TW464514B

TW464514B - Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate

Info

Publication number: TW464514B
Application number: TW085116139A
Authority: TW
Inventors: Helene Depui; Agneta Hallgren
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1996-01-08
Filing date: 1996-12-27
Publication date: 2001-11-21
Also published as: CZ274797A3; NO974071L; HUP9904024A3; DK0813424T3; DE69624907T2; EP0813424B2; SK116997A3; CZ293583B6; DK0813424T4; PL187075B1; KR100490075B1; BR9607350B1; HU229153B1; PL322175A1; HK1001763A1; PT813424E; RU2179453C2; WO1997025066A1; KR19980702829A; DE69624907T3

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 46 45 1 4 A7 ____B7 五、發明説明（1 ) 技術範_ 本發明係關於一種新穎之口服醫藥製劑，其特別適用於預防及治療消化不良症狀，如上腹部疼痛/不適及胃灼熱。本發明製劑含有不同胃酸抑制劑之組合，例如酸敏感性質子幫浦抑制劑及解酸劑及/或藻酸鹽，係呈一種新賴之固定單位劑型，特別是錠狀劑型。此外，本發明係關於一種製備該製劑之方法，及該種製劑之醫藥用途，特別是用於治療消化不良症狀。本發明背景消化不良係一種常見之疾病’因此，病患同時至胃腸科及内科就診。胃灼熱爲一種消化不良症狀，據估計，4 4 〇/0 之美國人至少每月罹患胃灼熱一次，其中部份需向醫師求診，但僅約2 5 %之病患因其消化不良困擾而就醫。與消化不良有關之症狀如上腹部疼痛/不適及胃灼熱、不消化 '胃痛、θ灼熱及其他胃腸障礙’包括胃-食道迴流。因胃-食道迴流症狀之多樣性及疾病之嚴重性，需要依狀況個別治療0 可有效治療消化不良之治療劑包括胃酸抑制劑，如Η 2 -受體拮抗劑、質子幫浦抑制劑、其他有關之製劑爲解酸劑/ 藻酸鹽及前動力劑（prokinetic agents)。該等製劑可依其作用機制、安全性、藥物動力學及適應症而區分。 W0 95/017080揭示一種用於治療例如胃灼熱之组合物，其含有一種如法莫提啶（famotidine)之η 2 -受體拮抗劑，及一種蕩酸鹽與選擇性存在之二甲基甲碎酮。 _-__- 4 · 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ 297公慶） I . —m ^^^1 ^^^1 * * ^^^1 --1 I - -n an— ^^^1 i *' . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 45 1 ^ A 7 B7 經濟部中央樣準局負工消贤合作社印裝五、發明説明（2 ) 解酸劑及藻酸鹽可單獨用於治療胃灼熱。彼等之作用期短，但便宜且安全。解酸劑可局部中和胃酸。藻酸鹽可進一步產生對進入食道之迴流液或胃酸之機械性保護。解酸劑及藻酸鹽之主要優點爲可迅速減輕症狀。解酸劑及藻酸鹽之主要缺點爲需次數頻繁地重複使用方能使病患免除症狀，尤有甚者，解酸劑在多數情況無法解除症狀，亦即無法冗全排除症狀。 Η 2 -受體拮抗劑被廣泛用於全身性減少胃酸分泌。諸如奥浦唑（omeprazole)之質子幫浦抑制劑迅速取代了 Η 2 -受體拮抗劑之市場。已知奥普嗅在症狀之解除、癒合及復發之抑制方面均明顯優於Η 2 -受體拮抗劑。質子幫浦抑制劑可解除症狀，但通常非立即達到臨床試驗業顯示，質子幫浦抑制劑可極有效地解除（通常在2 4 - 4 8小間）病患與胃潰瘍、十二指腸溃瘍 '迴流食道炎及無食道炎之胃-食道迴流有關之消化不良症狀。已知，奥浦峰對於胃十二指腸及食道病變之癒合力及解除該等疾病之消化不良症狀均優於Η 2 -受體拮抗劑。請參考 S.，Euro Journ of Gastroenterology & Hepatology 1995, 7:465。 EP 338 861揭示一種含解酸劑及佐劑之固態醫藥製劑e該製劑被建議與質子幫浦抑制劑或任何他種可抑制胃酸分泌之物質併用。其中並未敎示在一固定單位劑型中結合該等物質。 USP 5,244,670揭示一種可食醫藥組合物，其含有選自解酸劑、酸分泌抑制劑、含鉍製劑及其混合物之物質，及3 _ 1_ -5- (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 裝. 订 Ο ¾ 公 46 45 1 4 A7 87 五、發明説明（3 經濟部中央標準局負工消费合作社印製堇氧基丙·1，2.二醇佐劑。該等文獻中無—揭示解決组份之爲酸敏感性質子幫浦抑制劑時所面臨問題之特殊措施。合併質子幫浦抑制劑及解酸劑或藻酸鹽之治療方法當可由解酸劑或薄酸鹽提供局部作用而使症狀立即減輕，而由全身作用性質子幫浦抑制劑提供長效之症狀解除。如此之組合療法應爲消化不良之Η即時治療"及症狀解除治療之理想方法。合併酸抑制劑（如質子幫浦抑制劑）及解酸劑或藻酸鹽之療法亦可做爲該等藥劑個別使用失敗後之替代療法。已知病患之順服性爲醫藥治療達到良好結果之主要因素。使病患服用二或甚至多種、不同錠劑非達到最佳結果之便易或令人滿意之方法。本發明茲提供一種新穎之口服劑型’其含有二或多種活性不同之物質，結合成爲一種固定單位劑型，其較佳爲錠劑。部份胃酸抑制化合物（如質子幫浦抑制劑）在酸反應性及中性基質中易於降解/轉形。若考量安定性，活性成份之— 之質子幫浦抑制劑明顯需要以腸溶包衣層防護其與酸性胃液接觸。此技藝已揭示含質子幫浦抑制劑之不同腸溶包衣層覆製劑，請參考如USP 4,786,505( AB Hassle公司），包括奥活性成份含量極高之固定單位劑型之製備尚有困難。同一製劑中含有不同活性成份更爲困難。欲將含有以酸敏感性質子幫浦抑制劑爲活性成份之腸溶包衣層覆小丸壓製成 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人^現格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· *1Τ 線 4 Α7 Β7 經濟部中夹梯準局員工消费合作社印製發明説明（4 錠時，複單位錠狀劑型之製備有特定之困難。如果腸溶包衣層無法耐受由小丸製成錠之壓縮，敏感性活性物質將於服用時被酸性再液穿透而破壞，亦即，該錠劑中小丸之腸溶包衣層在壓縮後對酸之耐受性不足。本發明概述本發明揭示一種口服固定單位劑型，亦即含一種以上醫藥活性化合物之複單位錠狀劑型、含腸溶包衣層覆錠劑核心之層狀劑 '複層錠或小藥囊。該劑型中之活性化合物較佳爲酸敏感性質子幫浦抑制劑及解酸劑。或者，某些製劑中之解酸劑可爲藻酸鹽所取代。該等新穎劑型可簡化療程，並改善病患順服性。圖式説明圖1係複單位妓狀劑型之橫切面，該劑型含有酸敏感性質子絮浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸（1 )，及解酸劑與醫藥佐劑（2)。視需要，該錠劑爲一膜衣層所包覆，即錠劑包衣（7)。圖2係具有兩層獨立層之錠劑之橫切面，其中一層含有酸敏感性質子f浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸（丨）及佐劑 (3 )’另一層含有醫藥佐劑及解酸劑或藻酸鹽之混合物 (2) »視需要’該等獨立層可爲抗黏性層所分隔。此外，且該錠劑視需要爲一膜衣層所包覆（7)。圖3係説明一錠劑之橫切面，錠劑核心（5 )中含有醫藥佐劑與酸敏感性質子幫浦抑制劑之混合物，係由腸溶包衣層 (8 )所包覆，其視需要在該錠劑核心與該腸溶膜衣層間具本紙張尺度適用中圉®家標準（CNS ) Α4現樁（210X 297公| ) II _---------^—裝----C--訂------*-線祕 i (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 有刀隔層’且於該腸溶包衣層上方有一與醫藥佐劑相混之解酸劑層（6)。該錠劑視需要爲一膜衣層所包覆（7)。本發明詳細説明本發明之一目的係提供一種口服複單位錠狀劑型，其含有壓製成鍵之酸敏感性質子幫浦抑制劑之個別腸溶包衣層覆單位與一或多種解酸劑粉末或顆粒β該包覆酸敏感性質子常浦抑制劑個別單位之腸溶包衣層之性質致使該等單位之·壓縮製鍵過程不實質影響該等個別腸溶包衣層覆單位之耐酸性β此外，該複單位錠狀劑型在長期儲存時，活性成份之安定性良好。本發明之進一步目的係提供一種複單位錠狀劑形，其爲可分式，易於處理。該複單位、鍵狀劑型含有質子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸及解酸劑，亦可分散於微酸水性液禮中’而施用於有呑嚥障礙之病患及幼兒。此種具適當尺寸之分散單位/小丸懸浮液可用於口服，亦可經鼻胃管服用。本發明之另一目的爲提供一種錠劑，其含有含質子幫浦抑制劑及錠劑佐劑之錠劑核心，及包復該錠劑核心之分隔層’該分隔層含一或多種解酸劑與醫藥佐劑，壓縮在該錠劑核心上。在施加含解酸劑之包覆層之前，錠劑核心經腸溶包衣層覆。視需要，該鍵劑核心經腸溶包衣層覆之前，可施加一層分隔層。或者’所製鍵劑係分隔成獨立之層，每一層含有不同之活性成份◊其中一層含有質子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆 -8 * 本紙法尺度適用中國國家標CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) " J—t -1 - - IJH I I I - - -^1- I ^^1 - . - II 1— I * (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 6 4 5 1 A A7 B7___五、發明説明（6 ) ' '""" 小丸與醫藥佐劑，其餘一或多層含分別與醫藥佐劑相混之解酸劑/藻酸鹽。視需要，在兩層間以一分隔層分隔，以防止兩層之間之黏著。該新穎固定單位劑型含有胃酸抑制劑（諸如酸敏感性質子幫浦抑制劑）及解酸劑/藻酸鹽爲活性成份。或者，可使質子幫浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸與藻酸鹽及視需要存在之醫藥佐劑混合在一小藥囊中'經分散於微酸性水溶液中後口服。該新穎固定劑型較佳爲如囷1所示一之複單位錠狀劑型，其含有酸敏感性質子幫浦抑制劑活性成份之腸溶包衣層覆小丸，及含解酸劑活性成份之顆粒。解酸劑較佳係製成立即釋放之製劑。或者，該等组份可製成泡騰劑。、茲以下文説明用於本發明之不同活性化合物。活性物質胃酸抑制劑較佳爲酸敏感性質子幫浦抑制劑。該質子繁浦抑制劑之實例爲具式I之化合物 I.--------裝----.r-I 訂-----線 j - (诘先閔讀背面之注意?項再填寫本頁) o=肩 et2 Η - s - X r t He 經濟部中·央榇準局員工消費合作社印袈

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5 R 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇:<297公發） 4 6 4 5" ^ ^ A7 _ B7 五、發明説明（

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Rio 其中苯幷咪唑中之N表示碳原子之一爲r6_r9所取代’其· 情況可爲無任何取代基之氮原子： R I、R2及R3可相同或不同，、係選自氫 '烷基、視情況爲氟取代之烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷胺基、六氫吡啶基' 嗎啉基、由素、苯基及苯基烷氧基； R4及可相同或不同，係選自氩、烷基及芳烷基；

Re’爲氫、函素、三氟甲基 '烷基及烷氧基；經濟部肀央標筚局負工消资合作社印装 R6-R9可相同或不同，係選自氫 '從基、院氧基、卤素、自虎氧基、炫幾基、坡氧幾基、今嗓基、三氟娱:基、或者接鄰之RpRs»形成一可進一步經取代之環結構；

Rio爲氫，或者與R3形成一伸烷基鏈；且 R ! t及R 12可相同或不同，係選自氫、鹵素或烷基；烷基、烷氧基及其於基團中之部份可爲分歧·或直-鏈，或者含環燒基，如環虎基基。式I質子幫浦抑制劑之實例爲 10- 本紙張尺度適用中昌1家標準（CNS ) A4規洛（210X297公釐） 45 I 4 五、發明説明（8 ) A7 B7 00¾

奥普唑 Η 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製

{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中gg家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 5 45 1 α A7 B7 五、發明説明（9

N 蘭索普也(Lansoprazole) Η (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

dchf2 ί凡普嗅(Pantoprazole)

N I H 經濟部中夬標搴局貝工消費合作社印焚

巴利普峻（Pariprazole)

H -12 - 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X：l97公釐） 46 45 1 4 A7 B7 五、發明説明（1〇

〇II CH,. CH,—

Ν' 來米諾普吨(Leminoprazole) ''CH. Η CH/\ CH, CH, OCH,

N Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標孳局員工消资合作社印製

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Q Ν, Ν Ύ' ,Η 3 本纸乐尺度適用令國囷家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐）五、發明説明（11

Η och3 H3Cvv^S^ch3 SAch2 〇 ίΙ -s-

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1.------ί I装-------ir-----丄練 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾萃局员工消贤合作社印裝二發明劑型所·用質子繁浦抑制劑可呈其中性形態或呈其检d態而使用，例如爲Mg2+、Ca2+、心+、κ+或 t广鹽，較佳爲1^^鹽。此外，若需要，上示化合物可呈肩旋形4或實貨純化鏡像異構物形態或單一鏡像異構物之驗性鹽之形態而使用β 適奐之質子幫浦抑制劑揭示於例如即_八丨_〇〇〇5129、£1>-

Al-174726、ΕΡ-ΑΜ66 287、GB 2 163 747、W090/06925、 -14 本紙浪尺度適用中国國家榡隼（C\S ) Α4規格（2丨0Χ:97公釐經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 Α β 4 5 1 4 Α? Β7 五、發明説明（12) W091/19711、W091/19712，特別適用之化合物揭示於 WO95/01977及 W094/27988。胃酸抑制劑較佳爲酸敏感性質子幫浦抑制劑，但如W0 95/017080所建議者’如悦尼提淀（ranitidine)、甲咪腊 (cimetidme)或法莫提啶等之H”受體拮抗劑亦可與藥酸鹽用於醫藥組合物，或與解酸劑併用β 廣範園之解酸劑及/或藻酸鹽可與適當質子幫浦抑制劑用於本發明之固定單位劑型"此等解酸劑包括如氫氧化鋁' 碳酸鈣、氫氧化鎂、碳酸銕及碳酸氫氧化鋁鎂 (hydrotalcit) ’彼等可單獨使用或相互併用。藻酸鹽可爲選自藻酸、藻酸鈉或其他醫藥可接受之藻酸鹽類、水合物及酯等之藻酸鹽。特佳之解、酸劑爲含鎂或鈣之解酸劑，及氫氧化鋁/竣酸鎂複合物。適用之解酶劑可參考例如USP 5,409,709 〇較佳之複單位錠狀劑型含一種質子幫浦抑制劑（呈消旋混合物、鹼性鹽或單一之鏡像異構物形態）及解酸劑，其特徵如後。含酸敏感性質子幫浦抑制劑之個別腸溶包衣層覆單位（小珠、顆粒或小丸）及視需要存在之鹼反應性物質係與解酸劑及習知錠劑佐劑相混^解酸劑及錠劑佐劑可乾性混合或濕性混合成顆粒。腸溶包衣層覆單位、解酸劑及視需要存在之佐劑係壓製成複單位^鍵狀劑型。本文所稱·，個別單位”係指小珠、顆粒或小丸，於後文中稱爲質子幫浦抑制劑小丸。調製複單位錠狀劑型之壓縮過程絕不可實質影響腸溶包 -15- 本紙蒗尺度適用中1國家標隼（CMS ) AJ規格（ΪΙΟΧ：：97公釐） IK· ϊ m β -. It m n n m 1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 订經濟部中央標康局員工消費合作社印装 464514 A7 _____B7 五、發明説明（13 ) 衣層覆小丸之耐酸性。換言之，腸溶包衣層之機械性質，如撓性、硬度及厚度，必須確保符合美國藥典對腸溶包衣包覆物品之要求，即在將小丸壓縮製錠之過程中，耐酸性之減損不超過1 0 %。耐酸性係指錠劑或小丸暴露於美國藥典人工胃液或0 . i M H C 1水溶液後，所含質子幫浦抑制劑之含量對未暴露之鍵劑及小丸中之含量比。測試方法如後。使個別之錠劑或小丸在37C下暴露於人工胃液。該錠劑迅速崩解，釋出腸溶包衣層覆小丸至基質中。兩小時後，移除腸溶包衣層覆小丸’以高效液態層析分析其質子幫浦抑制劑之含量。茲以下文説明可用於該固定單位劑型之進一步特定组份。 s 核心物質-用於含皙子幫滷抽制劑之腸溶包衣層覆，】、士. 用於個別經腸溶包衣層覆小丸之核心物質可依不同之技術摻入。可使用爲視需要與鹼性物質混合之質子幫浦抑制劑層覆之核種爲核心物質，進行進一步之處理。用於以質子幫浦抑制劑層覆之核種可爲含單獨之不同氧化物、纖維素質、有機聚合物及他種物質或其混合物之水不溶性核種，或者可爲含單獨之不同無機鹽、糖、非核種及他種物質或其混合物之水溶性核種s此外，該核種可含有呈結晶、黏聚物、壓縮物等恭態之質子幫浦抑制劑。核種之大小對於本發明並不重要，但可介於約〇 . 1及2毫米。經質子幫浦抑制劑層覆之核種係使用例如顆粒化或噴灑層覆設備，以粉或溶液/懸浮液層覆而製得a _ -16· 本紙張尺度適用中萬國家標孪（C\S)A4規格（2丨OX 297公釐） -.--------^ 1 裝----.L--訂-----^ 線 - , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 46 45 1 4 ______B7__ 五、發明説明（14 ) 層覆核種前，可使質予幫浦抑制劑與他種組份混合。該組份可爲單獨之黏合劑、界面活性劑、填充劑、崩解劑、鹼性添加物或他種及/或醫藥可接受成份，或其混合物。黏合劑可爲聚合物，如羥丙基甲基纖维素（Η P M C )、羥丙基纖維素（Η P C )、羧甲基織維素鈉 '聚乙烯基吡咯酮 (PVP)，或糖、澱粉或他種醫藥可接受之具黏合性質之物質。適用之界面活性劑爲醫藥可接受非離子或離子界面活性劑，例如硫酸月桂酯鈉。或者，可使質子幫浦抑制劑視需要與鹼性物質混合並進一步與適當組份混合後調製成核心物質。可使用習知設備以擠出法/球化法，丸化法 '或壓縮法製備該核心物質》製得之核心物質約介於〇 · 1至4毫、米，較佳介於〇 . 1至2毫米。所製核心物質可進一步以額外之含質子幫浦抑制劑之組份層覆，且/或用於進一步之處理。質子幫浦抑制劑係與醫藥組份相混，以獲得較佳之處理及加工性質及最終混合物中適當之物質濃度。所稱醫藥组份如填充劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、界面活性劑及他種醫藥可接受添加劑。此外，亦可使質子幫浦抑制劑與鹼性醫藥可接受物質混合。此等物質可選自但不I1艮於磷酸、碳酸、檸檬酸或他種微弱無機或有機酸之鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉澱物；一般用於制酸劑之物質，如氫氧化鋁、鈣及鎂；氧化鎂或如 Al203.6Mg0.C02.12H20 、 (Mg6Al2(OH)l6C03.4H20)、Mg0，Al203.2Si02.nH20 或類似化合 -17- 本紙诙尺度適用中国國家標注（CNS ) A4煶格UI〇x 公釐） ---I I V*· - - - - - - - ί I I I - (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 經濟部中央標準局—工消费合作社印製經濟部中央標率局員工消费合作社印製 46 45 14 at Β7 五、發明説明（15) 物之複合物；有機pH-緩衝劑，如三羥基甲基胺基甲虎、鹼性胺基酸及其鹽，或類似之醫藥可接受pH-緩衝劑。或者’可使用噴霧乾燥或喷霧凍凝技術製備前述核心物質。腸溶包衣層將腸溶包衣施加至呈個別小丸或錠狀形態之核心物質之前，可視需要以一或多種視需要含有如pH-緩衝化合物之鹼性化合物之醫藥佐劑之分隔層覆蓋該小丸或錠劑。該分隔層將核心物質與腸溶包衣外層分離。該等保護質子幫浦抑制劑之分隔層爲水溶性或者在水中可迅速崩解β 可於適當設備中利用包覆或層覆技術將分隔層施加於椬心物質上，例如在包覆槽、包、覆顆粒機或流化床設備中使用水及/或有機溶劑進行包覆。或者，可使用粉包覆術將分隔層施加於核心物質上。用於分隔層之物質爲醫藥可接受化合物’如單獨使用之糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、聚乙缔醇、聚乙埽乙酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧f基纖維素鈉及他種物質’或者其混合物。分隔層中亦可含有添加劑，例如塑化劑、呈色劑、色素 '填充劑、抗黏性劑及抗靜電劑，諸如硬月曰細·錢、一乳化钦、滑石粉及他種添加劑。視需要將分隔層施加於核心_物質上之後，可能厚度不一。通常，分隔層之最大厚度僅受加工條件之限制。分隔層可做爲擴散障蔽及pH -緩衝區。可將選自於常用於制酸劑中之化合物之物質加入分隔層中’以進_步強化其緩衝 __________ -18 - 尺度適用中gj ϋCNS ) Μ規格⑺〇 κ 297公楚） ----~-- - - i - n n i ^^^1 —^n an— n^— J mt In J US. Ί J I {請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 6 45 1 4 A7 B7 經濟部中央樣隼局ec工消費合作杜印製五、發明説明（16 ) 性質’例如氧化鎂'氫氧化鎂或碳酸鎂，氫氧化鋁或氫氧化約、碳酸鋁或碳酸鈣，或矽酸鋁或鈣；複合鋁/鎂化合物，如 Ai203.6Mg0.C02‘12H20、（Mg6Ah(〇H)16C03.4H20)、

MgO，Al2〇3.2Si02.nHO、氫氧化铭/碳酸氩鈉共沉殿物，或類似化合物；或其他醫藥可接受p Η -缓衝劑，如磷酸、碳酸、檸檬酸或其他適用微弱無機或有機酸之鈉、鉀、鈣、鍰及銘鹽；或者適當有機鹼，包括鹼性胺基酸及其鹽。可加入滑石粉或其他化合物以增加分隔層之厚度，而強化擴散障蔽。該視需要施加之分隔層非本發明所必須。不過，分隔層可改善活性物質之安定性及/或本發明新穎複單位錠狀劑型之物理性質。或者，可藉由施加於核心物、質上之腸溶包衣聚合物層與核心物質中之鹼反應性化合物反應，而原位形成該分隔層°因此，所形成之分隔層含有由腸溶包衣層聚合物及可形成鹽之驗反應性化合物形成之鹽。如圖2所示者’該分隔層亦可用於分隔二不同之層。可使用適當之包覆技術將一或多種腸溶包衣層施加於核心物質或爲分隔層所覆蓋之核心物質上。可將腸溶包衣層物質分散或溶解於水或適當有機溶劑中。可個別使用一或多種下7F化合物或合併使用之，做爲腸溶包衣聚合物：例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸纖錐素g太酸酯、經丙基曱基纖維素献酸醋、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、聚乙晞乙酸酞酸酯 '乙酸纖維素偏笨三甲酸酯、敌甲基乙基纖維素、蟲膠、或他種適當腸溶包衣聚合物之溶液或分散液。 -19- — i n I I I I n - T ^ • J 0¾ J ^ I t (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 人 \ ·' 干

格 4 A 公 A7 B7 464514 五、發明説明（17) 爲獲得所需之機械性質（例如腸溶包衣層之挽性及硬度），腸溶包衣層可含有醫藥可接受塑化劑。該塑化劑可爲 (但不限於）甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、g太酸酯、二丁基癸二酸酯、鯨基醇、聚乙二醇、聚山梨糖醇或他種塑化劑。最適當之塑化劑量依各腸溶包衣層配方而異，係按所選腸溶包衣層聚合物、所選塑化劑及該聚合物之施用量等，調整腸溶包衣層之撓性及硬度（例如維克斯硬度）等機械性質’以使經腸容包衣層覆蓋之小丸之耐酸性在小丸壓製成錠之過程中不會顯著下降。塑化劑之量通常大於腸溶包衣層聚合物重量之1 0 %，較佳爲1 5 - 5 0 %，更佳爲2 0 -5 0 °/。。腸溶包衣層亦可含有添加劑，例如分散劑、呈色劑、色素、聚合物，如聚（乙基、丙烯酸酯、甲基甲基丙晞酸醋）、抗黏性及挽珠劑。可加入他種化合物以增加薄膜厚度，及減少酸性胃液滲透至酸敏感性物質中，爲保護酸敏感性質子幫浦抑制劑並獲得本發明具可接受耐酸性之劑型’腸溶包衣層之厚度爲約至少1〇微米，較佳大於20微米。所施用腸溶包衣之最大厚度一般僅受處理條件及所需溶離性質而限制β 或者’上述之腸溶包衣層亦可做爲傳統含有酸敏感性質子繁浦抑制劑之鍵劑之腸溶包衣層β該腸溶包衣層覆鍵劑可爲解酸酸劑顆粒及醫藥佐劑所身蓋。处包見見經腸溶包衣包覆之小丸可進一步爲一或多種外包覆層所包覆β該外包覆層應爲水溶性，或可於水中迅速崩解解。 ___ - 20 - ____ 本紙張尺度朝中_家標準（CN_S) Λ视格（21GX 297公瘦）广请先έ讀背面之法意事項鼻填寫本萸> 裝· ir- 經濟部中央橾车局員工消费合作社印製經濟部中央樣準局員工消費合作杜印裝五、發明説明（18 ) 可於適當設備中’利用包覆或層覆技術將該外包覆層施加於知溶包衣層覆小丸上，例如在包覆槽、包覆粒化劑或液化床設備中’使用水溶性及/或有機溶劑進行包覆或層覆。用於外包覆層之物質係選自醫藥可接受化合物，如單獨使用之糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚乙晞乙酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、叛甲基纖維素制及他種物質，或者其混合物。外包覆層中亦可含有添加劑，例如塑化劑、呈色劑、色素、填充劑、抗黏性及抗靜電劑，諸如硬脂酸鎂、二氧化飲、滑石粉及他種添加劑β該外包覆層可進一步防止腸溶包衣層覆小丸黏聚之可能性，並保護腸溶包衣層，使其不在壓縮過程中破裂，改善製、錠過程9所施加之外包覆層之最大厚度通常受處理條件及所需溶離性質限制。上述外包覆層亦可做爲一錠劑膜衣層，用以獲得良好之外觀。解酸劑或蔆酸鹽製劑一或多種解酸劑活性物質可與不具活性之佐劑乾混，例如填充劑、黏合劑、崩解劑、及他種醫藥可接受添加劑β 該混合物係與顆粒化液體濕化混合。使濕化之物質乾燥，其乾燥損失較佳低於3重量％。其後，將乾燥之物質研製成適當之顆粒大小，例如小於4毫_米，較佳係小於1毫米。適當之不活性佐劑爲例如甘露糖醇、玉米殿粉、馬鈐薯澱粉、經低度取代之羥丙基纖維素、維結晶纖維素及交聯聚乙烯吡咯酮。含解酸劑之該乾性混合物係與適當之顆粒化 -21 - 本紙铁尺度適用中家標孪（CNS ) Α4規格（210Χ297公费） ----：-----f 丨裝----Γ.--、1T-----人練 •-* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

46 45 1 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝五、發明説明（19) 液體混合，例如溶於純化水或醇或其混合物中之羥丙基纖維素或聚乙烯基1»比洛酮。或者，解酸劑可與上述醫藥可接受佐劑乾混。藻酸鹽製劑亦需經與醫藥可接受佐劑乾混而製備。 j复單位錄劍含有貝子幫/甫抑制劑之腸溶包衣層覆小丸係與所製解酸劑顆粒或所製含解酸劑顆粒之乾混合物混合。該混合物與潤滑劑混合後壓製成複單位錠狀劑型。適用於製健之潤滑劑例如爲反丁締一酸硬脂g旨納、硬脂酸鎮及滑石粉。該經壓製之錠劑視需要可爲薄膜形成劑所覆蓋，以獲得平滑之外觀，並進一步加強錠劑於包裝及運送過程中之安定性。該包覆層可進一步含有添加劑、以獲得良好之外觀，諸如抗黏性劑、呈色劑及色素或他種添加劑。此外，可使不同活性物質調製在不同層中，其中含質子幫浦抑制劑之層較佳係呈複單位錠狀劑型，而爲所製解酸劑或藻酸鹽製劑層所層覆。該二層可爲含有抗黏性劑之第三層所分隔。腸溶包衣層覆小丸之比例低於錠劑總重之7 5 %，較佳者低於6 0 %。可增加含解酸劑及佐劑之顆粒之量而使腸溶包衣層覆質子幫浦抑制劑小丸在複單位錠狀劑型之比例降低。可使本發明調配物選用小典腸溶包衣層覆小丸，而使每一錠劑含有高數量之小丸，如此可使經分割之錠劑具有劑量準確性。因此’較佳之複單位錠劑係由含酸敏感性質子幫浦抑制 •22- 本紙张又度適用中国1家標準（CNS ) A4現格（210X 297公瘦） 1---------ί -装----^--訂------* 咏 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 46 45 1 4

經濟部中央標準局員工消費合作社印製劑之腸溶包衣層覆小丸所構成，其視需要係與鹼反應性化合物混合，與所製解酸劑混合物及視需要存在之佐劑一起壓製成錠。將鹼反應性物質加至質子幫浦抑制劑中並非必要，但是該物質可進一步增進質子幫浦抑制劑之安定性，或者，某些鹼反應性物質可與腸溶包衣物質原位反應而形成一分隔層。腸溶包衣層使得劑型中之小丸不溶於酸性基質，但在接近中性或鹼性基質中，例在如小腸遠端部份之液體則崩解/溶解，該處乃所需之質子幫浦抑制劑溶離之處在製成旋劑之纟i ’柄ί谷包衣層覆小丸可進一步爲外包覆層包覆’其亦可於核心物質及腸溶包衣層之間含一或多種分隔層》方法本發明進一步係有關該劑型之製法。將質子繁浦抑制剤喷灑包覆或層覆於核種上以調製成小丸後，或是將之擠出/ 球化或顆粒化（如均質小丸之輪動顆粒化）後，小丸首先視需要地經分隔層包覆，然後經腸溶包衣層包覆，或者，核心物質與腸溶包衣物質間原位形成一分隔層。包覆方法如前文所述並例示於實例中。解酸劑混合物之製備亦如前述且例示於實例中β此製藥方法較佳者完全係以水爲基底β 具或不具外包復層之腸溶包衣層覆小丸係與所製解酸劍顆粒、錠劑佐劑及他種醫藥可接受添加劑混合，並壓製成錠。或者，可使腸溶包衣層覆小丸完全與錠劑佐劑混合並經預壓縮，然後進一步爲解酸劑或藻酸鹽製劑所層覆，最後再壓製成鼓。或者，可使粉狀之質子幫浦抑制劑與妓劑 -23* 本紙疚尺度適周中國國家標準（CNS ).久4規格（210;< 297公釐） _ I κ I ]. ....... -- - I - HI -1 --- - » - (請先閲讀背面之注意事項再填寫未頁) 4 6 4 5 1 4

佐劑混合並壓製成鍵，補φ至μ s , ^ 現而要經分隔層層覆，且隨後再經細ί谷包衣層層覆。蚊後漱-¾- ir^~ I. ，、傻將孩I疋劑核心與解酸劑製劑預壓縮。最後，以錠劑包衣包覆該錠劑。或者，可將質子f浦抑制劑之腸溶包衣層覆小丸與漠酸鹽及視需要混合之佐劑一起裝於小藥囊中。製劑之使用本發明劑型特別適用於治療消化不良及他種胃腸障礙，以立即減輕症狀及提供長故之症狀解除。該劑型每日施用一至數次，較佳爲每日一或兩次。活性物質之典型每曰劑量依各種因素而異，例如病患之個別要求、投藥方式及疾病。大體而言，每一劑.型含0.^200毫克質子幫浦抑制劑及0 . 1 - 1 0 0 0毫克之解酸劑/藻、酸鹽。較佳者，每一劑型分別含5 - 8 0毫克質子幫浦抑制劑及丨〇〇 _ 9 〇〇毫克解酸劑/藻酸鹽’更佳爲10-40毫克質予幫浦抑制劑及250-650毫克解酸劑/讓酸鹽。該複單位錠劑亦適用於分散在微酸水性液體中，然後口服，或經由鼻買管餵食。茲以下文實例更詳盡説明本發明。

經濟部中央橾準局負工消费合作社印I 實例含奥普唑鎂鹽及解酸劑之複革位錠狀劑型（批量爲4 〇〇錠） 5.0 公斤 1 0.0 公斤 {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 核心物質奥普唑鎂鹽糖質球狀核種 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ί見格（210X297公釐） 4 6 4 5 1 4 A7 B7 五、發明説明（22 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作'社印製羥丙基甲基纖維素 0.75 公斤純化水 20.7 公斤分隔層核心物質（如上示者） 10.2 公斤經丙基纖維素 1.02 公斤滑石粉 1.75 公斤硬脂酸鎂 0 . 1 4 6公斤純化水 2 1.4 公斤腸溶包衣層分隔層包覆之小丸（如上示者） 11.9 公斤甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液） 19.8 公斤檸檬酸三乙酯 s 1.79 公斤單-及雙甘油酯（NF) 0.2 9 7公斤聚山梨糖醇8 0 0.03 公斤純化水 1 1 . 6 4公斤外包覆層腸溶包衣層覆小丸（如上示者） 2 0.0 公斤羥丙基曱基纖維素 0.2 3 8公斤硬脂酸鎂 0.0 0 7公斤純化水 6.56 公斤錠劑所製含奥普唑鎂之小丸（如上示者） 3 1.3 克微結晶纖維素 140.0 克碳酸鈣 100.0 克 -25- 本紙張尺度適用中gu家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -*· * m —^1 ^—^1 ^^^1 In * -aIn n n i I. * A7 B7 464514 五、發明説明（23 ) 氫氧化鋁/碳酸鎂 10 〇.0 克馬鈴薯澱粉 46 .4 克純化水 3 1 4 克交聯聚乙烯吡咯酮 3 8 .0 克反丁烯二酸硬脂酯鈉 4.1 5 克在流化床設備中進行懸浮液層覆〇以含溶解黏合劑之水懸浮液，將奥普唑鎂噴灑於糖質球狀核種上。糖質球狀核種之大小爲0.25至0.35毫米。以含有滑石粉及硬脂酸鎂之羥丙基纖維素溶液爲分隔層，層覆所製之核心物質。於流化床設備中，將甲基丙烯酸共聚物、單-及雙甘油酯、檸檬酸三乙酯及聚山梨糖醇組成之腸溶包衣層噴灑在經分隔JI層覆之小丸上。於流化床設備中，以含硬脂酸鎂之羥丙基甲基纖維素包覆該腸溶包衣層覆小丸。篩分所得經外包覆層層覆之小丸。將少量馬鈐薯澱粉溶於純化熱水中，製成顆粒化液體。乾混碳酸鈣、氫氧化鋁/碳酸鎂、馬鈐薯澱粉及微結晶纖維素。將該顆粒化液禮加至乾混合物中，濕混之。於5 〇茂汽烤箱中乾燥濕化物質。在振.動研磨器上研製所得顆粒，至可通過1.0毫米之篩。 '«j 該經外包覆層包覆之.腸溶包衣層覆小丸、所得顆粒、交聯聚乙烯吡咯酮及反丁烯-二酸硬脂酯鈉，於9X2〇毫米橢圓型衝模製錠機上壓製成錠。每一錠中之奥普吱含量約爲1 0毫克’解酸劑之量約爲5 〇〇毫克。所測錠劑硬度爲 1 1 0Ν。 — -26- 本紙紅/i( CNS ) A4^ ( 210X297^^； ) ' "~~ — ^--------f 裝----^--訂------i 沐 ’ * (讀先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 6 4 5 1- ^ A7 B7 五、發明説明（24 ) 所得錠劑視情況另經錠劑包衣層所包覆。結果暴露於0 . 1N H C 1兩小時後之耐酸性％鍵:剖實例一 9 3 % 實例二含奥普唑鎂鹽及解酸劑之複單位錠狀劑型（批量爲5 0 0錠）核心物質奧普唑鎂鹽糖質球狀核種羥丙基甲基纖維素純化水分隔層核心物質（如上示者）經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 1 0.0 公斤 1 0.0 公斤 1.5 公斤 2 9.9 公斤 2 0.0 公斤 2.0 公斤 3 . 4 3 公斤 0.2 8 7公斤 4 1 . 0 公斤 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥丙基纖維素滑石粉硬脂酸鎂純化水腸溶包衣層分隔層包覆之小丸（如上示者） 2 4.5 公斤甲基丙晞酸共聚物（3 0 %懸浮兔）3 2.7 公斤檸檬酸三乙酯 2.94 公斤單-及雙甘油酯（N F ) 0.4 9 公斤聚山梨糖醇80 0.049公斤 -27- 本紙張尺度適用中囷國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央榡準扃負工消費含作社印繁靡5 14 si 五、發明説明（25) 純化水 1 9 . 1 9公斤外包覆層腸溶包衣層覆小丸（如上示者） 37.8 公斤羥丙基甲基纖維素 0.4 9 公斤 0.0245公斤硬脂酸鎂純化水 1 1 . 6 公斤毅劑所製含奥普咬镁之小丸（如上示者） 4 7.4 5 克碳酸鈣 1 23 .9 克氫氧化鎂 1 23 .9 克馬鈐薯澱粉 52.2 克純化水、 4 3 5 克微結晶纖維素 1.7 5 克交聯聚乙烯吡咯酮 50 克反丁締二酸硬脂酯鈉 6.0 克依實例一所示製備經外包覆層包覆之奧普唑腸溶包衣層覆小丸。將少量馬鈴薯澱粉溶於纯化熱水中’製成妓劑顆粒化液體。乾混碳酸鈣、氫氧化鎮及馬鈴薯敕粉。將該顆粒化液體加至乾混合物中’濕混之。於4 0 °C蒸汽烤箱中乾燥濕化物質。在振動研磨器上研製所為顆粒，至可通過1·〇毫米之篩。混合該經外包覆層包覆之腸溶包衣層覆小丸、所得顆粒、微結晶織維素 '欠聯聚乙缔β比哈網及反丁稀二酸硬脂 -28- 適用中國圉家標準（CXS) Α4况格（2l〇x 297公緩） I.--^-----1 丨裝----.--ir-----JL.線 V 1 (诗先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁) A7 經濟部中央標隼局員工消资合作社印製 B7五、發明説明（26 ) 酯鈉，於9x20毫米橢圓型衝模製錠機上壓製成錠。每一錠中之奥普唑含量約爲20毫克，解酸劑之量約爲500毫克。所測錠劑硬度爲3 4 - 4 Ο N。所得錠劑視情況另經錠劑包衣層所包覆。實例三含S -奥普唑鎂鹽及解酸劑之複單位錠狀劑型（批量爲5 0 0 錠）核心物質 S -奧普唑鎂鹽 1 20 克糖質球狀核種 15 0 克羥丙基甲基纖維素 18 克聚山梨糖醇8 0 、 2.4 克純化水 5 62 克分隔層核心物質（如上示者） 2 00 克羥丙基纖維素 3 0 克滑石粉 5 1.4 克硬脂酸鎂 4.3 克純化水 600 克腸溶包衣層分隔層包覆小丸（如上示者） 2 5 0 克甲基丙烯酸共聚物（3 0 %懸浮液） 3 3 3.7 克擰檬酸三乙酯 3 0 克單-及雙甘油酯（NF) 5.0 克 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I .--J-----^—裝----.L--訂-----4 線 - _ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局MB；工消费合作社印装 46 45 1 4 A7 _____________B7 五、發明説明（27 ) 聚山梨糖醇80 0.5 克純化水 19 6 克靛劑_ 所製含S -奥普唑鎂之小丸 6 3.7 克碳酸鈣 123.9 克氫氧化鎂 123.9 克馬鈐薯澱粉 52.2 克純化水 43 5 克微結晶纖維素 175 克交聯聚乙烯吡咯鲖 50.0 克反丁烯二酸硬脂酯納 6.0 克在流化床設備中進行懸浮液馮覆。以含溶解黏合劑及山梨糖醇80之水懸浮液，將s -奥普唑鎂鹽噴灑於糖質球狀核種。糖質球狀核種之大小爲0.25至0.35毫米。於流化床設備中，以含有滑石粉及硬脂酸鎂之羥丙基纖維素溶液爲分隔層’層覆所製之核心物質。於流化床設備中，將甲基丙烯酸共聚物、單及雙甘油酯、檸檬酸三乙酯及聚山梨糖醇組成之腸溶包衣.層噴灑在經分隔層包覆之小丸上。篩分所得腸溶包衣層覆小丸。將少量馬鈐薯澱粉溶於純化熱水中，製成錠劑顆粒化液體。乾混碳酸鈣、氫氧化鎂及溥鈐薯澱粉。將該顆粒化液體加至該乾混合物中，濕混之。於4 0 °C蒸汽烤箱中乾燥澡化物質。在振動研磨器上研製所得顆粒’至可通過丨.〇毫米之篩。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CXS ) A4規格（2I0X297公釐） I.--^-----I裝----.--订-----龈 1 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本K ) A7 B7 46 45 1 4 五、發明説明（28) 混合該腸溶包衣層覆小丸、所得顆粒、交聯聚乙烯咄咯酮、微結晶纖維素及反丁晞二酸硬脂酯鈉，於9x20毫米橢圓型衝模製錠機上壓製成錠。每一錠中之s -奥普唑含量約爲20毫克，解酸劑之量約爲5㈣毫克。所測錠劑硬度爲 30N。所得錠劑視情況另經錠劑包衣層所包覆。實例四三層錠狀劑型，其具有一含奥普唑之快速崩解層刀隔層及含藻酸之層（批量爲丨000錠）錠劑苐一錠劑層藻酸， 5 0 0 克碳酸氫鈉 150 克微結晶纖維素 87 克交聯聚乙烯吡咯酮 13 克反丁烯二酸硬脂酯鈉 3.8 克分隔層微結晶纖維素 80 克第二錠劑層含奥普唑鎂鹽之腸溶包衣層覆小丸 7 8.3 克 (其組成及製備如實例一所示微結晶纖維素 174 克交聯聚乙烯吡咯酮 26 克反丁烯二酸硬脂酯鈉 1.4 克 -31 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨Ο X 297公釐） ---,-----ί I 装----·---訂-----Α 線 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中夬標準局员工消费合作社印装 4 6 4 5 1 4 Α7 Β7 五、發明説明（29) 將藻酸、碳酸氫鈉、微結晶纖維素、聚乙烯吡嘻明及反丁晞二酸硬脂酯鈉乾混，在10x21毫米橢圓型衝模製鍵機上，將該混合物預壓縮成第一層。將微結晶纖維素填充至該第一層之頂面’做爲分隔次一層之分隔層。將該腸溶包衣層覆小丸 '微結晶纖維素、聚乙烯吡咯酮及反丁晞二酸硬脂酯鈉乾混，將混合物填充在該分隔層之頂面。將該三層一起壓縮’製成三層鍵劑。該錠劑視需要爲一錠劑包衣層所包覆。每一錠劑中之奧普唑含量爲約1(1享 e J 1 〇毫克，藻酸含量約5 0 〇 *克。本發明之最佳實施例爲實例1及 _ 4所7IT者。亦可依下述實例製備含質予幫、嶺抑制劑之腸溶包衣層覆小九。實例五以擠壓·/球化法製備腸溶包衣層覆】核心物質 -- 奥普唑鎂鹽甘露糖醇微結晶纖微素羥丙基纖維素硫酸月桂酯鈉純化水分隔柱心物質 4〇〇克 -_______— - 32，標準（CNS) Λ4 現格（ ---^-----^—裝-----1rί 線 ί ' (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 600 克 1 0 00 克 3 00 克 100 克 6 克 8 0 2 克鯉濟部中央標準局貝工消費合作社印製經濟部中央標準局貝工消費合作，社印製五、發明説明（3〇 ) 羥丙基甲基纖維素純化水腸溶包衣層分隔層包覆小丸曱基丙烯酸共聚物檸檬酸三乙酯单-及雙甘油醋（NF) 聚山梨糖醇80 純化水將硯酸月桂酯鈉溶於純化水中，形成顆粒化液體。乾混奥普唑鎂鹽、甘露糖醇、微結晶纖維素及羥丙基纖維素。將顆粒化液體加至該粉末混合、物中，濕混該物質。將該濕化物質壓擠於篩孔爲0.5毫米之擠製機。於球化裝置中，在摩擦槽中將擠出物球化〇於流化床中乾燥核心物質並分類。於流化床中，以羥丙基甲基纖維素/水溶液分隔層包覆所製核心物質。將由經檸檬酸三乙酯塑化並加入單-及雙甘油酯/聚山梨糖醇分散液之甲基丙烯酸共聚物水性分散液之腸溶包衣層施加至該分隔層包覆小丸上。於流化床設備中乾燥該小丸。實例六 — 將糖質球狀核種粉層覆製備之腸溶包衣層覆小丸核心物質奥普唑鎂鹽 1 5 00克 -33- — 48 克 960 克 200 克 100 克 3 0 克 5 克 0.5 克 3 09 克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫未頁) 裝訂本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΑί見格（2丨0x297公釐） 4 5 4514五、發明説明（31 ) 糖質球狀核種羥丙基甲基纖維素 A e r 〇 s i 1 ® 純化水分隔層核心物質羥丙基纖維素滑石粉硬脂酸鎂純化水腸溶包衣層分隔層包覆小丸甲基丙烯酸共聚物檸檬酸三乙酯純化水 A7 B7 1 5 0 0 克 42 0 克 8 克 4 2 3 0 克 5 00 4 0 67 6 800 500 2 00 60 3 92 克克克克克克克克克 {請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製乾混奥普唑鎂鹽、部份微結晶纖維素及A e r 〇 s i丨®，製成粉末。於離心流化包覆製粒機中，邊噴灑羥丙基甲基纖維素溶液（6°/。，重量/重量）邊以該粉末包覆糖質球狀核種 (0.25-0.40 毫米）。乾燥所製核心物質，於離心流化包覆製粒機中，包覆分隔層。使用流化床設備進行腸溶-包衣層覆。實例七以二氧化矽核種製備腸溶包衣層覆小丸核心物質 34- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CN'S ) Λ4規格（210X 297公釐） 46 45 1 4 A7 B7 五、發明説明（32 ) 奥普唑鎂鹽二氧化矽 Μ丙基甲基纖維素硫酸月桂酯鈉純化水分隔層核心物質（如上所示）經丙基甲基纖维素純化水腸溶包衣層分隔層包覆小丸（如上所示）甲基丙晞酸共聚物聚乙二酵4 0 0 單-及雙-甘油酯（NF) 聚山梨糖醇8 0 純化水 8.0 0 公斤 8 · 0 0 公斤 1.4 1 公斤〇 . 0 8 公斤 2 8 · 0 〇公斤 1 0 · 0 0公斤 0.8 0 公斤 1 0.0 0公斤 3 00 124 2 5 3 1 463 克克克克克克 n II .....I Hi - - - tr^ · 二-—1 ......I . 1 一请先閱讀背面.VI泣意事續鼻填寫本寅'> 订經濟部中央標隼局員工消资合作社印策於流化床設備中進行懸浮液層覆。以含溶解黏合劑及界面活性成份之水懸浮液，將奥.普唑鎂噴灑於二氧化矽核種上。於流化床設備中，以羥丙基甲基纖維素溶液爲分隔層，包覆所製之核心物質。於流化宋設備中，將甲基丙烯酸共聚物、單-及雙甘油Sg、k乙一畔4 0及聚山梨糖醇组成之腸溶包衣層噴灑在該分隔層包覆小丸上。實例八 -35- 本紙狀度適用中_家標準（w ) ^视格（210x297公疫）經濟部中央橾準局員工消费合作社印装 4 5 〗4 A7 B7 五、發明説明（33 ) 腸溶包衣層覆小丸之製備。腸溶包衣層分隔層包覆小丸 500 克 (其製備及组成如實例十所示）甲基丙缔酸共聚物 2 5 0 克聚乙二醇6000 75 克單-及雙·甘油酯（N F ) 12.5 克聚山梨糖醇8 0 1 .2 克純化水 490 克實例九腸溶包衣層覆小丸之製備。腸溶包衣層分隔層包覆小丸 5.0 0 克 (其製備及组成如實例一所示）羥丙基曱基纖維素酞酸酯 2 5 0 克踪醇 50 克乙醇（9 5 % ) 10 00 克丙酮 2 5 0 0 克實例十腸溶包衣層覆小丸之製備。核心物質 -― 奥普唑 225 克甘露糖醇 142 5 克羥丙基纖維素 60 克 -36- — ^-------1 -裝----Γ--訂------I 级 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙佐尺度適用中國国家標隼（CXS ) A4規格（210X 297公®) 4 6 4 5 14 Α7 Β7 五、發明説明（34) 微結晶纖維素 40 克無水乳糖 80 克硫酸月桂酯鈉 5 克磷酸氩二鈉二水合物 8 克純化水 3 50 克分隔層核心物質 3 00 克經丙基纖維素 3 0 克滑石粉 5 1 克硬脂酸鎂 4 克腸溶包衣層分隔層包覆小丸 3 00 > 克甲基丙晞酸共聚物 140 克檸檬酸三乙酯 42 克單-及雙-甘油酯（N F ) 7 克聚山梨糖醇8 0 0.7 克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央桴準局貝工消費合作社印製於混合器中充分混合製備核心物質之乾性成份。加入顆粒化液體，混合混合物，將之_顆粒化成適當固定性。將濕. 化物質壓至擠製機篩孔，於球化機中將顆粒轉塑爲球形。於流化床設備中乾燥核心物質，將之分類成適當大小，例如介於0.5-1.0毫米。依前述實-例所示者，以分隔層及腸溶包衣層包覆所製核心物質。活性成份之製備實例所用奥普唑鎂鹽係依w Ο / 9 5 / Ο 1 9 7 7所述者製備， ________ -37- 本紙乐尺度適i中國國ϋ革（CNS )八4規格（2丨0乂_297公釐) —- 46 45 14 A7 B7 五、發明説明（35 ) 奥普唑鹽之單一鏡像異構物係依WO/94/27988所述者製備，而奥普唑係依EP-AI 0 005 129所述者製備。該等文獻之全文併爲本文之參考。 I--1-----j--裝-----„—π-----」線 * (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 38 本纸張尺度適用中國國家標準（匚\5)々4規格（210乂 297公釐）

Claims

ABCD

'64514 第85116139號專利申請案中文申請專利範圍修正本(90年9月) 六、申請專利範圍 1 - 一種複單位錠狀劑型，其含有酸敏感性質子t浦抑制劑之第一成份，一或多種選自由解酸劑、藻酸鹽及其混合物组成之群之第二成份，及視需之第三成份之醫藥可接受佐劑’其中（a)該第一成份係具經腸溶包衣層覆之小丸型式，（b)該第二成份係藉由該覆於第一成份之腸溶包衣層而與該第一成份隔離，（c)該腸溶包衣層之機械性質係使得該腸溶包衣小丸及其他錠劑成份之製錠過程不實質上影響該腸溶包衣層覆小丸之耐酸性，及（d)該小丸之腸溶包衣含有經塑化之腸溶包衣層物質，其中該質子幫浦抑制劑之量介於5 - 80毫克，該解酸劑/ 藻酸鹽之量介於】〇〇_9〇〇毫克。 2 -根據申請專利範圍第1項之錠狀劑型，其中該質子幫浦抑制劑小丸係經兩包覆層保護’其中—層為腸溶包衣層’另一為使該腸溶包衣層與該質子幫浦抑制劑化合物分隔之層。 J .根據申請專利範圍第1項之錠狀劑型，其中該劑型含有 —種酸敏感性質子幫浦抑制劑及兩種解酸劑。 4 .根據申請專利範園第1項之鍵狀劑型，其中該該質子寶 '甫抑制劑為奥普峡（omeprazole)、其單一鏡像異構物之一或其驗性鹽。 5 _根據申請專利範圍第*項之键狀劑型，其中該質子幫浦抑制劑為S -奥普唑鎂鹽。 6 -根據申請專利範圍第1項之錠狀劑型，其中該質子繁浦抑劑為蘭索普唑（lansopraz〇le)、其單一鏡像異構物之一本紙張國家標準（CNS ) A4^ ( 21〇乂297公丨楚） - (请先閱读背面之注^^項再填寫本頁) 卜訂1- 經濟部中夬橾隼局員Η消賢合作社印裝經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α8 4 6 4 5 1 4 cs 六、申請專利範圍或其鹼性鹽。 7. 根據申請專利範園第4至6項中任一項之錠狀劑型，其中該解酸刎為氩氧化鋁或氫氧化鎂及碳酸鋁或碳酸鎂之併用。 8. 根據申請專利範園第4至6項中任—項之锭狀劑型，其中該解酸劑為氫氧化鎂或氫氧化鈣及碳酸鎂或碳酸鈣之併用。 9 ·根據申諳專利範圍第丨項之錠狀劑型，其中該質子幫浦抑制劑之量介於丨〇·40毫克’該解酸劑/藻酸鹽之量介於250-650毫克。 10. 根據申請專利範圍第1項之錠狀劑型，、 , ^ 弁中茲子丸被壓製成複單位錠狀劑型之過財，該腸溶包衣層覆小丸之耐酸性之下降不超過〗0。/〇。 11. 根據申請專利範圍第1項之錠狀劑型，其·中該腸溶包衣層覆小丸進一步為含有醫藥可接受佐劑之外包覆層所包覆。 12. 根據申請專利範園第丨項之錠狀、丹中孩錠劑為可分式。 13-根據申請專利範圍第12項之錠狀劑型為其中該錠劑可分收於含有解酸劑及質子幫浦抑制劑腸溶 ,lr 巴农層覆小丸之水性懸浮液中。】4.根據申請專利範錠狀其' 中該質子幫浦抑制劑係呈腸溶包衣層覆小丸形式，壓縮至：複單位錠狀劑型’其為—含有解酸劑或落酸鹽製劍之分隔層所包本紙張尺度it用中围國家標準（cns )从胁（加^97公疫 I·I I -n f -I i— --1 I ^ — . - 1 -I If ί.9,IV— ϊ^— 1· - - n- !ί *1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 14 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍覆。複單位鍵狀型之方法，該㈣之—層含酸敏感睡貝/瑜抑制劑’另-層含-或多種解酸劑或藻酸二万法之特徵為：該質子幫浦抑制劑係製成腸溶包 :二小丸，且該小丸與醫樂可接受佐劑混合後，經預宿王4疋狀’其另經一含解酸劑或藻酸鹽之包覆層所層覆’最後並壓製成錠。 16‘-種製備複單位錠狀劑型之方法，包含一種酸敏感性質予幫浦抑制劑及一或多種解酸劑’此方法之特徵為：該質子幫浦抑制劑係製成腸溶包衣層覆小丸，且該小丸係與解酸劑及视需要存在之醫藥可接受佐劑混合，該乾混合物隨後經壓製成複單位錠劑，而該腸溶包衣層之耐酸性無實質變化。 17·根據申請專利範圍第1項之劑型，係用於製備治療與胃灼熱有關之不適症之藥劑。 18.根據申凊專利範圍第ι7項之劑型，其中該不適症為與胃灼熱有關之胃不適症。 --,-------{义-------—訂 -------線一. (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標率局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐