DE2727304C2 - Saures Alkalicitrat, dessen Herstellung und Verwendung - Google Patents

Saures Alkalicitrat, dessen Herstellung und Verwendung

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DE2727304C2 DE2727304A DE2727304A DE2727304C2 DE 2727304 C2 DE2727304 C2 DE 2727304C2 DE 2727304 A DE2727304 A DE 2727304A DE 2727304 A DE2727304 A DE 2727304A DE 2727304 C2 DE2727304 C2 DE 2727304C2
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Description

Die Erfindung betrifft ein saures Alkalicitrat der Formel
K6Na6H3(C6H5Oz)5 · 2-4 H2O,
dessen Herstellungsverfahren und dessen Verwendung als Arzneimittel.
Harnsäure entsteht im menschlichen Organismus als Endprodukt des Purinstoffwechsels. In Abhängigkeit vom pH-Wert des Harns kann es zu einer Verschiebung der relativ gut löslichen Uratsalze zugunsten schwerer löslicher Salze oder undissoziierter Harnsäure kommen. Bei Werten über pH 6 und physiologischen Konzentrationen nimmt die Löslichkeit wieder zu und bereits ausgefallene Harnsäure neigt dazu, wieder in Lösung zu gehen. Es werden daher Harn-pH-erhöhend wirkende Mittel zur Behandlung bei Harnsäuresteinträgern eingesetzt Die klassische Methode einer solchen Behandlung ist die Verabreichung von Citronen (B. Bibus, Wien. Med, Wschr, 118, "4I6 (1968)), Diese Methode besitzt jedoch den Nachteil ungenauer Dosierung ebenso wie von Magenunverträglichkeiten. Eine gezielte Harn-pH-Erhöhung wurde vor mehreren Jahren weiterhin versucht durch Gabe eines Alkali-Citronensäure-Gemisches in sirupöser Lösung (H. Eisenberg und Mitarb, J. CHn Endocrin. 15, 503 (1955)) oder auch in Form trockener Gemische von Natnumcitrat, Kaliumeitrat und Citronensäure (Der Urologe 4, 156 (1965)). Die sirupöse Lösung muß vor Anwendung allerdings jeweils frisch hergestellt werden. Außerdem enthält sie Zucker (Diabetes-Kontraindikation). Die
bisher genannten vorgeschlagenen trockenen Gemische wiederum führten mit der Zeit durch einsetzende topochemische Umsetzungen zu Verklumpungen der Gemische und erwiesen sich daher gleichfalls als ungeeeignet Es ist auch der Vorschlag gemacht worden, citrathaltige Trockenpräparate in Form von Granulaten oder Tabletten zu empfehlen, die außer Citrat noch andere lonenqueüen enthalten. Jedoch auch diese Zubereitungen haben sich als nicht stabil erwiesen.
Es besteht daher eine Nachfrage nach einem stabilen lagerfähigen Produkt, das nach Freisetzung der Citrat-, Natrium- und Kalium-Ionen im genau definierten Verhältnis entsprechend vorbestimmter Dosierung einen pH-Wert im Harn zwischen 6,2 und 7,0 zur Folge hat. Geringere Werte als 6,2 sind für einen litholytischen Vorgang unzureichend, höhere Werte als 7,0 bergen die Gefahr in sich, daß sich um den Harnsäurestein ein Phosphatmantel bildet, der die Lyse des Steins gleichfalls verhindert Für eine erfolgreiche Therapie müssen daher die genannten pH-Werte genauestens eingehalten werden.
Aufgabe der Erfindung ist somit die Schaffung eines Produktes, das in fester Form stabil und unbegrenzt lagerfähig ist, bei der Anwendung als Arzneimittel Citrat-, Natrium- und Kalium-Ionen in einem bestimmten äquivalenten Verhältnis freise'zt, in der notwendigen Dosierung eine therapeutisch gewünschte pH-Erhöhung des Harns auf pH 6,2 bis 7,0 bewirkt, eine gute Verträglichkeit besitzt, eine einfache Dosierung erlaubt und Harnsäuresteine zur Auflösung bringt sowie
Neubildungen verhindert. Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei der Herstellung einer konzentrierten wäßrigen Alkalihydrogencitrat-Lösung Anomalien auftreten, die durch Komplexbildung dieser Salze in Lösung zu deuten sind: Bei Bestimmungen der Beweglichkeit der Natrium-Ionen sowie ihrer Aktivitäten beobachtet man bei Ermittlung der elektrochemischen Potentiale Abweichungen zwischen berechneten und experimentell erhaltenen Werten. Zusätzlich gelangt man auch bei Durchführung von Kern-Spin-Resonanz-Messungen zu Ergebnissen, die ebenfalls auf Komplexbildung in Natrium-Citrat-Lösungen hinweisen. Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß bei »Abschreckung« von Lösungen hoher Ionenkonzentrationen stabile, einheitliche, unbegrenzt lagerfähige Produkte erhalten werden können, die bei Anwendung als Arzneimittel die oben genannten Harn-pH-beeinflussenden, gewünschten Eigenschaften und Wirkungen aufweisen. Die zu ihrer Herstellung verwendeten Einzeikomponenten, Natriumcarbonat Kaliumcarbonat und/oder Natriumhydroxid bzw. Kaliumhydroxid und Citronensäure werden im Molverhältnis 3 :3 :5 im Falle der Carbonate, bzw. 6 :6 :5 im Falle der Hydroxide in wäßriger Lösung umgesetzt. Die
Unisetzung kann vorzugsweise auch in Lösungen von Trinatnumcitrat χ 2 HaO.Trikaliumcitrat χ 1 HjO und Citronensäure im Molverhältnis 2:2:1 erfolgen, Dier» Ausgangskomponenicn sind überraschenderweise im Endprodukt nicht mehr nachweisbar. Da;· erhaltene s saure Alkalicitrat liegt vielmehr vor im Zustand eines definierten Kristaiüsats, Bei Verabreichung an Patienten mit Hyperurikusurie (Vermehrung von Harnsäure im Urin) läßt sich mit dem erfindungsgemäßen Produkt die Dosierung lc-vht steuern und damit eine gezielte therapiutiiche pH-Anhebung des Harns erreichen. Die Hamsäüiüsttine werden aufgelöst sowie ihre Neubildungverhindert Das Produkt hat die Formel
K6Na6H3(C6H5O7)S · 2-4 H2O.
15
Es ist ein kohlehydratfreies Arzneimittel und besitzt daher beim Diabetiker, der einen relativ hohen Anteil der Harnsäurepatienten darstellt, besondere Anwendungsvorteile. Der pH-regulierende Effekt ist mit relativ niedrigen Dosen zu erzielen, beispielsweise 10 g/Tag. Eine jahrelange Medikation ist möglich, da die Verbindung gut verträglich ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ^St das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen sauren Alkalicitrats
K6Na6H3(C6H5O7)S · 2-4 H2O.
Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man Trinatriumcitrat χ 2 H2O, Trikaliumcitrat χ 1 H2O und Citronensäure im Molverhältnis 2:2:1 gemeinsam in der 3- bis 5fachen, insbesondere 3,7fachen Gewichtsmenge siedendem Wasser, bezogen auf das Gewicht der Citronensäure, auflöst, die Temperatur der Lösung 60° C nicht unterschreiten IuBt und die homogene Lösung der Schnelltrocknung unterv-iW;
Die Herstellung kann sa-fi >») der NVoIsc ^iofgen, daß man Citronensäure unter Röhren in der 0,5- bis 1,-ifiiChert, insbesonder 0,63fachen Gewichtsmenge dimineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Citronensäure, bei 900C löst, anscniicbtüd Natriumcarbonat sowie Kaliumcarbonat in iester Fcrm zugibt, so daß sich ein Molverhältnis Citronensäure : Kaliumcarbonat: Natriumcarbonat wie 5:3:3 ergibt. Die heißt- Lösung wird wie oben beschrieben aufgearbeitet
Bei Verwendung von NaOH und KOH, bzw. von NaHCO3 und KHCO3 sind entsprechend angepaßte Molverhältnisse zu berücksichtigen.
Die umgekehrte Reihenfolge der Zugabe ist möglich, nämlich Vorlage der Alkalicarbonate und Zugabe der Citronensäure. Der Hydratwassergehak wird auf ca. 2 bis 5% eingestellt
Aufgrund pharmakologischer und klinischer Untersuchungen der Erfinder mit dem erf:-,jungsgemäßen Arzneimitte! konnte man folgende Feststellungen machen, die auf einen bestimmten hier beschriebenen Wirkungsmechanismus hindeuten:
Die Citronensäure wird in Körperzellen oxydativ zu 6 CO2 und 6 H2O verbrannt Ein 70 kg schwerer Mensch kann pro Stunde ca. 200 mMol Citrat oxydativ umsetzen. Für den Metabolismus gilt, daß 1 Mol des erfindungsgemäßen sauren Alkalicitrats 5 Mol Citronensäure ergibt, die quantitativ zu CO2 und H2O verstoffwechselt werden. Gleichzeitig entstehen 12 Mol OH--Ionen, die der Säureneutralisation zur Verfügung stehen, wie z. B.:
K6Na6H3(C6H5O7)J-3 H2O + 3 H2O = 5 (C6H4O7) + 6 K+ + 6 Na+ + 12 OH~
Dies bedeutet, daß 2,5 g des erfindungsgemäßen sauren Alkalicitrats oral eine um 22 mMol geringere H+-Ionenausscheidung bewirken. Da der Harn-pH durch das Phosphatpuffergemisch bestimmt wird und der Mensch tätlich 30 mMol Phosphat-Ionen ausscheidet, werden beim Übergang von H2PO4- auf HPO4- 30 mMol H+-Ionen eingespart. Dadurch würde sich der pH-Wert bereits von 4,8 auf ca. 6,5 verändern. Gingen HPO4~-Ionen noch auf PO4· über, würden noch einmal 30 mMol H+-Ionen eingespart, und der pH-Wert läge über 7,0. Diesa Werte werden mit der Titrationsazidität des Harns von täglich ca. 30—50 mMol erfaßt. Um eine wirksame Neutralisierung des Harns zu erreichen, müßten demnach mindestens 5,0 g des erfindungsgemäßen sauren Alkalicitrates eingesetzt werden. Da aber ab pH 6,0 die Tubuli der Niere mit einer verstärkten Citrat- und HCO3--Ausscheidung reagieren, wodurch H+-Ionen gebunden werden, und die NH4+-Ionensekretion um ca. 30—50 mMol zurückgedrängt wird, liegen die tatsächlich erforderlichen Dosen doppelt so hoch: Man muß mit ca. 10 g erfindungsgemäßem sauren Alkalicitrat rechnen, was auch den in der Praxis erforderlichen Dosen entspricht. Die erforderliche Dosis kann um so niedriger gehalten werden, desto geringer die PO4"-Ausscheidung ist und muß bei höherer PO4"-Ausscheidung gesteigert werden. Anhand der Summe von mMol Titrationsazidität (A) und mMol NH4 + im 24-Stunden-Harn kann man individuell die notwendige Dosis Alkalicitrat vorherbestimmen. Für das erfindungsgemäße saure Alkalicitrat kann die Formel gelten
mMol A/24-Stunden + mMol NH4 +/24-Stunden = g Verbindung/Tag
9
Verbindung = erfindungsgemäßes saures Alkalicitrat.
Für die Anwendung der neuen Verbindung sowohl bei Harnsäuresteinen als auch bei Harnsäure-Diathese wird eine Kontrolle des Harn-pH-Wertes bei den Patienten vorgenommen. Mit Indikatorpapier kann der Patient einfachheitshalber die Kontrolle selbst durchführen. Zur Sicherung des Therapieerfolges sollte er einen Kontrollkalender führen. Die Verbindung ist grundsätzlich nach der Wirkung zu dosieren, d. h. vor jeder Einnahme ist der pH-Wert des Harns zu bestimmen, woraus sich die Höhe der Dosierung ergib*. Die mittlere Tagesdosis beträgt 10 g, die möglichst gleichmäßig über den Tag verteilt eingenomme-. werden solite. Vorteilhaft sind morgens 2,5 g mittags 2,5 g und abends 5,0 g. Stets jedoch ist die individuelle Dosierung zu ermittein, die den Harn-pH-Wert in den optimalen Bereich zwischen 6,2 und 7,0 bringt. Es ist zweckmäßig, das Produkt mit Flüssigkeit einzunehmen.
Folgende Bcunde sit.J für die Diagnose ausschlaggebend: typische Beschwerden (Koliken) *>nd HücmaturL Nachweis von Harnsäurekristallen im Sediment (Ziegel-
mehl), Analyse des abgegangenen Konkrements. konstante Harn-pH-Werte unter 5,5, Harnsäure im Serum über 5,5 mg/100 ml bei Männern und über 4,3 mg/100 ml bei Frauen, röntgenologischer .Steinnachweis durch Aufhellung oder Aussparung im Ausscheidungsurogramm bzw. Darstellung nach retrogradem Pyelogramm. Das erfindungsgemäße saure Alkalicitrat
K6Na6Hj(C6H5O7)S- 2-4 H2O
ist bei Harnsäuresteinen, Harnsäurediathese und allgemeiner Gefahr einer Steinbildung als Therapie der Wahl zu bezeichnen. Die durchgeführten klinischen Prüfungen weisen eine Erfolgsquote von über 95% aus. Nur in wenigen besonders gelagerten Fällen ist die Behandlung unwirksam. Es handelt sich dabei meist um stark schattengebende Konkremente (Mischsteine) und nicht beherrschte Harnwegsinfektionen. Die einzige Gefährdung besteht in einer Überalkalisierung bei falscher HiiT^r- Γ>Γ
!2Πσ
so daß eine Walzenoberflächentemperatur von 140 bis I6O°C resultiert. Durch Drehzahleinstellung wird eine Verweilzeit des Gutes auf der Walze von ca. 5 Sekunden erreicht. Die Leistung beträgt 30 bis 35 kg Trockengut pro m2 Heizfläche und Stunde. Die Zylinder der Walzen bestehen aus feinkörnigem Spezialgrauguß mit perlitischem Gefüge, sie sind außen und innen gedreht, geschliffen und stark harlverchromt.
Die Resttrocknung erfolgt auf Tellertrocknern auf ca. 3% H2O.
Röntgendiagramm
(goniometrische Aufnahme des Röntgenbeugungsspektrums) (siehe Fig. 1)
Raman-Spektrum (siehe Fig. 2)
Analytische Zusammensetzung gefunden theoretisch
pH-Wertes 7.0 wesentlich als Folge Phosphatsteine
die oberste Grenze des
überschritten wird und
entstehen können.
Bei einer Einstellung auf Harn-pH-Werte zwischen 6.2 und 7.0 ergeben sich folgende klinische Resultate:
1) Verschwinden der subjektiven Beschwerden (Druck- und Spannungsgefühl in der Nierenregion, typische Koliken).
2) Mikrohaematurie sistiert,
3) Ziegelmehl-Sediment nicht mehr nachweisbar.
4) Röntgenkontrolle zeigt Verkleinerung bzw. Auflösung des Konkrements.
Die notwendige Behandlungsdauer hängt ab von Lage. Form, Größe und Alter des Steins. Offensichtlich ist die litholytische Wirkung um so besser, je größer die den Stein umspülende Harnmenge ist.
Beispiel I
194.4 kg Trikaliumcitrat χ 1 H2O, 176,4 kg Trinatriumcitrat χ 2 HjO und 57,6 kg Citronensäure werden in 210.01 siedendem demineralisierten Wasser gelöst. Die Temperatur der Lösung wird sodann langsam erniedrigt bis auf etwa 70—800C unter Beachtung, daß kein Bodenkörper auftritt. Anschließend wird die homogene Lösung mittels einer Pumpe kontinuierlich auf einen Zweiwalzentrockner überführt und schnell zur Trockne gebracht. Die Schichtdicke auf den Walzen beträgt hierbei 0.5 bis 0,8 mm. Die Trockenwalzen werden innen mit Sattdampf von 5 bis 7 bar Überdruck beaufschlagt.
Kalium:
Natrium:
Citrat: (gesamt)
17.40%
10.42%
71.77%
17.76%
10.44%
71.57%
(alle Werte bezogen auf wasserfreie Substanz)
Beispiel 2
10j0.50kg Citronensäure werden unter Rühren in 675 1 r'imineralisiertem Wasser bei ca. 90~C aufgeschwämmt. Ein Teil der Citronensäure löst sich zunächst nicht auf. Anschließend werden 317.97 kg Natriumcarbonat (wasserfrei) in fester Form unter Rühren bei Aufrechierhaltung der Temperatur sowie 414,63 kg Kaliumcarbonat (wasserfrei) zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird kein CO2 mehr ausgeschieden, und alle Substanzen befinden sich in Lösung. Die Lösung wird wie im Beispiel 1 aufarbeitet. Das erhaltene Produkt hat die gleiche Elementaranalyse und das Röntgenbeugungsspektrum wie das im Beispiel 1.
Beispiel 3
317.97 kg Natriumcarbonat (wasserfrei) und 414,63 kg Kaliumcarbonat (wasserfrei) werden in 675 1 Wasser unter Rühren bei 90°C aufgeschwemmt. Ansch!ieß?nd werden langsam 1050.50 kg Citronensäure in fester Form zugegsber. und die Temperatur und Rühren beibehalten, bis die Reaktion beendet ist. Es wird kein CO2 mehr ausgeschieden. Dann wird weiter verfahren wie bei Beispiel I beschrieben.
Hierzu 2 Blatt Zcichnunccn

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Saures Alkalicitrat der Formel
K6Na6H3(C6H5O7)S
als Hydratgemisch mit 2 bis 4 Wassermolekülen.
2. Verfahren zur Herstellung von Alkalicitrat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) Trinatriumcitrat χ 2 H2O, Trikaliumcitrat χ 1 H2O und Citronensäure im Molverhältnis 2:2:1 gemeinsam in der 3- bis 5fachen Gewichtsmenge siedendem demineralisierten Wasser, bezogen auf das Gewicht der Citronensäure, auflöst die Temperatur der Lösung 60" C nicht unterschreiten läßt oder
b) Citronensäure unter Rühren in der 0,5- bis 1 fachen Gewichtsmenge demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Citronensäure, bei 90" C löst anschließend Natriumcarbonat sowie Kaliumcarbonat in solchen Mengen zufügt daß sich ein Molverhältnis von Natriumcarbonat: Kaliumcarbonat : Citronensäure von 3:3:5 ergibt oder
c) Citronensäure unter Rohren in der 03- bis 1 fachen Gewichtsmenge demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Citronensäure, bei 900C löst, anschließend Natriumbicarbonat bzw. Natriumhydroxid sowie rialiumbicarbonat bzw. Kaliumhydroxid in solchen Mengen zufügt daß sich ein Molverhältnis von Natriumbicarbonat bzw. Natriumhydroxid : Kaliumcarbonat bzw. Kaliumhydroxid : Citronensäure von 6:6:5 ergibt
und jeweils die homogene heiße Lösung der Schnelltrocknung unterwirft.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die jeweiligen Ausgangssubstanzen im Falle der Variante a) in der 3,7fachen, und im Falle der Variante b) und c) in der O^ach^n Gewichtsmenge demineralisiertem Wasser, bezogen auf das Gewicht der eingesetzten Citronensäure, auflöst.
4. Verwendung von saurem Alkalicitrat gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Urolithiasis.
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