CH634813A5 - Saures alkalicitrat. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein saures Alkalicitrat der Formel K<,Nai,H3(C(,OH5)5 x 2-4 H2O, dessen Herstellungsverfahren und dieses enthaltende Arzneimittel.
Harnsäure entsteht im menschlichen Organismus als Endprodukt des Purinstoffwechsels. In Abhängigkeit vom pH-Wert des Harns kann es zu einer Verschiebung der relativ gut löslichen Uratsalze zugunsten schwerer löslicher Salze oder undissoziierter Harnsäure kommen. Bei Werten über pH 6 und physiologischen Konzentrationen nimmt die Löslichkeit wieder zu und bereits ausgefallene Harnsäure neigt dazu, wieder in Lösung zu gehen. Es werden daher Harn-pH-erhöhend wirkende Mittel zur Behandlung bei Harnsäuresteinträgern eingesetzt. Die klassische Methode einer solchen Behandlung ist die Verabreichung von Zitronen (B. Bibus, Wien. Med. Wschr. 118,416 (1968)). Diese Methode besitzt jedoch den Nachteil ungenauer Dosierung ebenso wie von
Magenunverträglichkeiten. Eine gezielte Harn-pH-Erhöhung wurde vor mehreren Jahren weiterhin versucht durch Gabe eines Alkali-Zitronensäure-Gemisches in sirupöser Lösung (H. Eisenberg und Mitarb., J. Clin Endocrin. 15,503 (1955)) oder auch in Form trockener Gemische von Natriumeitrat, Kaliumeitrat und Zitronensäure (Urologe 4, 156(1965)). Die sirupöse Lösung muss vor Anwendung allerdings jeweils frisch hergestellt werden. Ausserdem enthält sie Zucker (Diabetes-Kontraindikation). Die bisher genannten vorgeschlagenen trockenen Gemische wiederum führten mit der Zeit durch einsetzende topochemische Umsetzungen zu Verklumpungen der Gemische und erwiesen sich daher gleichfalls als ungeeignet. Es ist auch der Vorschlag gemacht worden, citrat-haltige Trockenpräparate in Form von Granulaten oder Tabletten zu empfehlen, die auser Citrat noch andere Ionenquellen enthalten. Jedoch auch diese Zubereitungen haben sich als nicht stabil erwiesen.
Es besteht daher eine Nachfrage nach einem stabilen lagerfähigen Produkt, das nach Freisetzung der Citrat-, Natrium-und Kalium-Ionen im genau definierten Verhältnis entsprechend vorbestimmter Dosierung einen pH-Wert im Harn zwischen 6,2 und 7,0 zur Folge hat. Geringere Werte als 6,2 sind für einen litholytischen Vorgang unzureichend, höhere werte als 7,0 bergen die Gefahr in sich, dass sich um den Harnsäurestein ein Phosphatmantel bildet, der die Lyse des Steins gleichfalls verhindert. Für eine erfolgreiche Therapie müssen daher die genannten pH-Werte genauestens eingehalten werden.
Aufgabe der Erfindung ist somit die Schaffung eines Produktes, das in fester Form stabil und unbegrenzt lagerfähig ist, bei der Anwendung als Arzneimittel Citrat-, Natrium-und Kalium-Ionen in einem bestimmten äquivalenten Verhältnis freisetzt, in der notwendigen Dosierung eine therapeutisch gewünschte pH-Erhöhung des Harns auf pH 6,2-7,0 bewirkt, eine gute Verträglichkeit besitzt, eine einfache Dosierung erlaubt und Harnsäuresteine zur Auflösung bringt sowie Neubildungen verhindert. Überraschenderweise wurde gefunden, dass bei der Herstellung einer konzentrierten wäss-rigen Alkalihydrogencitrat-Lösung Anomalien auftreten, die durch Komplexbildung dieser Salze in Lösung zu deuten sind: Bei Bestimmungen der Beweglichkeit der Natrium-Ionen sowie ihrer Aktivitäten beobachtet man bei Ermittlung der elektrochemischen Potentiale Abweichungen zwischen berechneten und experimentell erhaltenen Werten.
Zusätzlich gelangt man auch bei Durchführung von Kern-Spin-Resonanz-Messungen zu Ergebnissen, die ebenfalls auf Komplexbildung in Natrium-Citrat-Lösungen hinweisen. Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, dass bei «Abschreckung» von Lösungen hoher Ionenkonzentrationen stabile einheitliche unbegrenzt lagerfähige Produkte erhalten werden können, die bei Anwendung als Arzneimittel die oben genannten Harn-pH-beeinflussenden, gewünschten Eigenschaften und Wirkungen aufweisen. Die zu ihrer Herstellung verwendeten Einzelkomponenten, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und/oder Natriumhydroxid bzw. Kaliumhydroxid und Zitronensäure werden im Molver-hältnis 3:3:5 im Falle der Carbonate, bzw. 6:6:5 im Falle der Hydroxide in wässriger Lösung umgesetzt. Die Umsetzung kann vorzugsweise auch in Lösungen von Trinatriumcitrat x 2H2O, Trikaliumcitrat x 1H2O und Zitronensäure im Molverhältnis 2:2:1 erfolgen. Diese Ausgangskomponenten sind überraschenderweise im Endprodukt nicht mehr nachweisbar. Das erhaltene saure Alkalicitrat liegt vielmehr vor im Zustand eines definierten Kristallisats. Bei Verabreichung an Patienten mit Hyperurikusurie (Vermehrung von Harnsäure im Urin) lässt sich mit dem erfindungsgemässen Produkt die Dosierung leicht steuern und damit eine gezielte therapeutische pH-Anhebung des Harns erreichen. Die Harns
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säuresteine werden aufgelöst sowie ihre Neubildung verhindert. Das Produkt hat die Formel K.6Na<,Hi(CôOH5)5 x 2-4 H2O. Es ist ein kohlehydratfreies Arzneimittel und besitzt daher beim Diabetiker, der einen relativ hohen Anteil der Harnsäurepatienten darstellt, besondere Anwendungsvorteile. Der pH-regulierende Effekt ist mit relativ niedrigen Dosen zu erzielen, beispielsweise 10 g/Tag. Eine jahrelange Medikation ist möglich, da die Verbindung gut verträglich ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen sauren Alkalicitrats Kf,Na6H3(C607H5)5 x 2-4 H2O. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, dass man Trinatriumcitrat x 2H2O, Trikaliumcitrat x 1H2O und Zitronensäure im Mol Verhältnis 2:2:1 gemeinsam in der 3- bis 5-fachen, insbesondere 3,7-fachen Gewichtsmenge siedendem demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der Zitronensäure, auflöst, die Temperatur der Lösung 60°C nicht unterschreiten lässt und die homogene Lösung der Schnelltrocknung unterwirft.
Die Herstellung kann auch in der Weise erfolgen, dass man Zitronensäure unter Rühren in der 0,5- bis 1,0-fachen, insbesondere 0,63-fachen Gewichtsmenge demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Zitronensäure, bei 90°C löst, anschliessend Natriumcarbonat sowie Kaliumcarbonat in fester Form zugibt, so dass sich ein Molverhältnis Zitronensäure:Kaliumcarbonat:Natriumcarbonat wie 5:3:3 ergibt. Die heisse Lösung wird wie oben beschrieben aufgearbeitet.
Bei Verwendung von NaOH und KOH, bzw. von NaHCCh und KHCOj sind entsprechend angepasste Molverhältnisse zu berücksichtigen.
Die umgekehrte Reihenfolge der Zugabe ist möglich, nämlich Vorlage der Alkalicarbonate und Zugabe der Zitronensäure. Der Hydratwassergehalt wird auf ca. 2-5% eingestellt.
Aufgrund pharmakologischer und klinischer Untersuchungen der Erfinder mit dem erfindungsgemässen Arzneimittel konnte man folgende Feststellungen machen, die auf einen bestimmten hier beschriebenen Wirkungsmechanismus hindeuten:
Die Zitronensäure wird in Körperzellen oxydativ zu 6 CO2 und 6 H2O verbrannt. Ein Ein 70 kg schwerer Mensch kann pro Stunde ca. 200 mMol Citrat oxydativ umsetzen. Für den Metabolismus gilt, dass 1 Mol des erfindungsgemässen sauren Alkalicitrats 5 Mol Citronensäure ergibt, die quantitativ zu CO2 und H2O verstoffwechselt werden. Gleichzeitig entstehen 12 Mol OHMonen, die der Säureneutralisation zur Verfügung stehen, wie z.B.:
K.Na.HjfCcO-HsJs x 3 H2O + 3 H2O =
5(CfiO?Hs)+ 6 K* + 6 Na+ + 12 OH-
Dies bedeutet, dass 2,5 g des erfindungsgemässen sauren Alkalicitrats oral eine um 2 mMol geringere HMonenaus-scheidung bewirken. Da der Harn-pH durch das Phosphatpuffergemisch bestimmt wird und der Mensch täglich um 30 mMol Phosphat-Ionen ausscheidet, werden beim Übergang von H2PO4- auf HPO42- 30 mMol H+-Ionen eingespart. Dadurch würde sich der pH-Wert bereits von 4,8 auf ca. 6,5 verändern. Gingen HPO-r'-Ionen noch auf P043_über, würden noch einmal 30 mMol HMonen eingespart und der pH-Wert läge über 7,0. Diese Werte werden mit der Titrationsazidität des Harns von täglich ca. 30 bis 50 mMol erfasst. Um eine wirksame Neutralisierung des Harns zu erreichen, müssten demnach mindestens 5,0 g des erfindungsgemässen sauren Alkalicitrates eingesetzt werden. Da aber ab pH 6,0 die Tubuli der Niere mit einer verstärkten Citrat- und HCO3-Ausscheidung reagieren, wodurch HMonen gebunden werden, und die NH4+-Ionensekretion um ca. 30 bis 50 mMol zurückgedrängt wird, liegen die tatsächlich erforderlichen Dosen doppelt so hoch: Man muss mit ca. 10g erfindungsge-mässem saurem Alkalicitrat rechnen, was auch den in der Praxis erforderlichen Dosen entspricht. Die erforderliche Dosis kann um so niedriger gehalten werden, desto geringer die P043"-Ausscheidung ist und muss bei höherer P043_-Aus-scheidung gesteigert werden. Anhand der Summe von mMol Titrationsazidität (A) und mMol NH4+ im 24-Stunden-Harn kann man individuell die notwendige Dosis Alkalicitrat vorherbestimmen. Für das erfindungsgemässe saure Alkalicitrat kann die Formel gelten mMol A/24-Std. + mMol NH4- /24-jtA^ verbindung/Tag
Verbindung = erfindungsgemässes saures Alkalicitrat
Für die Anwendung der neuen Verbindung sowohl bei Harnsäuresteinen als auch bei Harnsäure-Diathese wird eine Kontrolle des Harn-pH-Wertes bei den Patienten vorgenommen. Mit Indikatorpapier kann der Patient einfachheitshalber die Kontrolle selbst durchführen. Zur Sicherung des Therapieerfolges sollte er einen Kontrollkalender führen. Die Verbindung ist grundsätzlich nach der Wirkung zu dosieren, d.h. vor jeder Einnahme ist der pH-Wert des Harns zu bestimmen, woraus sich die Höhe der Dosierung ergibt. Die mittlere Tagesdosis beträgt in der Regel 10 g, die möglichst gleich-massig über den Tag verteilt eingenommen werden sollte. Vorteilhaft sind morgens 2,5 g, mittags 2,5 g und abends 5,0 g. Stets jedoch ist die individuelle Dosierung zu ermitteln, die den Harn-pH-Wert in den optimalen Bereich zwischen 6,2 und 7,0 bringt. Es ist zweckmässig, das Produkt mit Flüssigkeit einzunehmen.
Folgende Befunde sind für die Diagnose ausschlaggebend: Typische Beschwerden (Koliken) und Hämaturie, Nachweis von Harnsäurekristallen im Sediment (Ziegelmehl), Analyse des abgegangenen Konkrements, konstante Harn-pH-Werte unter 5,5, Harnsäure im Serum über 5,5 mg/100 ml bei Männern und über 4,3 mg/100 ml bei Frauen, röntgenologischer Steinnachweis durch Aufhellung oder Aussparung im Aus-scheidungsurogramm bzw. Darstellung nach retrogradem Pyelogramm. Das erfindungsgemässe saure Alkalicitrat KöNaeH^CsOHs^ x 2-4 H2O ist bei Harnsäuresteinen, Harnsäurediathese und allgemeiner Gefahr einer Steinbildung als Therapie der Wahl zu bezeichnen. Die durchgeführten klinischen Prüfungen weisen eine Erfolgsquote von über 95% aus. Nur in wenigen besonders gelagerten Fällen ist die Behandlung unwirksam. Es handelt sich dabei meist um stark schattengebende Konkremente (Mischsteine) und nicht beherrschte Harnwegsinfektionen. Die einzige Gefährdung besteht in einer Überalkalisierung bei falscher übermässiger Dosierung während längerer Zeit, so dass die oberste Grenze des pH-Wertes 7,0 wesentlich überschritten wird und als Folge Phosphatsteine entstehen können. Bei einer Einstellung auf Harn-pH-Werte zwischen 6,2 und 7,0 ergeben sich folgende klinische Resultate: 1. Verschwinden der subjektiven Beschwerden (Druck- und Spannungsgefühl in der Nierenregion, typische Koliken), 2. Mikrohämaturie sistiert, 3. Ziegelmehl-Sediment nicht mehr nachweisbar, 4. Röntgenkontrolle zeigt Verkleinerung bzw. Auflösung des Konkrements. Die notwendige Behandlungsdauer hängt ab von Lage, Form, Grösse und Alter des Steins. Offensichtlich ist die litholytische Wirkung um so besser, je grösser die den Stein umspülende Harnmenge ist.
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Beispiel 1
194,4 kg Trikaliumcitrat x 1 H20,176,4 kg Trinatriumcitrat x 2HjO und 57,6 kg Zitronensäure werden in 210,01 siedendem damin. Wasser gelöst. Die Temperatur der Lösung wird sodann langsam erniedrigt bis auf etwa 70-80°C unter Beachtung, dass kein Bodenkörper auftritt. Anschliessend wird die homogene Lösung mittels einer Pumpe kontinuierlich auf einen Zweiwalzentrockner überführt und schnell zur Trockne gebracht. Die Schichtdicke auf den Walzen beträgt hierbei 0,5 bis 0,8 mm. Die Trockenwalzen werden innen mit Sattdampf von 5-7 bar Überdruck beaufschlagt, so dass eine Walzenoberflächentemperatur von 140 bis 160°C resultiert. Durch Drehzahleinstellung wird eine Verweilzeit des Gutes auf der Walze von ca. 5 Sekunden erreicht. Die Leistung beträgt 30 - 35 kg Trockengut pro m2 Heizfläche und Stunde. Die Zylinder der Walzen bestehen aus feinkörnigem Spezialgrauguss mit perlitischem Gefüge, sie sind aussen und innen gedreht, geschliffen und stark hartverchromt.
Die Resttrocknung efolgt auf Tellertrocknern auf ca. 3% H2O.
Röntgendiagramm
(goniometrische Aufnahme des Röntgenbeugungsspektrums) (siehe Fig. 1 )
Raman-Spektrum (siehe Fig. 2) Analytische Zusammensetzung:
Kalium: Natrium: Citrat: (gesamt)
gefunden 17,40% 10,42% 71,77%
theoretisch 17,76% 10,44% 71,57%
10 (alle Werte bezogen auf wasserfreie Substanz)
Beispiel 2
1050,50 kg Zitronensäure werden unter Rühren in 675 1 demin. Wasser bei ca. 90°C aufgeschwämmt. Ein Teil der ls Zitronensäure löste sich zunächst nicht auf. Anschliessend werden 317,97 kg Natrimcarbonat (wasserfrei) in fester Form untr Rühren bei Aufrechterhaltung der Temperatur sowie 414,63 kg Kaliumcarbonat (wasserfrei) zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird kein CO2 mehr ausgeschieden 20 und alle Substanzen befinden sich in Lösung. Die Lösung wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt hat die gleiche Elementaranalyse und das Röntgenbeugungs-spektrum wie das im Beispiel 1.
2 Blatt Zeichnungen
Claims (8)
1. Saures Alkalicitrat der Formel KôNaôH.^CsCbHsjs x 2-4 H2O.
2. Verfahren zur Herstellung des Produktes nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Trinatriumci-trat x 2 H2O, Trikaliumcitrat x 1 H2O und Zitronensäure im Mol Verhältnis 2:2:1 gemeinsam in der 3- bis 5-fachen Gewichtsmenge siedendem demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der Zitronensäure, auflöst, die Temperatur der Lösung 60°C nicht unterschreiten lässt und die homogene Lösung der Schnelltrocknung unterwirft.
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PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in 3,7-facher Gewichtsmenge demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der Zitronensäure, die Ausgangssubstanzen Trinatriumcitrat x 2 H2O, Trikaliumcitrat x 1 H2O und Zitronensäure auflöst.
4. Verfahren zur Herstellung des Produkts nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Zitronensäure unter Rühren in der 0,5- bis 1-fachen Gewichtsmenge demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Zitronensäure, bei 90°C löst, anschliessend Natri-umcarbonat sowie Kaliumcarbonat in fester Form zufügt, so dass sich ein Molverhältnis von Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Zitronensäure von 3:3:5 ergibt, die Temperatur der Lösung 60°C nicht unterschreiten lässt und die homogene Lösung der Schnelltrocknung unterwirft.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in 0,63-facher Gewichtsmenge demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Zitronensäure, die Ausgangssubstanzen Zitronensäure und sodann Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat auflöst.
6. Verfahren zur Herstellung des Produktes nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Zitronensäure unter Rühren in der 0,5- bis 1-fachen Gewichtsmenge demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Zitronensäure, bei 90°C löst, anschliessend Natriumhydroxid sowie Kaliumhydroxid in fester Form zufügt, so dass sich ein Molverhältnis von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Zitronensäure von 6:6:5 ergibt, die Temperatur der Lösung 60°C nicht unterschreiten lässt und die homogene Lösung der Schnelltrocknung unterwirft.
7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in 0,63-facher Gewichtsmenge demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Zitronensäure, die Ausgangssubstanzen Zitronensäure und sodann Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid auflöst.
8. Arzneimittel zur Behandlung von Urolithiasis, enthaltend saures Alkalicitrat nach Patentanspruch 1.
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