CN114920269B - 一种供注射用碳酸氢钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药品制备技术领域，公开了一种供注射用碳酸氢钠的制备方法，包括以下步骤：（1）向反应容器中加入纯化水，开启搅拌，升温并通入二氧化碳气体，加入碳酸钠、九水硫化钠，搅拌至溶解，检测pH值合格后，对溶液进行降温，加入乙醇溶液，析晶、离心，得到湿粗品；（2）精制工序：向反应容器中加入纯化水，通入二氧化碳气体，升温后加入所述湿粗品，搅拌至溶解，继续加入活性炭进行搅拌吸附、过滤，将过滤物输送至洁净区反应容器，降温、开启搅拌，加入乙醇溶液，持续降温、析晶，离心后干燥，即得。本发明在极大程度上降低了生产成本，并且制备过程简单、反应参数容易控制，制备得到的碳酸氢钠收率及纯度高，适于工业化的大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药品制备技术领域，特别是涉及一种供注射用碳酸氢钠的制备方法。
背景技术
碳酸氢钠，化学式NaHCO3，俗名小苏打，白色结晶性粉末，无臭，在潮湿空气中即缓缓分解，密度2.20g/cm3，270℃时分解生成碳酸钠，能溶于水，碳酸氢钠是强碱弱酸盐，水溶液因水解而呈弱碱性，受热或遇酸能出CO2，主要用作抗酸药，是制造胃药的重要成分，用以中和多余的胃酸，服用后能够降低胃蛋白酶活性，缓解疼痛和促进愈合。
现有碳酸氢钠的制备方法包括氢氧化钠和二氧化碳制备法、碳酸氢铵和硫酸钠制备法、水洗法、重结晶法、离子膜液碱碳化法。其中碳酸氢铵和硫酸钠制备法是用芒硝通过复分解法制备碳酸氢钠，工艺简单,易于操作，但是碳酸钠的利用率较低,且用产品分离以后母液制备碳酸钠工艺不够理想,会给生产带来一定难度，并且反应生成大量副产物硫酸铵；水洗法是以食用级碳酸氢钠和碳酸钠为原料，先将定量碳酸钠溶于一定比例纯化水中并升至一定温度，同时开启搅拌至完全溶解后，按比例缓慢加入碳酸氢钠固体原料，待两种原料均溶解完全后进行热过滤，清液再转入结晶器进行冷却结晶，同时加入助晶剂，通过控制冷却速度，按一定时间降低一定温度的工艺降温要求，达到增大产品粒径的良好效果，结晶后盐浆经调浆洗涤、离心脱水、干燥即得成品，该方法过程较为复杂且难以获得符合申报要求的起始物料；重结晶法是将原料小苏打在去离子水中加热溶解，对溶解液中的杂质进行处理，再经冷却结晶、分离、干燥等步骤，得到颗粒状药用碳酸氢钠，此工艺难点在于对原料的质量要求高，冷却结晶得到的晶体粒度难以控制等问题；离子膜液碱碳化法是以离子膜液碱和食用级二氧化碳为原料，通过离子膜液碱中氢氧化钠与二氧化碳的反应来获得碳酸氢钠，由于水溶液中碳酸氢钠的溶解度远低于氢氧化钠与碳酸钠，因而一定浓度的离子膜液碱不断碳化反应过程中，随着碳酸氢钠不断反应生成，会有碳酸氢钠晶体结晶析出，通过优化碳化结晶过程中反应温度、压力、离子膜液碱浓度、停留时间等过程参数，能有效控制溶液中碳酸氢钠的过饱和度，为碳酸氢钠晶体提供一个适宜的生长环境，从而获得颗粒型碳酸氢钠，该方法成本高、研究过程复杂，并且不能有效的对碳酸氢铵的品质、收率等进行控制。
因此，如何提供一种高收率、低成本的供注射用碳酸氢钠的制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种供注射用碳酸氢钠的制备方法，以解决现有碳酸氢钠制备过程中碳酸钠利用率低、工艺复杂、成本高、难以控制产品品质的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案;
一种供注射用碳酸氢钠的制备方法，包括以下步骤：
（1）粗品合成工序：向反应容器中加入纯化水，开启搅拌，升温并通入二氧化碳气体，加入碳酸钠、九水硫化钠，搅拌至溶解，检测pH值合格后，对溶液进行降温，加入乙醇溶液，析晶、离心，得到湿粗品；
（2）一次精制工序：向反应容器中加入纯化水，开启搅拌，通入二氧化碳气体，升温后加入所述湿粗品，搅拌至溶解，继续加入活性炭进行搅拌吸附、过滤；
（3）二次精制工序：将步骤（2）得到的过滤物经滤芯过滤后输送至洁净区反应容器，降温、开启搅拌，加入乙醇溶液，持续降温、析晶，离心后干燥，即得。
本发明涉及到的化学反应过程为：
。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（1）中所述纯化水、碳酸钠、九水硫化钠、乙醇溶液的添加比例为300L：60kg：300g：（300-420）L。
进一步优选的，当乙醇溶液是体积分数为90%以上的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1:1；当乙醇溶液是体积分数为85-90%的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1.2:1；当乙醇溶液是体积分数为80-85%的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1.4:1。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（1）中反应温度控制为37-43℃，反应压力为0.14-0.24MPa。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（1）中所述pH值合格标准是pH值不高于7.9。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（1）中所述搅拌频率为40Hz。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（1）中所述升温是将温度控制在37-43℃，所述降温是将温度控制在10-25℃。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（1）中所述析晶温度为0-10℃，析晶时间为1h。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（2）中所述升温是将温度控制在35-40℃。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（2）中所述吸附时间为0.5h。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（2）中所述过滤是依次经过0.45μm的铁棒过滤器、0.22μm的药液过滤器进行处理。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（3）中加入乙醇溶液前降温至10-20℃。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，所述搅拌频率为20Hz。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（3）中所述析晶温度为0-10℃，析晶时间为1-2h。
需要说明的是，若不经过步骤（1）及步骤（3）的析晶操作则无法得到供注射用碳酸氢钠，且若析晶温度过高或者过低，均会明显降低产物收率。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（2）中所述纯化水与步骤（3）中所述乙醇溶液的体积比为1：（1-1.4）。
进一步优选的，当乙醇溶液是体积分数为90%以上的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1:1；当乙醇溶液是体积分数为85-90%的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1.2:1；当乙醇溶液是体积分数为80-85%的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1.4:1。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，所述乙醇溶液经过0.45μm滤膜过滤。
优选的，在上述供注射用碳酸氢钠的制备方法中，步骤（3）中所述干燥的排风速度≤35Hz，进风温度≤35℃。
本发明提供了一种供注射用碳酸氢钠的制备方法，与现有技术相比，其有益效果在于：
（1）本发明通过添加乙醇，可以有效去除杂质，提高产物收率，并且减少碳酸氢钠制备过程中微生物的生长与繁殖，保证药物的洁净程度；且本发明所使用的乙醇可回收利用，降低使用成本；
（2）本发明通过硫化钠与金属离子生成不溶于水的金属硫化物，进一步地通过精制工序的过滤操作去除产品中的金属离子；
（3）本发明方法制备得到的是注射级别的碳酸氢钠，供注射级别的碳酸氢钠可用于注射剂和非无菌制剂生产，对微生物、细菌内毒素有更高的标准要求，而药用级别一般用于非无菌制剂生产，本发明制备得到的注射级别的碳酸氢钠相比较一般的或者药用级别的碳酸氢钠纯度更高，应用范围更广；
（4）本发明的制备方法由于不涉及到大规模设备的使用，在极大程度上降低了生产成本，并且制备过程简单、反应参数容易控制，制备得到的碳酸氢钠收率及纯度高，适于工业化的大规模生产。
附图说明
图1是本发明实施例碳酸氢钠制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例中各原料的生产厂家信息参见表1，涉及到的设备信息参见表2。
本发明实施例公开了一种供注射用碳酸氢钠的制备方法，包括粗品合成工序、精制工序、总混包装工序及乙醇回收工序。
其中，粗品合成工序包括以下步骤：
（1）反应罐加入300L纯化水，开启搅拌，搅拌频率为40Hz；
（2）升温至37-43℃，通入二氧化碳气体，继续在搅拌状态下加入60kg碳酸钠、300g九水硫化钠，搅拌至完全溶解且溶液澄清，保温保压反应，反应温度为37-43℃，反应压力为0.14-0.24MPa；其中，反应开始、反应过程中、反应结束时均对温度、压力进行检查；
（3）反应过程中监测pH值，取样时应先静置再取上清液进行检测，直至pH值合格，即pH值不高于7.9后反应停止，对药液进行降温至10-20℃；
（4）加入经0.45μm滤膜过滤器进行过滤的乙醇溶液；其中，当乙醇溶液是体积分数为90%以上的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1:1；当乙醇溶液是体积分数为85-90%的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1.2:1；当乙醇溶液是体积分数为80-85%的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1.4:1；
（5）继续降温，保温析晶；其中析晶温度为0-10℃，析晶时间为1h；
（6）离心机离心，用适量离心液对反应罐进行润洗，收集湿粗品。
精制工序包括以下步骤：
（1）反应罐加入400L纯化水，开启搅拌，搅拌频率为20Hz，通入二氧化碳气体保护；
（2）升温至35-40℃，然后在搅拌状态下加入湿粗品，搅拌至完全溶解且溶液澄清；
（3）加入1.5kg活性炭，进行搅拌吸附，吸附时间为0.5h；
（4）吸附完成后用0.45μm的钛棒过滤器除炭，再经0.22μm滤膜的药液过滤器逐级过滤，最后用纯化水润洗反应罐及管道，一并送往洁净区反应罐；
（5）持续降温至10-20℃，开启搅拌，确认无不溶物且溶液澄清后加入经过滤器过滤的乙醇；其中，当乙醇溶液是体积分数为90%以上的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1:1；当乙醇溶液是体积分数为85-90%的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1.2:1；当乙醇溶液是体积分数为80-85%的乙醇时，乙醇溶液与纯化水的体积比为1.4:1；
（6）继续降温，保温析晶；其中析晶温度为0-10℃，析晶时间为1-2h；
（7）沉降后用离心机离心，收集湿精制品，并用乙醇进行洗涤，去除多余水分；
（8）将去除水分后的湿精制品投入流化床制粒干燥机进行干燥，设定流化床制粒干燥机的排风速度≤35Hz，进风温度≤35℃，于密封、干燥处保存；
总混包装工序包括以下步骤：
（1）将精制干燥品投入总混机BW-1000型混合机进行总混，正转、反转混合各10min；
（2）总混后进行半成品质量检测，半成品质量检测合格后包装、寄库，于密封、干燥处保存。
步骤（2）中对半成品的质量检测包括外观性状、碱度、干燥失重等的检测；
其中外观形状：半成品的外观性状应为白色结晶性粉末、无臭；
碱度：取半成品0.20g，加水20ml溶解，依《中国药典》（通则0631）测定，半成品的pH值应不高于8.5；
干燥失重：取半成品4.0g，置于硅胶干燥器中干燥4小时，依《中国药典》（通则0831）测定，减失重量不得超过0.25%；
细菌内毒素：取半成品，依《中国药典》（通则1143）测定，每1mg葡萄糖酸钙中含内毒素的量应小于0.167EU；
微生物限度：取半成品，依《中国药典》（通则1106）测定，需氧菌总数不得过100cfu/g，霉菌和酵母菌总数不得过50cfu/g。。
需要注意的是，在上述工序中，精制工序的步骤（5）-步骤（8）以及总混包装工序在D级洁净区精制间进行。
通过对多批次产品进行检测后，得出应用上述方法制备得到的碳酸氢钠平均重量为59.4kg，平均收率为99%，PH为6.7，干燥失重为0.1%，细菌内毒素符合规定，微生物限度中需氧菌总数<10cfu/g，霉菌和酵母菌总数<10cfu/g。
实施例1
（1）称取纯化水450ml至反应罐中，开启搅拌，搅拌频率为40Hz；升温至37℃，通入二氧化碳气体，继续在搅拌状态下加入碳酸钠90g，九水硫化钠0.45g，搅拌至完全溶解，持续通入二氧化碳至体系PH为7.6，停止反应；降温至10-25℃，加入经0.45μm滤膜过滤的无水乙醇450ml，继续降温至5.0℃，析晶1h，过滤得到湿粗品；
（2）向反应罐中加入1350ml纯化水，开启搅拌，搅拌频率为20Hz,通入二氧化碳气体进行保护，升温至35℃，在搅拌状态下加入湿粗品，搅拌至完全溶解后，加入活性炭4.5g，搅拌吸附0.5h，吸附完成后依次经0.5μm、0.22μm滤膜过滤后送入洁净区，持续降温至10-20℃，开启搅拌，确认无不溶物且溶液澄清后加入无水乙醇1350ml，继续降温至0-10℃，析晶1h，过滤离心，35℃沸腾床干燥得到110g成品。
经检测，本实施例收率为103.1%，PH为8.27，干燥失重为0.11%，细菌内毒素符合规定，微生物限度中需氧菌总数<10cfu/g，霉菌和酵母菌总数<10cfu/g。
实施例2
（1）称取纯化水450ml至反应罐中，开启搅拌，搅拌频率为40Hz；升温至40℃，通入二氧化碳气体，继续在搅拌状态下加入碳酸钠90g，九水硫化钠0.45g，搅拌至完全溶解，持续通入二氧化碳至体系PH为7.8，停止反应；降温至10-25℃，加入经0.45μm滤膜过滤的90%乙醇540ml，继续降温至5.0℃，析晶1h，过滤得到湿粗品。
（2）向反应罐中加入1350ml纯化水，开启搅拌，搅拌频率为20Hz，通入二氧化碳气体进行保护，升温至40℃，在搅拌状态下加入湿粗品，搅拌至完全溶解后，加入活性炭4.5g，搅拌吸附0.5h，吸附完成后依次经0.5μm、0.22μm滤膜过滤后送入洁净区，持续降温至10-20℃，开启搅拌，确认无不溶物且溶液澄清后加入90%乙醇1620ml，继续降温至0-10℃，析晶1h，过滤离心，35℃沸腾床干燥得到107g成品。
经检测，本实施例收率为101.1%，PH为8.26，干燥失重为0.13%，细菌内毒素符合规定，微生物限度中需氧菌总数<10cfu/g，霉菌和酵母菌总数<10cfu/g。
实施例3
（1）称取纯化水450ml至反应罐中，开启搅拌，搅拌频率为40Hz；升温至43℃，通入二氧化碳气体，继续在搅拌状态下加入碳酸铵90g，九水硫化钠0.45g，搅拌至完全溶解，持续通入二氧化碳至体系PH为7.9，停止反应，降温至室温，加入经0.45μm滤膜过滤的80%乙醇630ml，继续降温至5.0℃，析晶1h，过滤得到湿粗品。
（2）向反应罐中加入加入1350ml纯化水，开启搅拌，搅拌频率为20Hz，通入二氧化碳气体进行保护，升温至35℃，在搅拌状态下加入湿粗品，搅拌至完全溶解后，加入活性炭4.5g，搅拌吸附0.5h，吸附完成后依次经0.5μm、0.22μm滤膜过滤后送入洁净区，持续降温至10-20℃，开启搅拌，确认无不溶物且溶液澄清后加入80%乙醇1890ml，继续降温至0-10℃，析晶1h，过滤离心，35℃沸腾床干燥得到108g成品。
经检测，本实施例收率为102.2%，PH为8.18，干燥失重为0.17%，细菌内毒素符合规定，微生物限度中需氧菌总数<10cfu/g，霉菌和酵母菌总数<10cfu/g。
对比例1
（1）称取纯化水450ml至反应罐中，开启搅拌，搅拌频率为40Hz；升温至37℃，通入二氧化碳气体，继续在搅拌状态下加入碳酸钠90g，九水硫化钠0.45g，搅拌至完全溶解，持续通入二氧化碳至体系PH为7.6，停止反应；降温至10-25℃，加入经0.45μm滤膜过滤的无水乙醇450ml，继续降温至12.0℃，析晶1h，过滤得到湿粗品；
（2）向反应罐中加入1350ml纯化水，开启搅拌，搅拌频率为20Hz,通入二氧化碳气体进行保护，升温至35℃，在搅拌状态下加入湿粗品，搅拌至完全溶解后，加入活性炭4.5g，搅拌吸附0.5h，吸附完成后依次经0.5μm、0.22μm滤膜过滤后送入洁净区，持续降温至10-20℃，开启搅拌，确认无不溶物且溶液澄清后加入无水乙醇1350ml，继续降温至12℃，析晶1h，过滤离心，35℃沸腾床干燥得到21g成品。
经检测，本实施例收率为23.3%，PH为8.28，干燥失重为0.15%，细菌内毒素符合规定，微生物限度中需氧菌总数<10cfu/g，霉菌和酵母菌总数<10cfu/g。
对比例2
（1）称取纯化水450ml至反应罐中，开启搅拌，搅拌频率为40Hz；升温至37℃，通入二氧化碳气体，继续在搅拌状态下加入碳酸钠90g，九水硫化钠0.45g，搅拌至完全溶解；持续通入二氧化碳至体系PH为8.0，停止反应；降温至10-25℃，加入经0.45μm滤膜过滤的无水乙醇450ml，继续降温至5.0℃，析晶1h，过滤得到湿粗品；
（2）向反应罐中加入1350ml纯化水，开启搅拌，搅拌频率为20Hz,通入二氧化碳气体进行保护，升温至35℃，在搅拌状态下加入湿粗品，搅拌至完全溶解后，加入活性炭4.5g，搅拌吸附0.5h，吸附完成后依次经0.5μm、0.22μm滤膜过滤后送入洁净区，持续降温至10-20℃，开启搅拌，确认无不溶物且溶液澄清后加入无水乙醇1350ml，继续降温至0-10℃，析晶1h，过滤离心，35℃沸腾床干燥得到65g成品。
经检测，本实施例收率为72.2%，PH为8.3，干燥失重为0.18%，细菌内毒素符合规定，微生物限度中需氧菌总数<10cfu/g，霉菌和酵母菌总数<10cfu/g。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的方案而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (7)
1.一种供注射用碳酸氢钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）粗品合成工序：向反应容器中加入纯化水，开启搅拌，升温并通入二氧化碳气体，加入碳酸钠、九水硫化钠，搅拌至溶解，检测pH值合格后，对溶液进行降温，加入乙醇溶液，析晶、离心，得到湿粗品；
所述反应温度控制为37-43℃，反应压力为0.14-0.24MPa；所述pH值合格标准是pH值不高于7.9；所述析晶温度为0-10℃，析晶时间为1h；
（2）一次精制工序：向反应容器中加入纯化水，开启搅拌，通入二氧化碳气体，升温后加入所述湿粗品，搅拌至溶解，继续加入活性炭进行搅拌吸附、过滤；
（3）二次精制工序：将步骤（2）得到的过滤物经滤芯过滤后输送至洁净区反应容器，降温、开启搅拌，加入乙醇溶液，持续降温、析晶，离心后干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的供注射用碳酸氢钠的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述纯化水、碳酸钠、九水硫化钠、乙醇溶液的添加比例为300L：60kg：300g：（300-420）L。
3.根据权利要求1所述的供注射用碳酸氢钠的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述降温是将温度控制在10-25℃。
4.根据权利要求1所述的供注射用碳酸氢钠的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述升温是将温度控制在37-43℃。
5.根据权利要求1所述的供注射用碳酸氢钠的制备方法，其特征在于，步骤（3）中加入乙醇溶液前降温至10-20℃。
6.根据权利要求1所述的供注射用碳酸氢钠的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述析晶温度为0-10℃，析晶时间为1-2h。
7.根据权利要求1所述的供注射用碳酸氢钠的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述纯化水与步骤（3）中所述乙醇溶液的体积比为1：（1-1.4）。
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