JPS6248624A - 胃腸疾患の治療用医薬組成物 - Google Patents

胃腸疾患の治療用医薬組成物

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JPS6248624A JP61138038A JP13803886A JPS6248624A JP S6248624 A JPS6248624 A JP S6248624A JP 61138038 A JP61138038 A JP 61138038A JP 13803886 A JP13803886 A JP 13803886A JP S6248624 A JPS6248624 A JP S6248624A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ヒト及び他の動物における感染性胃腸疾患の
治療方法に関する。
ヒトの胃腸系機能に悪影響を与える因子は、そレラの種
類に関し非常に変化に富んでいる。このような疾患は、
上部もしくは下部の胃腸管にも、又はその両方にも発生
する。胃腸疾患の原因は、遺伝的、生理学的、環境的及
び6因的な因子を始めとし、広範囲に及ぶ。したがって
、これらの疾患の診断及び処置は非常に困難である。胃
腸管の機能、疾患、原因及び治療に関する詳細な説明は
、スピロ、臨床胃腸病学(Spiro、 C11nic
al Gm5−tro@nterolog7)(第3版
、 iqg3年)に見出すことができる。
上部胃腸管の慢性疾患の中には、一般的なカテゴリーの
胃炎及び消化性潰瘍疾患に属するものがある。(上部胃
腸管は一般に、食道、胃、十二指腸、空腸及び腸骨を含
むものとして定義される。)胃炎とは、定義によると、
胃粘膜の炎症を総称する。実際には、しかしながら、そ
の疾患では、胃痛、“胸やけ”、消化不良及び過度の吐
出のように、十分に定義できす、今まで十分に治療され
なかった広範囲の症状が現われる。胃炎の一般的説明は
、と−やジエイーマーシャル及びジェイーアール・ウォ
レン、“胃炎及び消化性潰瘍の患者の胃における未確認
湾曲状バチルス属細菌”、ザ・ランセット、第1.?/
/ −13is頁、  /9!:Q年[B。
J、Marshall and J、R,Warr@n
、”UnidentifiedCurv@d Baei
llt in the Stomaeh of pa−
tisnts wtth Ga5tritis and
 Peptie Ulcer−atton’、  Th
e  Larxeet、  /3//  −/、715
  (/?f+)”]、及びアール・グリーンローら、
“冑十二指腸炎。
消化性潰瘍疾患の広義の概念”、第お巻、消化器系疾患
と科学、第440−472. /qに0年 〔R0Gr
@anlaw、  et  al 、、  ”  Ga
5troduodenitis。
A Broader Cone@pt  of Pep
tlc Ulc@r Dls−easa−、# Dig
@5tive  Diseas@s  and  5e
i−*nc@s 440−472 (/?ざo)]に見
られる。
消化性潰瘍とは胃腸管内壁の欠損であり、消化性酸及び
ペプシンの作用による組織欠損に特徴がある。消化性潰
瘍は、胃液の分泌過多、又は(より多(は)消化性酸及
びペプシンに対する胃内壁の抵抗力低下によっ℃発生す
ると一般には考えられていた。医学文献は、食餌療法、
損傷部位の外科的切除及び薬物の使用を変更修正したも
のを始めとする潰瘍治療方法で満ちて(・る。そのよう
な薬物としては、過剰の胃液分泌を抑制する制酸剤;酸
分泌を減少させる抗コリン作用剤;胃酸放出を抑制する
H2拮抗剤;消化液に対する胃内壁の抵抗力を高め、酸
分泌を阻害することもあるグロスタグランジン類;胃腸
管運動力を高める前動力学的(prokinetic)
薬剤;及び、胃欠損部分に保護バリアーを形成する組成
物がある。処方箋による及び処方箋によらない薬物療法
は、ガーネット。
”制酸性゛産物“、非処方箋薬物ハンドブック、第3章
(第7版、79g−年) (Garn@t 、 @An
tacidProduets”、Handbook o
f Non−preserip−tlon Drugs
、 Chapt@r3(7th editlon 。
/デざ、2)〕に概括的に記載されている。潰瘍部位の
被覆及び保護バリアーの形成のために有効であると思わ
れる薬物の一群は、ビスマス含有薬物である。例えば、
クーら、“ラットにおけるジシトラトビスマス酸三カリ
ウムによる胃潰瘍の選択的被覆′、第第8壱 7752年[ Koo,  et  al,、” Se
l@ctiv@ Coatingof Ga5tric
 Ulc@rs by Tripotai*tumDi
eltrito  B15rnuthate  in 
 the  Rat ”   g2Gamtro@nt
@rology glrll−gりθ(/9L2) ]
参照。
消化性潰瘍疾患のような胃腸疾患を治療する際に特定の
薬剤組成物が使用されているKもかかわらず、治療は不
適確でしかも不十分であることが多い。現実的な°治癒
”、即ち病気の総合的軽減をもたらす成功的治療はさほ
ど遂げられていない。
ニー・ジエイ・マクリーンら,゛細胞保護剤と潰瘍の再
発“、第74/−巻,ザ・メディカル・ジャー保 ナル・オプ・オースラリア、特別増刊号、第5コ−SX
頁、  /9g5年[A、J、MeLsan 、 et
 al 、、”Cyto−prot*ctive Ag
ent+s and Ulc@r Re1aps@” 
/L2. The M+dfcal Journal 
of Au5tralia。
Sp@cial 5uppl@m@nt S 2!r−
S M (/9g!;) 1参照。
更に、従来の多くの治療法は患者を低酸症(即ち、低レ
ベルの胃酸状態)にすることがあるが、低酸症は患者を
他の疾患、例えば胃腸感染症、口臭病及び胃癌にかかり
易くさせるおそれがある。
ビスマスを投与する一定の治療方法は感染性上部胃腸疾
患の治療に有効であることが今ここに見出されたのであ
る。特に、従来知られていた治療養生法と比較し、これ
らの方法は胃炎及び消化性潰瘍疾患を治癒せしめ、即ち
より低い再発率に抑える。また、これらの方法は、胃腸
疾患をもつ患者の治療及び処置において、患者を低酸症
にさせないというような他の利益をも与える。
発明の要旨 本発明は、感染性胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等
の動物主体の治療のために、該主体に約som41/日
〜約sooomg/日のビスマスを3〜56日間投与す
る処置からなる方法を提供する。本発明の好ましい方法
は、ピロリツク吻カンピロバクタ−(pyloric 
eampylobacter)又は類似の生物体による
感染症の存在について試験され、陽性の結果がでたヒト
又はヒトより下等の動物主体にビスマスを投与すること
からなる。このような感染症のだめの好ましい試験は、
胃内のウレアーゼ酵素の検出を通じて行なわれる。
発明の詳細な説明 本発明の方法は、感染性胃腸疾患のヒト又はヒトより下
等の動物のビスマス投与による治療法からなる。本発明
の方法及び組成物に使用される特定の化合物及び組成物
は、したがって、薬学上許容されるものでなければなら
ない。本発明において用いられる、かかる“薬学上許容
される”成分とは、過度の副作用(例えば、毒性、炎症
及びアレルギー反応)を伴わずにヒト及び/又は動物で
の使用に適し、妥当な効果/危険比にある成分である。
更に、本発明において用いられる“安全な有効量“とい
う語は、本発明の方法で用いられた場合に、過度の副作
用(例えば、毒性、炎症又はアレルギー反応)を伴わず
に望ましい治療的応答を生じるのに十分であって、妥当
な効果/危険比にある成分量を意味する。具体的な”安
全な有効量°は、明らかに、治療されている具体的な病
状、病状の重篤度、治療期間、患者の身体状態、併用療
法の種類(もし行なっているとすれば)及び本発明で適
用される具体的な処方のような因子によって変動する。
具体的には、本発明の方法は、感染性胃腸疾患をもつヒ
ト又はヒトより下等の動物主体の治療のために、該主体
に約somg1日〜約rooo■/日のビスマスを約3
〜約56日間投与する処置からなる。
本発明において用いられる1感染性胃腸疾患”とは、カ
ンピロバクタ−株主物体(以下、“CLO”)、例えば
カンピロバクタ−・ピロリジス(Campylo−ba
cter pylorldlg)によって引き起こされ
又は媒介される、ヒト又はヒトより下等の動物の上部胃
腸管での病気又は他の疾患をいずれも包含する。
このようなCLOKは、本発明に参考のために包含され
る、ジェイーアール・ウォレン及びビー拳ジェイ・マー
シャル、°活性凰慢性胃炎における胃上皮の未確認湾曲
状バチルス属細菌”、ザφランセット、第12り3− 
/27に頁、 191!3年CJ、R。
Warr@n and B、J、Marshall、 
@Unid@ntiffdCurved  Baa目1
i  on  Ga5tric  Epithsliu
rnin Activs Chronic Gastr
itig” 、  TheLanc@t、 /ユク、?
 −/27! (/983’) ] 、並びに、ジー・
キャスパー及びエフ・ディックジーザー、”′カンピロ
バクター拳ピロリジス9以外のカンピロバクタ一様細菌
の胃上皮からの単離”、ザ・ランセット、第1//−/
/コ頁、 /9g!f年CG、Kaaperand N
、Diekgl@5ier、 −Isolation 
fromGamtrlc Epithelium of
 Campylobacter−1tke Bacte
ria that are Distinct fro
m’Campylobactsr Pyloridlm
 ’ ?、The Lancet/// −//1 (
/り15)〕 に記載されているものが含まれる。この
ような感染性胃腸疾患には、例えば、慢性もしくは萎縮
性胃炎、非潰瘍性消化不良、逆光性食道疾患及び胃運動
疾患を始めとする、胃粘膜において潰瘍形成が現われな
いCLO媒介型疾患(本発明では“非潰瘍性胃腸疾患”
といつ);並びK”消化性潰瘍疾患”、即ちCLO媒介
型胃十二指腸及び空隔潰瘍を含む。
本発明において用いられる°投与1とは、医学の実務に
おいて、感染性胃腸疾患の治療が有効となるような方法
で、治療すべき主体に本発明で使用される化合物又は組
成物を与えるいずれの方法も意味する。好ましくは、そ
の際、ビスマスが杼口投与される。
ビスマス: 本発明の方法では、約50〜/日〜約5000〜/日の
ビスマスの約3〜56日間の投与を必要とする。
(本発明で用いられるビスマス量とはビスマス元素の重
量である。したがって、ビスマス含有化合物の実際の重
量はもつと大きくなる。)好ましくは、約500mg/
日〜約7s;oovu;1/日のビスマスが投与される
。好ましいビスマス投与期間は、治療すべき具体的な胃
腸疾患に応じて変動する。一般には、しかしながら、非
潰瘍性胃腸疾患の治療方法の場合、ビスマスは3〜27
日間投与される。ビスマスは、消化性潰瘍疾患の治療の
場合、好ましくは/lI−!l、日間投与される。
本発明の方法にお〜・て、ビスマスは、好ましくは薬学
上許容される塩として投与される。このようなビスマス
塩としては、例えば、アルミン酸ビスマス、 次炭酸ビ
スマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジシ
トラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、次
硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス
及びそれらの混合物がある。クエン酸ビスマス、次クエ
ン酸ビスマス、ジシトラトビスマス酸三カリウム、酒石
酸ビスマス、・次サリチル酸ビスマス及びそれらの混合
物が、本発明で使用される好ましいビスマス塩類である
。本発明で使用されるビスマスは、単独で、又は他の薬
学上許容される成分と組合せて、あるいはビスマス含有
組成物として投与されてもよい。様々なこのようなビス
マス塩含有組成物は商業的に入手可能であり、例えば、
ジシトラトビスマス酸三カリウムを含有するデノール(
D命Nol ’) Cギストーブロケーデス・エフ・ブ
イ(G15t−Brocades N、V、 )販売〕
、アルミン酸ビスマス、アルギン酸及び炭酸マグネシウ
ムを含有するノララック(Noralac ) [ノー
ス・アメリカン・7アーマキエーテカルズ(North
 Am@ri−ean PharmaceutieaL
@) fR造]、次硝酸ビスマスを含有するロータービ
スマス(Rot・rbi■muth)〔ローター響ラボ
ラトリーズ(Rotsr Labora−tories
 )販売〕、他の物質中に次炭酸ビスマスを含有するフ
ェンソバ−会ボルボ(Fen@obarPolvo) 
Cニー拳ニス管フイ・7ア一マキエーテイカルψコーボ
レーシw ;/ (USV Pharmae*u−ti
cal Corporation) 製造〕及び次サリ
チル酸ビスマスを含有スるベプトービスモール(pep
to−Bismol ) [ザ・ブロクター〇アンド・
ギャンブルーカンパニー (The Proctor 
& Gamble Com−pany )販売〕が挙げ
られる。
随意的成分及び方法: 本発明の方法は、本発明の治療方法を修正変更した随意
的処置を包含していてもよい。このような随意的処置は
、随意的成分又は組成物を利用していてもよい。このよ
うな随意的成分又は組成物は、しかしながら、本発明で
用いられるビスマスの治療活性に悪影響を与えてはなら
ない。ビスマス及び抗菌剤の投与を必要とする胃腸疾患
の治療方法は、iqyg年6月/3日に出願され、共に
係属中の出願番号筒      目明細書、マーシャル
(Mar+5hall ) 、  ”胃腸疾患の治療の
ための方法及び組成物(M@thods and Co
mposltionmfor  the  Treat
ment  of  Gamtroint@5tina
lDisorders)″(本明細書に参考のために包
含される)に記載されている。
本発明の好ましい方法では、ヒト又はヒトより下等の動
物主体の胃におけるCLO感染の検出処置を含む。本発
明のかかる好ましい処置において利用される検出方法に
は、(例えば、生検採取により得られる)両組織のダラ
ム染色、生物体に対する抗体の存在を検出するための血
清試験、生物体の代謝産物の存在を検出するための体液
試験、胃組織の銀染色組織切断及び主体の胃でのウレア
ーゼ酵素検出が含まれる。
診断処置は、好ましくはビスマス投与処置前に行なわれ
る。また、好ましくは、診断処置はビスマス投与処置中
に繰返えされ、ビスマス投与処置は診断処置が陰性の結
果を出した後に終了する。
このように、感染性胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下
等の動物主体の治療のために、かかる好ましい方法は: &)上記主体のCLO感染の検出のために、上記主体の
診断試験を行ない;続いて、該診断試験から陽性の結果
を得た場合は、 b)上記主体に約go In9/日〜約rooo′yn
g 7日のビスマスを、上記主体が上記診断試駆で調べ
られて陰性の結果が得られるまでの期間中投与される、 処置からなる。
本発明の好ましい方法において適用される一つの好まし
い検出方法は、胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の
動物の胃におけるウレアーゼ酵素(尿素アミドヒドロラ
ーゼ)の検出である。このような検出処置は、例えば、
(例えば、嘔吐物からの)胃液又は(例えば、生検採取
による)胃粘膜の試料を得、ウレアーゼ酵素の存在につ
いてその物質を分析することからなっていてもよい。胃
腸疾患の診断のための一つのこのような方法は、lq打
打感6月73日出願された、共に係属中の出願番号第 
     目明細書、マーシャル。
”胃腸疾患の診断のための組成物及び方法(Com−p
ositions and Methods For 
Th@D1mgnomigof Ga5troinle
stinal Disord@rs)″に記載されてい
る。このような方法では、胃粘膜試料を得、次いで該試
料を下記組成物に加えることが必要である。
a)濃度約10〜約4101/lの尿素;b)濃度約l
〜約!r l/lの殺菌剤;c)  pKa約A、j〜
約&、!rをもつ有効濃度の指示薬;及び d)水; ここで、上記組成物は約2.0〜約6.!のpHをもち
、該pHは上記指示薬のpKaよりもpH単位で少なく
とも1以上低い。好ましくは、組成物は非栄養寒天のよ
うなゲル化剤を約5〜約5oli/lの濃度で含有する
。典屋的には、指示薬は約〃〜約IOθ■/lの濃度で
存在する。(本明細書で用いられる場合、すべての濃度
は、成分重量/総組成物容量である。)組成物の変色は
ウレアーゼ酵素の存在、ひいては胃腸疾患の存在を示す
下記の非限定的例は、本発明の組成物、方法及び用途に
ついて説明する。
例1 萎縮性胃炎のヒト患者は本発明の方法によって治療され
る。具体的には、患者は内視鏡で検査され、生検試料が
患者の胃粘膜から採取される。生検試料の分析では、粘
膜の炎症及び保護粘膜層の欠乏を示している。試料の組
織学的検査ではカンピロバクタ−・ピロリジスの存在も
示している。
患者は、次いで本発明に従い、°ペプトービスモール”
という名称でザ・ブロクター・アンド拳ギャンブル・カ
ンパニーから販売されている次サリチル酸ビスマス含有
組成物を投与することにより治療される。液体の組成物
は、1日にダ回JOmto)等量で(1日に投与される
総ビスマス約/コoomy)−7日間投与される。しか
る後、患者では再度内視鏡検査及び生検採取が行なわれ
、実質上正常な再生胃粘膜が見出されている。胃物質試
料の組織学的検査では細菌感染を示していない。患者は
無症状のままであり、6か力抜に行なわれた生検採取で
も正常な胃粘膜を示している。
上記例において、ジシトラトビスマス酸三カリウム、酒
石酸ビスマス、クエン酸ビスマス及び次硝酸ビスマスが
次サリチル酸ビスマスに代わってそれぞれ使用されたが
、実質上同様の結果を示している。
例コ 消化性潰瘍疾患のヒト患者は本発明の方法により治療さ
れる。具体的には、胃粘膜の生検試料が患者の胃から採
取される。試料は次いで下記組成の水性ゲル0.jrn
l中に加えられる。
成分      f (j)  最終濃度尿素    
       3.ooo   3og/lフェノール
レッドo、oog   go■Aヒドロキシ安息香酸メ
チル  o)oo    21/1細菌用寒天    
   /、!f00   /タ1/1クエン酸o、oa
o  lIoorng/lリン酸ナトリウム     
θ、θ50  g00■/l蒼:フェノールスルホン7
タレインN示l  pKa=7.q、非溶解時は黄色(
pHg4以下)、溶解時は赤色(pH1,二以上)K呈
色 (尿素以外の成分は水10odに溶解され、約n℃に加
熱され、溶液が透明になるまで攪拌される。
組成物は約グj℃以下に冷却され、しかる後尿素が加え
られる。環境温度まで冷却した時、pHA、θで濃黄色
のゲルが形成される。)生検試料が組成物に加えられた
後、組成物の色が75分間にわたり濃黄色から赤色に変
化し、生検試料中におけるウレアーゼの存在及び患者の
胃内におけるCLOの存在を示している。患者は次いで
、次サリチル酸ビスマスとしてビスマスク00η/日を
35日間投与することにより治療される。しかる後、患
者では内視鏡検査が行なわれ、正常な胃粘膜の出現及び
消化性潰瘍クレータ−の再生が観察されており、生検試
料が得られる。試料は次いで上記試験組成物0、!;m
に加えられるが、組成物の色は評時間後も未変化のまま
であり、CLO感染のないことを示している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、感染性胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の動物
    主体の治療方法であって、 上記主体に約50mg/日〜約5000mg/日のビス
    マスを3〜56日間投与する処置からなることを特徴と
    する方法。 2、ビスマスが約500mg/日〜約1500mg/日
    のレベルで投与される、特許請求の範囲第1項記載の方
    法。 3、非潰瘍性胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の動
    物主体の治療のために、ビスマスが3〜21日間投与さ
    れる、特許請求の範囲第1項記載の方法。 4、消化性潰瘍疾患をもつヒト又はヒトより下等の動物
    主体の治療のために、ビスマスが14〜56日間投与さ
    れる、特許請求の範囲第1項記載の方法。 5、ビスマスが、アルミン酸ビスマス、次炭酸ビスマス
    、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジシトラト
    ビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、酒石酸ビ
    スマス、次サリチル酸ビスマス及びそれらの混合物から
    なる群より選択される、特許請求の範囲第2項記載の方
    法。 6、ビスマスがジシトラトビスマス酸三カリウムである
    、特許請求の範囲第5項記載の方法。 7、ビスマスが次サリチル酸ビスマスである、特許請求
    の範囲第5項記載の方法。 8、感染性胃腸疾患をもつヒト又はヒトより下等の動物
    主体の治療方法であって、 (a)上記主体のCLO感染の検出のために、上記主体
    の診断試験を行ない;続いて、該診断試験から陽性の結
    果を得た場合は、 (b)上記主体に約50mg/日〜約5000mg/日
    のビスマスを3〜56日間投与する、 処置からなることを特徴とする方法。 9、ビスマスが、主体が診断試験で調べられて陰性の結
    果が得られるまでの期間中投与される、特許請求の範囲
    第8項記載の方法。
JP61138038A 1985-06-13 1986-06-13 胃腸疾患の治療用医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0794391B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74484285A 1985-06-13 1985-06-13
US744842 1996-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6248624A true JPS6248624A (ja) 1987-03-03
JPH0794391B2 JPH0794391B2 (ja) 1995-10-11

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ID=24994180

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61138038A Expired - Lifetime JPH0794391B2 (ja) 1985-06-13 1986-06-13 胃腸疾患の治療用医薬組成物

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Country Link
US (1) US5601848A (ja)
EP (2) EP0206626B2 (ja)
JP (1) JPH0794391B2 (ja)
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