JP2648327B2 - 胃腸疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

胃腸疾患を治療するための組成物及び方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胃腸疾患を治療又は予防するために有用な
医薬組成物に関する。これらの組成物はビスマス含有剤
及びヒスタミン−２レセプター遮断性抗分泌剤を含有し
ている。本発明は更に、ビスマス含有剤及びヒスタミン
−２レセプター遮断性抗分泌剤を投与することによるヒ
ト又はより下等の動物における胃腸疾患の治療又は予防
方法に関する。これらの方法は、ビスマス含有剤及びヒ
スタミン−２レセプター遮断性抗分泌剤の同時又は非同
時投与をいずれも含む。これらの方法は、カンピロバク
ター阻害性抗菌剤及びヒスタミン−２レセプター遮断性
抗分泌剤の同時又は非同時投与のいずれも含む。
ヒトにおいて胃腸系の機能に悪影響を与える要因はそ
の種類において非常に多様である。このような疾患は上
部もしくは下部の胃腸管又は双方において生じる。遺伝
的、生理学的、環境的及び心因的要因をはじめとして、
胃腸疾患の原因は非常に多様である。したがって、これ
ら疾患の診断及び管理は非常に困難である。胃腸管の機
能、疾患、原因及び治療に関する詳細な説明は、スピ
ロ、クリニカル・ガストロエンテロロジー、第３版、19
83年（Spiro,Clinical Gastroenterology,3d.edition 1
983）にみられる。
上部胃腸管の慢性疾患の中には、胃炎及び消化性潰瘍
疾患の一般的カテゴリーに含まれるものがある。胃炎
は、定義によって、胃粘膜の炎症によって類型化されて
いる。しかしながら実際には、その疾患は、ほとんど定
義されずかつ今まで不適当に処置されている不消化、
“胸やけ”、消化不良及び過度暖気のような様々な症状
によって明らかにされる。胃炎の一般的説明は、ビー・
ジェイ・マーシャル（B.J.Marshall）及びジェイ・アー
ル・ワレン（J.R.Warren）、“胃炎及び消化性潰瘍の患
者の胃における未確認湾曲細菌”、ザ・ランセット（Th
e Lancet）、1984年、第1311−1315頁、並びにアール・
グリーンロー（R.Greenlaw）ら、“胃十二指腸炎、消化
性潰瘍疾患の更に広い概念”、ダイジェスティブ・ディ
ジーセス・アンド・サイエンス（Digestive Diseases a
nd Sciences）、第25巻、1980年、第660−672頁にみら
れる。
消化性潰瘍は、胃腸管内壁の疾病であって、消化酸及
びペプシンの作用による組織の欠損によって特徴付けら
れる。通常、消化性潰瘍は胃液の過剰分泌、又は（更に
多くは）消化酸及びペプシンに対する胃内壁耐性の低下
のいずれかによって生ぜしめられるものと、一般に考え
られてきた。医学文献は、食事変更、病変部の外科的切
除及び薬剤の使用をはじめとする潰瘍治療方法で満ちて
いる。このような薬剤としては、過剰胃液分泌を阻止す
るように作用する制酸剤；酸分泌量を減少させる抗コリ
ン作用剤；胃酸の放出をも阻止するH2拮抗剤；消化液に
対する胃内壁耐性を高めかつ酸分泌をも阻害するであろ
うプロスタグランジン類；胃腸管の運動性を高める運動
促進剤（prokinetic agent）；及び胃病変部に保護バリ
ヤを形成する組成物がある。処方及び非処方薬療法は、
ガーネット、“制酸剤製品”、非処方薬ハンドブック、
第７版;1982年、第３章〔Garnet,“Antacid Products",
Handbook of Non−prescription Drugs,7th edition（1
982）,Chapter3〕で一般的に記載されている。
胃炎又は消化性潰瘍疾患のような胃腸疾患を治療する
ために特定の薬剤組成物が用いられるにもかかわらず、
治療はしばしば不明確かつ不完全である。現実的“治
癒”、即ち疾患の全体的緩解に至る治療的成功は非常に
一般的に得られるというわけではない。エー・ジェイ・
マクリーン（A.J.McLean）ら、“細胞保護剤及び潰瘍再
発”、第142巻、ザ・メディカル・ジャーナル・オブ・
オーストラリア（The Medical Jounal of Australi
a）、特別増刊号S25−S28、1985年参照。しかも、従来
の多くの治療法は、胃腸感染、口臭及び胃癌のよう４な
他の疾患の原因となりうる低塩酸症（即ち、胃内塩酸の
低レベル）に患者をしてしまうおそれがある。
ビスマス含有剤による胃腸疾患の治療及び予防は当業
界で周知である。例えば、次サリチル酸ビスマス〔ペプ
ト−ビスモール（Pepto−BismolR）中の活性成分、プロ
クター・アンド・ギャンブル社（Procter ＆ Gamble Co
mpany）販売〕は潰瘍形成から保護しうる効用について
証明されている〔ガストロエンテロロジー、第69巻、第
636−640頁、1975年（Gastroenterology,69,pp.636−64
0（1975））〕。同様に、次クエン酸ビスマス〔デノー
ル（DeNolR）中の活性成分、ギスト−ブロケーデス（Gi
st−Brocades）販売、ネバダ州〕は潰瘍治療上有効であ
ることが報告されている〔ガット（Gut）、第21巻、第3
29−333頁、1980年〕。更に、次クエン酸ビスマス〔オ
ーストラリア・アンド・ニュージランド・ジャーナル・
オブ・メディシン、第14巻、第907頁、1984年（Austral
ia and New Zealand Journal of Medicine,14,p 907（1
984））〕及び次サリチル酸ビスマス（ガストロエンテ
ロロジー、第90巻、第1547頁、1986年）は、カンピロバ
クター・ピロリジス（Campylobacter pyloridis）感染
症の患者において胃炎を治療するために使用されてい
た。
ヒスタミン−２（以下、“H2"）レセプター遮断性抗
分泌剤による胃腸疾患の治療も当業界で周知である。例
えば、シメチジン〔商標名タガメット（TagametR）とし
て市販；スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラ
トリーズ（Smith Kline ＆ French Laboratories）、フ
ィラデルフィア、ペンシルバニア州〕は胃潰瘍の治療に
広く用いられているH2レセプター遮断性抗分泌剤であ
る。この化合物及びこのタイプの他のものは（標識され
たH2レセプターを通常アレルギー反応に関与するヒスタ
ミンレセプターから区別するために）胃粘膜内のヒスタ
ミンレセプターを遮断することによって作用し、その結
果ヒスタミン分子が胃細胞に酸分泌シグナルを出すこと
を防いでいると考えられている。シメチジンよりも有効
及び／又は長時間作用性であるH2レセプター遮断剤（例
えば、ラニチジン）も周知である〔ケミカル・エンジニ
アリング・ニューズ（Chemical Engineering Neus）、1
982年４月12日、第24−26頁参照〕。しかしながら、H2
レセプター遮断性抗分泌剤は胃腸疾患を治療する上で有
効性を証明しており、それゆえこの目的のために広く処
方されているものの、それらの有用性にはそれらの使用
に関して短時間の効果しかない点で疑問がある（例え
ば、胃潰瘍のシメチジン治療の場合おける高い再発率；
ザ・ランセット、1984年９月１日、第525−526頁参
照）。
最近の研究は、胃炎、消化性潰瘍、並びにカンピロバ
クター・ピロリジス及びカンピロバクター様生物の存在
の間の関係について注目している（ザ・ランセット、19
84年６月16日、第1311−1315頁）。その結果として、シ
メチジンで潰瘍を治療した場合に観察される高い再発率
は、治癒させるものの、病原体の潰瘍誘発活性に抵抗し
うる胃腸管の能力に悪影響を与えてしまうというシメチ
ジンの結末に至った（ザ・ランセット、1984年９月１
日、第525−526頁）。しかしながら、その後の研究で
は、シメチジンが低濃度でカンピロバクター・ピロリジ
スの増殖を阻害することを示している〔ツァイツシュリ
フト・フュール、アンチミクロブ・アンチネオプラスト
・ケモセラ、第４巻、第２号、第45−49頁、1986年（Ze
itschrift fr Antimikrob.Antineoplast.Chemother.,
4（２）,pages 45−49（1986））；ジャーナル・オブ・
アンチミクロブ・ケモセラ、第17巻、第３号、第309−3
14頁、1986年（Journal of Antimicrob.Chemother.,17
（３）,pages 309−314（1986））〕。しかも、初期の
発見は、カンピロバクター様生物が十二指腸潰瘍の病因
に関して重要ではないという概念を支持している（ガス
トロエンテロロジー、第88巻、第５号、第２部、第1462
頁、1985年）。したがって、シメチジン治療による高い
再発率は実際に病原体に抵抗する胃腸管の能力に対する
悪影響に基因しているのか否かについて、現在明らかで
はない。
明らかに、胃腸疾患を治療及び予防する上で有効な新
規組成物を確認していく必要性はなおも続いているので
ある。本発明は、胃腸疾患を治療及び予防するために有
用なビスマス含有剤及びH2レセプター遮断性抗分泌剤を
含有した新規医薬組成物を提供する。
前記のように、H2レセプター遮断性抗分泌剤及びビス
マス含有剤はそれぞれ胃腸疾患を治療及び／又は予防す
ることが知られているが、それらの使用に関する一般通
念によればこれらの薬剤は本発明で開示しているような
同時投与では適合しえないであろうということを示して
いる。即ち、ビスマス含有剤の作用形式に関する現在の
理解によれば、これら薬剤の活性を、胃腸管の低pH（即
ち、酸性）環境下において胃腸壁上で沈澱しうるビスマ
スの能力にあるとみなしているためである。したがっ
て、胃腸管のpHを中性化することが知られているH2レセ
プター遮断性抗分泌剤は、ビスマス含有剤の有効な利用
性に対して逆効果であると考えられている。しかしなが
ら、従来の考え方とは逆に、本発明の従来にはない組成
物及び方法では、胃腸疾患を治療及び予防する上で有効
な組成物及び方法においてこれら２種の薬剤を組合せて
いるのである。
このように、ビスマス含有剤及びH2レセプター遮断性
抗分泌剤を含有する新規医薬組成物を提供することが、
本発明の目的である。ヒト又はより下等の動物において
胃腸疾患を治療又は予防するために改善された方法を提
供することが、もう１つの目的である。他の目的は、胃
炎及び胃腸潰瘍を治療及び予防するために改善された効
力を有する組成物及び方法を提供し、かつ潰瘍治療の長
期的成績を改善することである。最後に、本発明の目的
は、H2レセプター遮断性抗分泌剤での潰瘍治療により胃
炎発生率を低下させ及び／又はH2レセプター遮断性抗分
泌剤での潰瘍治療により観察される潰瘍再発率を低下さ
せることである。
これらの及び他の目的は、下記の具体的な説明から容
易に明らかとなるであろう。
発明の要旨 本発明は、胃腸疾患を治療又は予防するために有用な
医薬組成物に関する。これらの組成物は、ビスマス含有
剤、特にカンピロバクター様生物を阻害する上で有効な
ビスマス含有剤（例えば、次サリチル酸ビスマス；次ク
エン酸ビスマス）、及びH2レセプター遮断性抗分泌剤
（例えば、シメチジン；ラニチジン）を含有している。
本発明は更に、ヒト又はより下等の動物において胃腸
疾患を治療又は予防するための方法に関する。これらの
方法は、かかる治療又は予防の要するヒト又はより下等
の動物に、安全有効量のビスマス含有剤及び安全有効量
のH2レセプター遮断性抗分泌剤を投与することを特徴と
する。
発明の具体的な説明 ビスマス含有剤 本発明の医薬組成物は、好ましくは薬学上許容される
塩の形でビスマス含有剤を必ず含有している。このよう
なビスマス含有剤としては、例えば、アルミン酸ビスマ
ス、次炭酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビ
スマス、ジシトラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸
ビスマス、次硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチ
ル酸ビスマス及びそれらの混合物がある。クエン酸ビス
マス、次クエン酸ビスマス、ジシトラトビスマス酸三カ
リウム、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及びそ
れらの混合物が本発明で使用される好ましいビスマス塩
である。更に好ましくは次クエン酸ビスマス及びサリチ
ル酸ビスマスであって、次サリチル酸ビスマスが最も好
ましい。
これらの薬剤は当業界で周知であって、市販されてい
る。市販組成物におけるそれらの処方及び用法も周知で
あるが、それらは例えばデノール（次クエン酸ビスマ
ス；ギスト−ブロケーデス販売、ネバダ州）、ノララッ
ク（Noralac）〔アルミン酸ビスマス、アルギン酸及び
炭酸マグネシウムを含有；ノース・アメリカン・ファー
マキューティカルズ（North American Pharmaceutical
s）製造〕、ロータービスマス（Roter bismuth）〔次硝
酸ビスマスを含有；ローター・ラボラトリーズ（Roter
Laboratories）販売〕、フェンソバー・ポルボ（Fensob
ar Polvo）〔他の物質中に次炭酸ビスマスを含有;USVフ
ァーマキューティカル社（USV Pharmaceutical Corpora
tion）製造〕及びペプト−ビスモール（次サリチル酸ビ
スマスを含有；プロクター・アンド・ギャンブル社販
売）として販売されている。
本発明で使用される特に好ましいものは、カンピロバ
クター阻害性ビスマス含有剤である。ここで用いられる
“カンピロバクター阻害性ビスマス含有剤”という語
は、本発明の組成物及び方法において用いられた場合に
ヒトに対して安全であって、しかも本発明の組成物及び
方法において用いられた場合にカンピロバクター・ピロ
リジスのようなカンピロバクター様生物を殺すか又はそ
の増殖を実質上阻害する上で有効である、あらゆる天然
合成もしくは半合成のビスマス含有剤化合物又はそれら
の組成物もしくは混合物を意味する。このようなカンピ
ロバクター様生物としては、ジェイ・アール・ワレン及
びビー・ジェイ・マーシャル、“活性な慢性胃炎の胃上
皮における未確認湾曲細菌”、ザ・ランセット、第1273
−1275頁、1983年、並びにジー・カスパー（G.Kasper）
及びエヌ・ディックギザー（N.Dickgisser）、“カンピ
ロバクター・ピロリジス以外のカンピロバクター様細菌
の胃上皮からの単離”、ザ・ランセット、第111−112
頁、1985年に記載されているものがあるが、これら双方
の文献の開示はその全部が参考のため本明細書に組込ま
れる。カンピロバクター様生物を殺すか又はその増殖を
実質上阻害するビスマス含有剤の有効性は、当業者に公
知の様々なインビトロ又はインビボアッセイを用いて証
明することができる。例えば、カンピロバクター様生物
を阻害するために好ましい次クエン酸ビスマス及び次サ
リチル酸ビスマスの有効性は、ヒスロップ（Hislop）
ら、“デノールで治療された患者における活性慢性胃炎
の組織学的改善”、オーストラリア・アンド・ニュージ
ランド・ジャーナル・オブ・メディシン、第14巻、第90
7頁、1984年；マクナルティ（McNulty）ら、“カンピロ
バクター・ピロロイド類の治療的成功”、ガストロエン
テロロジー、第90巻、第1547頁、1986年に記載されてい
るが、これら双方の論文の開示はそのすべてが参考のた
め本明細書に組込まれる。
本発明の医薬組成物は、典型的には、約0.1〜約99.8
重量％、好ましくは約0.1〜約75重量％、最も好ましく
は約１〜約50重量％のビスマス含有剤を含有している。
H2レセプター遮断性抗分泌剤 前記ビスマス含有剤以外に、本発明の医薬組成物はH2
レセプター遮断性抗分泌剤も含有している。本発明にお
いて有用なH2レセプター遮断性抗分泌剤としては、シメ
チジン、ラニチジン、ブリマミド、メチアミド、チオチ
ジン、オキシメチジン及び下記式の化合物がある： 上記構造は当業界で周知である（ケミカル・エンジニ
アリング・ニューズ、1982年４月12日、第24−26頁参
照；参考のため特にそのすべてが本明細書に組込まれ
る）。上記H2レセプター遮断性抗分泌剤の混合物も使用
可能である。これら化合物の中で最も好ましいものはシ
メチジン、ラニチジン及びそれらの混合物であって、シ
メチジンが特に好ましい。
前記H2レセプター遮断性抗分泌剤の製法及び用法は当
業界で周知である。例えば、シメチジンの製法及び用法
は、1976年４月13日付で発行されたデュラント（Duran
t）らの米国特許第3,950,333号明細書；ブリンブルコー
ベら、ジャーナル・オブ・インターナショナル・メディ
カル・リサーチ、第３巻、第86頁、1975年〔Brimblecom
be,et al.,Journal of International Medical Researc
h,3,86（1975）〕；ブリンブルコーベら、ブリティッシ
ュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Jo
urnal of Pharmacology）、第53巻、第435頁、1975年；
及びブログデンら、ドラッグス、第15巻、第93−131
頁、1978年〔Brogden et al.,Drugs,15,93−131（197
8）〕に記載されているが、これら特許及び論文の開示
はそのすべてが参考のため本明細書に組込まれる。同様
に、例えば、ラニチジンの製法及び用法は、1978年12月
５日付で発行されたプライス（Price）らの米国特許第
4,128,658号明細書；ブラッドショー（Bradshaw）ら、
ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー、第66巻、第464頁、1979年；ダリーら、ガット、第2
1巻、第408頁、1980年〔Daly,et al.,Gut,21,408（198
0）〕；バースタッドら、スカンジナビアン・ジャーナ
ル・ガストロエンテロロジー、第15巻、第637頁、1980
年〔Berstad,et al.,Scandinavian Journal of Gastroe
nterology,15,637（1989）〕；及びウォルト（Walt）
ら、ガット、第22巻、第49頁、1981年に記載されている
が、これら特許及び文献の開示はそのすべてが参考のた
め本明細書に組込まれる。
本発明の医薬組成物は、典型的には、約0.1〜約99.8
重量％、好ましくは約0.1〜約75重量％、最も好ましく
は約１〜約50重量％のH2レセプター遮断性抗分泌剤を含
有している。
薬学上許容される担体 前記のようなビスマス含有剤及びH2レセプター遮断性
抗分泌剤以外にも、本発明の医薬組成物は薬学上許容さ
れる担体を必ず含有している。本明細書で用いられる
“薬学上許容される担体”という語は、ヒト又はより下
等の動物への投与用に適している１種以上の和合性固体
もしくは液体フィラー希釈剤又はカプセル充填物質を意
味する。ここで用いられている“和合性”という語は、
医薬組成物の各成分が通常の使用状況下で医薬組成物の
薬学的効力を実質上低下させる相互作用を生じないでビ
スマス含有剤及びH2レセプター遮断性抗分泌剤と、更に
は互いにも混合させることができることを意味する。薬
学上許容される担体は勿論、治療されるヒト又はより下
等の動物への投与用として適切であるように十分に高純
度でかつ十分に低毒性でなければならない。
様々な薬学上許容される担体が、用いられる具体的投
与形に応じて含有せしめられる。錠剤、カプセル、顆粒
及びバルク粉末のような固体形を含めた様々な経口投与
形が利用可能である。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、
希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、易流動化剤及び溶解
剤を加えて、圧縮、湿製錠剤化、腸溶被覆、糖衣化、フ
ィルム被覆又は多重圧縮することができる。液体経口投
与形としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化
剤、希釈剤、甘味剤、溶解剤、着色剤及び香味剤を含有
した水性溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再調
製される溶液及び／又は懸濁液、及び発泡性顆粒から再
調製される発泡製剤がある。液体経口用組成物は、典型
的には、薬学上許容される担体の一部として、水及びケ
イ酸アルミニウムマグネシウム〔例えば、ビーガム（Ve
egum）、アール・テー・バンダービルト社（R.T.Vander
bilt Company,Inc.）製造〕のような懸濁化剤を含有し
ている。
薬学上許容される担体として機能しうる物質のいくつ
かの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロ
ースのような糖類；コーンスターチ及びポテトスターチ
のようなデンプン類；セルロース及びカルボキシメチル
セルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロ
ースのようなその誘導体；粉末トラガカント；モルト；
ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネ
シウム；硝酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ
油、オリーブ油、コーン油及びカカオ脂のような植物
油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトー
ル、マンニトール及びポリエチレグリコールのようなポ
リオール類；寒天；アルギン酸；無パイロジェン水；等
張塩水；リン酸緩衝液；及び医薬処方に用いられる他の
無毒性和合性物質がある。湿潤剤及びラウリル硫酸ナト
リウム等の滑沢剤、並びに着色剤、香味剤、賦形剤、錠
形形成剤、安定剤、酸化防止剤及び保存剤も存在可能で
ある。他の和合性医薬添加剤及び活性剤（例えば、NSAI
剤；鎮痛剤；筋肉弛緩剤）も、本発明の組成物中に用い
られる薬学上去許容される担体中に含有させておくこと
ができる。
本発明の経口投与形を処方するために使用可能な薬学
上許容される担体の具体例は、参考のためそのすべてが
本明細書に組込まれる、1975年９月２日付発行のロバー
ト（Robert）の米国特許第3,903,297号明細書に記載さ
れている。本発明で有用な投与形を製造するための技術
及び組成は下記文献中に記載されており、これらすべて
は参考のためそのまま本明細書に組込まれる:7モダン−
ファーマキューティカルズ、第９及び10章（バンカ−及
びローデス、編集、1979年）〔7 Modern Pharmaceutica
ls,Chapters 9and 10（Banker and Rhodes,Ed.,197
9）〕；リーバーマンら、医薬投与形：錠剤、1981年〔L
ieberman,et al.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablet
s（1981）〕；及びアンセル、医薬投与形入門、第２
版、1976年〔Ansel,Introduction to Pharmaceutical D
osage Forms（2nd Edition,1976）〕。
本発明のビスマス含有剤及びH2レセプター遮断性抗分
泌剤の混合物と一緒に用いられる薬学上許容される担体
の選択は、基本的に組成物が投与される方法によって決
定される。本発明の組成物の好ましい投与経路は経口で
ある。したがって、好ましい単位用量形は錠剤、カプセ
ル等であって、本発明の安全有効量のビスマス含有剤及
びH2レセプター遮断性抗分泌剤の混合物を含有してい
る。経口投与用単位用量形の製造に適した薬学上許容さ
れる担体は、当業界において周知である。それらの選択
は、本発明の目的にとって重要ではない味、コスト、貯
蔵安定性のような二次的要因にかかっており、当業者で
あれば難なく行なうことができる。
本発明のビスマス含有剤及びH2レセプター遮断性抗分
泌剤の混合物と一緒に用いられる薬学上許容される担体
は、投与量の関係から実用的サイズとするために十分な
濃度で用いられる。薬学上許容される担体は、全体で、
本発明の医薬組成物中、約0.1〜約99.8重量％、好まし
くは約25〜約99.8重量％、最も好ましくは約50〜約99重
量％を占める。
胃腸疾患の治療又は予防方法 本発明のもう一面は、胃腸疾患を治療又は予防するた
めの方法である。かかる方法は、このような治療又は予
防の必要なヒト又はより下等の動物に、安全有効量のビ
スマス含有剤及び安全有効量のH2レセプター遮断性抗分
泌剤を投与することを特徴とする。
本明細書で用いられる“投与する”という語は、正常
な医学的実務において、胃腸疾患の治療上有効であるよ
うな方法で治療すべき患者にビスマス含有剤及びH2レセ
プター遮断性抗分泌剤を与えるあらゆる方法に関する。
好ましくは、これら薬剤の双方が経口投与される。
本明細書で用いられる“胃腸疾患”という語は、ヒト
又はより下等の動物の上部胃腸管におけるあらゆる疾患
又は他の障害を包含している。ここで用いられている
“上部胃腸管”という語は、食道、胃、十二指腸及び空
腸を含むものと定義される。このような胃腸疾患として
は、例えば、胃粘膜における潰瘍の存在によっては特徴
付けられない疾患（“非潰瘍性胃腸疾患”）、即ち慢性
もしくは萎縮性胃炎、非潰瘍性消化不良、食道逆流症、
及び胃運動障害等；並びに“消化性潰瘍疾患”、即ち
胃、十二指腸及び空腸潰瘍がある。胃腸疾患とは特に、
H2レセプター遮断性抗分泌剤で単独慣用的に治療される
上部胃腸管疾患に関する。
本明細書で用いられる“安全有効量”という語は、本
発明の組成物及び方法に従い互いに組合せて使用された
場合に、正常的医学判断の範囲内において、治療すべき
症状を有意に改善しうるほどの高い量であるものの深刻
な副作用を回避しうるほどの低い量である（妥当な効果
／危険比の）ビスマス含有剤又はH2レセプター遮断性抗
分泌剤は意味する。本発明の薬剤の安全有効量は、治療
すべき具体的症状、治療される患者の年令及び身体条
件、症状の程度、治療期間、併用療法の種類、具体的使
用薬剤、使用される具体的な薬学上許容される担体、並
びに担当医の知識及び熟練度の範囲内に属する同様の要
因に応じて変動する。
て変動する。
本発明の方法では、典型的には、ビスマス約50〜約50
00mg/日の量でビスマス含有剤を投与することを要す
る。（本明細書で用いられているように、投与されるビ
スマス含有剤の量は、ビスマス含有剤の用量中に存在す
るビスマス元素の重量によって示されている。したがっ
て、ビスマス含有剤の現実の投与重量は、示されたビス
マス量以上になる。）好ましくは、約500〜約1500mgの
ビスマスが一日当たりに投与される。最も好ましくは、
ビスマス含有剤は次クエン酸ビスマス、特に次サリチル
酸ビスマスである。
本発明の方法では、典型的には、約1mg〜約10g/日の
量でH2レセプター遮断性抗分泌剤を投与することを要す
る。好ましくは約50〜約5000mg、更に好ましくは約100
〜約1500mg、最も好ましくは約400〜約1200mgのシメチ
ジンが一日当たりで投与される。
本発明の方法では、ビスマス含有剤及びH2レセプター
遮断性抗分泌剤を同時又は非同時のいずれかで投与す
る。本明細書で用いられる“同時”という語は、２種の
薬剤が互いに24時間以内に、好ましくは互いに約12時間
以内に、更に好ましくは互いに約１時間以内に、最も好
ましくは互いに約５分間以内に投与されることを意味す
るが、本発明の組成物を投与することによる薬剤の同時
投与も包含している。本明細書で用いられる“非同時”
という語は、２種の薬剤が24時間以上も離れて投与され
ることを意味する。
薬剤が同時投与される本発明の方法は、薬剤の一部又
は全部の投与が同時に行なわれるのであれば、いかなる
投与方式であってもよい。例えば、薬剤の同時投与方法
としては下記のものがある： 1.本発明の医薬組成物の14日間投与； 2.ビスマス含有剤が朝に投与され、かつH2レセプター遮
断性抗分泌剤が夜に投与される（約12時間離れている）
21日間の投与方式； 3.ビスマス含有剤及びH2レセプター遮断性抗分泌剤の実
質的同時（即ち、互いに約５分間以内）28日間投与、し
かる後ビスマス含有剤単独による７日間治療； 4.ビスマス含有剤単独の３日間投与、しかる後ビスマス
含有剤及びH2レセプター遮断性抗分泌剤の実質的同時
（即ち、互いに約５分間以内）21日間投与。
薬剤が非同時投与される本発明の方法へ、いずれの薬
剤投与も同時に行なわれないのであれば、いかなる投与
方式であってもよい。例えば、薬剤の非同時投与方法と
しては下記のものがある： 1.H2レセプター遮断性抗分泌剤で開始しかつビスマス含
有剤で終了する、ビスマス含有剤及びH2レセプター遮断
性抗分泌剤の28日間一日交代投与； 2.H2レセプター遮断性抗分泌剤の14日間投与、しかる後
ビスマス含有剤の14日間投与； 3.ビスマス含有剤の７日間投与、しかる後H2レセプター
遮断性抗分泌剤の14日間投与。
本発明の方法において、薬剤の同時又は非同時いずれ
かの投与中の薬剤投与期間は、治療すべき具体的胃腸疾
患に応じて変動するが、典型的には約１〜約60日間の範
囲である。しかしながら、一般に非潰瘍性胃腸疾患の治
療方法における治療期間は、薬剤を約３〜約21日間投与
することからなる。消化性潰瘍疾患の治療方法における
治療期間は、薬剤を約14〜約56日間投与することからな
る。本出願の組成物が投与される場合にも、同様の期間
が治療すべき胃腸疾患に応じて適用される。
下記例は、本発明の範囲内に属する好ましい態様につ
いて更に記載かつ説明している。例は説明目的のみで示
されているのであって、本発明を制限するものと解釈す
べきではないが、その理由としてその多くのバリエーシ
ョンがその精神及び範囲から逸脱せずに可能だからであ
る。
例 １ 錠剤形の医薬組成物 錠剤は、混合及び直接圧縮のような常法により、下記
のように処方して製造される：成 分 mg/錠 剤 次サリチル酸ビスマス ビスマス300 シメチジン 300 微結晶セルロース 100 グリコール酸ナトリウムデンプン 30 ステアリン酸マグネシウム ３ 錠剤が１個ずつ14日間にわたり１日４回経口投与され
た場合、上記組成物は胃炎患者の症状を有意に改善す
る。有意の長時間持続効果も胃潰瘍患者に対する本組成
物の28日間の連日投与（１日４個の錠剤）によって得ら
れる。
同様の結果は、次サリチル酸ビスマスを次クエン酸ビ
スマス、クエン酸ビスマス、ジシトラトビスマス酸三カ
リウム、酒石酸ビスマス、又は次サリチル酸ビスマス及
び次クエン酸ビスマスの混合物で代用したこと以外は上
記と同様にして処方された錠剤についても得られる。同
様の結果は、シメチジンをラニチジド、又はシメチジン
及びラニチジンの混合物で代用したこと以外は上記と同
様にして処方された錠剤についても得られる。
カプセル形の医薬組成物 カプセルは、常法により下記のように処方して製造さ
れる： 例 ２成 分 mg/カプセル 次クエン酸ビスマス ビスマス300 シメチジン 300 ラクトース カプセル容量に足りるまで 上記カプセルが１個ずつ21日間にわたり１日４回経口
投与された場合、胃潰瘍患者の症状を実質上軽減するこ
とができる。同様の結果は、次クエン酸ビスマスを次サ
リチル酸ビスマスで代用し、又はシメチジンをラニチジ
ンで代用したこと以外上記と同様にして処方されたカプ
セルについて得られる。
例 ３ 液体形の医薬組成物 下記組成からなる組成物を本発明に従い製造する：成 分 ％（重 量） 次サリチル酸ビスマス 1.7500 シメチジン 1.0000 ケイ酸アルミニウムマグネシウム１ 0.9850 メチルセルロース 1.0790 FD＆Ｃレッド（Red）３色素 0.0104 FD＆Ｃレッド40色素 0.0054 サリチル酸 0.0706 サリチル酸ナトリウム 0.0598 香味剤 0.0881 サッカリンナトリウム 0.0608 水 残 部 １）ビーガム；アール・テー・バンダービルト社製造 上記バッチ組成物を、最初に多量の水にビーガムを混
合し、しかる後メチルセルロースを加えることによって
製造する。次いで、懸濁系を約30分間混合する。次サリ
チル酸ビスマス及びシメチジンを水中約９％のスラリー
として加え、約25分間混合する。次いで、FD＆Ｃレッド
３色素を加え、生成物を約10分間混合する。FD＆Ｃレッ
ド40色素を加え、約12分間混合する。次いで、サリチル
酸、サリチル酸ナトリウム、香味剤及びサッカリンナト
リウムを加え、約９分間混合する。次いでバッチ生成物
を個々のボトル内に入れる。
カンピロバクターピロリジス感染に基因する胃炎患者
に本液体を２さじを10日間にわたり１日４回経口投与し
た場合には、患者の症状を実質上改善することができ
る。
例 ４ 同時投与方法 胃炎患者を、朝における次サリチル酸ビスマス（例え
ば、２さじのペプト−ビスモール；プロクター・アンド
・ギャンブル社販売）の経口投与及び就寝前の夜間にお
けるシメチジン400mg（例えば、２個のタガメット錠
剤；スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリ
ーズ）の経口投与からなる28日間投与方式に従い治療す
る。この方式は治療すべき患者の症状を有意に改善す
る。同様の結果は、次サリチル酸ビスマスが次クエン酸
ビスマス（デノール；ギスト−ブロケーデス、ネバダ
州）で代用された場合に得られる。
胃炎患者において同様に有効な治療は、次サリチル酸
ビスマス（ペプト−ビスモール使用）及びシメチジン
（タガメット使用）を用いる下記投与方式によって行な
われる:2種の薬剤の互いに約５分間以内における21日間
にわたる毎日の経口投与;2種の薬剤の互いに約５分間以
内における21日間にわたる毎日の経口投与、しかる後次
サリチル酸ビスマス単独による７日間の治療；及び、次
サリチル酸ビスマスによる７日間の治療、しかる後２種
の薬剤の互いに約５分間以内における21日間にわたる毎
日の経口投与。
例 ５ 非同時投与方法 胃炎患者を、次サリチル酸ビスマス（例えば、２さじ
のペプト−ビスモール；プロクター・アンド・ギャンブ
ル社販売）及びシメチジン400mg（例えば、２個のタガ
メット錠剤；スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラトリーズ販売）の一日交代経口投与からなる29日間
の投与方式に従い治療するが、但しこの治療方式では１
日目に次サリチル酸ビスマスの投与で始まり、かつ同様
に次サリチル酸ビスマス投与である29日目まで毎日薬剤
を交代させる。この方式は治療すべき患者の症状を有意
に改善する。
胃炎患者において同様に有効な治療は、次サリチル酸
ビスマス及びシメチジンを用いる下記投与方式によって
行なわれる：シメチジンの14日間にわたる毎日の経口投
与、しかる後次サリチル酸ビスマスの14日間にわたる毎
日の経口投与；次サリチル酸ビスマスの７日間にわたる
毎日の経口投与、しかる後シメチジンの14日間にわたる
毎日の経口投与；及び、次サリチル酸ビスマスの７日間
にわたる毎日の経口投与、しかる後シメチジンの14日間
にわたる毎日の経口投与、しかる後次サリチル酸ビスマ
スの７日間にわたる毎日の経口投与。

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】胃腸疾患を治療又は予防するために有用な
    医薬組成物であって、 （ａ） ビスマス含有剤； （ｂ） H2レセプター遮断性抗分泌剤；及び （ｃ） 薬学上許容される担体； を含むことを特徴とする組成物。
  2. 【請求項２】ビスマス含有剤が、アルミン酸ビスマス、
    次炭酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマ
    ス、ジシトラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビス
    マス、次硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸
    ビスマス及びそれらの混合物からなる群より選択され
    る、請求項１に記載の胃腸疾患を治療又は予防するため
    に有用な医薬組成物。
  3. 【請求項３】ビスマス含有剤がカンピロバクター阻害性
    ビスマス含有剤である、請求項１又は２に記載の胃腸疾
    患を治療又は予防するために有用な医薬組成物。
  4. 【請求項４】カンピロバクター阻害性ビスマス含有剤
    が、次サリチル酸ビスマス、次クエン酸ビスマス及びそ
    れらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜３
    のいずれか一項に記載の胃腸疾患を治療又は予防するた
    めに有用な医薬組成物。
  5. 【請求項５】H2レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジ
    ン、ラニチジン及びそれらの混合物からなる群より選択
    される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の胃腸疾患
    を治療又は予防するために有用な医薬組成物。
  6. 【請求項６】ビスマス含有剤が次サリチル酸ビスマスで
    あって、かつH2レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジン
    である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の胃腸疾患
    を治療又は予防するために有用な医薬組成物。
  7. 【請求項７】二つの別々の成分を含んでなる感染性胃腸
    疾患のヒト又はより下等な動物の治療用組成物であっ
    て、 一つの成分がビスマス50mg〜5000mgを含むビスマス含有
    剤であり、 他の成分が安全有効量のH2レセプター遮断性抗分泌剤 であることを特徴とする上記治療用組成物。
  8. 【請求項８】ビスマス含有剤が、アルミン酸ビスマス、
    次炭酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマ
    ス、ジシトラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビス
    マス、次硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸
    ビスマス及びそれらの混合物からなる群より選択され、
    H2レセプター遮断性抗分泌剤が、シメチジン、ラニチジ
    ン及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求
    項７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】ビスマス含有剤が次サリチル酸ビスマスで
    ある、請求項８に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】ビスマス含有剤がジシトラトビスマス酸
    三カリウムである、請求項８に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】H2レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジ
    ンである、請求項８に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】胃腸疾患が非潰瘍性胃腸疾患である、請
    求項７〜11のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】胃腸疾患が消化性潰瘍疾患である、請求
    項７〜11のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】二つの別々の成分を含んでなる感染性胃
    腸疾患のヒト又はより下等な動物の治療用組成物であっ
    て、 一つの成分が1mg〜10gの量のH2レセプター遮断性抗分泌
    剤であり、 他の成分が安全有効量のビスマス含有剤 であることを特徴とする上記治療用組成物。
  15. 【請求項１５】H2レセプター遮断性抗分泌剤が、シメチ
    ジン、ラニチジン及びされらの混合物からなる群より選
    択され、ビスマス含有剤がアルミン酸ビスマス、次炭酸
    ビスマス、次クエン酸ビスマス、クエン酸ビスマス、ジ
    シトラトビスマス酸三カリウム、次没食子酸ビスマス、
    次硝酸ビスマス、酒石酸ビスマス、次サリチル酸ビスマ
    ス及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求
    項14に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】H2レセプター遮断性抗分泌剤がシメチジ
    ンである、請求項15に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】H2レセプター遮断性抗分泌剤がラニチジ
    ンである、請求項15に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】ビスマス含有剤が次サリチル酸ビスマス
    である、請求項15に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】ビスマス含有剤がジシトラトビスマス酸
    三カリウムである、請求項15に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】胃腸疾患が非潰瘍性胃腸疾患である、請
    求項14〜19のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】胃腸疾患が消化性潰瘍疾患である、請求
    項14〜19のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】（ａ）ビスマス含有剤と（ｂ）H2レセプ
    ター遮断性抗分泌剤とからなる胃腸疾患を治療又は予防
    するための薬剤キットであって、上記二つの薬剤は同時
    又は非同時に投与されるものであることを特徴とする薬
    剤キット。
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