SK283695B6 - Viaczložková tabletová lieková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie - Google Patents

Viaczložková tabletová lieková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283695B6
SK283695B6 SK1169-97A SK116997A SK283695B6 SK 283695 B6 SK283695 B6 SK 283695B6 SK 116997 A SK116997 A SK 116997A SK 283695 B6 SK283695 B6 SK 283695B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
enteric coating
proton pump
dosage form
pump inhibitor
antacid
Prior art date
Application number
SK1169-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK116997A3 (en
Inventor
Helene Depui
Agneta Hallgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283695(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK116997A3 publication Critical patent/SK116997A3/sk
Publication of SK283695B6 publication Critical patent/SK283695B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Abstract

Orálny farmaceutický prípravok predovšetkým na použitie pri prevencii a liečení dyspeptických príznakov, ako sú bolesti či nepríjemné pocity v horných oblastiach zažívacieho traktu a pálenie záhy, zahŕňa kombináciu rôznych činidiel, ktoré potláčajú žalúdočnú kyslosť, ako je inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyseliny a antacidové činidlo a/alebo alginát v novej tuhej liekovej forme, najmä vo forme tabliet. Je opísaný aj spôsob výroby týchto prostriedkov a ich použitie v medicíne, najmä pri liečení dyspeptických príznakov. ŕ

Description

Vynález sa týka orálnych farmaceutických prípravkov predovšetkým na použitie pri prevencii a liečení dyspeptických príznakov, ako sú bolesti či nepríjemné pocity v horných oblastiach zažívacieho traktu a pálenie záhy. Prostriedok zahŕňa kombináciu rôznych činidiel, ktoré potláčajú žalúdočnú kyslosť, ako je inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyseliny a antacidové činidlo a/alebo alginát v novej tuhej liekovej forme, najmä vo forme tabliet. Ďalej predkladaný vynález opisuje spôsoby výroby týchto prostriedkov a ich použitie v medicíne, najmä pri liečení dyspeptických príznakov.
Doterajší stav techniky
Dyspepsia patrí k rozšíreným ťažkostiam a pacienti kvôli nej bývajú v starostlivosti gastroenterológov alebo praktických lekárov. Symptómom dyspepsie je pálenie záhy a odhaduje sa, že 44 % Američanov trpí pálením záhy aspoň raz za mesiac a niektorí z nich by kvôli tomuto problému mali kontaktovať lekára, ale len asi 25 % pacientov to skutočne urobí. Príznaky spojené s dyspepsiou sú napríklad bolesti či nepríjemné pocity v horných oblastiach zažívacieho traktu a pálenie záhy, poruchy trávenia, kyslosť žalúdka a ďalšie gastrointestinálne poruchy vrátane gastrooesofageálneho refluxu (spätné prúdenie žalúdočnej kyseliny do pažeráka). Veľká rôznorodosť symptómov a vážnosť choroby spôsobovaná oesofageálnym refluxom vedie k nutnosti použiť viac individualizované liečebné stratégie.
Terapeutické prostriedky účinné pri liečení dyspepsie vrátane činidiel, ktoré potláčajú žalúdočné kyseliny, ako sú antagonisty H2 receptorov, inhibítory protónovej pumpy, ďalšími činidlami sú antacidá/algináty a prokinetické činidlá. Tieto činidlá sa môžu ďalej rozdeliť podľa ich mechanizmov pôsobenia, profilu bezpečnosti, ľarmakokinetiky a použitia.
WO 95/017080 opisuje prostriedok na liečenie napríklad pálenia záhy s obsahom antagonistov H2 receptorov, ako je ľamotidín a alginát a prípadne simethicon.
Antacidové činidlá a algináty sa môžu používať pri liečení pálenia záhy samostatne. Pôsobia krátky čas, ale sú lacné a bezpečné. Antacidové činidlo pôsobí lokálne prostredníctvom neutralizácie žalúdočnej kyseliny. Algináty dodávajú navyše mechanickú ochranu proti spätnému prúdeniu žalúdočnej kyseliny do pažeráka. Hlavnou výhodou antacidových činidiel a alginátov je, že poskytujú rýchlu úľavu od ťažkostí. Hlavnou nevýhodou antacidových činidiel a alginátov je, žc dávkovanie sa musí opakovať často, aby sa pacient udržal bez ťažkostí, antacidá tiež v mnohých prípadoch neodstraňujú symptómy, t. j. úplné zbavenie symptómov.
Antagonisty H2 receptorov sú široko predpisované na systematické znižovanie sekrécie žalúdočných kyselín. Inhibítory protónovej pumpy, ako je omeprazol, rýchlo zaberajú miesto antagonistov H2 receptorov. Omeprazol poskytuje zreteľnú výhodu oproti antagonistom H2 receptorov v oblastiach odstránenia symptómov, liečenia a prevencie ďalšieho ochorenia. Inhibítory protónovej pumpy odstraňujú symptómy, ale nie okamžite.
Klinické štúdie potvrdili, že inhibítory protónovej pumpy sú veľmi účinné pri odstraňovaní symptómov (obvykle na čas 24 až 48 hodín) u pacientov s dyspepsiou spojenou so žalúdočnými vredmi, dvanástnikovými vredmi, s reflux oesophagitis a gastrooesoľageálnym refluxom bez oesophagitis. Potvrdilo sa napríklad, žc omeprazol je lepší ako antagonisty H2 receptorov pri liečbe poškodenia zažívacieho traktu a pažeráka, rovnako ako pri odstránení dyspeptických symptómov pri týchto ťažkostiach, pozri Eriksson S., Euro Joum of Gastroenterology and Hepatology 1995,7: 465.
EP 338861 opisuje tuhý farmaceutický prostriedok s antacidovými excipientmi. Navrhlo sa použiť tento prostriedok v kombinácii s inhibítorom protónovej pumpy alebo akoukoľvek inou látkou na zabránenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Nenašiel sa žiadny návrh na kombináciu týchto látok v jednej tuhej liekovej forme.
US 244 670 opisuje vstrebateľný farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje látky vybrané zo skupiny zahŕňajúcej antacidové činidlá, činidlá na zabránenie sekrécie žalúdočných kyselín, činidlá s obsahom bizmutu a ich zmesi a excipient 3-l-metoxy-propán-l,2-diol. V žiadnom z odkazov nie sú diskutované špecifické úpravy riešiace problém, ktorý vzniká, keď je jedna zo zložiek inhibítorom protónovej pumpy citlivým na kyselinu.
Liečenie pomocou kombinácie inhibítora protónovej pumpy a antacida alebo alginátu môže zabezpečiť okamžité odstránenie symptómov prostredníctvom miestneho pôsobenia antacidového činidla alebo alginátu, kombinovaného s dlhotrvajúcim odstránením symptómov, ktoré je spôsobené systematickým pôsobením inhibítora protónovej pumpy. Táto kombinácia je ideálna na liečenie dyspepsie „na rozkaz“ rovnako ako odstránenie symptómov. Kombinovaná terapia, ktorá zahŕňa činidlo na potlačenie kyseliny, napríklad inhibítor protónovej pumpy, spoločne s antacidovým činidlom alebo alginátom môžu tiež pôsobiť ako alternatíva každého z nich v prípade ťažkostí.
Je dobre známe, že pacientovo pohodlie je jedným z hlavných faktorov na zabezpečenie dobrých výsledkov liečenia. Podávanie dvoch aj viacerých rôznych tabliet pacientovi nie je pohodlné alebo uspokojivé na dosiahnutie optimálnych výsledkov. Nová orálna lieková forma podľa predkladaného vynálezu zahŕňa dve alebo viacero rozdielnych aktívnych látok kombinovaných v jednej tuhej liekovej forme, výhodne v tablete.
Niektoré činidlá, ktoré potláčajú žalúdočnú kyselinu, ako sú inhibítory protónovej pumpy, sú citlivé na rozloženie alebo premenu vplyvom reakcie v kyslom alebo neutrálnom prostredí. Vzhľadom na stabilitu prostriedku je obvyklé, že jedna z aktívnych látok, ktorá je inhibítorom protónovej pumpy, musí byť chránená pred stykom s kyslou žalúdočnou šťavou enterickou povrchovou vrstvou. Podľa doterajšieho stavu techniky sú opísané výroby inhibítorov protónovej pumpy s obsahom omeprazolu, ktoré majú enterickú povrchovú vrstvu, pozri napríklad US-A 4 786 505 (AB Hässle).
Je problematické vyrobiť tuhú látkovú formu, ktorá zahŕňa pomerne vysoké množstvo aktívnych látok. Aktívne látky s rôznymi fyzikálnymi vlastnosťami skombinované v jednom prostriedku spôsobujú ďalšie problémy. Pri príprave viaczložkových tabletovaných liekových foriem vznikajú špecifické problémy, keď pelety s enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyseliny, sú lisované do tabliet. Ak enterická povrchová vrstva neodolá zlisovaniu peliet do tabliet, citlivá aktívna látka sa zničí pri podaní prostriedku kyslou žalúdočnou šťavou, t. j. odolnosť enterickej povrchovej vrstvy peliet proti kyselinám po zlisovaní nebude dostatočná.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka viaczložkových tabletových liekových foriem, ktoré obsahujú inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu spoločne s jedným alebo viacerými antacidovými činidlami alebo alginátom a prípadne s farmaceutický prijateľnými excipientmi, pričom inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu je vo forme peliet jednotlivo potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou, zlisovaných spoločne s antacidovým alebo alginátovým prostriedkom, ale oddelených od seba enterickou povrchovou vrstvou. Enterická povrchová vrstva má také mechanické vlastnosti, že lisovanie peliet spoločne s antacidovým alebo alginátovým prostriedkom a pripadne farmaceutický prijateľnými excipientmi nemá značný vplyv na odolnosť peliet s enterickou povrchovou vrstvou proti kyselinám.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje rez viaczložkovou tuhou liekovou formou s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu vo forme peliet (1) s enterickou povrchovou vrstvou v zmesi s antacidovým činidlom (činidlami) a farmaceutickými excipientmi (2). Prípadne sú tablety potiahnuté poťahovou vrstvou, t. j. poťahom (7).
Obr. 2 ukazuje rez tabletou s dvoma separačnými vrstvami, pričom jedna zahŕňa inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu vo forme peliet (1) v zmesi s excipientmi (3), ďalšia vrstva zahŕňa zmes farmaceutických excipientov s antacidovým činidlom (činidlami) alebo alginátom (2). Prípadne sú vrstvy oddelené vrstvou, ktorá zabraňuje zlepovaniu. Tablety sú ďalej potiahnuté poťahovou vrstvou (7).
Obr. 3 ukazuje rez tabletou, ktorá zahŕňa zmes farmaceutických excipientov a inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu v jadre tablety (5) obklopenú enterickou povrchovou vrstvou (8) prípadne so separačnou vrstvou nanesenou medzi jadro tablety a enterickú povrchovú vrstvu, ďalej je nad enterickou povrchovou vrstvou umiestnená vrstva antacidového činidla (činidiel) v zmesi s farmaceutickými excipientmi (6). Prípadne je tableta potiahnutá poťahovou vrstvou (7).
Podrobný opis vynálezu
Jedným z cieľov vynálezu je pripraviť orálnu viaczložkovú tuhú liekovú formu vo forme tablety s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu vo forme samostatných peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou, spoločne s jedným alebo viacerými antacidovými činidlami vo forme prášku alebo granúl, zlisovanými do tablety. Enterická povrchová vrstva (vrstvy), ktorá poťahuje samostatnú jednotku inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyseliny, má také vlastnosti, aby zlisovanie jednotiek do tabliet neovplyvnilo značne odolnosť proti kyseline pri samostatných jednotkách potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou. Ďalším cieľom je, aby viaczložková tabletovaná lieková forma mala dobrú stabilitu aktívnych látok počas dlhodobého skladovania.
Ďalším cieľom vynálezu je vytvoriť viaczložkovú tabletovú liekovú formu, ktorá je deliteľná a jednoduchá na manipuláciu. Táto viaczložková tabletová lieková forma zahŕňa pelety s enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy a antacidové činidlo (činidlá) a môže sa rozptýliť v mierne kyslom vodnom roztoku a podávať pacientom s prehltacími ťažkosťami a v pediatrii.
Táto suspenzia rozptýlených jednotiek/peliet zodpovedajúcej veľkosti sa môže použiť na orálne podávanie a tiež na podávanie prostredníctvom nasogastrickej sondy.
Ďalším cieľom vynálezu je vytvoriť tabletovaný prostriedok s obsahom inhibítora protónovej pumpy v zmesi s tabletovým excipientom v jadre tablety a separačnou vrstvou okolo jadra tablety, pričom separačná vrstva obsahuje jeden alebo viacero antacidových činidiel v zmesi s farmaceutickým excipientom a táto zmes je zlisovaná okolo jadra tablety. Pred nanesením tejto separačnej vrstvy s obsahom antacida sa jadro tablety ešte potiahne enterickou povrchovou vrstvou. Prípadne sa jadro tablety' potiahne separačnou vrstvou predtým, ako sa nanesie enterická povrchová vrstva.
Môže sa tiež pripraviť tableta so separačnými vrstvami, kde každá z nich obsahuje rôzne aktívne látky. Jedna z vrstiev obsahuje inhibítor protónovej pumpy vo forme peliet s enterickou povrchovou vrstvou v zmesi s farmaceutickými excipientmi. Ďalšia vrstva (vrstvy) obsahuje antacidové činidlo (činidlá) alebo alginát, prípadne je zmesou s farmaceutickým excipientom. Obidve vrstvy sú prípadne oddelené ďalšou vrstvou, ktorá má zabrániť zlepovaniu jednotlivých vrstiev.
Nová tuhá lieková forma zahŕňa ako aktívne látky činidlá, ktoré potláčajú žalúdočnú kyselinu, ako sú napríklad inhibítory protónovej pumpy citlivé na kyselinu a antacidové činidlá/alginát. Prípadne môže byť inhibítor protónovej pumpy vo forme peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou zmiešaný s alginátom a prípadne farmaceutickým excipientom, aby sa mohol podávať balený do vrecúšok určených na orálne použitie po rozpustení v mierne kyslom vodnom roztoku. Nová tuhá lieková forma je výhodne vo forme viaczložkovej tabletovanej liekovej formy s obsahom jednotky potiahnutej enterickou povrchovou vrstvou s aktívnou látkou, ktorou je inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu a granuly s obsahom ďalšej aktívnej látky (látok), t. j. antacidového činidla (činidiel), ako je znázornené na obr. 1.
Antacidové činidlo (činidlá) môžu byť výhodne v prostriedkoch určených na priame použitie. Prípadne sa môžu zložky podávať vo forme rozpustného prostriedku.
Ďalej sú opísané rôzne terapeuticky aktívne zložky použité v liekovej forme.
Aktívne látky
Činidlá na potláčanie žalúdočnej kyseliny sú výhodne inhibítory protónovej pumpy. Týmito inhibítormi protónovej pumpy sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
...
Het—K-S—Hu, í1-), je 'á'' ·
Het2 je
kde
N v časti benzimidazolu znamená, že atóm uhlíka substituovaný R6-R9 sa môže pripadne zameniť atómom dusíka bez akýchkoľvek substituentov,
R1, R3 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupiny, alkoxyskupiny, prípadne substituovaných fluórom, alkyltioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogénovej skupiny, fenylskupiny a fenylalkoxyskupiny,
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupiny a aralkyl skupiny,
R6 je vodík, halogén, trifluórmetylskupina, alkylskupina alebo alkoxyskupina,
R6-R9 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogénu, halogénalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluóralkylskupiny, alebo susedné skupiny R6-R9 tvoria kruhové štruktúry a môžu byť ďalej substituované, R10 je vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R3 a R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, halogénu alebo alkylskupiny, alkylových skupín, alkoxyskupín a ich častí, môžu byť vo vetvených alebo rovných Cj-Cs-reťazcoch alebo zahŕňajú cyklické alkylové skupiny, ako sú skupiny cykloalkyl-alkyl.
Príkladom inhibítora protónovej pumpy podľa všeobecného vzorca (I) sú
OCH,
H
H
Lansoprazo/
Pantoprazcl
H
/\
CH, CH,
Leminoprazoi.
OCH,
Inhibítory protónovej pumpy citlivé na kyselinu sa v liekových formách podľa vynálezu môžu použiť vo svojej neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli, ako sú napríklad Mg2+, Ca2+, Na+, K+, Li+ soli, výhodne Mg2+ soli. Ďalej sa môžu látky uvedené hore použiť v racemickej forme alebo vo forme v podstate svojho čistého enantioméra, alebo alkalických solí jednotlivých enantiomérov.
Vhodné inhibítory protónovej pumpy sú napríklad opísané v EP-A-0005129, EP-A1-174 726, EP-A-166 287, GB 2 163 747 a W090/06925, WO91/19711, WO91/19712 a ďalej sú vhodné látky opísané vo WO95/01977 a WO94/27988.
Činidlá, ktoré potláčajú žalúdočnú kyselinu, sú výhodne inhibítormi protónovej pumpy, ale antagonisty H2 receptorov, ako sú ranitidín, cimetidín a famotidín sa môžu použiť vo farmaceutických prípravkoch s alginátom, ako je
SK 283695 Β6 navrhnuté vo WO 95/017080 alebo spoločne s antacidovým činidlom (činidlami).
V tuhej liekovej forme podľa predkladaného vynálezu je možné použiť v kombinácii s vhodným inhibítorom protónovej pumpy široké spektrum antacidových činidiel/alginátov. Tieto antacidové činidlá zahŕňajú napríklad hydroxid hlinitý, uhličitan vápenatý, hydroxid horečnatý, uhličitan horečnatý a zásaditý uhličitan hlinitohorečnatý (hydrotalcit), používané samostatne alebo v kombinácii. Algináty sa môžu vybrať zo skupiny, ktorá zahŕňa kyselinu alginovú alebo alginát sodíka alebo iné farmaceutický prijateľné soli, hydráty esteru alginátu. Prednosť sa dáva najmä antacidovým činidlám, ktoré sú založené na horčíku a vápniku a komplexom hydroxid hlinitý/uhličitan horečnatý. Vhodné antacidové činidlá sú opísané napríklad US 409 709.
Viaczložková tabletová tuhá lieková forma, ktorej sa dáva prednosť, obsahuje inhibítor protónovej pumpy vo forme racemátu, alkalickej soli alebo jedného z ich enantiomérov v kombinácii s antacidovým činidlom (činidlami) a je charakterizovaná ďalej. Samostatné jednotky potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou (malé zrnká, granuly alebo pelety), ktoré obsahujú inhibítor protónovej pumpy a prípadne alkalický reagujúce látky, sa zmiešajú s antacidovým činidlom (činidlami) a bežnými tabletovými excipientmi. Výhodne sú NSAID a tabletový excipient vo forme granúl. Antacidum (antacidá) a tabletové excipienty sa môžu za sucha alebo za mokra zmiešať a môžu sa z nich pripraviť granuly. Zmes jednotiek potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou, antacidového činidla (činidiel) a prípadne excipienty sú zlisované do viaczložkovej tabletovej liekovej formy. Termínom „samostatné jednotky“ sa rozumejú malé zrnká, granuly alebo pelety. Tento termín sa v ďalšom texte vzťahuje na pelety inhibítora protónovej pumpy citlivému na kyselinu.
V procese lisovania (tlaku) na vytvorenie viaczložkovej tabletovej liekovej formy nesmie byť pri peletách potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu značne ovplyvnená rezistencia proti kyselinám. Inými slovami, mechanické vlastnosti, ako je pružnosť alebo tuhosť, rovnako ako hrúbka enterickej povrchovej vrstvy (vrstiev) musia vyhovieť požiadavkám kladeným na výrobky potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou podľa United State Pharmacopeia tak, aby sa rezistencia proti kyselinám neznížila o viac ako 10 % počas lisovania peliet do tabliet.
Rezistencia proti kyselinám je definovaná ako množstvo inhibítora protónovej pumpy v tablete alebo pelete vystavených simulovanej žalúdočnej tekutine USP alebo 0,1 M HCI (vodnej), vztiahnuté na množstvo inhibítora pri peletách alebo tabliet nevystavených. Test je opísaný ďalej. Samostatné tablety alebo pelety sú vystavené simulovanej žalúdočnej tekutine pri 37 °C. Tablety sa rýchlo rozpadajú a uvoľňujú pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvoch hodinách sa z média pelety potiahnutej enterickou povrchovou vrstvou odstránia a obsah sa analyzuje na obsah inhibítora protónovej pumpy s použitím HPLC (High Performance Liquid Chromatography).
Ďalšie konkrétne zložky, ktoré sa môžu použiť v tuhej liekovej forme podľa vynálezu, sú opísané ďalej.
Vnútorný materiál - na pelety' s obsahom inhibítora protónovej pumpy potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou
Vnútorný materiál na samostatné pelety potiahnuté enterickou krycou vrstvou sa musí vytvoriť na základe rôznych zásad. V ďalších procesoch sa môžu použiť ako vnú torný materiál zrná potiahnuté inhibítorom protónovej pumpy, prípadne zmiešané s alkalickou látkou.
Zrná, ktoré sa majú potiahnuť inhibítorom protónovej pumpy, môžu byť vo vode nerozpustné látky, ktoré zahŕňajú rôzne oxidy, celulózu, organické polyméry a ďalšie materiály, samotné alebo v zmesiach vo vode rozpustných zŕn, ktoré obsahujú rôzne anorganické soli, cukry, neupravené častice a ďalšie materiály, samotné alebo v zmesiach. Ďalej môžu zrná zahŕňať inhibítor protónovej pumpy vo forme kryštálu, aglomerátu, v kompaktnej forme atď. Veľkosť zŕn nie je pre tento vynález podstatná, ale môže sa pohybovať medzi 0,1 a 2 mm. Zrná potiahnuté inhibítorom protónovej pumpy sa môžu vyrobiť tiež tvorbou vrstvy prostredníctvom prášku alebo systému roztok/suspenzia s použitím napríklad granulácie alebo zariadenia na sprejovú tvorbu povrchovej vrstvy.
Predtým, ako sa zrná potiahnu, môže sa inhibítor protónovej pumpy zmiešať s ďalšími zložkami. Týmito zložkami môžu byť spojivá, povrchové plnivá, činidlá na dezintegráciu, alkalické aditíva alebo ďalšie farmaceutický prijateľné zložky samotné alebo v zmesiach. Viazacie činidlá sú napríklad polyméry, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), karboxymetylcelulóza sodná, polyvinylpyrolidón (PVP), alebo cukry, škroby a ďalšie farmaceutický prijateľné látky s kohéznymi vlastnosťami. Vhodné povrchové činidlá sa nachádzajú v skupine farmaceutický prijateľných neionogénnych a ionogénnych tenzidov, ako je laurylsulfát sodný.
Inhibítor protónovej pumpy zmiešaný s alkalickými látkami a ďalej zmiešaný s vhodnými zložkami môže vytvoriť vnútorný materiál. Tento vnútorný materiál sa môže vyrobiť extrúziou/sferonizáciou, zaguľatením alebo lisovaním s použitím bežným procesných zariadení. Veľkosť častíc vnútorného materiálu sa pohybuje približne medzi 0,1 až 4 mm a výhodne medzi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnútorný materiál sa môže ďalej potiahnuť ďalšími prísadami s obsahom inhibítora protónovej pumpy a/alebo sa môže použiť na ďalšiu výrobu.
Inhibítor protónovej pumpy sa ďalej mieša s farmaceutickými zložkami na získanie výhodných manipulačných a prevádzkových vlastností a vhodnej koncentrácie inhibítora protónovej pumpy v konečnom výrobku. Môžu sa použiť farmaceutické zložky, ako sú plnivá, viazacie činidlá, lubrikanty, činidlá na rozpadavosť, povrchové činidlá a ďalšie farmaceutický akceptované aditíva.
Inhibítor protónovej pumpy sa ďalej zmieša s farmaceutický prijateľnými zlúčeninami s cieľom získať žiadané manipulačné a výrobné vlastnosti a vhodnej koncentrácie látky v konečnej zmesi. Farmaceutické zložky, ako sú plnivá, spojivá, lubrikanty, činidlá na zabezpečenie rozpadania tabliet, povrchovo aktívne látky a ďalšie farmaceutický prijateľné aditíva.
Ďalej sa môže inhibítor protónovej pumpy zmiešať s alkalickou, farmaceutický prijateľnou látkou (látkami). Tieto látky sa môžu vybrať (nie sú však na tento výber prísne obmedzené) zo solí sodíka, draslíka, horčíka, vápnika a hliníka a kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej a ďalších slabých anorganických alebo organických kyselín. Ďalej sa môžu použiť zrazeniny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, zlúčeniny bežne používané v antacidových prostriedkoch, ako sú hydroxidy hliníka, vápnika a horčíka, ďalej oxidy Mg (horčíka) a kompozitné zlúčeniny, ako sú AI2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O),
MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O alebo podobné zlúčeniny, organické, ktoré udržiavajú pH látky, ako je trihydroxymetylaminometán, základné aminokyseliny a ich soli alebo iné podobné, farmaceutický prijateľné zlúčeniny, ktoré udržiavajú pH.
Skôr uvedený vnútorný materiál sa môže tiež pripraviť sprejovým sušením alebo použitím sprejovej vymrazovacej techniky.
Enterická povrchová vrstva (vrstvy)
Pred aplikáciou enterickej povrchovej vrstvy na vnútorný materiál vo forme samostatných peliet, sa môžu pelety výhodne potiahnuť jednou alebo viacerými separačnými vrstvami, ktoré obsahujú farmaceutické excipienty prípadne vrátane alkalických zlúčenín, ako sú pufre na udržiavanie pH. Táto separačná vrstva (vrstvy) oddeľuje vnútorný materiál od vonkajších vrstiev, ktoré sú enterickými povrchovými vrstvami. Táto separačná vrstva (vrstvy) chráni vnútorný materiál, ktorý obsahuje inhibítor protónovej pumpy, aby sa nerozpúšťal vo vode alebo sa v nej rýchlo nerozpadal.
Separačná vrstva (vrstvy) sa môže aplikovať na vnútorný materiál poťahovacími alebo vrstviacimi postupmi vo vhodnom zariadení, ako je poťahovacia panva, poťahovací granulátor alebo prístroj s fluidným lôžkom, ktorý využíva na poťahovací proces vodné alebo organické rozpúšťadlá. Alternatívne sa môže separačná vrstva aplikovať na vnútorný materiál pomocou techniky na práškové poťahovanie. Látkami na vytvorenie separačnej vrstvy sú farmaceutický prijateľné zlúčeniny, ako sú napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropyicelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a iné látky, použité samostatne alebo v zmesi. Do separačnej vrstvy sa môžu pridať ďalšie aditíva, ako sú plastifikačné činidlá, farbivá, pigmenty, plnivá, protizhlukovacie a antistatické činidlá, ako sú napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a ďalšie aditíva.
Separačná vrstva, prípadne aplikovaná na vnútorný materiál, vytvára vrstvu s rôznou hrúbkou. Maximálna hrúbka separačnej vrstvy (vrstiev) sa bežne určuje len podmienkami procesu. Separačná vrstva môže tiež slúžiť ako difúzna bariéra a ako zóna, ktorá pufruje pH. Pufrovacie vlastnosti separačnej vrstvy (vrstiev) sa môžu ďalej zosilniť zavedením látok, ktoré sú vybrané zo skupiny látok, obvykle používaných v antacidových prostriedkoch, ako sú napríklad oxid, hydroxid alebo uhličitan horečnatý, hydroxid, uhličitan alebo kremičitan hlinitý alebo vápenatý, kompozitné zlúčeniny hliníka a horčíka, ako sú napríklad Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (MgeAl2(OH)16CO3.4H2O),
MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, spoločná zrazenina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného alebo podobných zlúčenín. Tiež sa môžu použiť iné farmaceutický prijateľné zlúčeniny s vlastnosťami pufra, ako sú napríklad sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej alebo iných slabých, organických alebo anorganických kyselín a ich soli alebo vhodné organické zásady vrátane zásaditých aminokyselín a ich soli. Na zväčšenie hrúbky vrstvy (vrstiev) a teda zosilnenie difúznej bariéry sa môže pridať mastenec alebo iné látky. Prípadne aplikovaná separačná vrstva (vrstvy) nie je pre vynález podstatná. Môže však zvýšiť chemickú stabilitu aktívnej látky a/alebo fyzikálne vlastnosti novej viaczložkovej tabletovanej liekovej formy.
Separačná vrstva sa môže prípadne vytvoriť in situ reakciou medzi enterickým povrchovým polymérom aplikovaným na vnútorný materiál a alkalický reagujúcou látkou vo vnútornom materiáli. Takto vytvorená separačná vrstva zahŕňa vo vode rozpustnú soľ vytvorenú medzi polymérom (polymérmi) enterickej povrchovej vrstvy a alkalický reagujúcej látky, ktorá je schopná vytvoriť soľ.
Separačná vrstva sa môže tiež použiť na oddelenie dvoch rôznych vrstiev na tablete, ako je ukázané na obr. 2.
Na vnútorné materiály alebo na vnútorný materiál potiahnutý separačnou vrstvou sa aplikujú jedna alebo viacero enterických povrchových vrstiev prostredníctvom vhodnej poťahovacej techniky. Materiál na tvorbu enterickej povrchovej vrstvy sa môže dispergovať alebo rozpustiť vo vode alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Na vytvorenie enterickej povrchovej vrstvy sa môžu použiť samostatne alebo v kombinácii jeden alebo viacero polymérov, ako sú napríklad roztoky alebo disperzie kopolymérov kyseliny metakrylovej, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu, trimelitátacctát celulózy, karboxymetyletylcelulóza, šelak a ďalšie vhodné enterické poťahovacie polyméry (polymér).
Na získanie požadovaných mechanických vlastností, ako je pružnosť a pevnosť enterických povrchových vrstiev môže enterická povrchová vrstva obsahovať farmaceutický prijateľné plastifikačné činidlá. Týmito plastifikačnými činidlami sú napríklad triacetín, estery kyseliny citrónovej, estery kyseliny fialovej, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyetylénglykoly, polysorbáty a ďalšie plastifikačné činidlá.
Množstvo plastifikaČných činidiel je optimalizované pre každé zloženie enterickej povrchovej vrstvy vo vzťahu k vybraným polymérom (polyméru) enterickej povrchovej vrstvy, vybraným plastifikačným činidlám a použitému množstvu uvedených polymérov (polyméru) tak, aby mechanické vlastnosti, t. j. pružnosť a pevnosť enterickej povrchovej vrstvy (vrstiev), napríklad vyjadrené ako Vickersova pevnosť, boli upravené tak, aby sa odolnosť proti kyseline pri peletách potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou výrazne neznížila počas lisovania peliet do tabliet. Množstvo plastifíkačných činidiel je obvykle vyššie ako 10 % hmotn. polymérov enterickej povrchovej vrstvy (vrstiev), výhodne 15 až 50 % a ešte výhodnejšie 20 až 50 %. Do enterickej povrchovej vrstvy (vrstiev) sa môžu tiež pridať aditíva, ako sú dispergačné činidlá, farbivá, pigmentové polyméry napríklad poly(etylakrylát, metylmetakrylát), protizhlukovacie činidlá a činidlá proti peneniu. Ďalšie zlúčeniny sa môžu pridať na zvýšenie hrúbky poťahovacieho filmu a zníženie difúzie kyslej žalúdočnej tekutiny do materiálu citlivého na kyselinu. Na ochranu látky citlivej na kyselinu, čo jc inhibítor protónovej pumpy, a na získanie prijateľnej odolnosti proti kyselinám pri liekovej forme podľa vynálezu, vytvára enterická povrchová vrstva (vrstvy) hrúbku približne aspoň 10 pm, výhodne viac ako 20 pm. Maximálna hrúbka aplikovanej enterickej povrchovej vrstvy je obvykle limitovaná podmienkami procesu a požadovaným profilom rozpustenia.
Alternatívne sa môže skôr opísaná enterická povrchová vrstva použiť na enterické poťahovanie bežných tabliet s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu. Uvedené tablety s enterickou povrchovou vrstvou sa potom tlakovo potiahnu granulami antacida a farmaceutickými excipientmi.
Prekryvná vrstva
Pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou alebo vrstvami sa môžu ďalej potiahnuť jednou alebo viacerými prekryvnými vrstvami. Táto vrstva (vrstvy) by mali byť vo vode rozpustné alebo sa vo vode rýchlo rozpadať. Prekryvná vrstva (vrstvy) sa môže aplikovať na enterickú povrchovú vrstvu vrstviacimi alebo poťahovacími postupmi vo vhodnom zariadení, ako je poťahovacia panva, poťahovací granulátor alebo prístroj s fluidným lôžkom, ktorý využíva na poťahovací alebo vrstviaci proces vodné alebo organické rozpúšťadlá. Látky na vytvorenie prekryvnej vrstvy sú vybrané z farmaceutický prijateľných zlúčenín, ako sú napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a iné látky, použité samostatne alebo v zmesi. Do prekryvnej vrstvy sa môžu pridať ďalšie aditíva, ako sú plastifikačné činidlá, farbivá, pigmenty, plnivá, protizhlukovacie a antistatické činidlá, ako sú napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a ďalšie aditiva. Uvedená prekryvná vrstva môže ďalej brániť, aby sa pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou neaglomerovali. Ďalej ich chráni pred praskaním počas lisovacieho procesu a zlepšuje proces vytvárania tabliet. Maximálna hrúbka aplikovanej prekryvnej vrstvy (vrstiev) je obvykle určovaná výrobnými podmienkami a požadovaným stupňom rozpustenia. Prekryvná vrstva sa môže tiež použiť ako poťahová na výrobu tabliet s pekným vzhľadom.
Výroba antacidového činidla (činidiel) alebo alginátu
Aktívna látka (látky) vo forme jedného alebo viacerých antacidových prostriedkov sa zmieša za sucha s inertnými excipientmi, ako sú plnivá, spojivá, dezintegračné činidlá a ďalšie farmaceutický prijateľné aditíva. Zmes sa za mokra premieša s granulačnou tekutinou. Vlhká hmota sa usuší výhodne tak, aby straty sušením boli menšie ako 3 % hmotnosti. Potom sa usušená hmota melie na vhodnú veľkosť granúl, menších ako 4 mm a výhodne menších ako 1 mm. Vhodným inertným excipientom je napríklad manitol, obilný škrob, zemiakový škrob, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, mikrokryštalická celulóza a zosieťovaný polyvinylpyrolidón. Suchá zmes s obsahom antacidového činidla (činidiel) sa zmieša s vhodnou granulačnou tekutinou, ako je napríklad hydroxypropylcelulóza alebo polyvinylpyrolidón, rozpustený v destilovanej vode alebo vhodnom alkohole alebo ich zmesi.
Alternatívne sa antacidové činidlo (činidlá) za sucha zmieša s farmaceutický prijateľnými excipientmi, ako je uvedené skôr. Alginátové prostriedky by sa mohli pripraviť zmiešaním za sucha s farmaceutický prijateľnými excipientmi.
Viaczložkové tablety
Pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou, ktoré obsahujú inhibítor protónovej pumpy, sa zmiešajú s granulami s obsahom antacíd alebo s pripravenou suchou zmesou s obsahom antacidových činidiel (činidla). Zmes sa zmieša s lubrikantom (lubrikantami) a lisuje do viaczložkovej tabletovej liekovej formy. Vhodnými lubrikantmi na tabletovaci proces sú napríklad stearylfúmarát sodný, stearát horečnatý a mastenec. Zlisované tablety sa prípadne potiahnu poťahovacím činidlom na získanie príjemného povrchu tablety a zvýšenie jej stability počas balenia a transportu. Táto poťahovacia vrstva môže zahŕňať ďalšie aditíva, ako sú protizhlukovacie činidlá, farbivá, pigmenty a iné aditíva na získanie dobrého vzhľadu tablety.
Ďalej môžu rôzne aktívne látky tvoriť rôzne vrstvy, kde vrstva s obsahom inhibítora protónovej pumpy je výhodne vo forme viaczložkovej tabletovej liekovej formy potiahnutej pripravenou zmesou antacidového činidla (činidiel) alebo alginátovým prípravkom. Tieto dve vrstvy sú oddelené treťou vrstvou s obsahom činidla na zabránenie zlepovania.
Frakcia peliet s enterickou povrchovou vrstvou predstavuje menej ako 75 % hmotn. celkovej hmotnosti tabliet a výhodne menej ako 60 %. Zvýšením podielu granúl s antacidovým prostriedkom (prostriedkami) a excipientmi sa môže podiel frakcie s inhibítorom protónovej pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou vo viaczložkovej liekovej forme znížiť. Voľbou malých peliet s enterickou povrchovou vrstvou v prípravku podľa vynálezu sa počet peliet v každej tablete zvýši, čo naopak umožní tabletu deliť pri dodržaní presnosti dávkovania.
Prednosť sa dáva zloženiu viaczložkových tabliet, ktoré zahŕňajú pelety s enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu, pripadne v zmesi s alkalický reagujúcou zlúčeninou (zlúčeninami), zlisované do tablety spoločne s pripravenou antacidovou zmesou a prípadne tabletovacími excipientmi. Prídavok alkalický reagujúceho materiálu do inhibítora protónovej pumpy nie je nevyhnutný, táto látka však môže ďalej zvýšiť stabilitu inhibítora protónovej pumpy, alebo niektoré alkalický reagujúce materiály môžu reagovať in situ s materiálom entcrickej povrchovej vrstvy a vytvárajú tak separačnú vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) robí pelety liekovej formy nerozpustnými v kyslom prostredí, ale je žiaduci rozpad/rozpustenie v takmer neutrálnom alebo alkalickom prostredí, ako je napríklad tekutina, ktorá sa nachádza v proximálnej časti tenkého čreva, kde je rozpustenie inhibítora protónovej pumpy žiaduce. Prostriedok (prostriedky) NSAID sa môžu uvoľňovať v žalúdku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou môžu byť ďalej potiahnuté prekryvnou vrstvou pred tým, ako sú zakomponované do tabliet a môžu tiež obsahovať jednu alebo viacero separačných vrstiev medzi vnútorným materiálom a enterickou povrchovou vrstvou.
Postup
Postup výroby liekovej formy je ďalším aspektom vynálezu. Po vytvorení peliet sprejovým poťahovaním alebo vrstvením inhibítora protónovej pumpy na zrná, alebo extrúziou/sferonizáciou alebo granuláciou, napríklad rotačnou granuláciou homogénnych peliet, sa pelety najskôr prípadne potiahnu separačnou vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou alebo sa separačná vrstva spontánne vytvára in situ medzi alkalickým vnútorným materiálom a enterickým povrchovým materiálom. Poťahovanie sa uskutočňuje postupmi, opísanými skôr alebo v nasledujúcich príkladoch. Príprava antacidových zmesi je tiež opísaná skôr alebo ďalej v príkladoch uskutočnenia. Farmaceutické postupy sa výhodne uskutočňujú vo vodnom prostredí.
Pelety potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou, s alebo bez prekryvnej vrstvy, sa zmiešajú s pripravenými antacidovými granulami, tabletovým excipientom a ďalšími farmaceutický prijateľnými aditívami a zlisujú sa do tabliet. Prípadne sa môžu dôkladne premiešať s tabletovými excipientmi, predbežne zlisovať s potom potiahnuť antacidovým alebo alginátovým prípravkom a potom definitívne zlisovať do tablety. Ďalšou alternatívou je postup, keď sa inhibítor protónovej pumpy vo forme prášku zmieša s tabletovým excipientom a zlisuje do tablety, ktorá sa prípadne potiahne separačnou vrstvou a potom enterickou povrchovou vrstvou. Toto tabletové jadro sa potom tlakovo potiahne antacidovým prostriedkom. Nakoniec sa tableta potiahne tabletovým poťahom.
Podľa ďalšieho alternatívneho spôsobu sa inhibítor protónovej pumpy vo forme peliet s enterickou povrchovou vrstvou naplní do vrecúška spoločne s alginátom prípadne zmiešaným s excipientmi.
Vynález je detailnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rýchlo sa rozpadajúca viaczložková tableta s obsahom horečnatej soli omeprazolu a antacidového prostriedku (vzorka 400 tabliet)
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu 5,0 kg
Guľové cukrové zrná 10,0 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,75 kg
Destilovaná voda 20,7 kg
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (pozri skôr) 10,2 kg
Hydroxypropylcelulóza 1,02 kg
Mastenec 1,75 kg
Stearát horečnatý 0,146 kg
Destilovaná voda 21,4 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri skôr) 11,9 kg Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzia) 19,8 kg
Trietylcitrát 1,79 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,297 kg
Polysorbát 80 0,03 kg
Destilovaná voda 11,64 kg
Prekryvná vrstva
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou (pozri skôr) 20,0 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,238 kg
Stearát horečnatý 0,007 kg
Destilovaná voda 6,56 kg
Tablety
Pelety s prekryvnou vrstvou s obsahom omeprazolu 31,3g
Mikrokryštalická celulóza (MCC) 140,0g
Uhličitan vápenatý 100,0g
Hydroxid hlinitý/uhličitan horečnatý 100,0g
Zemiakový škrob 46,4g
Polyvidon zosieťovaný 38,0g
Stearylfumarát sodný 4,60 g
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Horečnatá soľ omeprazolu sa sprejovala na guľovité cukrové zrná z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva. Veľkosť guľových cukrových zŕn sa pohybovala v rozsahu 0,25 až 0,35 mm.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vTstvou s roztokom hydroxypropylcelulózy s obsahom mastenca a stearátu horečnatého. Enterická povrchová vrstva s obsahom kopolyméru kyseliny metakrylovej, trietylcitrátu, mono- a diglyceridov, trietylcitrátu a polysorbátu sa na pelety potiahnuté separačnou vrstvou sprejovala v zariadení s fluidným lôžkom. V rovnakom type zariadenia sa pelety potiahli zmesou hydroxypropylmetylcelulózy a stearátu horečnatého. Získané pelety s prekryvnou vrstvou sa rozdelelili preosievaním.
Na prípravu granulačnej tekutiny sa malé množstvo zemiakového škrobu rozpustilo v destilovanej horúcej vode. Za sucha sa zmiešal uhličitan vápenatý, hydroxid hlinitý/uhličitan horečnatý, zemiakový škrob a mikrokryštalická celulóza. Do suchej zmesi sa pridala granulačná tekutina a hmota sa premiešala za vlhka. Vlhká hmota sa sušila v parnej sušiarni pri 50 °C. Pripravené granuly sa premleli cez sito s okami 1 mm v oscilačnom mlecom zariadení.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a prekryvnou vrstvou, pripravené granuly, zosieťovaný polyvidon a stearylfumarát sodný sa zmiešali a zlisovali do tabliet v tabletovacom zariadení vybavenom oválnymi formami s rozmermi 9 x 20 mm. V každej tablete bolo približne 10 mg omeprazolu a celkové množstvo antacidových činidiel bolo približne 500 mg. Tvrdosť tabliet sa stanovila na 110 N.
Výsledky
Odolnosť proti kyseline, t. j. percentuálne množstvo látky, ktoré zostane po vystavení 0,1 N HC1 počas 2 hodín.
Tableta
Príklad 1 93 %
Príklad 2
Viaczložková tabletová lieková forma s obsahom horečnatej soli omeprazolu a antacidového činidla (vzorka 500 tabliet)
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu 10,0 kg
Guľové cukrové zrná 10,0 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 1,5 kg
Destilovaná voda 29,9 kg
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (pozri skôr) 20,0 kg
Hydroxypropylcelulóza 2,0 kg
Mastenec 3,43 kg
Stearát horečnatý 0,287 kg
Destilovaná voda 41,0 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri skôr) 24,5 kg Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzia) 32,7 kg
Trietylcitrát 2,94 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,49 kg
Polysorbát 80 0,049 kg
Destilovaná voda 19,19 kg
Prekryvná vrstva
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou (pozri skôr) 37,8 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,49 kg
Stearát horečnatý 0,0245 kg
Destilovaná voda 11,6 kg
Tablety
Pelety s prekryvnou vrstvou s obsahom horečnatej soli omeprazolu (pozri skôr) 47,45 g Uhličitan vápenatý 123,9g
Hydroxid horečnatý 123,9g
Zemiakový škrob 52,2g
Destilovaná voda 435g
Mikrokryštalická celulóza (MCC) 175g
Polyvidon zosieťovaný 50g
Stearylfumarát sodný 6,0g
Pelety s horečnatou soľou omeprazolu potiahnuté enterickou povrchovou vrstvou a prekryvnou vrstvou sa pripravili rovnako ako v príklade 1.
Na prípravu granulačnej tekutiny sa malé množstvo zemiakového škrobu rozpustilo v destilovanej horúcej vode. Za sucha sa zmiešal uhličitan vápenatý, hydroxid horečnatý a zemiakový škrob. Do suchej zmesi sa pridala granulačná tekutina a hmota sa premiešala za vlhka. Vlhká hmota sa vysušila v parnej sušiarni pri 40 °C. Pripravené granuly sa premleli cez sito s okami 1 mm v oscilačnom mlecom zariadení.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a prekryvnou vrstvou, pripravené granuly, mikrokryštalická celulóza, zosieťovaný polyvidon a stearylfumarát sodný sa zmiešali a zlisovali do tabliet v tabletovacom zariadení vybavenom oválnymi formami s rozmermi 9 x 20 mm. V každej tablete bolo približne 20 mg omeprazolu a celkové množstvo antacidových činidiel bolo približne 500 mg. Tvrdosť tabliet sa stanovila na 30 až 40 N.
Získané tablety sa prípadne potiahli poťahovou vrstvou.
Príklad 3
Viaczložková tabletová lieková forma s obsahom horečnatej soli S-omeprazolu a antacidového činidla (vzorka 500 tabliet)
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ S-omeprazolu120 g
Guľové cukrové zrná 150g
Hydroxypropylmetylcelulóza18 g
Polysorbát 802,4 g
Destilovaná voda 562g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (pozri skôr) 200 g Hydroxypropylcelulóza30 g
Mastenec 51,4 g
Stearát horečnatý4,3 g
Destilovaná voda600 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri skôr)250 g
Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzia) 333,7 g
Trietylcitrát 30g
Mono- a diglyceridy (NF) 5g
Polysorbát 800,5 g
Destilovaná voda196 g
Tablety
Pelety s prekryvnou vrstvou s obsahom horečnatej soli S-omeprazolu (pozri skôr) 63,7 g
Uhličitan vápenatý 123,9g
Hydroxid horečnatý 123,9g
Zemiakový škrob 52,2g
Destilovaná voda435 g
Mikrokryštalická celulóza (MCC)175 g
Polyvidon zosieťovaný 50,0g
Stearylfumarát sodný 6,0g
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Horečnatá soľ S-omeprazolu sa sprejovala na guľovité cukrové zrná z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva a polysorbátu 80. Veľkosť guľových cukrových zŕn sa pohybovala v rozsahu 0,25 až 0,35 mm.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol v zariadení s fluidným lôžkom separačnou vrstvou s roztokom hydroxypropylcelulózy s obsahom mastenca a stearátu horečnatého. Enterická povrchová vrstva s obsahom kopolyméru kyseliny metakrylovej, mono- a diglyceridov, trietylcitrátu a polysorbátu sa na pelety potiahnuté separačnou vrstvou sprejovala v zariadení s fluidným lôžkom. Získané pelety s prekryvnou vrstvou sa rozdelili preosievaním.
Na prípravu granulačnej tekutiny sa malé množstvo zemiakového škrobu rozpustilo v destilovanej horúcej vode. Za sucha sa zmiešal uhličitan vápenatý, hydroxid horečnatý a zemiakový škrob. Do suchej zmesi sa pridala granulačná tekutina a hmota sa za vlhka premiešala. Vlhká hmota sa sušila v parnej sušiarni pri 40 °C. Pripravené granuly sa premleli cez sito s okami 1 mm v oscilačnom mlecom zariadení.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, pripravené granuly, zosieťovaný polyvidon, mikrokryštalická celulóza a stearylfumarát sodný sa zmiešali a zlisovali do tabliet v tabletovacom zariadení vybavenom oválnymi formami s rozmermi 9 x 20 mm. V každej tablete bolo približne 20 mg S-omeprazolu a celkové množstvo antacidových činidiel bolo približne 500 mg. Tvrdosť tabliet sa stanovila na 30 N.
Získané tablety sa prípadne potiahli poťahovou vrstvou.
Príklad 4
Tabletová lieková forma s tromi vrstvami, s rýchlo sa rozpadajúcou vrstvou s obsahom omeprazolu, so separačnou vrstvou a vrstvou s obsahom kyseliny alginovej (vzorka 1000 tabliet)
Tablety
Prvá vrstva tablety
Kyselina alginová500 g
Hydrogenuhličitan sodný150 g
Mikrokryštalická celulóza87 g
Polyvinylpyrolidón zosieťovaný13 g
Stearylfumarát sodný3,8 g
Separačná vrstva
Mikrokryštalická celulóza80 g
Druhá vrstva tablety
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou s obsahom horečnatej soli S-omeprazolu (pozri skôr) 78,3 g (výroba a zloženie ako v príklade 1)
Mikrokryštalická celulóza (MCC)174 g
Polyvidon zosieťovaný26 g
Stearylfumarát sodný1,4 g
Kyselina alginová, hydrogenuhličitan sodný, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón a stearylíumarát sodný sa za sucha zmiešali a predbežne zlisovali ako prvá vrstva v tabletovacom zariadení vybavenom oválnymi formami s rozmermi 10 x 21 mm. Na prvú vrstvu sa naniesla mikrokryštalická celulóza ako separačná vrstva na ďalšiu vrstvu.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, mikrokryštalická celulóza, polyvinylpyrolidón a stearylfumarát sodný sa za sucha zmiešali a naniesli na separačnú vrstvu. Tieto tri vrstvy sa zlisovali do tablety s tromi vrstvami.
Tableta sa môže prípadne potiahnuť poťahovou vrstvou.
Množstvo omeprazolu v každej tablete je približne 10 mg a množstvo kyseliny alginovej je približne 500 g.
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu je uvedený v príkladoch 1 a 4.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy sa môžu tiež pripraviť postupom opísaným v nasledujúcich príkladoch.
Príklad 5
Výroba peliet s enterickou povrchovou vrstvou pomocou extrúzie/sferonizácie
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu 600g
Manitol 1000g
Mikrokryštalická celulóza 300g
Hydroxypropylmetylcelulóza 100g
Laurylsulfát sodný 6g
Destilovaná voda 802g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál 400g
Hydroxypropylcelulóza 48g
Destilovaná voda 960g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri skôr) 200g
Kopolymér kyseliny metakrylovej100 g
Trietylcitrát 30g
Mono- a diglyceridy (NF) 5g
Polysorbát 800,5 g
Destilovaná voda 309g
Laurylsulfát sodný sa rozpustil v destilovanej vode, čím vznikla granulačná tekutina. Horečnatá soľ omeprazolu, manitol, mikrokryštalická celulóza, hydroxypropylcelulóza sa za sucha zmiešali. K práškovej zmesi sa pridala granulačná tekutina a hmota sa premiešala za vlhka. Vlhká hmota sa pretlačila extrudérom vybaveným mriežkou s veľkosťou 0,5 mm. Extrudát sa sferonizoval na frikčnej doske vo sferonizačnom zariadení. Vnútorný materiál sa vysušil v sušiči s fluidným lôžkom a potom sa roztriedil. Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylmetylcelulózy a vody.
Enterická povrchová vrstva sa naniesla na pelety potiahnuté separačnou vrstvou z vodnej disperzie kopolyméru kyseliny metakrylovej plastifikovanej trietylcitrátom, do ktorej sa pridala disperzia mono- a diglyceridov a polysorbátu. Pelety sa vysušili v zariadení s fluidným lôžkom.
Príklad 6
Výroba peliet s enterickou povrchovou vrstvou pomocou práškového poťahovania guľových cukrových zŕn
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu 1500 g
Zrná cukru guľovité 1500 g
Hydroxypropylmetylcelulóza 420g
Aerosil R 8g
Destilovaná voda 4230g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (pozri hore) 500g
Hydroxypropylcelulóza 40g
Mastenec 67g
Stearát horečnatý 6g
Destilovaná voda 800g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri skôr) 500 g
Kopolymér kyseliny metakrylovej200 g
Trietylcitrát60 g
Destilovaná voda392 g
Horečnatá soľ omeprazolu, časť hydroxypropylmetylcelulózy a AerosilRsa za sucha zmiešali za vzniku prášku. Guľovité zrná cukru (0,25 až 0,40 mm) sa potiahli práškom v centrifugálnom fluidnom poťahovacom granulátore za súčasného sprejovania roztokom hydroxypropylmetylcelulózy (6 %, g/100 ml).
Pripravený vnútorný materiál sa vysušil a potiahol separačnou vrstvou v centrifugálnom fluidnom poťahovacom granulátore. Na potiahnutie enterickou vrstvou sa použilo fluidné zariadenie.
Príklad 7
Výroba peliet s enterickou povrchovou vrstvou, kde sú vnútorným materiálom zrná oxidu kremičitého
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu 8,00 kg
Oxid kremičitý 8,00 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 1,41 kg
Laurylsulfát sodný 0,08 kg
Destilovaná voda 28,00 kg
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (pozri hore) 10,00 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza 0,80 kg
Destilovaná voda 10,00 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri skôr) 300g
Kopolymér kyseliny metakrylovej124 g
Polyetylénglykol 400 25g
Mono- a diglyceridy (NF)
Polysorbát 80
Destilovaná voda
3g g
463 g
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Horečnatá soľ omeprazolu sa sprejovala na zrná oxidu kremičitého z vodnej suspenzie s obsahom rozpusteného spojiva a povrchovo aktívnej látky. Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylmetylcelulózy. Enterická povrchová vrstva s obsahom kopolyméru kyseliny metakrylovej, mono- a diglyceridov, polyetylénglykolu 400 a polysorbátu sa sprejovo nanášala na pelety potiahnuté separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom.
Príklad 8
Výroba peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (výroba a zloženie ako v príklade 10) 500g
Kopolymér kyseliny metakrylovej 250g
Polyetylénglykol 6000 75g
Mono- a diglyceridy (NF) 12,5 g
Polysorbát 801,2 g
Destilovaná voda 490g
Príklad 9
Výroba peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (výroba a zloženie ako v príklade 1) 500g
Ftalát hydroxypropylmetylcelulózy250 g
Cetanol 50g
Etanol (95%) 1000g
Acetón 2500g
Príklad 10
Výroba peliet potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou
Vnútorný materiál
Omeprazol 225g
Manitol 1425g
Hydroxypropylcelulóza 60g
Mikrokryštalická celulóza 40g
Anhydrát laktózy 80g
Laurylsulfát sodný 5g
Hydrogénfosfát sodný, dihydrát 8g
Destilovaná voda 350g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál 300g
Hydroxypropylcelulóza 30g
Mastenec 51g
Stearát horečnatý 4g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (pozri skôr) 300 g
Kopolymér kyseliny metakrylovej 140g
Trietylcitrát 42g
Mono- a diglyceridy (NF) 7g
Polysorbát 800,7 g
Suché zložky na výrobu vnútorného materiálu sa dobre premiešali v mixéri. Pridala sa granulačná kvapalina a zmes sa dobre premiešala a granulovala na zodpovedajúcu konzistenciu. Vlhká hmota sa pretlačila mriežkou extrudéra a granuly sa zaguľatili vo sferonizéri. Vnútorný materiál sa vysušil v zariadení s fluidným lôžkom a roztriedil na častice s vhodnou veľkosťou, napríklad 0,5 až 1,0 mm. Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou a potom enterickou povrchovou vrstvou, ako bolo opísané v predchádzajúcich príkladoch.
Výroba aktívnej látky
Horečnatá soľ omeprazolu použitá v niektorých príkladoch sa vyrába podľa postupu opísaného vo WO95/01977, jednoduché enantioméry solí omeprazolu sa pripravujú postupom opísaným vo WO94/27988 a omeprazol sa pripravuje podľa postupu opísaného v EP-A1 0005129. Tieto dokumenty sú preto pripojené ako odkaz.
Priemyselná využiteľnosť
Lieková forma podľa vynálezu je vhodná najmä pri liečení dyspepsie a ďalších zaživacich ťažkostí na okamžitú úľavu a dlhotrvajúce odstránenie symptómov. Nová lieková forma sa podáva jeden až niekoľkokrát denne, výhodne jeden až dvakrát denne. Obvyklá denná dávka aktívnej látky sa líši a závisí od rôznych faktorov, ako sú individuálne potreby pacienta, spôsob podávania a choroba. Vo všeobecnosti každá lieková forma obsahuje 0,1 až 200 mg inhibítora protónovej pumpy a 0,1 až 1000 mg antacidového prostriedku/alginátu. Výhodne každá lieková forma obsahuje 5 až 80 mg inhibítora protónovej pumpy a 100 až 900 mg antacidového prostriedku/alginátu a výhodnejšie obsahuje 10 až 40 mg inhibítora protónovej pumpy a 250 až 650 mg antacidového prostriedku/alginátu.
Prípravok vo forme viaczložkových tabliet môže byť tiež vhodný na dispergovanie vo vodnom roztoku s mierne kyslým pH pred podávaním orálne alebo cez nasogastrickú sondu.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Viaczložková tabletová lieková forma, ktorá obsahuje inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu spoločne s jedným alebo viacerými antacidovými činidlami alebo alginátom a prípadne s farmaceutický prijateľnými excipientmi, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu je vo forme peliet jednotlivo potiahnutých enterickou povrchovou vrstvou, zlisovaných spoločne s antacidovým alebo alginátovým prostriedkom, ale oddelených od seba enterickou povrchovou vrstvou, pričom enterická povrchová vrstva má také mechanické vlastnosti, že lisovanie peliet spoločne s antacidovým alebo alginátovým prostriedkom a prípadne farmaceutický prijateľnými excipientmi nemá značný vplyv na odolnosť peliet s enterickou povrchovou vrstvou proti kyselinám.
  2. 2. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je chránený dvomi vrstvami, a to enterickou povrchovou vrstvou a separačnou vrstvou, ktorá oddeľuje enterickú vrstvu od inhibítora protónovej pumpy.
  3. 3. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu a dve antacidové činidlá.
  4. 4. Lieková forma podľa nároku L vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je omeprazol, jeden z jeho samostatných enantiomérov alebo ich alkalická soľ.
  5. 5. Lieková forma podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom protónovej pumpy je horečnatá soľ S-omeprazolu.
  6. 6. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom protónovej pumpy je lansoprazol, jeden z jeho samostatných enantiomérov alebo ich alkalické soli.
  7. 7. Lieková forma podľa jedného z nárokov 4 až 6, vyznačujúca sa tým, že antacidovými činidlami sú hydroxid hlinitý v kombinácii s uhličitanom horečnatým.
  8. 8. Lieková forma podľa jedného z nárokov 4 až 6, vyznačujúca sa tým, že antacidovými činidlami sú hydroxid hlinitý' v kombinácii s uhličitanom vápenatým.
  9. 9. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo inhibítora protónovej pumpy sa pohybuje v rozsahu 0,1 až 200 mg a množstvo antacida/alginátu sa pohybuje v rozsahu 0,1 až 1000 mg.
  10. 10. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo inhibítora protónovej pumpy sa pohybuje v rozsahu 5 až 80 mg a množstvo antacida/alginátu sa pohybuje v rozsahu 100 až 900 mg.
  11. 11. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo inhibítora protónovej pumpy sa pohybuje v rozsahu 10 až 40 mg a množstvo antacida/alginátu sa pohybuje v rozsahu 250 až 650 mg.
  12. 12. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že odolnosť peliet s enterickou povrchovou vrstvou proti kyselinám je v súlade s požiadavkami na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, definovanými v United States Pharmacopeia.
  13. 13. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že odolnosť peliet s enterickou povrchovou vrstvou proti kyselinám sa nezníži o viac ako 10 % počas lisovania peliet do viaczložkovej tabletovanej liekovej formy.
  14. 14. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že enterický poťah jednotlivých peliet obsahuje plastický enterický povrchový materiál.
  15. 15. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že pelety s enterickou povrchovou vrstvou sú ďalej potiahnuté prekryvnou vrstvou, ktorá obsahuje farmaceutický prijateľné excipienty.
  16. 16. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tableta je deliteľná.
  17. 17. Lieková forma podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že tabletu je možné rozptýliť do vodnej suspenzie, ktorá obsahuje antacidové činidlo (činidlá) a pelety s enterickou povrchovou vrstvou s obsahom inhibítora protónovej pumpy.
  18. 18. Lieková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je vo forme viaczložkovej tabletovej liekovej formy obklopenej vrstvou s obsahom antacidového činidla (činidiel) alebo alginátového prostriedku.
  19. 19. Spôsob výroby viaczložkovej tabletovej liekovej formy, ktorá zahŕňa inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu v jednej vrstve a jeden alebo viacero antacidových činidiel alebo alginátu v inej vrstve, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je pripravený vo forme peliet s enterickou povrchovou vrstvou, tieto pelety sú zmiešané s farmaceutický prijateľnými excipientmi a predbežne zlisované a ďalej potiahnuté vrstvou s antacidovým činidlom alebo alginátom a nakoniec zlisované do tabliet.
  20. 20. Spôsob výroby viaczložkovej tabletovej liekovej formy, ktorá zahŕňa inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu a jeden alebo viacero antacidových činidiel alebo alginátu, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je pripravený vo forme peliet s enterickou povrchovou vrstvou a tieto pelety sú zmiešané s antacidovým prostriedkom alebo alginátom a pripadne s farmaceutický prijateľnými tabletovými excipientmi, následne je suchá zmes zlisovaná do viaczložkovej tablety bez toho, že by bola zrejmá značná zmena odolnosti enterickej povrchovej vrstvy proti kyseline.
  21. 21. Spôsob výroby viaczložkovej tabletovej liekovej formy, ktorá zahŕňa inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu a jeden alebo viacero antacidových činidiel alebo alginátu v tablete potiahnutej enterickou povrchovou vrstvou, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je zmiešaný s tabletovými excipientmi a zlisovaný do tablety, pričom táto tableta je potiahnutá enterickou povrchovou vrstvou a prípadne separačnou vrstvou nanesenou na tabletu pred aplikáciou enterickej povrchovej vrstvy, a antacidové činidlo (činidlá) zmiešané s farmaceutický prijateľnými excipientmi sú potom lisované na tabletu potiahnutú enterickou povrchovou vrstvou.
  22. 22. Použitie liekovej formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18 na výrobu lieku na liečenie ťažkosti spojených s dyspepsiou.
  23. 23. Použitie podľa nároku 22, kde ťažkosťami sú žalúdočné ťažkosti spojené s pálením záhy.
SK1169-97A 1996-01-08 1996-12-20 Viaczložková tabletová lieková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie SK283695B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600071A SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral formulation of two active ingredients I
PCT/SE1996/001737 WO1997025066A1 (en) 1996-01-08 1996-12-20 Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK116997A3 SK116997A3 (en) 1998-05-06
SK283695B6 true SK283695B6 (sk) 2003-12-02

Family

ID=20400969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1169-97A SK283695B6 (sk) 1996-01-08 1996-12-20 Viaczložková tabletová lieková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6183776B1 (sk)
EP (1) EP0813424B2 (sk)
JP (1) JPH11501950A (sk)
KR (1) KR100490075B1 (sk)
CN (1) CN1080125C (sk)
AR (1) AR005281A1 (sk)
AT (1) ATE228009T1 (sk)
AU (1) AU712669B2 (sk)
BR (1) BR9607350B1 (sk)
CA (1) CA2213996C (sk)
CZ (1) CZ293583B6 (sk)
DE (1) DE69624907T3 (sk)
DK (1) DK0813424T4 (sk)
EE (1) EE04002B1 (sk)
EG (1) EG23821A (sk)
ES (1) ES2185817T5 (sk)
HK (2) HK1001763A1 (sk)
HU (1) HU229153B1 (sk)
IL (1) IL121651A (sk)
IS (1) IS2716B (sk)
MX (1) MX9706785A (sk)
MY (1) MY116091A (sk)
NO (1) NO326656B1 (sk)
NZ (1) NZ325977A (sk)
PL (1) PL187075B1 (sk)
PT (1) PT813424E (sk)
RU (1) RU2179453C2 (sk)
SA (1) SA97170553B1 (sk)
SE (1) SE9600071D0 (sk)
SK (1) SK283695B6 (sk)
TR (1) TR199700916T1 (sk)
TW (1) TW464514B (sk)
UA (1) UA45392C2 (sk)
WO (1) WO1997025066A1 (sk)
ZA (1) ZA9610935B (sk)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
WO1998023272A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 The Procter & Gamble Company Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders
MX9703918A (es) * 1997-05-28 1998-11-30 J Marshall M D Barry Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior.
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
WO1999010000A1 (en) * 1997-08-25 1999-03-04 The Procter & Gamble Company Combined preparations for treating upper gastrointestinal tract distress
HUP0100043A2 (hu) * 1997-12-08 2001-08-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Savérzékeny hatóanyagot tartalmazó új gyógyszerforma
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
FR2774906B1 (fr) * 1998-02-13 2000-05-12 Rhodia Chimie Sa Systeme d'encapsulation a coeur organique et a ecorce minerale a base d'hydroxycarbonate d'aluminium et son procede de preparation
DK1736144T3 (en) 1998-05-18 2015-12-07 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablets.
US7122207B2 (en) 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
ES2237121T3 (es) 1998-07-28 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparacion solida disgregable rapidamente.
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
WO2000057838A2 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 American Home Products Corporation Coating system
AU6087100A (en) * 1999-07-12 2001-01-30 Smithkline Beecham Corporation Heartburn treatment
JP4081273B2 (ja) 1999-10-20 2008-04-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール系化合物安定化方法
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
MXPA04000385A (es) * 2001-07-16 2004-05-04 Astrazeneca Ab FORMULACION FARMACeUTICA QUE COMPRENDE INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES Y ANTIaCIDOS.
AR036354A1 (es) * 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
ATE404179T1 (de) 2001-09-28 2008-08-15 Mcneil Ppc Inc Darreichungsformen mit kern und äusserer hülle
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US7008777B2 (en) 2001-10-15 2006-03-07 Barry J. Marshall System for the detection of urease and method for using same
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
KR100479637B1 (ko) * 2002-02-01 2005-03-31 한국화학연구원 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법
CO5400144A1 (es) * 2002-03-11 2004-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos
KR101061351B1 (ko) 2002-04-09 2011-08-31 플라멜 테크놀로지스 활성 성분 마이크로캡슐의 경구 현탁액
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040081700A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs
US6663892B1 (en) * 2002-08-19 2003-12-16 L. Perrigo Company Multiple portion tablet
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
EP2596792A1 (en) 2002-10-16 2013-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
US9107804B2 (en) * 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7258981B2 (en) * 2003-01-24 2007-08-21 Clontech Laboratories, Inc. Sensitive proteasome sensor constructs and methods for their design and use
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
EP1759692A3 (en) * 2003-03-10 2007-09-12 Novartis AG Taste-masked solid veterinary compositions
JP4669391B2 (ja) * 2003-03-18 2011-04-13 興和株式会社 制酸剤組成物
US8802139B2 (en) * 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
MXPA06000529A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para elaborarlas y utilizarlas.
EP1648417A4 (en) * 2003-07-18 2010-01-20 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060165793A1 (en) * 2003-08-04 2006-07-27 Koji Ukai Pharmaceutical preparation to be dispersed before administration
US7252665B2 (en) * 2003-10-31 2007-08-07 Medtronic, Inc Ablation of stomach lining to reduce stomach acid secretion
US7282050B2 (en) * 2003-10-31 2007-10-16 Medtronic, Inc. Ablation of exterior of stomach to treat obesity
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US7041124B2 (en) * 2003-12-23 2006-05-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. System and method for providing therapy to a portion of a body
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005123042A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release pharmaceutical formulation
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) * 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ589750A (en) * 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
SE530605C2 (sv) * 2005-09-29 2008-07-15 Barbara Nelson Läkemedel innehållande ett syrahämmande medel, avseende att användas för att motverka och bota luftvägssjukdomar
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
ZA200805646B (en) * 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
CN104825397A (zh) * 2006-04-03 2015-08-12 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
AR056062A1 (es) 2006-06-05 2007-09-19 Bago Sa Labor Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion
CN101120930B (zh) * 2006-08-11 2010-09-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种奥美拉唑组合物及其制备方法
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
CN101259140B (zh) * 2007-03-08 2012-08-22 重庆北碚现代应用药物研究所 一种治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的复方药物及其制备方法
BRPI0721654B8 (pt) * 2007-05-07 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh formas de dosagem sólida compreendendo um revestimento entérico com liberação acelerada do fármaco, seu método de fabricação e uso
EP2044929A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
ITFI20070253A1 (it) * 2007-11-09 2009-05-10 Valpharma Internat S P A Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp.
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
EP2127643A1 (de) * 2008-05-30 2009-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe
US9220698B2 (en) 2008-09-09 2015-12-29 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010038241A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid
JP2012072061A (ja) * 2009-01-29 2012-04-12 Eisai R & D Management Co Ltd 新規組成物
EP2445344A4 (en) * 2009-06-25 2013-01-23 Pozen Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A PATIENT REQUIRED BY ASPIRIN THERAPY
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
AU2010325746B2 (en) 2009-12-02 2016-02-25 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2519229A2 (en) 2009-12-29 2012-11-07 Novartis AG New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
UY33173A (sk) * 2010-01-08 2011-07-29 Eurand Inc
CA2795521A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 S-Biotek Holding Aps A solid pharmaceutical composition for neutralizing stomach acid
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
US20140127296A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes
US20150238514A1 (en) * 2014-02-21 2015-08-27 William Armstrong Protective Supplement Configuration
US20170042806A1 (en) * 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
AU2016404808A1 (en) * 2016-04-29 2018-12-13 Alan Thompson Veterinary composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201723199A2 (tr) * 2017-12-30 2019-07-22 Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Yeni farmasötik bileşimler.
KR102080023B1 (ko) 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) * 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
KR102146395B1 (ko) * 2018-08-23 2020-08-20 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제
US20240100087A1 (en) * 2019-10-17 2024-03-28 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid
MX2022009121A (es) * 2020-01-23 2022-08-18 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion farmaceutica compuesta que comprende un inhibidor de la bomba de protones y un antiacido.
CN114980867B (zh) * 2020-01-23 2024-03-15 韩美药品株式会社 包含质子泵抑制剂和抗酸剂的药物复合制剂
KR102608889B1 (ko) * 2020-07-14 2023-12-04 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법
WO2022103233A1 (ko) * 2020-11-13 2022-05-19 (주)휴온스 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂
KR20230097346A (ko) * 2021-12-24 2023-07-03 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
IE59287B1 (en) 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
AU594424B2 (en) 1986-01-03 1990-03-08 University Of Melbourne, The Gastro-oesophageal reflux composition
US5112813A (en) 1986-03-07 1992-05-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
DK179687D0 (da) 1987-04-08 1987-04-08 Farma Food As Praeparat
EP0294933B1 (en) † 1987-05-08 1992-03-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions
KR960011236B1 (ko) † 1987-05-08 1996-08-21 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 제약학적 조성물 및 고체 제형
GB8809421D0 (en) 1988-04-21 1988-05-25 Fordonal Sa Antacid compositions with prolonged gastric residence time
NZ230701A (en) 1988-09-20 1992-01-29 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions comprising ranitidine, alginic acid and a carbonate or bicarbonate
SE8803822D0 (sv) 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
US5026559A (en) † 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
DE4023028A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Hoechst Ag Ferroelektrische fluessigkristalline si-enthaltende copolymere, ein verfahren zu ihrer herstellung, mischungen dieser copolymere mit niedermolekularen fluessigkristallen und die verwendung in elektrooptischen bauteilen
US5244670A (en) * 1991-04-04 1993-09-14 The Procter & Gamble Company Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5229137A (en) † 1992-05-06 1993-07-20 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn
US5447918A (en) 1992-07-27 1995-09-05 Mccullough; Ricky W. Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use
JPH07509702A (ja) 1992-08-05 1995-10-26 エフ・エイチ・フォールディング・アンド・カンパニー・リミテッド ペレット薬剤組成物
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
CA2110313C (en) † 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
AU7218294A (en) † 1993-07-06 1995-02-06 Mcneil-Ppc, Inc. H2 antagonist-alginate combinations
WO1995001795A1 (en) 1993-07-06 1995-01-19 Merck & Co., Inc. H2 antagonist-alginate-antacid combinations
WO1995008332A1 (en) 1993-09-20 1995-03-30 The Procter & Gamble Company Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
DE69430921T2 (de) † 1993-10-12 2003-02-13 Mitsubishi Pharma Corp Darmlösliche grannulatkörner enthaltende tablette
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
AUPM596894A0 (en) 1994-05-30 1994-06-23 Hybrid Scientific Pty Ltd Composition for treating gastrointestinal disorders - a combination of bismuth salts plus lactobacillus or bifidobacteria species bacteria for treating gastrointestinal disorders
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2316333T3 (es) 1994-07-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Forma de dosificacion en tabletas constituida por unidades multiples.
AUPM695294A0 (en) 1994-07-20 1994-08-11 Borody, Thomas Julius Improved combination therapy dose unit
DE69614097T2 (de) 1995-03-17 2002-03-14 Boots Co Ltd Flüssige pharmazeutische zusammensetzungen mit pektin
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
WO1998023272A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The Procter & Gamble Company Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders

Also Published As

Publication number Publication date
BR9607350A (pt) 1997-12-30
TR199700916T1 (xx) 1997-12-21
CN1183047A (zh) 1998-05-27
CN1080125C (zh) 2002-03-06
PL187075B1 (pl) 2004-05-31
DE69624907T3 (de) 2010-01-14
DE69624907T2 (de) 2003-08-21
EP0813424A1 (en) 1997-12-29
AU712669B2 (en) 1999-11-11
BR9607350B1 (pt) 2010-08-10
SK116997A3 (en) 1998-05-06
NO974071D0 (no) 1997-09-04
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08
IL121651A0 (en) 1998-02-08
CA2213996C (en) 2006-08-29
EG23821A (en) 2007-09-19
SA97170553B1 (ar) 2006-06-04
TW464514B (en) 2001-11-21
ATE228009T1 (de) 2002-12-15
NO974071L (no) 1997-10-17
EP0813424B2 (en) 2009-08-05
CZ293583B6 (cs) 2004-06-16
DK0813424T4 (da) 2009-11-09
US6183776B1 (en) 2001-02-06
EE04002B1 (et) 2003-04-15
HU229153B1 (en) 2013-09-30
CA2213996A1 (en) 1997-07-17
NO326656B1 (no) 2009-01-26
EP0813424B1 (en) 2002-11-20
AU1324197A (en) 1997-08-01
ZA9610935B (en) 1997-07-08
KR19980702829A (ko) 1998-08-05
HK1001763A1 (en) 1998-07-10
HUP9904024A3 (en) 2002-03-28
DE69624907D1 (de) 2003-01-02
EE9700192A (et) 1998-02-16
IL121651A (en) 2003-05-29
CZ274797A3 (cs) 1998-03-18
ES2185817T5 (es) 2009-11-24
JPH11501950A (ja) 1999-02-16
UA45392C2 (uk) 2002-04-15
WO1997025066A1 (en) 1997-07-17
MX9706785A (es) 1997-11-29
IS4548A (is) 1997-08-20
HUP9904024A2 (hu) 2000-05-28
AR005281A1 (es) 1999-04-28
RU2179453C2 (ru) 2002-02-20
MY116091A (en) 2003-11-28
HK1017992A1 (en) 1999-12-10
PL322175A1 (en) 1998-01-19
KR100490075B1 (ko) 2005-09-08
IS2716B (is) 2011-02-15
NZ325977A (en) 1999-02-25
PT813424E (pt) 2003-03-31
DK0813424T3 (da) 2003-03-10
ES2185817T3 (es) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283695B6 (sk) Viaczložková tabletová lieková forma, spôsob jej prípravy a jej použitie
SK117097A3 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
EP1043977B1 (en) Oral pharmaceutical pulsed release dosage form
EP0814783B1 (en) Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor
EP0814839B1 (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid
JP3878669B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤
US20070122470A1 (en) New Combination Dosage Form
PL180395B1 (pl) Doustna farmaceutyczna tabletkowana postac dawkowania oraz sposób wytwarzania doustnej farmaceutycznej tabletkowanej postaci dawkowania PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20131220