml/min的添加速率加入步骤(5)中的碳酸钠饱和溶液，反应溶液为55-65℃；
(7)间隔一定时间收集排出的细晶；
(8)反应一段时间后，将步骤(7)中获得的细晶按照细晶质量(g)/反应液总体积(L)＝2-4％加入反应液中，后以0.08-0.15℃/min降温至40-45℃，再以0.5-0.8℃/min降温至室温；
(9)静置10-12小时后，将晶浆进行抽滤干燥。
2.根据权利要求1所述的制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，其特征在于，所述步骤(2)中铁离子螯合剂为依地酸或依地酸盐，其中依地酸盐为依地酸二钠或依地酸二钠钙。
3.根据权利要求1所述的制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，其特征在于，所述步骤(2)中铁离子螯合剂与纯化水的质量比为0.01-0.04：3-6。
4.根据权利要求1所述的制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，其特征在于，所述步骤(3)中通入二氧化碳气体调节pH值不高于8.6。
5.根据权利要求1所述的制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，其特征在于，所述步骤(4)中搅拌速度为280-320r/min。
6.根据权利要求1所述的制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，其特征在于，所述步骤(5)中搅拌速度为280-320r/min。
7.根据权利要求1所述的制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，其特征在于，所述步骤(7)中间隔时间为60-80min。
8.根据权利要求1所述的制备大粒径药用级无菌碳酸氢钠颗粒的方法，其特征在于，所述步骤(8)中反应时间同步骤(7)中的间隔时间。
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CN114538478A (zh) * 2022-03-15 2022-05-27 南京安淮创新药物研究院有限公司 一种碳酸氢钠颗粒的制备方法

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