SE438851B - Surt alkalicitrat, forfarande for framstellning derav samt lekemedel innehallande surt alkalicitrat - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 7806684-2 ningen i vart fall alltid framställas färsk. Vidare innehåller den socker, vilket utgör en kontraindikation vid diabetes.

De hittills föreslagna torra blandningarna har med tiden genom inträdande topokemiska omsättningar givit klumpbildningar i blandningarna och har därför likaledes visat sig vara olämpliga.

Det har även föreslagits att använda citrathaltiga torrpreparat i form av granulat eller tabletter, vilka förutom citrat även - innehåller andra jonkällor. Även dessa beredningar har dock visat sig vara obeständiga.

Det föreligger därför en efterfrågan efter en beständig, lagringsbar produkt, vilken efter frigörande av citrat-, natrium- och kaliumjoner vid noga definierat förhållande som svarar mot en förbestämd dosering medför ett pH-värde i urinen mellan 6,2 och 7,0. Lägre värden än 6,2 är otillräckliga för ett litolytiskt förlopp, och högre värden än 7,0 medför fara för att kring urinsyrastenen bildas en fosfatmantel, vilken likaledes för- hindrar upplösníngen av stenen. För en framgångsrik terapi måste därför de angivna pH-värdena synnerligen noggrant innehållas.

Uppfinningen har sålunda till syftemål att åstadkomma en produkt, som i fast form är stabil och obegränsat lagrings- beständig, vid användning som läkemedel frigör citrat-, natrium- och kaliumjoner i ett bestämt ekvivalent förhållande, i den nödvändiga doseringen åstadkommer en terapeutiskt önskvärd pH-förhöjning hos urinen till pH 6,2 - 7,0, uppvisar en god fördragbarhet, möjliggör en enkel dosering och bringar urin- syrastenar till upplösning och förhindrar nybíldningar. Helt överraskande har det visat sig, att vid framställning av en koncentrerad, vattenhaltig alkalivätecitratlösning uppträder anomalier, vilka är att hänföra till komplexbildning av dessa salter i lösning. Vid bestämningar av rörligheten hos natrium- jonerna samt deras aktiviteter iakttages vid mätning av de elektrokemiska potentialerna avvikelser mellan beräknade och experimentellt erhållna värden. Dessutom erhålles vid genomförande av kärnspinnresonansmätningar resultat, som likaledes tyder på komplexbildning i natriumcitratlösningar. Helt överraskande har det ytterligare visat sig, att vid "infrysning" av lösningar med höga jonkoncentrationer kan erhållas stabila och enhetliga, obegränsat lagringsbara produkter, vilka vid användning som läkemedel uppvisar de angivna, önskvärda egenskaperna och verkningarna ifråga om påverkan-av urinens pH-värde. De för fram- 10 15 20 25 30 35 40 7806684-2 ställningen använda enkelkomponenterna, natriumkarbonat, kalium- karbonat och/eller natriumhydroxid, respektive kaliumhydroxid och citronsyra omsättes í molförhållandet 3:3:5 i fallet med karbonaterna, respektive 6:6:S i fallet med hydroxiderna i vattenlösning. Omsättningen kan företrädesvis även genomföras i lösningar av trinatriumcitrat x ZHZO, tríkaliumcitrat x 1H2O och citronsyra i molförhållandet 2:Z:1. Dessa utgàngskomponenter kan helt överraskande icke längre påvisas i slutprodukten. Det erhållna sura alkalicitratet föreligger snarare i tillstånd av ett definierat kristallisat. Vid administrering till patienter med hyperurikusuri (ökning av urinsyra i urinen) kan med före- liggande produkt doseringen lätt styras och därmed en önskad, terapeutisk pH~förhöjning hos urinen uppnås. Urinsyrastenarna upplöses och deras nybildning förhindras. Produkten har formeln K6Na6H3(C6O7H5)5 . 2-4 H20. Den utgör ett kolhydratfritt läke- medel och har därför speciella användningsfördelar för diabetiker, vilka utgör en relativt hög andel av urinsyrapatienter. Den pH-reglerande effekten kan uppnås med relativt låga doser, exempelvis 10 g/dag. En årslång medicinsk behandling är möjlig, eftersom föreningen väl fördrages.

Ytterligare hänför sig uppfinningen till ett sätt att framställa det föreliggande sura alkalícitratet K6Na6H3(C607H5)5 . 2-4 H20. Sättet kännetecknas av att trinatriumcitrat X ZHZO, tríkaliumcitrat x 1H2O och citronsyra i molförhållandet Z:2:1 gemensamt upplöses i en 5 - 5-faldig, speciellt då 3,7-faldig- viktmängd kokande vatten, räknat på vikten av citronsyran, lös- ningens temperatur icke tillåtes underskrida 60°C, och den homogena lösningen underkastas en snabbtorkning.

Framställningen kan även genomföras så, att citronsyra under omrörning vid 90°C löses i en 0,5 - 1,0-faldig, speciellt 0,63-faldig viktmängd demineraliserat vatten, räknat på vikten av den använda citronsyran, och därefter natriumkarbonat och kaliumkarbonat i fast form tillsättes så, att ett molförhållande citronsyra:kaliumkarbonat: natriumkarbonat av 5:3:3 erhålles.

-Den heta lösningen upparbetas på tidigare beskrivet sätt.

Vid användning av NaOH och KOH, respektive av NaHCO3 och KHCO3, skall de på motsvarande sätt anpassade molförhâllandena beaktas.

En omvänd ordningsföljd av tillsatsen är möjlig, nämligen utgång från alkalikarbonaten och tillsats av citronsyran. .... __.._.-_._.__..._..~_,.-_.._. ...___ 10 15 20 25 30 7806684-2 Hydratvattenhalten inställes till cirka Z - 5%.

Genom farmakologiska och kliniska undersökningar med det föreliggande läkemedlet kan följande iakttagelser göras, vilka indikerar en bestämd, här beskriven verkansmekanism: Citronsyran förbrännas i kroppcellerna oxidativt till 6 C02 och 6 H20. En 70 kg tung människa kan per timme oxidativt omsätta cirka 200 mmol citrat. För metabolismen gäller, att 1 mol av det sura alkalicitratet enligt uppfinningen ger 5 mol citronsyra, vilken kvantitativt omsättes till C02 och H20. Samtidigt bildas 12 mol OH-joner, vilka är tillgängliga för neutralisation av syra, exempelvis: Kö Naö H3 (C6O7H5)5 X 3 H20 + 3 H20 = s (c6o7n8) + 6 k* + 6 Na* + 12 on' Detta innebär att 2,5 g av det föreliggande sura alkalicitratet oralt åstadkommer en cirka 22 mmol mindre utskiljning av H+-joner.

Eftersom urinens pH bestämmes av fosfatbuffertblandníngen och människan dagligen utskiljer cirka 30 mmol fosfatjoner, insparas vid övergången från HZPO4- till HPO4 _ 30 mmol H+-joner. Däri- genom skulle pH-värdet redan förändras från 4,8 till cirka 6,5.

Om HPO42_ joner ytterligare övergick till PO43-, skulle ytter- ligare 30mmol H+-joner insparas, och pH-värdet skulle ligga över 7,0. Dessa värden innefattas med titreringsaciditeten hos urinen av dagligen cirka 30-50 mmol. För att uppnå en verksam neutralisering av urinen måste därför minst 5,0 g av det föreliggande sura alkalicitratet användas. Eftersom d0Ck från pH 6,0 njurgångarna reagerar med en förstärkt utskiljning av citrat och HCO3-, vari- genom H+-joner bindes och utsöndringen av NH4+ förtränges med cirka 30-50 mmol, ligger de i praktiken erforderliga doserna dubbelt så högt. Det är nödvändigt att räkna med cirka 10 g surt alkalicitrat enligt uppfinningen, vilket även motsvarar de' i praktiken erforderliga doserna. Den erforderliga dosen kan hållas lägre, ju mindre utskiljningen av P04 3-är, och måste ökas vid högre utskiljning av P04 3: Pâ basis av summan av mmol titrerings- aziditet (A) och mmol NH4+ i 24 timmars urin kan den erforderliga individuella dosen alkalicitrat i förväg bestämmas. För det sura alkalicitratet enligt uppfinningen kan följande formel gälla: 10 15 20 ZS 30 35 7806684-2 mmol A/24-timmar + mmol NHÅ+/24-timmar 9 1 förening = surt alkalicitrat enligt uppfinningen För användningen av den nya föreningen vid såväl urinsyra- = g förening/dag stenar som även vid urinsyradiates genomföres en kontroll av urinens pH-värde hos patienten. Med indikatorpapper kan patienten enkelt själv genomföra kontrollen. För säkerställande av framgång med behandlingen bör han föra en kontrollkalender. Föreningen skall principiellt doseras efter verkan, dvs. före varje intagande skall urínens pH-värde bestämmas, av vilket doseringshöjden fram- gär. Den genomsnittliga dagsdosen uppgår till 10 g, vilket bör intagas möjligast likformigt fördelade över dagen. Lämpligt är 2,5 g på morgonen, 2,5 g mitt på dagen och 5,0 g på kvällen.

Den individuella dosering skall dock alltid bestämmas, som ger ett pH-värde hos urinen i det optimala området mellan 6,2 och 7,0. Det är lämpligt att produkten intages med vätska.

Följande iakttagelser är utslagsgívande för diagnosen: Typiska besvär (koliker) och hematuri, påvisande av urinsyra- kristaller i sedimentet (tegelmjöl), analys av avgângna konkrement, konstant urin-pH-värde under 5,5, urinsyra i serum över 5,5 mg/100 ml hos män och över 4,3 mg/100 ml hos kvinnor, röntgenologiskt pâvisande av stenar genom ljusning eller ur- sparning i utskiljningsurogramm, respektive påvisande enligt retrograd pyelogramm. Det sura alkalicitratet K6Na6 H3(C6O7H5)5 x 2-4 H70 enligt uppfinningen är att beteckna som lämplig terapi vid urinsyrastenar, urinsyradiates och allmän fara för stenbildning. De genomförda kliniska prövningarna uppvisar en framgångskvot av över 95%. Endast i ett fåtal, speciellt lagrade fall är behandlingen overksam. Det handlar därvid oftast om starkt skuggivande konkrement (blandstenar) och icke behärskade urinvägsinfektioner. Den enda faran består i en överalkalisering vid en felaktig överdosering under längre tid, så att den översta gränsen 7,0 för pH-värdet väsentligt överskrides och som följd därav fosfatstenar kan uppstå. Vid en inställning till urin-pH- värden mellan 6,2 och 7,0 erhålles följande kliniska resultat: 1) försvinnande av de subjektiva besvären Ctryck- och spännings- künslu i njurområdet, typiska koliker), 2) míkrohematuri upphör, 3) tegelmjölsedíment kan icke längre påvisas, 4) röntgenkontroll visar förminskning, respektive upplösning av konkrementen. Den erforderliga behandlingstíden är beroende av läget, formen, stor- 10 15 20 25 30 35 40 78Û6684~2 leken och åldern hos stenen. Det inses att den litolytiska verkan är så mycket bättre, ju större denurinmängd som om- spolar stenen är.

Exempel 1 194,4 kg trikaliumcitrat X 1 H20, 176,4 kg trinatrium- citrat x ZHZO och 57,6 kg citronsyra löses i 210,0 l kokande, demineraliserat vatten. Lösningens temperatur sänkes därefter långsamt till cirka 70-8006 under beaktande att ingen botten- sats uppkommer. Därefter överföres den homogena lösningen medelst en pump kontinuerligt till en tvâvals tork och indrives snabbt till torrhet. Skíkttjockleken på valsarna uppgår härvid till 0,5-0,8 mm. Till torkningsvalsarnas insida ledes mättad ånga med S00-700 kPa övertryck,så att en yttemperatur hos valsarna' av 140-160°C uppkommer: Genom inställning av varvtalet uppnås en uppehållstid av materialet på valsen av cirka 5 sektunder.

Kapaciteten uppgår till 30-35 kg torrt gods/mz värmeyta och timme. Valscylindrarna består av finkornigt specialgjutjärn med perlitisk uppbyggnad, och de är på utsidan och insidan svarvadq slipade och tjockt hårdförkromade.

Den återstående torkningen genomföres på tallrikstorkar :in cirka 3: 1-120. g Röntgendingram (goniometrisk upptagning av röntgenavböjnings- spektrum, se fig. 1) Raman-Spektrum (se fig. 2) Analytisk sammansättning: funnet teoretiskt Kalium 17,40% 17,76% Natrium 10,42% 10,44% Citrat: (totalt) 71,77% 71,57% (alla värden är räknade på vattenfri substans) Exempel 2 T050,50 kg citronsyra utröres under omblandning i 675 1 demincraliserat vatten vid cirka 900C. En del av citronsyran löser sig först icke. Därefter tillsättes 317,97 kg natrium- karbonat (vattenfritt) i fast form under omrörning och upprätt- hållande av temperaturen, samt 414,63 kg kaliumkarbonat (vatten- Critt). Efter avslutad reaktion frigöres ingen mera C02, och samtliga substanser befinner sig i lösning. Lösningen upp- arbetas på samma sätt som i exempel 1. Den erhållna produkten har samma elementaranalys och röntgenböjningsspektrum som den i exempel 1. ”x 78066 84-2 Exemgel 3 317,97 g vattenfrítt natriumkarbonat och 414,63 kg vatten- Eritt kaliumkarbonat utröres i 675 1 vatten under omblandníng vid QÛOC. Därefter tillsättes långsamt 1050,50 kg citronsyra í fast form, och temperaturen och omrörníngen upprätthålles tills reaktionen är avslutad. Ingen mer C02 utvecklas. Fortsättningen av förfarandet genomföres på samma sätt som angivits í exempel 1. _._.._...__.-.._-v~.~ww-.-..- ._...

Claims (4)

7806684-2 8 Patentkrav

1. Surt alkalicitrat, k ä n n e t e c k n a t av formeln K6Na6H3(C6O7H5)5 X 2-4 H20.

2. Z. Sätt att framställa produkten enligt krav 1, k ä n- n e t e c k n a t därav, att trinatriumcitrat X ZHZO, tri- kalíumcitrat X 1 H20 och citronsyra i molförhållandet Z:2:1 'gemensamt upplöses i en 3-5-faldig viktmängd av kokande,' demineraliserat vatten, räknat på vikten av citronsyran, tempera- turen hos lösningen icke tillåtes underskrida 60°C, och den homogena lösningen underkastas en snabbtorkning, eller att gcitronsyra under omrörning vid 90°C löses i en 0,5 - 1-faldig viktmängd av demineraliserat vatten, räknat på vikten av den använda citronsyran, varefter natriumkarbonat och kaliumkarbonat i fast form tillsättes så, att ett molförhållande mellan natrium- karbonat, kalíumkarbonat och citronsyra av 3:3:S erhålles, och den heta lösningen upparbetas på tidigare angivet sätt.

3. Sätt enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att utgångssubstanserna trinatriumcitrat x 2 H20, trikalium- citrat x 1 H20 och citronsyra löses i en 3,7-faldig vikt- mängd av demineraliserat vatten, räknat på vikten av citron- syran, eller att utgångssubstanserna citronsyra och därefter natriumkarbonat och kaliumkarbonat löses en 0,63-faldig vikt- mängd av demineraliserat vatten, räknat på vikten av den använda citronsyran.

4. Läkemedel för behandling av urolitias, k ä n n e- t e c k n a t av att det innehåller surt alkalicitrat enligt krav T. 'in