CN1183047A - 含有质子泵抑制剂和抗酸剂或藻酸盐的口服药物剂型 - Google Patents

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Abstract

一种口服药物剂型,在固定制剂中含有酸敏感的质子泵抑制剂和一种或多种抗酸剂或藻酸盐,其中质子泵抑制剂被肠溶包衣层及在质子泵抑制剂和肠溶包衣之间的任意隔离层所保护。此固定制剂是多层片剂、小药囊或多单位片剂剂型的形式。多单位剂型是最优选的。此新的固定制剂特别适用于与消化不良有关的疾病如胃灼热的治疗。

Description

含有质子泵抑制剂和 抗酸剂或藻酸盐的口服药物剂型
发明领域
本发明涉及特别适用于预防和治疗消化不良症状如上腹疼痛/不适及胃灼热的新的口服药物剂型。本制剂含有不同胃酸抑制剂如酸敏感的质子泵抑制剂和抗酸剂(一种或多种)和/或藻酸盐的结合形式，该制剂是新的固定单位剂型，特别是片剂剂型。此外，本发明涉及制备这样的制剂的方法以及这样的制剂在医疗，特别是治疗消化不良症状中的用途。
背景技术
消化不良是一种普通的疾病，病人可此去看胃肠病学家及普通医生。胃灼热是消化不良的症状，据估计44％的美国人每月患至少一次胃灼热，其中一些患者会就次问题去看医生，但是，只有约25％患者因消化不良去看医生。与消化不良有关的症状如上腹疼痛/不适及胃灼热、不消化、胃酸、胃灼热及包括胃食管反流的其它胃肠道疾病。症状的多样性及因胃食管反流引起的疾病的严重性要求更个体化的治疗方案。
可有效治疗消化不良的治疗剂包括胃酸抑制剂，如H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂，其它可利用的制剂包括抗酸剂/藻酸盐和促运动剂。这些制剂可以按照它们的作用机理、安全性能、药代动力学和适应征加以分类。
WO95/017080描述了用于治疗如胃灼热的组合物，该组合物含有H2受体拮抗剂如法莫替丁和藻酸盐及任意的二甲硅油。
抗酸剂和藻酸盐在治疗胃灼热时可单独使用。它们的作用时间短，但是却廉价安全。抗酸剂通过局部中和胃酸而起作用。藻酸盐进一步对反流或胃酸进入食管起一定的保护作用。抗酸剂和藻酸盐的主要优点是它们使症状快速减轻。而抗酸剂和藻酸盐的主要缺点是为了减轻病人的症状必需经常反复给药，而且在很多情况下抗酸剂不能完全解解除症状，即不能使疾病彻底缓解。
H2受体拮抗剂被广泛用来降低系统胃酸的分泌。质子泵抑制剂如奥美拉唑快速与H2受体拮抗剂共同作用。在根治病症、治愈和预防疾病复发方面，已知奥美拉唑比H2受体拮抗剂明显更好。质子泵抑制剂能解除症状，但一般不是立竿见影。
临床研究证明对于患有与胃溃疡、十二指肠溃疡、回流性食管炎和非食管炎的胃食管反流有关的消化不良的病人(通常在24-48小时内)，质子泵抑制剂非常有效。因而认为奥美拉唑在胃十二指肠和食管损伤和这些病症中消化不良症状的治愈方面优于H2受体拮抗剂。见Eriksson S.，欧洲胃肠病学和肝病学杂志1995，7：465。
EP338861描述了含有抗酸剂和赋形剂的固体药物制剂。其中建议使用这种制剂与质子泵抑制剂或任何其它抑制胃酸分泌的物质的结合形式。但是并未建议将这些物质结合于一种固定单位剂型中。
US5244670描述了一种可食的药物组合物，其中含有由抗酸剂、酸分泌预防剂、含铋的试剂，及其混合物，以及赋形剂3-1-薄荷氧丙烷-1，2-二醇(3-1-menthoxy propane 1，2-diol)组成。其中并未特别讨论如何解决组份之一为酸敏感的质子泵抑制剂时产生的问题。
质子泵抑制剂和抗酸剂或藻酸盐结合治疗将立即缓解症状(抗酸剂或藻酸盐的局部作用)，和症状的长期解除(质子泵抑制剂的系统作用)。这种结合对消化不良的即时治疗和症状的解除非常理想。该结合治疗包括一种酸抑制剂如质子泵抑制剂和一种抗酸剂或藻酸盐，在其中每个分别使用无效时也可使用该方法。
已知在医疗中，病人的配合是得到满意结果的主要因素。为得到最佳结果而给病人使用两种或甚至多种不同的片剂是不方便或不令人满意的。现在本发明提供了含有两种或多种活性物质的新的口服剂型，它们结合于一种固定单位剂型(优选片剂)中。
某些胃酸抑制剂，如质子泵抑制剂，在酸性和中性介质中易于降解/变性。考虑到稳定性，显而易见活性物质之一质子泵抑制剂必须被肠溶包衣层保护，使其不与酸性胃液接触。现有技术中描述了不同的肠溶包衣的含质子泵抑制剂的制剂，例如，US-A4786505( AB Hassle)描述了含奥美拉唑的制剂。
在制备活性物质含量相当高的固定单位剂型时，存在一些问题。在同一制剂中含有不同活性物质带来了更多的问题。当含有酸敏感的质子泵抑制剂活性物质的肠溶包衣分层小丸被压制成片剂时，多单位片剂剂型的制备产生了特殊问题。如果肠溶包衣层不能承受压片时的压力，那么给药时，当药物通过酸性胃液时，敏感的活性物质将被破坏。即压制后，片剂中小丸的肠溶包衣层不足以抵抗酸性侵蚀。
发明概述
本发明提供了口服、固定单位剂型，即多单位片剂剂型的分层制剂，其中含有带肠溶包衣层的片心，多层片剂或填充有一种以上药物活性化合物的小药囊。在此剂型中存在的药物活性化合物优选为酸敏感的质子泵抑制剂和抗酸剂。或者，在一些制剂中，抗酸剂被藻酸盐替代。这些新的剂型会简化给药方案并使病人更好地配合。
附图简述
图1.多单位片剂剂型的剖面图，其中含有与抗酸剂(一种或多种)和药物赋形剂(2)混合的肠溶包衣层小丸(1)形式的酸敏感质子泵抑制剂。此片剂被膜包衣层(即片剂包衣(7))任意包衣。
图2.含两个隔离层的片剂的剖面图，其中一层含有与赋形剂(3)混合的酸敏感质子泵抑制剂(1)肠溶包衣层小丸，而另一层中含有药物赋形剂和抗酸剂(一种或多种)或藻酸盐(2)的混合物。它们被抗粘着层任意分离。此片剂被膜包衣层(7)任意包衣。
图3.片剂的剖面图，该片剂中含有药物赋形剂和酸敏感质子泵抑制剂的混合物，该质子泵抑制剂在片心(5)，其周围被肠溶包衣层(8)包衣，在片心和肠溶包衣层之间任意存在隔离层，且在肠溶包衣层上存在一层与药物赋形剂混合的抗酸剂(一种或多种)(6)。此片剂被膜包衣层(7)任意包衣。
发明详述
本发明的目的之一是提供一种口服、多单位片剂剂型，该剂型中含有酸敏感的质子泵抑制剂和一种或多种抗酸剂，前者以个体肠溶包衣层单位形式而后者以粉末或颗粒的形式被压成片剂。包衣酸敏感质子泵抑制剂的个体单位的肠溶包衣层(一层或多层)具有如下特性，即将单位小丸压成片剂时，不显著影响个体肠溶包衣层单位的抗酸性。此外，此多单位片剂剂型为活性物质在长期贮存中提供了较好的稳定性。
本发明的另一目的是提供一种多单位片剂剂型，它是可分的并易于操作。这种含有质子泵抑制剂的肠溶包衣层小丸和抗酸剂(一种或多种)的多单位片剂剂型也可以分散在弱酸性水溶液中并可以给吞咽困难的患者或儿童使用。这样的适当粒度的分散单位/小丸的混悬液既可以口服，也可以通过鼻-胃导管给药。
本发明的另一目的是提供一种片剂，其中含有与片剂赋形剂在片心混合的质子泵抑制剂并在片心的周围带有隔离层，该隔离层含有一种或多种被压制在片心上的、与药物赋形剂混合的抗酸剂。在加入含抗酸剂的外周层前片心被肠溶包衣层包衣。在片心被肠溶包衣层包衣前可在片心上加入任意隔离层。
或者，所制备的片剂存在多个隔离层，每层中含有不同的活性物质。其中一层含有与药物赋形剂混合的、肠溶包衣层包衣小丸形式的质子泵抑制剂，而其它层(一层或多层)含有分别与药物赋形剂混合的抗酸剂(一种或多种)/藻酸盐。这两层被隔离层任意分离以防止它们之间粘着。
 该新的固定单位剂型含有作为活性物质的一种胃酸抑制剂，如酸敏感的质子泵抑制剂，和抗酸剂(一种或多种)/藻酸盐。或者，此质子泵抑制剂以肠溶包衣层小丸的形式与藻酸盐和任意药物赋形剂混合，它以小药囊的形式在弱酸性水溶液中分散后口服给药。此新的固定单位剂型优选是多单位片剂剂型的形式，其中含有含酸敏感质子泵抑制剂活性物质的肠溶包衣层单位和含有其它活性物质(一种或多种)，即抗酸剂(一种或多种)。见图1。
为了速释，在制剂中优选加入抗酸剂(一种或多种)。或者将组份制成泡腾制剂。
下面给出了用于剂型中的不同的治疗活性物质。
活性物质
胃酸抑制剂优选是酸敏感的质子泵抑制剂。例如，这种质子泵抑制剂是通式I的化合物：
Figure A9619359400081
其中，Het1是
Figure A9619359400082
或
Figure A9619359400083
Het2是
Figure A9619359400091
或 或
Figure A9619359400093
X＝或
其中，
在苯并咪唑部分中N表示被R6-R9取代的碳原子之一可以被不带任何取代基的氮原子任意替换；
R1、R2和R3相同或不同，并选自氢原子、烷基、被氟任意取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤原子、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5相同或不同，选自氢原子、烷基和芳烷基；
R′6是氢原子、卤原子、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9相同或不同，选自氢原子、烷基、烷氧基、卤原子、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、恶唑基、三氟烷基，或者毗邻基团R6-R9形成环结构，该结构可进一步取代；
R10氢原子或与R3形成亚烷基链；
R11和R12相同或不同，选自氢原子、卤原子或烷基、多个烷基、烷氧基及其一部分，它们可以是直链或支链C1-C9链或含有环烷基，如环烷基烷基。
式I质子泵抑制剂的实例为
Figure A9619359400096
奥美拉唑
Figure A9619359400101
Figure A9619359400102
兰索拉唑
Figure A9619359400111
邦托拉唑哌利拉唑雷咪拉唑
Figure A9619359400121
用于本发明剂型的质子泵抑制剂可以以中性或碱式盐的形式使用，如Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+，优选Mg2+盐。此外当使用时，上述化合物可以以外消旋体形式或基本上其纯对映体的形式或单一对映体的碱式盐使用。
适宜的质子泵抑制剂为，例如，EP-A1-0005129、EP-A1-174726，EP-A1-166287、GB2163747和WO90/06925、WO91/19711、WO91/19712中公开的，特别适宜的化合物描述于WO95/01977和WO94/27988。
胃酸抑制剂优选是一种酸敏感的质子泵抑制剂，但是H2受体拮抗剂如雷尼替丁、西米替丁或法莫替丁可以与藻酸盐(WO95/017080中提出)或抗酸剂(一种或多种)一起用于药物组合物中。
在本发明的固定单位剂型中，多种抗酸剂(一种或多种)和/或藻酸盐可以与适宜的质子泵抑制剂结合使用。这样的抗酸剂包括，例如，氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、碳酸镁和水化碳酸氢氧化镁铝(hydrotalcit)，它们单独或互相结合使用。藻酸盐可以是选自藻酸或藻酸钠或其它药用藻酸盐、水合物、酯等形式的藻酸盐。特别优选的抗酸剂是含镁或钙的抗酸剂和氢氧化铝/碳酸镁复合物。适宜的抗酸剂为，例如，US5409709中描述的。
含有与抗酸剂结合的外消旋物、碱式盐或其单一对映体之一形式的质子泵抑制剂的优选的多单位片剂剂型，其具有下述特征。含有酸敏感的质子泵抑制剂和任意含有碱性物质个体肠溶包衣单位(小珠、颗粒或小丸)，与抗酸剂(一种或多种)和常规的片剂赋形剂混合。此抗酸剂(一种或多种)和片剂赋形剂可以干混或湿混成颗粒。肠溶包衣单位、抗酸剂(一种或多种)和任意的赋形剂的混合物被压制成多单位片剂剂型。术语“个体单位”指小珠、颗粒或小丸，在下文中指质子泵抑制剂的小丸。
制备多单位片剂剂型的压制过程(压片)应尽可能不显著影响肠溶包衣分层小丸的抗酸性。换言之，机械性能如柔韧性和硬度及包衣层(一层或多层)的厚度必须符合美国药典有关肠溶包衣条款的要求，即在将小丸压制成片剂时抗酸性的降低不能超过10％。
抗酸性定义为与不接触的片剂或小丸分别相比，接触模拟胃液USP或0.1MHCl(水溶液)后的片剂或小丸中的质子泵抑制剂的量。该实验以下列方式进行。个体片剂或小丸接触温度为37℃的模拟胃液。片剂快速崩解并向介质中释放肠溶包衣分层小丸。2小时后，将肠溶包衣分层小丸移出并用高效液相色谱(HPLC)分析质子泵抑制剂的含量。
此外，用于本发明的固定单位剂型的特别组份限定如下。
片心物质——用于含质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸
用于个体肠溶包衣分层小丸的片心物质可以按照不同的原理组成。与碱性物质任意混合的、外部包衣有质子泵抑制剂的核，可以用作进一步处理的片心物质。
将来涂敷有质子泵抑制剂的核可以是含有单独的不同氧化物、纤维素、有机聚合物及其它物质或其混合物的水溶性核，或者含单独的不同无机盐、糖、小糖丸(non-pareil)及其它物质或其混合物的水溶性核。此外，此核可以含有结晶、附聚物压制物等形式的质子泵抑制剂。核的大小不是本发明的必须限定的，但是可以在约0.1至2毫米之间变化。涂敷有质子泵抑制剂的核可用立即制粒或喷雾包衣设备通过粉末或溶液/悬液包衣。在核涂敷前，质子泵抑制剂可以与其它组份混合。这样的组份可以是单独的粘合剂、表面活性剂填充剂、崩解剂、碱性添加物或其它以及药用组份及其混合物。粘合剂为，例如，羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糖、淀粉或其它具有粘合性的药用物质。适宜的表面活性剂为药用非离子或离子表面活性剂如十二烷基磺酸钠。
或者，与碱性物质任意混合并进一步与适宜组份混合的质子泵抑制剂可以被压制进片心。所述片心物质可以用常规设备通过压出/球化、成球或压制制备。制成的片心物质的大小约为0.1至4毫米，优选0.1至2毫米。制成的片心物质可以被含质子泵抑制剂的附加组份包衣并/或进一步处理。
质子泵抑制剂与药物组份混合以得到优选的操作和处理性质并在最终的混合物中达到适宜的浓度。药物组份为填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂和其它药用添加物。
再者，此质子泵抑制剂也可与碱、药用物质(一种或多种)混合。这样的物质可以在(但不限于)这些物质中选择，如磷酸、碳酸、枸橼酸或其它适宜的弱无机酸或有机酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀；用于抗酸制剂的一般物质，例如，氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；氧化镁或复合物如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似的化合物；有机pH缓冲物质如三羟甲基氨基甲烷、碱性氨基酸及其盐或其它类似物，药用pH缓冲物质。
或者，可以通过喷雾干燥或喷雾冻凝技术制备上述片心物质。
肠溶包衣层(一层或多层)
将肠溶包衣层(一层或多层)加到个体小丸或片剂形式的片心上之前，小丸或片剂可以被一种或多种隔离层(一层或多层)任意包衣，此隔离层中含有任意包含碱性化合物如pH缓冲化合物的药物赋形剂。此/这些隔离层(一层或多层)，将片心与外层肠溶包衣层分离。保护质子泵抑制剂的隔离层(一层或多层)应是水溶性的或在水中可以快速降解。
可以通过包衣或涂层技术，在适宜的设备如包衣锅、包衣成粒机或流动床中，用包衣过程所用水和/或有机溶剂，将隔离层(一层或多层)加到片心上。通过使用粉末包衣技术可以将另外的隔离层(一层或多层)加到片心上。用于隔离层的物质为药用化合物如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它物质，它们可单独或混合使用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填充剂、抗粘着剂和抗静电剂，例如，硬脂酸镁、二氧化钛、滑石及其它添加物也可包括在隔离层(一层或多层)中。
当任意的隔离层被加到片心物质上时，它的厚度是可以变化的。隔离层(一层或多层)的最大厚度一般仅受加工条件限制。隔离层可作为扩散屏障并可作为pH缓冲区。可以通过将常用作抗酸剂的化合物引入隔离层(一层或多层)物质中来进一步提高隔离层(一层或多层)的pH缓冲性质。这样的化合物包括，例如，氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁，氢氧化铝或氢氧化钙、碳酸铝或碳酸钙、硅酸铝或硅酸钙；复合铝/镁化合物如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀或类似化合物；或其它药用pH缓冲化合物如磷酸、碳酸、枸橼酸或其它适宜的弱无机酸或有机酸；或者适宜的有机碱，包括碱性氨基酸及其盐。滑石或其它化合物可以增加包衣层(一层或多层)的稠度并因而加强扩散屏障。任意加入的隔离层(一层或多层)不是本发明必需的。但是，隔离层(一层或多层)可以改善活性物质的化学稳定性及/或新的多单位片剂剂型的物理性质。
或者，可以通过片心上的肠溶包衣聚合物层和片心物质中的碱性具反应活性的化合物之间进行反应就地形成隔离层。因此，所形成的隔离层含有一种盐，该盐是肠溶包衣层聚合物(一种或多种)和碱性反应性化合物之间形成的，而后者所在的部位恰恰可以形成盐。
隔离层(一层或多层)也可用来分离片剂的两个不同的层，如图2。
可以通过适宜的包衣技术将一层或多层肠溶包衣层加到片心物质或加到包衣有隔离层(一层或多层)的片心物质上。肠溶包衣层物质可以分散或溶解于水或适宜的有机溶剂中。下列物质可以用作肠溶包衣层聚合物(一种或多种，分别或以结合形式)，例如甲基丙烯酸共聚物的溶液或分散液、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯、醋酸扁苯三酸纤维素、羧甲基纤维素、虫胶或其它适宜的肠溶包衣聚合物(一种或多种)。
此肠溶包衣层可以含有药用增塑剂以得到所需的机械性能，如肠溶包衣层的柔韧性和硬度。这样的增塑剂为但不限于，例如，甘油三乙酸酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、吐温或其它增塑剂。
对每种肠溶包衣层，根据所选择的肠溶包衣层聚合物(一种或多种)、增塑剂(一种或多种)及所述聚合物(一种或多种)的加入量来确定合理的增塑剂的用量，原则是调节肠溶包衣层(一层或多层)的机械性能，如柔韧性和硬度(如用Vicker硬度表示)，使包衣有肠溶包衣层(一层或多层)小丸的抗酸性在将小丸压成片剂时不显著降低。增塑剂的用量通常占肠溶包衣层聚合物(一种或多种)重量的约10％，优选15-50％，更优选20-50％。添加剂如分散剂、着色剂、颜料聚合物如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)、抗粘着剂和消泡剂也可包含于肠溶包衣层(一层或多层)中。可加入其它化合物来增加膜包衣的厚度，从而降低酸性胃液向酸敏感物质中的扩散。为了保护酸敏感物质(质子泵抑制剂)并使本发明剂型的抗酸性可以接受，肠溶包衣层(一层或多层)的厚度约至少10μm，优选大于20μm。肠溶包衣的最大厚度一般受制备条件和所需溶解性的限制。
或者，上述肠溶包衣层也可用于含酸敏感质子泵抑制剂的常规片剂的肠溶包衣。随后所述包衣片剂与抗酸颗粒和药物赋形剂一起压制包衣。
外包衣层
被肠溶包衣层(一层或多层)包衣的小丸可以进一步用一种或多种外包衣层(一层或多层)包衣。此外包衣层(一层或多层)应是水溶性的或能在水中快速崩解。可以通过包衣或涂层方法用适宜的设备如包衣锅、包衣成粒机或流动床在包衣或涂层过程中所用水和/或有机溶剂中加入外包衣层(一层或多层)。用于外包衣层的物质为药用化合物如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它物质，它们可单独或混合使用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填充剂、抗粘着剂和抗静电剂，例如，硬脂酸镁、二氧化钛、滑石及其它添加物也可包括在外包衣层(一层或多层)中。所述外包衣层可以进一步防止肠溶包衣分层小丸的附聚，在压片过程中进一步保护肠溶包衣层并促进制片过程。外包衣层(一层或多层)的最大厚度一般受加工条件和所需溶解性的限制。
上述外包衣层也可以用作膜包衣层以得到更好的片剂外观。
抗酸剂(一种或多种)或藻酸盐制剂
一种或多种抗酸剂形式的活性物质与惰性赋形剂如填充剂、粘合剂、崩解剂及其它药用添加物混合。将混合物用制粒液体软化。将此软材干燥，优选在干燥中损失的重量少于3％。此后，将干燥物研磨成适宜的粒度，如小于4毫米，并优选小于1毫米。适宜的惰性物质为，例如，甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。含有抗酸剂(一种或多种)的干混物与适宜的制粒液体混合，该液体中含有，例如，溶解在纯水或乙醇或其混合物中的羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
或者，抗酸剂(一种或多种)与上述药用赋形剂干混。也可通过与药用赋形剂干混制备藻酸盐制剂。
多单位片剂
含有质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸与抗酸颗粒或与含抗酸剂(一种或多种)的干混物混合。此混合物再与润滑剂(一种或多种)混合，并压制成多单位片剂剂型。制片过程中所用的适宜的润滑剂为，例如，硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁和滑石，压制的片剂上可用膜包衣剂(一种或多种)任意包衣以使片剂表面光滑并进一步提高片剂在贮存和运输中的稳定性。这样的包衣层可以进一步含有添加剂如抗粘着剂、着色剂和颜料或其它添加剂以使片剂分的外观更好。
此外，不同的活性物质可以加入不同的包衣层中，该包衣层含有质子泵抑制剂，优选以多单位片剂剂型的形式存在，并与抗酸剂(一种或多种)混合物或藻酸盐制剂成层。这两层可以被含抗粘着剂的第三层分离。肠溶包衣分层小丸部分应不超过片剂总重量的75％，优选不超过60％。通过增加含抗酸剂(一种或多种)和赋形剂的用量，在多单位片剂剂型中质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸部分可以相应降低。在本发明制剂的制备中通过选择小的肠溶包衣分层小丸，每片中小丸的数量可以较大，这使片剂可分且剂量准确。
因此，优选的多单位片剂制剂由含酸敏感的质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸组成，其与碱性化合物(一种或多种)任意混合，并与制备的抗酸混合物和任意的赋形剂一起压成片剂。无论以何种角度来说，向质子泵抑制剂中加入碱性物质不是必需的，但是这样的物质可以进一步提高质子泵抑制剂的稳定性，或者一些碱性物质可以与肠溶包衣物质就地反应形成隔离层。肠溶包衣层(一层或多层)使此剂型的小丸在酸性介质中不溶，但在近中性至碱性介质如在小肠近端的液体中崩解/溶解，而质子泵抑制剂需要在该处溶解。在制成片剂前，此肠溶包衣分层小丸可进一步被外包衣层包衣，而其中在片心物质和肠溶包衣层(一层或多层)之间也可存在一种或多种隔离层(一层或多层)。
方法
制备此剂型的方法是本发明的另一个内容。通过喷雾包衣或涂层将质子泵抑制剂加到核上制成小丸后，或者通过压出/球化或制粒，即旋转制粒形成均匀的小丸后，小丸被隔离层(一层或多层)然后是肠溶包衣层(一层或多层)任意包衣，或者隔离层是在片心物质和肠溶包衣层物质之间自动就地形成。如上所述进行包衣并参照实施例。抗酸混合物的制备如上并见实施例。制药过程可优选完全以水为介质。
将肠溶包衣分层小丸(有或无外包衣)与所制备的抗酸颗粒、片剂赋形剂或其它药用添加剂混合并压成片剂。或者，先将肠溶包衣分层小丸与片剂赋形剂混合并先进行压片，再进一步用抗酸剂或藻酸盐制剂涂层，最后压成片剂。还有一种方法是方面形式的质子泵抑制剂与片剂赋形剂混合并压成片，用隔离层将此片任意涂层，然后进行肠溶包衣。然后用抗酸制剂将所述片心压制包衣。最后用片剂包衣包衣此片剂。
另一种选择是，肠溶包衣分层小丸形式的质子泵抑制剂与任意混有赋形剂的藻酸盐一起填充入小药囊中。
制剂的用法
本发明的剂型特别有利于消化不良及其它胃肠疾病的治疗，它能立即缓解症状并长期消除症状。此剂型每天给药1次至几次，优选每天一次或两次。活性物质典型的给药剂量是变化的，此变化依赖于多种因素如病人的个体需要、给药方式及疾病。总之，每个剂型分别含有0.1-200mg质子泵抑制剂和0.1-1000mg抗酸剂(一种或多种)/藻酸盐。优选每个剂型分别含有5-80mg质子泵抑制剂和100-900mg抗酸剂(一种或多种)/藻酸盐，并更优选分别含有10-40mg质子泵抑制剂和250-650mg抗酸剂(一种或多种)/藻酸盐。
多单位片剂制剂也适用于分散于pH弱酸性的水溶液中，然后口服或通过鼻-胃导管给药。
以下面的实施例更详细地说明本发明。
实施例
实施例1
含有奥美拉唑镁盐和抗酸剂(每批400片)的多单位片剂剂型。
片心物质
奥美拉唑镁盐                  5.0kg
圆形糖核                      10.0kg
羟丙甲基纤维素                0.75kg
纯水                          20.7kg
隔离层
片心物质(如上所述)            10.2kg
羟丙基纤维素                  1.02kg
滑石                          1.75kg
硬脂酸镁                      0.146kg
纯水                          21.4kg
肠溶包衣层
包衣有隔离层的小丸(如上所述)  11.9kg
甲基丙烯酸共聚物(30％悬液)    19.8kg
枸橼酸三乙酯                  1.79kg
单和二甘油酯(NF)                     0.297kg
吐温80                                0.03kg
纯水                                 11.64kg
外包衣层
肠溶包衣分层小丸(如上所述)            20.0kg
羟丙甲基纤维素                       0.238kg
硬脂酸镁                             0.007kg
纯水                                  6.56kg
片剂
制备的含奥美拉唑镁盐的小丸(如上所述)   31.3g
微晶纤维素                            140.0g
碳酸钙                                100.0g
氢氧化铝/碳酸镁                       100.0g
马铃薯淀粉                             46.4g
纯水                                    314g
交联聚烯吡酮                           38.0g
硬脂基富马酸钠                          4.6g
在流动床中进行悬液涂层。将奥美拉唑从含溶解的粘合剂的水悬液中喷雾到圆形糖核上。圆形糖核的粒度为0.25-0.35mm。
用含滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液作为隔离层将制备的片心物质包衣。在流动床中，将由甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、枸橼酸三乙酯和吐温组成的肠溶包衣层喷雾到包衣有隔离层的小丸上。在流动床中，用含硬脂酸镁的羟丙甲基纤维素将肠溶包衣分层小丸包衣。过筛将外包衣小丸分出。
将少量马铃薯淀粉溶解在纯化的热水中以形成制粒液体。将碳酸钙、氢氧化铝/碳酸镁、马铃薯淀粉和微晶纤维素干混。将制粒液体加入干混后的混合物中并将此物质湿混。将此软材在蒸汽锅中在50℃干燥。在振动研磨机中，将所制备的颗粒通过1mm筛网研磨。
包衣有外包衣层的肠溶包衣分层小丸、所制备的颗粒、交联聚烯吡酮和硬脂基富马酸钠混合并用配有9×20mm椭圆冲头的制片机压成片剂。每片中奥美拉唑的含量约10mg，而抗酸剂的含量约500mg。片剂的硬度为110N。
将所得片剂用片剂包衣层任意包衣。
结果
    抗酸性(即接触0.1N盐酸2小时后剩下百分数)
  片剂
  实施例1   93％
实施例2
含有奥美拉唑镁盐和抗酸剂(每批500片)的多单位片剂剂型。
片心物最
奥美拉唑镁盐                  10.0kg
圆形糖核                      10.0kg
羟丙甲基纤维素                 1.5kg
纯水                          29.9kg
隔离层
片心物质(如上所述)            20.0kg
羟丙基纤维素                   2.0kg
滑石                          3.43kg
硬脂酸镁                     0.287kg
纯水                          41.0kg
肠溶包衣层
包衣有隔离层的小丸(如上所述)  24.5kg
甲基丙烯酸共聚物(30％悬液)    32.7kg
枸橼酸三乙酯                  2.94kg
单和二甘油酯(NF)              0.49kg
吐温80                       0.049kg
纯水                          19.9kg
外包衣层
肠溶包衣分层小丸(如上所述)           37.8kg
羟丙甲基纤维素                       0.49kg
硬脂酸镁                           0.0245kg
纯水                                 11.6kg
片剂
制备的含奥美拉唑镁盐的小丸(如上所述) 47.45g
碳酸钙                               123.9g
氢氧化镁                             123.9g
马铃薯淀粉                            52.2g
纯水                                   435g
微晶纤维素                             175g
交联聚烯吡酮                            50g
硬脂基富马酸钠                         6.0g
带有外包衣层的奥美拉唑的肠溶包衣分层小丸制备如实施例1。
将少量马铃薯淀粉溶解在纯化的热水中以形成制粒液体。将碳酸钙、氢氧化镁、马铃薯淀粉和微晶纤维素干混。将制粒液体加入干混后的混合物中并将此物质湿混。将此软材在蒸汽锅中在40℃干燥。在振动研磨机中，将所制备的颗粒通过1mm筛网研磨。
包衣有外包衣层的肠溶包衣分层小丸、所制备的颗粒、微晶纤维素、交联聚烯吡酮和硬脂基富马酸钠混合并用配有9×20mm椭圆冲头的制片机压成片剂。每片中奥美拉唑的含量约20mg，而抗酸剂的含量约500mg。片剂的硬度为30-40N。
将所得片剂用片剂包衣层任意包衣。
实施例3
含有S-奥美拉唑镁盐和抗酸剂(每批500片)的多单位片剂剂型。
片心物质
S-奥美拉唑镁盐                                 120g
圆形糖核                                150g
羟丙甲基纤维素                           18g
吐温80                                  2.4g
纯水                                    562g
隔离层
片心物质(如上所述)                      200g
羟丙基纤维素                             30g
滑石                                   54.1g
硬脂酸镁                                4.4g
纯水                                    600g
肠溶包衣层
包衣有隔离层的小丸(如上所述)            250g
甲基丙烯酸共聚物(30％悬液)            333.7g
枸橼酸三乙酯                             30g
单和二甘油酯(NF)                          5g
吐温80                                  0.5g
纯水                                    196g
片剂
制备的含S-奥美拉唑镁盐的小丸(如上所述) 63.7g
碳酸钙                                123.9g
氢氧化镁                              123.9g
马铃薯淀粉                             52.2g
纯水                                    453g
微晶纤维素                              175g
交联聚烯吡酮                           50.0g
硬脂基富马酸钠                          6.0g
在流动床中进行悬液涂层。将S-奥美拉唑镁盐从含溶解的粘合剂和吐温的水悬液中喷雾到圆形糖核上。圆形糖核的粒度为0.25-0.35mm。
用含滑石和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液作为隔离层将制备的片心物质包衣。在流动床中，将由甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、枸橼酸三乙酯和吐温组成的肠溶包衣层喷雾到包衣有隔离层的小丸上。在流动床中，用含硬脂酸镁的羟丙甲基纤维素将肠溶包衣分层小丸包衣。过筛将外包衣小丸分出。
将少量马铃薯淀粉溶解在纯化的热水中以形成制粒液体。将碳酸钙、氢氧化镁、马铃薯淀粉干混。将制粒液体加入干混后的混合物中并将此物质湿混。将此软材在蒸汽锅中在40℃干燥。在振动研磨机中，将所制备的颗粒通过1mm筛网研磨。
包衣有外包衣层的肠溶包衣分层小丸、所制备的颗粒、交联Ployvidone、微晶纤维素和硬脂基富马酸钠混合并用配有9×20mm椭圆冲头的制片机压成片剂。每片中S-奥美拉唑的含量约20mg，而抗酸剂的含量约500mg。片剂的硬度为30N。
将所得片剂用片剂包衣层任意包衣。
实施例4
带有含奥美拉唑快速崩解层、隔离层和含藻酸盐层的三层片剂剂型(每批1000片)。
片剂
第一片剂层
藻酸盐                                      500g
碳酸氢钠                                    150g
微晶纤维素                                   87g
交联聚乙烯吡咯烷酮                           13g
硬脂基富马酸钠                              3.8g
隔离层
微晶纤维素                                   80g
第二片剂层
含奥美拉唑镁盐的肠溶包衣分层小丸(其制备及  78.3g组份如实施例1)
微晶纤维素           174g
交联聚乙烯吡咯烷酮    26g
硬脂基富马酸钠       1.4g
将藻酸、碳酸氢钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂基富马酸钠干混并在备有10×21mm椭圆形冲头的制片剂中先压制第一层。将微晶纤维素填在第一层上形成与第二层的隔离层。
将肠溶包衣分层小丸、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂基富马酸钠干混并填在隔离层上。将此三层压成三层片剂。
此片剂被片剂包衣层任意包衣。
每片奥美拉唑的含量约10mg而藻酸的含量约500mg。
实施本发明的最好方式描述于实施例1和4。
也可按照下列实施例的描述制备含质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸。
实施例5
通过压出/球化制备肠溶包衣分层小丸。
片心物质
奥美拉唑镁盐         600g
甘露醇              1000g
微晶纤维素           300g
羟丙基纤维素         100g
十二烷基磺酸钠         6g
纯水                 802g
隔离层
片心物质             400g
羟丙甲基纤维素        48g
纯水                 960g
肠溶包衣层
包衣有隔离层的小丸    200g
甲基丙烯酸共聚物      100g
枸橼酸三乙酯           30g
单和二甘油酯(NF)        5g
吐温80                0.5g
纯水                  309g
将十二烷基磺酸钠溶解在纯水中形成制粒液体。将奥美拉唑镁盐、甘露醇、微晶纤维素和羟丙基纤维素干混。向粉末混合物中加入制粒液体并将此物质湿混。让此软材通过装有0.5mm筛网的压出机。压出物在球化机上的摩擦盘上球化。在流动床干燥机中将片心物质干燥并分离。在流动床中用羟丙甲基纤维素/水溶液将制备的片心物质包上隔离层。
向被枸橼酸三乙酯增塑的甲基丙烯酸共聚物水分散液中加入单和二甘油酯/吐温分散液，从而在其中将肠溶包衣层加到包有隔离层的小丸上。此小丸在流动床中干燥。
实施例6
通过圆形糖核的粉末涂层制备肠溶包衣分层小丸。
片心物质
奥美拉唑镁盐    1500g
圆形糖核        1500g
羟丙甲基纤维素   420g
Aerosil          8g
纯水            4230g
隔离层
片心物质         500g
羟丙基纤维素      40g
滑石              67g
硬脂酸镁           6g
纯水             800g
肠溶包衣层
包有隔离层的小丸    500g
甲基丙烯酸共聚物    200g
枸橼酸三乙酯         60g
纯水                392g
将奥美拉唑镁盐、部分羟丙基纤维素和Aerosil干混形成粉末。在离心流化包衣制粒机中用羟丙甲基纤维素溶液(6％，w/w)喷雾将此粉末涂至圆形糖核(0.25-0.4mm)上。
将制备的片心物质干燥并在离心流化包衣制粒机中包隔离层。流动床用于肠溶包衣涂层。
实施例7
制备含二氧化硅核的肠溶包衣分层小丸。
片心物质
奥美拉唑镁盐            8.00kg
二氧化硅                8.00kg
羟丙甲基纤维素          1.41kg
十二烷基磺酸钠          0.08kg
纯水                   28.00kg
隔离层
片心物质(如上)         10.00kg
羟丙甲基纤维素          0.80kg
纯水                   10.00kg
肠溶包衣层
包有隔离层的小丸(如上)    300g
甲基丙烯酸共聚物          124g
聚乙二醇400                25g
单和二甘油酯(NF)            3g
吐温80                      1g
纯水               463g
在流动床中进行悬液涂层。将奥美拉唑镁盐从含溶解的粘合剂和表面活性剂的水悬液中喷雾到二氧化硅核上。
在流动床中用羟丙甲基纤维素溶液将制备的片心物质包上隔离层。在流动床中将甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、聚乙二醇400和吐温组成的肠溶包衣层喷雾到包有隔离层的小丸上。
实施例8
制备肠溶包衣分层小丸。
肠溶包衣层
包有隔离层的小丸(制备和组份如实施例10) 500g
甲基丙烯酸共聚物                       250g
聚乙二醇6000                            75g
单和二甘油酯(NF)                      12.5g
吐温80                                 1.2g
纯水                                   490g
实施例9
制备肠溶包衣分层小丸。
肠溶包衣
包有隔离层的小丸(制备和组份如实施例1)  500g
邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素               250g
鲸腊醇                                  50g
乙醇(95％)                            1000g
丙酮                                  2500g
实施例10
制备肠溶包衣分层小丸。
片心物质
奥美拉唑                               225g
甘露醇                                1425g
羟丙基纤维素         60g
微晶纤维素           40g
无水乳糖             80g
十二烷基磺酸钠        5g
磷酸氢二钠二水合物    8g
纯水                350g
隔离层
片心物质            300g
羟丙基纤维素         30g
滑石                 51g
硬脂酸镁              4g
肠溶包衣层
包有隔离层的小丸    300g
甲基丙烯酸共聚物    140g
枸橼酸三甘油酯       42g
单和二甘油酯(NF)      7g
吐温80              0.7g
制备片心物质的干燥成分在混合机中充分混合。加入制粒液体并将此混合物捏和并制成适当密度的颗粒。将软材通过压出机的筛网压出并在球化机中将此颗粒转变为圆形。在流动床中将片心物质干燥并分成适宜的粒度范围，如0.5-1.0mm。按照上述实施例的描述用隔离层和肠溶包衣层包衣制备的片心物质。
活性物质的制备
在一些实施例中使用的奥美拉唑镁盐是按照WO95/01977描述的方法制备的，奥美拉唑盐的单一对映体是按照WO94/27988的描述制备的，奥美拉唑按照EP-A1-0005129公开的方法制备。在此引用全部这些文献作为参考。

Claims (29)

1.一种口服药物剂型，其中含有酸敏感的质子泵抑制剂和一种或多种抗酸剂或藻酸盐以及任意的药用赋形剂，其特征是此剂型是以固定单位剂型的形式存在，其中含有至少两种药物活性组份并且其中质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护。
2.权利要求1所述的剂型，其中此剂型是片剂。
3.权利要求1所述的剂型，其中此剂型是小药囊。
4.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂被两层保护，肠溶包衣层及将肠溶包衣和质子泵抑制剂分离的隔离层。
5.权利要求1所述的剂型，其中此剂型含有酸敏感的质子泵抑制剂和两种抗酸剂。
6.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑、其单一对映体中的一个或其碱式盐。
7.权利要求6所述的剂型，其中质子泵抑制剂是(S)-奥美拉唑镁盐。
8.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂是兰索拉唑、其单一对映体中的一个或其碱式盐。
9.权利要求6-8中任意一项所述的剂型，其中抗酸剂为与碳酸镁结合的氢氧化铝。
10.权利要求6-8中任意一项所述的剂型，其中抗酸剂是与碳酸钙结合的氢氧化镁。
11.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂的含量是5-80mg而抗酸剂/藻酸盐的含量为100-900mg。
12.权利要求1所述的剂型，其中质子泵抑制剂的含量为20-40mg而抗酸剂/藻酸盐的含量为250-650mg。
13.权利要求2所述的片剂剂型，其中此剂型由被隔离层任意分离的两个分离的层组成，其中一层含有质子泵抑制剂而另一层含有一种或多种抗酸剂或藻酸盐。
14.权利要求2所述的片剂剂型，其中片剂是多单位2片剂剂型，其中含有酸敏感的质子泵抑制剂，它以肠溶包衣分层小丸的形式与抗酸剂一起压成片剂，其中包衣个体小丸的肠溶包衣层的机械性能使此小丸与抗酸剂及任意的药用赋形剂一起制片时肠溶包衣分层小丸的抗酸性不受显著影响。
15.权利要求14所述的片剂，其中肠溶包衣分层小丸的抗酸性与美国药典有关肠溶包衣层条款的要求一致。
16.权利要求14所述的片剂，其中肠溶包衣分层小丸的抗酸性在将此小丸压成多单位片剂剂型时降低不超过10％。
17.权利要求14所述的片剂，其中小丸的肠溶包衣含有增塑肠溶包衣层物质。
18.权利要求14所述的片剂，其中肠溶包衣分层小丸进一步包衣有含药物赋形剂的外包衣层。
19.权利要求14所述的片剂，其中此片剂是可分的。
20.权利要求19所述的片剂，其中此片剂分散成含抗酸剂(一种或多种)和质子泵抑制剂的肠溶包衣分层小丸的水悬液。
21.权利要求2所述的片剂，其中片剂是肠溶包衣分层片剂，其中含有质子泵抑制剂，其外周被一层抗酸剂包衣。
22.权利要求14所述的片剂，其中质子泵抑制剂是以多单位片剂剂型的形式存在，其外周被含抗酸剂(一种或多种)或藻酸盐制剂的、与其分离的层包衣。
23.制备一层含酸敏感的质子泵抑制剂及另一层含一种或多种抗酸剂或藻酸盐的固定剂型的方法，其特征是将此质子泵抑制剂制备成肠溶包衣分层小丸的形式，此小丸与药用赋形剂混合并先压制，并且进一步用抗酸剂或藻酸盐制剂外周层涂层并最后压成片剂。
24.含有酸敏感的质子泵抑制剂及一种或多种抗酸剂的、多单位片剂剂型形式的固定剂型的制备方法，其特征是此质子泵抑制剂以肠溶包衣分层小丸的形式制备，并将这些小丸与抗酸剂和任意的药用赋形剂混合，之后将此干燥的混合物压成多单位片剂，在此期间肠溶包衣层的抗酸性无任何显著变化。
25.含有酸敏感的质子泵抑制剂和一种或多种抗酸剂的、肠溶包衣分层片剂形式的固定剂型的制备方法，其特征是质子泵抑制剂与片剂赋形剂混合并压成片，此片被肠溶包衣层及在加入肠溶包衣层之前加到片剂上的任意的隔离层包衣，将抗酸剂(一种或多种)与药用赋形剂混合后压到肠溶包衣分层片剂上。
26.一种治疗与哺乳动物和人患有的消化不良有关的疾病的方法，包括给需要的患者使用治疗有效量的权利要求1-22中任意一项所述多单位片剂。
27.权利要求26所述的方法，其中疾病是与胃灼热有关的胃疾病。
28.权利要求1至22中任意一项所述的剂型在制备用消化不良有关疾病治疗时所用的药物中的用途。
29.权利要求28所述的用途，其中疾病是与胃灼热有关的疾病。
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ZA (1) ZA9610935B (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100342860C (zh) * 2003-03-18 2007-10-17 兴和株式会社 抗酸剂组合物
CN101120930B (zh) * 2006-08-11 2010-09-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种奥美拉唑组合物及其制备方法
US7968120B2 (en) 2001-09-28 2011-06-28 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage forms
CN101259140B (zh) * 2007-03-08 2012-08-22 重庆北碚现代应用药物研究所 一种治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的复方药物及其制备方法
CN1652754B (zh) * 2002-03-11 2013-05-22 诺瓦提斯公司 掩味兽用固体组合物
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
CN111670030A (zh) * 2018-01-29 2020-09-15 株式会社钟根堂 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学制剂
WO2022116796A1 (zh) 2020-12-02 2022-06-09 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸及其制备方法和包含它的制剂
CN114980867A (zh) * 2020-01-23 2022-08-30 韩美药品株式会社 包含质子泵抑制剂和抗酸剂的药物复合制剂
US11813285B2 (en) 2018-01-29 2023-11-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Stable pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US8071128B2 (en) * 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
JP2001509791A (ja) * 1996-11-27 2001-07-24 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 胃腸障害の治療用組成物及び方法
MX9703918A (es) * 1997-05-28 1998-11-30 J Marshall M D Barry Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior.
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
WO1999010000A1 (en) * 1997-08-25 1999-03-04 The Procter & Gamble Company Combined preparations for treating upper gastrointestinal tract distress
ATE260090T1 (de) * 1997-12-08 2004-03-15 Altana Pharma Ag Neue suppositoriumsform mit säureempfindliche wirkstoffe
SE9704869D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
SE9704870D0 (sv) * 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774906B1 (fr) * 1998-02-13 2000-05-12 Rhodia Chimie Sa Systeme d'encapsulation a coeur organique et a ecorce minerale a base d'hydroxycarbonate d'aluminium et son procede de preparation
DK1121103T3 (da) 1998-05-18 2007-04-30 Takeda Pharmaceutical Oralt disintegrerbare tabletter, der omfatter en benzimidazol
US7122207B2 (en) 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
DK1100469T3 (da) 1998-07-28 2005-04-18 Takeda Pharmaceutical Hurtigt henfaldende fast præparat
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
PL360916A1 (en) * 1999-03-29 2004-09-20 Wyeth Coating system
CA2378018A1 (en) * 1999-07-12 2001-01-18 Smithkline Beecham Corporation Heartburn treatment
US7220762B1 (en) 1999-10-20 2007-05-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for stabilizing benzimidazole compounds
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
RU2301662C2 (ru) * 2001-07-16 2007-06-27 Астразенека Аб Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор протонной помпы и антациды
AR036354A1 (es) * 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
US9358214B2 (en) * 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US7008777B2 (en) 2001-10-15 2006-03-07 Barry J. Marshall System for the detection of urease and method for using same
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
KR100479637B1 (ko) * 2002-02-01 2005-03-31 한국화학연구원 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법
DE60325709D1 (de) 2002-04-09 2009-02-26 Flamel Tech Sa Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040081700A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US6663892B1 (en) * 2002-08-19 2003-12-16 L. Perrigo Company Multiple portion tablet
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
WO2004035052A1 (ja) 2002-10-16 2004-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 安定な固形製剤
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US7258981B2 (en) * 2003-01-24 2007-08-21 Clontech Laboratories, Inc. Sensitive proteasome sensor constructs and methods for their design and use
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
EP1759692A3 (en) * 2003-03-10 2007-09-12 Novartis AG Taste-masked solid veterinary compositions
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
TWI398273B (zh) * 2003-07-18 2013-06-11 Santarus Inc 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法
US20060165793A1 (en) * 2003-08-04 2006-07-27 Koji Ukai Pharmaceutical preparation to be dispersed before administration
US7282050B2 (en) * 2003-10-31 2007-10-16 Medtronic, Inc. Ablation of exterior of stomach to treat obesity
US7252665B2 (en) * 2003-10-31 2007-08-07 Medtronic, Inc Ablation of stomach lining to reduce stomach acid secretion
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US7041124B2 (en) * 2003-12-23 2006-05-09 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. System and method for providing therapy to a portion of a body
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2569961A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Glatt Air Techniques, Inc Controlled release pharmaceutical formulation
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ709754A (en) * 2004-10-21 2017-02-24 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
SE530605C2 (sv) * 2005-09-29 2008-07-15 Barbara Nelson Läkemedel innehållande ett syrahämmande medel, avseende att användas för att motverka och bota luftvägssjukdomar
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
BRPI0620787A2 (pt) * 2005-12-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical preparação sólida
JP5457830B2 (ja) * 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
AR056062A1 (es) * 2006-06-05 2007-09-19 Bago Sa Labor Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
SI2152250T1 (sl) * 2007-05-07 2020-06-30 Evonik Operations Gmbh Trdne dozirne oblike, ki vsebujejo enterično oplaščenje s pospešenim sproščanjem zdravila
EP2044929A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
ITFI20070253A1 (it) * 2007-11-09 2009-05-10 Valpharma Internat S P A Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp.
CN101980700A (zh) 2008-02-20 2011-02-23 密苏里大学董事会 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法
EP2127643A1 (de) * 2008-05-30 2009-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe
JP2012502015A (ja) 2008-09-09 2012-01-26 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 必要がある患者に医薬組成物を送達するための方法
WO2010038241A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid
JP2012072061A (ja) * 2009-01-29 2012-04-12 Eisai R & D Management Co Ltd 新規組成物
KR20120030106A (ko) 2009-06-25 2012-03-27 아스트라제네카 아베 Ｎｓａｉｄ-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법
CN102638978A (zh) * 2009-06-25 2012-08-15 波曾公司 用于治疗需要阿司匹林治疗之患者的方法
SG10201407965XA (en) 2009-12-02 2015-02-27 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
AR079862A1 (es) * 2010-01-08 2012-02-22 Eurand Inc Composicion de topiramato con sabor enmascarado, un comprimido desintegrable oralmente que comprende la misma y metodo de preparacion
AU2011242177B8 (en) 2010-04-23 2015-06-04 S-Biotek Holding Aps A solid pharmaceutical composition for neutralizing stomach acid
CN104519888A (zh) 2011-12-28 2015-04-15 波曾公司 用于递送奥美拉唑和乙酰水杨酸的改良组合物和方法
US20140127296A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes
US20150238514A1 (en) * 2014-02-21 2015-08-27 William Armstrong Protective Supplement Configuration
US20170042806A1 (en) * 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US20190151297A1 (en) * 2016-04-29 2019-05-23 Nauts Equine Brand Pty Ltd Veterinary Composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201723199A2 (tr) * 2017-12-30 2019-07-22 Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Yeni farmasötik bileşimler.
MX2021001905A (es) * 2018-08-23 2021-04-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Preparacion farmaceutica que tiene excelentes propiedades de disolucion, que contiene esomeprazol y bicarbonato de sodio.
WO2021075926A1 (ko) * 2019-10-17 2021-04-22 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약학적 조성물
WO2021150050A1 (ko) * 2020-01-23 2021-07-29 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제
KR102608889B1 (ko) * 2020-07-14 2023-12-04 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법
KR20220065997A (ko) * 2020-11-13 2022-05-23 (주)휴온스 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR20230097346A (ko) * 2021-12-24 2023-07-03 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
IE59287B1 (en) 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
AU594424B2 (en) 1986-01-03 1990-03-08 University Of Melbourne, The Gastro-oesophageal reflux composition
US5112813A (en) 1986-03-07 1992-05-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
DK179687D0 (da) 1987-04-08 1987-04-08 Farma Food As Praeparat
ATE73328T1 (de) † 1987-05-08 1992-03-15 Smith Kline French Lab Pharmazeutische zusammensetzungen.
KR960011236B1 (ko) † 1987-05-08 1996-08-21 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 제약학적 조성물 및 고체 제형
GB8809421D0 (en) 1988-04-21 1988-05-25 Fordonal Sa Antacid compositions with prolonged gastric residence time
CH679373A5 (zh) 1988-09-20 1992-02-14 Glaxo Group Ltd
SE8803822D0 (sv) 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
DE4023028A1 (de) * 1990-07-20 1992-01-23 Hoechst Ag Ferroelektrische fluessigkristalline si-enthaltende copolymere, ein verfahren zu ihrer herstellung, mischungen dieser copolymere mit niedermolekularen fluessigkristallen und die verwendung in elektrooptischen bauteilen
US5244670A (en) * 1991-04-04 1993-09-14 The Procter & Gamble Company Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5229137A (en) † 1992-05-06 1993-07-20 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn
US5447918A (en) 1992-07-27 1995-09-05 Mccullough; Ricky W. Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use
ES2173096T3 (es) 1992-08-05 2002-10-16 Faulding F H & Co Ltd Composicion farmaceutica peletizada.
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
CA2110313C (en) † 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
AU7218194A (en) 1993-07-06 1995-02-06 Mcneil-Ppc, Inc. H2 antagonist-alginate-antacid combinations
AU7218294A (en) 1993-07-06 1995-02-06 Mcneil-Ppc, Inc. H2 antagonist-alginate combinations
WO1995008332A1 (en) 1993-09-20 1995-03-30 The Procter & Gamble Company Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
DE69430921T2 (de) † 1993-10-12 2003-02-13 Mitsubishi Pharma Corp., Osaka Darmlösliche grannulatkörner enthaltende tablette
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
AUPM596894A0 (en) 1994-05-30 1994-06-23 Hybrid Scientific Pty Ltd Composition for treating gastrointestinal disorders - a combination of bismuth salts plus lactobacillus or bifidobacteria species bacteria for treating gastrointestinal disorders
DE29522419U1 (de) 1994-07-08 2003-07-03 AstraZeneca AB, Södertälje Tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
AUPM695294A0 (en) 1994-07-20 1994-08-11 Borody, Thomas Julius Improved combination therapy dose unit
EP0814773B1 (en) 1995-03-17 2001-07-25 The Boots Company PLC Pectin liquid pharmaceutical compositions
US5824339A (en) † 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
JP2001509791A (ja) 1996-11-27 2001-07-24 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 胃腸障害の治療用組成物及び方法

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8545887B2 (en) 2001-09-28 2013-10-01 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage forms
US7968120B2 (en) 2001-09-28 2011-06-28 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage forms
US7972624B2 (en) 2001-09-28 2011-07-05 Shun-Por Li Method of manufacturing modified release dosage forms
CN1652754B (zh) * 2002-03-11 2013-05-22 诺瓦提斯公司 掩味兽用固体组合物
CN100342860C (zh) * 2003-03-18 2007-10-17 兴和株式会社 抗酸剂组合物
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
CN101120930B (zh) * 2006-08-11 2010-09-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种奥美拉唑组合物及其制备方法
CN101259140B (zh) * 2007-03-08 2012-08-22 重庆北碚现代应用药物研究所 一种治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的复方药物及其制备方法
CN111670030A (zh) * 2018-01-29 2020-09-15 株式会社钟根堂 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学制剂
US11759428B2 (en) 2018-01-29 2023-09-19 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Pharmaceutical formulation comprising esomeprazole and sodium bicarbonate
US11813285B2 (en) 2018-01-29 2023-11-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Stable pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate
CN114980867A (zh) * 2020-01-23 2022-08-30 韩美药品株式会社 包含质子泵抑制剂和抗酸剂的药物复合制剂
CN114980867B (zh) * 2020-01-23 2024-03-15 韩美药品株式会社 包含质子泵抑制剂和抗酸剂的药物复合制剂
WO2022116796A1 (zh) 2020-12-02 2022-06-09 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸及其制备方法和包含它的制剂

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9904024A3 (en) 2002-03-28
HK1001763A1 (en) 1998-07-10
NO974071D0 (no) 1997-09-04
TW464514B (en) 2001-11-21
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TR199700916T1 (xx) 1997-12-21
ES2185817T5 (es) 2009-11-24
EP0813424B1 (en) 2002-11-20
HK1017992A1 (en) 1999-12-10
HU229153B1 (en) 2013-09-30
AR005281A1 (es) 1999-04-28
EG23821A (en) 2007-09-19
EE04002B1 (et) 2003-04-15
IS2716B (is) 2011-02-15
AU1324197A (en) 1997-08-01
PT813424E (pt) 2003-03-31
ES2185817T3 (es) 2003-05-01
CZ293583B6 (cs) 2004-06-16
DK0813424T4 (da) 2009-11-09
CA2213996A1 (en) 1997-07-17
SA97170553B1 (ar) 2006-06-04
ZA9610935B (en) 1997-07-08
MX9706785A (es) 1997-11-29
PL187075B1 (pl) 2004-05-31
DE69624907T2 (de) 2003-08-21
AU712669B2 (en) 1999-11-11
UA45392C2 (uk) 2002-04-15
EP0813424A1 (en) 1997-12-29
CZ274797A3 (cs) 1998-03-18
ATE228009T1 (de) 2002-12-15
WO1997025066A1 (en) 1997-07-17
KR100490075B1 (ko) 2005-09-08
BR9607350B1 (pt) 2010-08-10
CA2213996C (en) 2006-08-29
EP0813424B2 (en) 2009-08-05
US6183776B1 (en) 2001-02-06
DK0813424T3 (da) 2003-03-10
BR9607350A (pt) 1997-12-30
NO326656B1 (no) 2009-01-26
EE9700192A (et) 1998-02-16
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08
DE69624907D1 (de) 2003-01-02
SK283695B6 (sk) 2003-12-02
NO974071L (no) 1997-10-17
NZ325977A (en) 1999-02-25
JPH11501950A (ja) 1999-02-16
RU2179453C2 (ru) 2002-02-20
IL121651A (en) 2003-05-29

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