CN110894197A - 一种注射用头孢唑林钠的制备方法 - Google Patents

一种注射用头孢唑林钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及无菌原料药技术领域，特别是涉及一种注射用头孢唑林钠的制备方法，包括：将乙醇、头孢唑林和钠盐按照摩尔比为30：(0.1～2.0)：(0.1～2.0)加入反应容器中，加热，搅拌回流，pH控制在5.0～9.0，水浴降温结晶，再将头孢唑林钠和纯化水按照摩尔比为1：(10～20)加入反应容器中，加热溶解，滴加溶析剂后施加恒定磁场，将头孢唑林钠溶液在无菌区中微孔无菌过滤，再在无菌区中冷冻干燥，粉碎，无菌包装，即得注射用头孢唑林钠。本发明解决现有技术中头孢唑林钠水分偏高、纯度容易受到影响的问题，通过头孢唑林钠水浴结晶和磁场定向排列，制备得到的注射用头孢唑林钠水分含量较低且引湿性有明显改善。

Description

一种注射用头孢唑林钠的制备方法
技术领域
本发明涉及无菌原料药技术领域，特别是涉及一种注射用头孢唑林钠的制备方法。
背景技术
头孢唑林钠的化学名称为(6R，7R)-3-〔〔(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫〕甲基〕-7-〔(1H-四唑-1-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.o]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。
注射用头孢唑林钠为白色或类白色的粉末或结晶性粉末、无臭。临用前，加灭菌注射用水适量使溶解。肌内或静脉注射。对青霉素过敏，肝、肾功能不全患者慎用。适用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。注射用头孢唑林钠也可作为外科手术前的预防用药。
在现有技术中，当头孢唑林和碱性含钠物质制备头孢唑林钠时，若pH和温度较高则有利于反应的完成，但容易引起有关物质、pH和聚合物偏高，严重影响产品的质量。头孢唑林钠和头孢唑林在溶解性能方面的存在明显差异，如头孢唑林钠在水中易溶(中国药典2005版标准)，而头孢唑林在水中几乎不溶，若反应不完全，则头孢唑林钠的澄清度很难小于1号标准浊度液。
在现有技术中，头孢唑林钠一般采用头孢唑林和碱进行制备，并且常规制备过程中都是采用加热搅拌制备，头孢唑林难以完全反应，其纯度容易受到影响。一般采用的干燥方式为冻干法、减压干燥法和喷雾干燥法。由于头孢唑林钠存在容易吸湿的问题，并且热稳定性较差，因此常规采用冻干法。但是由于现有技术中，头孢唑林钠的制备工艺普遍存在产品的水分偏高的问题，因此冻干法的使用也受到限制。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种注射用头孢唑林钠的制备方法，用于解决现有技术中头孢唑林钠水分偏高、纯度容易受到影响的问题。本发明将反应后的头孢唑林钠进行水浴结晶，进行一次纯化，第二次通过磁场定向排列，制备得到的注射用头孢唑林钠水分含量较低且引湿性有明显改善，后期冷冻干燥制备得到的注射用头孢唑林钠纯度较高。
为实现上述目的及其他相关目的，
本发明提供一种注射用头孢唑林钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、将乙醇、头孢唑林和钠盐按照摩尔比为30：(0.1～2.0)：(0.1～2.0)加入反应容器中，加热反应至溶液澄清，继续搅拌回流至少20min，pH控制在5.0～9.0，水浴降温结晶，过滤，乙醇洗涤，即得头孢唑林钠；
步骤二、将头孢唑林钠和纯化水按照摩尔比为1：(10～20)加入反应容器中，加热至完全溶解，冷却至10～30℃，将反应容器放入恒定磁场中，滴加溶析剂后施加恒定磁场，得到头孢唑林钠溶液；
步骤三、将头孢唑林钠溶液在局部百级的无菌区中采用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，再在局部百级的无菌区中将滤液倒入冻干容器中进行冷冻干燥，粉碎，无菌包装，即得注射用头孢唑林钠。
在注射用头孢唑林钠的制备过程中，将反应后的头孢唑林钠进行水浴结晶，进行一次纯化，结晶后采用乙醇洗涤纯度更高；第二次通过磁场定向排列，制备得到的头孢唑林钠水分含量较低，后期冷冻干燥制备得到的注射用头孢唑林钠纯度较高。
利用头孢唑林钠和头孢唑林在溶解性能方面的存在明显差异，第一步采用乙醇作为溶剂，并且控制pH值，平衡反应速率和副反应。结晶后通过乙醇洗涤，利用头孢唑林钠不溶于乙醇的特性，从而提高头孢唑林钠的纯度。
头孢唑林钠溶解在纯化水中，再加入恒定磁场中促使晶格定向拍立，从而降低头孢唑林钠的引湿性并降低头孢唑林钠中的水分含量。滴加溶析剂促使晶格排列。
头孢唑林钠溶液进行无菌过滤，之后进行冷冻干燥，最后包装，制备得到的注射用头孢唑林钠纯度较高。
于本发明的一实施例中，所述步骤一中乙醇、头孢唑林和钠盐的摩尔比为30：(0.5～1.0)：(0.5～1.0)。通过进一步控制乙醇、头孢唑林和钠盐的摩尔比，促进反应完全的同时平衡副反应。
于本发明的一实施例中，所述步骤一中钠盐为碳酸钠、醋酸钠、三水合醋酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。钠盐可采用碱性较强的钠盐，更利于反应，不采用强碱的原因是避免碱性过强导致反应过快、副反应增多。
于本发明的一实施例中，所述步骤一中pH控制在5.8～6.5。通过控制pH平衡反应速率和副反应。
于本发明的一实施例中，所述步骤二中恒定磁场的强度为0.5～0.8T，磁场方向为水平方向。恒定磁场中促使晶格定向拍立，从而降低头孢唑林钠的引湿性并降低头孢唑林钠中的水分含量。
于本发明的一实施例中，所述步骤二中溶析剂为甲醇和甲酸按照体积比为1：(0.5～1.0)混合的混合溶剂；所述溶析剂的添加量为纯化水体积的1％～5％。滴加溶析剂促使晶格排列。
于本发明的一实施例中，所述步骤三中冷冻干燥具体为：滤液在局部百级的无菌区中倒入冻干容器中，冻干容器中溶液厚度为1.0～2.0cm，在冷冻温度为-50～-40℃下保持2～4h，抽真空至真空度为40～60Pa，在加热温度为40～55℃下保持6～8h。
如上所述，本发明的一种注射用头孢唑林钠的制备方法，具有以下有益效果：在注射用头孢唑林钠的制备过程中，将反应后的头孢唑林钠进行水浴结晶，进行一次纯化，结晶后采用乙醇洗涤纯度更高；第二次通过磁场定向排列，制备得到的头孢唑林钠水分含量较低，后期冷冻干燥制备得到的注射用头孢唑林钠纯度较高。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
实施例1
一种注射用头孢唑林钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、将乙醇、头孢唑林和碳酸钠按照摩尔为30：0.5：0.5加入反应容器中，加热反应至溶液澄清，继续搅拌回流至少20min，pH控制在5.8，水浴降温结晶，过滤，乙醇洗涤，即得头孢唑林钠；
步骤二、将头孢唑林钠和纯化水按照摩尔为0.5：5加入反应容器中，加热至完全溶解，冷却至24℃(室温)，将反应容器放入恒定磁场中，滴加溶析剂后施加恒定磁场，得到头孢唑林钠溶液；恒定磁场的强度为0.5T，磁场方向为水平方向；溶析剂为甲醇和甲酸按照体积比为1：0.5混合的混合溶剂，溶析剂的添加量为纯化水体积的5％；
步骤三、将头孢唑林钠溶液在局部百级的无菌区中采用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，再在局部百级的无菌区中将滤液倒入冻干容器中，冻干容器中溶液厚度为1.0cm，在冷冻温度为-50℃下保持2h，抽真空至真空度为40Pa，在加热温度为40℃下保持6h，粉碎，无菌包装，即得注射用头孢唑林钠。
上述实施例1制备得到的注射用头孢唑林钠略有引湿性：引湿增重小于2％且不小于0.2％；注射用头孢唑林钠的收率94.3％(理论值238g)，水分为1.1％，以干燥品计头孢唑林钠含量为99.2％。
实施例2
一种注射用头孢唑林钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、将乙醇、头孢唑林和醋酸钠按照摩尔为30：1.5：1.5加入反应容器中，加热反应至溶液澄清，继续搅拌回流至少20min，pH控制在7.0，水浴降温结晶，过滤，乙醇洗涤，即得头孢唑林钠；
步骤二、将头孢唑林钠和纯化水按照摩尔比为1.5：20加入反应容器中，加热至完全溶解，冷却至25℃(室温)，将反应容器放入恒定磁场中，滴加溶析剂后施加恒定磁场，得到头孢唑林钠溶液；恒定磁场的强度为0.5～0.8T，磁场方向为水平方向；溶析剂为甲醇和甲酸按照体积比为1：1.0混合的混合溶剂，溶析剂的添加量为纯化水体积的3％；
步骤三、将头孢唑林钠溶液在局部百级的无菌区中采用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，再在局部百级的无菌区中将滤液倒入冻干容器中，冻干容器中溶液厚度为2.0cm，在冷冻温度为-40℃下保持4h，抽真空至真空度为60Pa，在加热温度为55℃下保持8h，粉碎，无菌包装，即得注射用头孢唑林钠。
上述实施例2制备得到的注射用头孢唑林钠略有引湿性：引湿增重小于2％且不小于0.2％；注射用头孢唑林钠的收率94.2％(理论值714g)，水分为1.2％，以干燥品计头孢唑林钠含量为99.0％。
实施例3
一种注射用头孢唑林钠的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、将乙醇、头孢唑林和碳酸氢钠按照摩尔比为30：1.0：1.0加入反应容器中，加热反应至溶液澄清，继续搅拌回流至少20min，pH控制在5.0～9.0，水浴降温结晶，过滤，乙醇洗涤，即得头孢唑林钠；
步骤二、将头孢唑林钠和纯化水按照摩尔比为1：20加入反应容器中，加热至完全溶解，冷却至24℃(室温)，将反应容器放入恒定磁场中，滴加溶析剂后施加恒定磁场，得到头孢唑林钠溶液；恒定磁场的强度为0.6T，磁场方向为水平方向；溶析剂为甲醇和甲酸按照体积比为1：1.0混合的混合溶剂，溶析剂的添加量为纯化水体积的1％；
步骤三、将头孢唑林钠溶液在局部百级的无菌区中采用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，再在局部百级的无菌区中将滤液倒入冻干容器中，冻干容器中溶液厚度为2.0cm，在冷冻温度为-40℃下保持3h，抽真空至真空度为50Pa，在加热温度为50℃下保持7h，粉碎，无菌包装，即得注射用头孢唑林钠。
上述实施,3制备得到的注射用头孢唑林钠略有引湿性：引湿增重小于2％且不小于0.2％；注射用头孢唑林钠的收率94.5％(理论值476g)，水分为1.1％，以干燥品计头孢唑林钠含量为99.3％。
综上所述，本发明提供的一种注射用头孢唑林钠的制备方法，将反应后的头孢唑林钠进行水浴结晶，进行一次纯化，第二次通过磁场定向排列，制备得到的头孢唑林钠水分含量较低，后期冷冻干燥制备得到的注射用头孢唑林钠纯度较高。所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.一种注射用头孢唑林钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、将乙醇、头孢唑林和钠盐按照摩尔比为30：(0.1～2.0)：(0.1～2.0)加入反应容器中，加热反应至溶液澄清，继续搅拌回流至少20min，pH控制在5.0～9.0，水浴降温结晶，过滤，乙醇洗涤，即得头孢唑林钠；
步骤二、将头孢唑林钠和纯化水按照摩尔比为1：(10～20)加入反应容器中，加热至完全溶解，冷却至10～30℃，将反应容器放入恒定磁场中，滴加溶析剂后施加恒定磁场，得到头孢唑林钠溶液；
步骤三、将头孢唑林钠溶液在局部百级的无菌区中采用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，再在局部百级的无菌区中将滤液倒入冻干容器中进行冷冻干燥，粉碎，无菌包装，即得注射用头孢唑林钠。
2.根据权利要求1所述的一种注射用头孢唑林钠的制备方法，其特征在于：所述步骤一中乙醇、头孢唑林和钠盐的摩尔比为30：(0.5～1.0)：(0.5～1.0)。
3.根据权利要求1或2所述的一种注射用头孢唑林钠的制备方法，其特征在于：所述步骤一中钠盐为碳酸钠、醋酸钠、三水合醋酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的一种注射用头孢唑林钠的制备方法，其特征在于：所述步骤一中pH控制在5.8～6.5。
5.根据权利要求1所述的一种注射用头孢唑林钠的制备方法，其特征在于：所述步骤二中恒定磁场的强度为0.5～0.8T，磁场方向为水平方向。
6.根据权利要求1或5所述的一种注射用头孢唑林钠的制备方法，其特征在于：所述步骤二中溶析剂为甲醇和甲酸按照体积比为1：(0.5～1.0)混合的混合溶剂；所述溶析剂的添加量为纯化水体积的1％～5％。
7.根据权利要求1所述的一种注射用头孢唑林钠的制备方法，其特征在于：所述步骤三中冷冻干燥具体为：滤液在局部百级的无菌区中倒入冻干容器中，冻干容器中溶液厚度为1.0～2.0cm，在冷冻温度为-50～-40℃下保持2～4h，抽真空至真空度为40～60Pa，在加热温度为40～55℃下保持6～8h。
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