CZ293583B6 - Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití - Google Patents
Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293583B6 CZ293583B6 CZ19972747A CZ274797A CZ293583B6 CZ 293583 B6 CZ293583 B6 CZ 293583B6 CZ 19972747 A CZ19972747 A CZ 19972747A CZ 274797 A CZ274797 A CZ 274797A CZ 293583 B6 CZ293583 B6 CZ 293583B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dosage form
- tablet
- proton pump
- enteric coating
- pump inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 98
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 96
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 96
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims abstract description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 48
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 48
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims abstract description 32
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 149
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 114
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 114
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 41
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 25
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 25
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 26
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 20
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 18
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 10
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 10
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 10
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 9
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 9
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940008027 aluminum hydroxide / magnesium carbonate Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Chemical class 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- QIWKWULPMRCKPC-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] Chemical compound C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na] QIWKWULPMRCKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- LGRQVEDRZGRZRJ-UHFFFAOYSA-K aluminum;calcium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Al+3].[Ca+2].[O-]C([O-])=O LGRQVEDRZGRZRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCODFQPXFWFXHV-UHFFFAOYSA-L disodium dodecyl hydrogen sulfate hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O VCODFQPXFWFXHV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011337 individualized treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsána vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s jedním nebo více antacidovými činidly nebo algináty a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty, ve které inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu je ve formě jednotlivě entericky povlečených vrstvených pelet slisovaných dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem, ale oddělených od každé jiné entericky povlečené vrstvy, mající takové mechanické vlastnosti, že tabletování pelet dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými expicienty nemá významný účinek na odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselině. Výroba této formy je založena na pracovních opatřeních známých z oblasti farmacie. Nová dávková forma je vhodná pro léčení potíží spojených s dyspepsií, jako je pálení žáhy.ŕ
Description
Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových vícesložkových tabletových orálních farmaceutických dávkových forem, které jsou určeny pro prevenci a léčení dyspeptických příznaků, jako jsou bolesti či nepříjemné pocity v horních oblastech zažívacího traktu a pálení žáhy. Dále předkládaný vynález popisuje způsoby výroby těchto prostředků a jejich použití v medicíně, zejména při léčení dyspeptických příznaků.
Dosavadní stav techniky
Dyspepsie patří k rozšířeným potížím a pacienti kvůli ní bývají v péči gastroenterologů nebo praktických lékařů. Symptomem dyspepsie je pálení žáhy a odhaduje se, že 44 % Američanů trpí pálením žáhy alespoň jednou za měsíc a někteří z nich by kvůli tomuto problému měli kontaktovat lékaře, ale jen asi 25 % pacientů to skutečně udělá. Příznaky spojené s dyspepsií jsou například bolesti či nepříjemné pocity v horních oblastech zažívacího traktu a pálení žáhy, poruchy trávení, kyselost žaludku a další gastrointestinální poruchy včetně gastroesofageálního refluxu (zpětné proudění žaludeční kyseliny do jícnu). Velká různorodost symptomů a vážnost choroby způsobovaná esofageálním refluxem vede k nutnosti použít více individualizované léčebné strategie.
Terapeutické prostředky účinné při léčení dyspepsie včetně činidel potlačujících žaludečních kyselin, jako jsou antagonisté H2 receptorů, inhibitory protonové pumpy, dalšími činidly jsou antacidy/algináty a prokinetická činidla. Tato činidla mohou být dále rozdělována podle jejich mechanismů působení, profilu bezpečnosti, farmakokinetiky a použití.
WO 95/017 080 popisuje prostředek pro léčení například pálení žáhy obsahující antagonisty H2 receptorů, jako je famotidin, a alginát a případně simethicon.
Antacidová činidla a algináty mohou být používány při léčení pálení žáhy samostatně. Působí krátkou dobu, ale jsou levné a bezpečné. Antacidové činidlo působí lokálně prostřednictvím neutralizace žaludeční kyseliny. Algináty dodávají navíc mechanickou ochranu proti zpětnému proudění žaludeční kyseliny do jícnu. Hlavní výhodou antacidových činidel a alginátů je, že poskytují rychlou úlevu od obtíží. Hlavní nevýhodou antacidových činidel a alginátů je, že dávkování musí být opakováno často aby byl pacient udržen bez potíží, antacidy také v mnoha případech neodstraňují symptomy, tj. kompletní zbavení symptomů.
Antagonisté H2 receptorů jsou široce předepisovány pro systematické snižování sekrece žaludečních kyselin. Inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol, rychle zaujímají místo antagonistů H2 receptorů. Omeprazol poskytuje zřetelnou výhodu oproti antagonistům H2 receptorů v oblastech odstranění symptomů, léčení a prevence dalšího onemocnění. Inhibitory protonové pumpy odstraňují symptomy, ale ne okamžitě.
Klinické studie potvrdily, že inhibitory protonové pumpy jsou velmi účinné při odstraňování symptomů (obvykle na dobu 24 až 48 hodin) u pacientů s dyspepsií spojenou s žaludečními vředy, dvanáctemíkovými vředy, sreflux oesophagitis a gastrooesophageálním refluxem bez oesophagitis. Bylo například potvrzeno, že omeprazol je lepší než antagonisté H2 receptorů při léčbě poškození zažívacího traktu a jícnu, stejně jako při odstranění dyspeptických symptomů při těchto potížích, viz Eriksson S., Euro Joum of Gastroenterology and Hepatology 1995, 7:465.
EP 338 861 popisuje pevný farmaceutický prostředek s antacidovými excipienty. Bylo navrženo užít tento prostředek v kombinaci s inhibitorem protonové pumpy nebo jakoukoliv jinou látkou
-1 CZ 293583 B6 pro zabránění sekrece žaludeční kyseliny. Nebyl nalezen žádný návrh pro kombinaci těchto látek v jedné pevné lékové formě.
US 5 244 670 popisuje vstřebatelný farmaceutický prostředek obsahující látky vybrané ze skupiny zahrnující antacidová činidla, činidla zabraňující sekreci žaludečních kyselin, činidla s obsahem vizmutu a jejich směsi a excipient 3-l-methoxypropan-l,2-diol. V žádném z odkazů nejsou diskutovány specifické úpravy řešící problém vznikající, když je jedna ze složek inhibitorem protonové pumpy citlivým na kyselinu.
Léčení pomocí kombinace inhibitoru protonové pumpy a antacidu nebo alginátu může zajistit okamžité odstranění symptomů prostřednictvím místního působení antacidového činidla nebo alginátu, kombinovaného s dlouhotrvajícím odstraněním symptomů, které je způsobeno systematickým působením inhibitoru protonové pumpy. Tato kombinace je ideální pro léčení dyspepsie „na povel“ stejně jako odstranění symptomů. Kombinovaná terapie zahrnující činidlo potlačující kyselinu, například inhibitor protonové pumpy, společně s antacidovým činidlem nebo alginátem mohou také působit jako alternativa každého z nich v případě potíží.
Je dobře známo, že pacientovo pohodlí je jedním z hlavních faktorů pro zajištění dobrých výsledků léčení. Podávání dvou nebo i více různých tablet pacientovi není pohodlné nebo uspokojivé pro dosažení optimálních výsledků. Nová orální léková forma podle předkládaného vynálezu zahrnuje dvě nebo více rozdílných aktivních látek kombinovaných v jedné pevné lékové formě, s výhodou v tabletě.
Některá činidla potlačující žaludeční kyselinu jako jsou inhibitory protonové pumpy, jsou citlivé na rozložení nebo přeměnu vlivem reakce v kyselém nebo neutrálním prostředí. S ohledem na stabilitu prostředkuje obvyklé, že jedna z aktivních látek, která je inhibitorem protonové pumpy, musí být chráněna před stykem s kyselou žaludeční šťávou enterickou povrchovou vrstvou. Podle dosavadního stavu techniky jsou popsány výroby inhibitorů protonové pumpy s obsahem omeprazolu, jež mají enterickou povrchovou vrstvu, viz například US-A 4 786 505 (AB Hássle).
Je problematické vyrobit pevnou lékovou formu zahrnující poměrně vysoké množství aktivních látek. Aktivní látky s různými fyzikálními vlastnostmi zkombinované v jednom prostředku způsobují další problémy. Při přípravě vícesložkových tabletovaných lékových forem vznikají specifické problémy, když pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny, jsou lisovány do tablet. Pokud enterická povrchová vrstva neodolá slisování pelet do tablet, citlivá aktivní látka bude zničena při podání prostředku kyselou žaludeční šťávou, tj. odolnost enterické povrchové vrstvy pelet vůči kyselinám po slisování nebude dostatečná.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s jedním nebo více antacidovými činidly nebo algináty a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty, které podstata spočívá v tom, že inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu je ve formě jednotlivě entericky povlečených vrstvených pelet slisovaných dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem, ale oddělených od každé jiné entericky povlečené vrstvy, mající takové mechanické vlastnosti, že tabletování pelet dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty nemá významný účinek na odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselině.
Předmětem tohoto vynálezu dále je způsob výroby tabletové orální farmaceutické dávkové formy popsané výše, obsahující inhibitor protonové pumpy v jedné vrstvě a jedno nebo více antacidových činidel nebo alginátu v jiné vrstvě, jehož podstata spočívá vtom, že inhibitor protonové
-2CZ 293583 B6 pumpy se připraví ve formě pelet s enterickou povlakovou vrstvou a tyto pelety se smíchají s farmaceuticky přijatelnými excipienty a předběžně slisují a dále pokryjí obklopující vrstvou s antacidovým činidlem nebo alginátem a nakonec slisují do tablet.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob výroby tabletové orální farmaceutické dávkové formy popsané výše, obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a jedno nebo více antacidových činidel v tabletě pokryté enterickou povlakovou vrstvou, jehož podstata spočívá v tom, že inhibitor protonové pumpy se smíchá s tabletovými excipienty a slisuje do tablety, tato tableta se pokryje enterickou povlakovou vrstvou a popřípadě se separační vrstva nanese na tabletu před aplikací enterické povlakové vrstvy, a poté se antacidové činidlo nebo činidla smíchané s farmaceuticky přijatelnými excipienty nalisují na tabletu s enterickou povlakovou vrstvou.
Předmětem tohoto vynálezu konečně je použití dávkové formy vymezené výše pro výrobu léčiva pro léčení poruch spojených s dyspepsií, zvláště pokud poruchou jsou žaludeční potíže spojené s pálením žáhy.
Popis vyobrazení
Obr. 1 ukazuje řez vícesložkovou pevnou tabletovou orální farmaceutickou dávkovou formou obsahujícího inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) s enterickou povrchovou vrstvou ve směsi s antacidovým(i) činidlem (činidly) a farmaceutickými excipienty (2). Případně jsou tabletové orální farmaceutické dávkové formy pokryty povlakovou vrstvou, tj. povlakem (7).
Obr. 2 ukazuje řez vícesložkovou pevnou tabletovou orální farmaceutickou dávkovou formou se dvěma separačními vrstvami, přičemž jedna zahrnuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet (1) ve směsi s excipienty (3), další vrstva zahrnuje směs farmaceutických excipientů s antacidovým činidlem (činidly) nebo alginátem (2). Případně jsou vrstvy odděleny vrstvou zabraňující slepování. Tabletové orální farmaceutické dávkové formy jsou dále pokryty povlakovou vrstvou (7).
Obr. 3 ukazuje řez vícesložkovou pevnou tabletovou orální farmaceutickou dávkovou formou zahrnující směs farmaceutických excipientů a inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyselinu v jádru (5) tablety obklopenou enterickou povrchovou vrstvou (8) případně se separační vrstvou nanesenou mezi jádro tablety a enterickou povrchovou vrstvu, dále je nad enterickou povrchovou vrstvou umístěna vrstva antacidového činidla (činidel) ve směsi s farmaceutickými excipienty (6). Případně je tabletová orální farmaceutická dávková forma pokryta povlakovou vrstvou (7).
Podrobný popis vynálezu
Předložený vynález popisuje vícesložkové tabletové orální farmaceutické dávkové formy, zkráceně též označované jako orální pevné lékové formy, tj. vícesložkové tabletované pevné lékové formy, tablety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, tablety nebo kapsle s více povrchovými vrstvami, plněné více než jednou farmaceuticky aktivní látkou. Aktivní látkou jsou výhodně inhibitory protonové pumpy citlivé na kyseliny a antacidová činidla. V některých prostředcích mohou být případně antacidová činidla zaměněna alginátem. Tyto nové lékové formy zjednodušují užívání a zlepšují pohodlí pacienta.
Jedním z cílů přítomného vynálezu je získat orální vícesložkovou pevnou lékovou formu ve formě tablety obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě samostatných pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, společně s jedním nebo více antacidovými činidly ve formě prášku nebo granulí, slisovanými do tablety. Enterická povrchová vrstva (vrstvy), pokrývající samostatnou jednotku inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyseliny, má
-3CZ 293583 B6 takové vlastnosti, že slisování jednotek do tablet neovlivňuje znatelně odolnost vůči kyselině u samostatných jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou. Dalším cílem je, aby vícesložková tabletovaná léková forma vykazovala dobrou stabilitu aktivních látek během dlouhodobého skladování.
Dalším cílem vynálezu je získat vícesložkovou tabletovou lékovou formu, která je dělitelná a jednoduchá k manipulaci. Tato vícesložková tabletová léková forma zahrnuje pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy a antacídové činidlo (činidla) a může být rozptýlena v lehce kyselém vodném roztoku a podávána pacientům s polykacími potížemi a v pediatrii. Tato suspenze rozptýlených jednotek/pelet odpovídající velikosti může být použita pro orální podávání a také pro podávání prostřednictvím nasogastrické sondy.
Dalším cílem vynálezu je získat tabletovaný prostředek obsahující inhibitor protonové pumpy ve směsi s tabletovým excipientem v jádru tablety a separační vrstvou kolem jádra tablety, přičemž separační vrstva obsahuje alespoň jedno antacídové činidlo ve směsi s farmaceutickým excipientem a tato směs je slisována okolo jádra tablety. Před nanesením této separační vrstvy s obsahem antacidu je jádro tablety ještě pokryto enterickou povrchovou vrstvou. Případně je jádro tablety pokryto separační vrstvou před tím, než je nanesena enterická povrchová vrstva.
Je rovněž možno získat tabletu se separačními vrstvami, kde každá z nich obsahuje různé aktivní látky. Jedna z vrstev obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou ve směsi s farmaceutickými excipienty. Další vrstva (vrstvy) obsahuje antacídové činidlo (činidla nebo alginát), případně je směsi s farmaceutickým excipientem. Obě vrstvy jsou popřípadě odděleny další vrstvou, která má zabránit slepování jednotlivých vrstev.
Nová pevná léková forma zahrnuje jako aktivní látky činidla potlačující žaludeční kyselinu, jako jsou například inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu, a antacidová činidla/alginát. Případně může být inhibitor protonové pumpy ve formě pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou smísen s alginátem a případně farmaceutickým excipientem, aby mohl být podáván balený do sáčků určených pro orální užití po rozpuštění v mírně kyselém vodném roztoku. Nová pevná léková forma je výhodně ve formě vícesložkové tabletované lékové formy obsahující jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou s aktivní látkou, jíž je inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a granule obsahující další aktivní látku (látky), tzn. antacídové činidlo (činidla), jak je ukázáno na obr. 1.
Antacídové činidlo (činidla) může (mohou) být výhodně v prostředcích určených pro přímé požití. Případně mohou být složky podávány ve formě rozpustného prostředku.
Různé terapeuticky aktivní složky užití v lékové formě jsou popsány dále.
Aktivní látky
Činidla pro potlačování žaludeční kyseliny jsou výhodně inhibitory protonové pumpy. Těmito inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny obecného vzorce I
II kde
Hetje
I
-4CZ 293583 B6
kde
N v části benzimidazolu znamená, že atom uhlíku substituovaný R^-Rí případně může být zaměněn dusíkovým atomem bez jakýchkoliv substituentů,
Rb R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxylskupiny případně substituovaných fluorem, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, halogenové skupiny, fenylskupiny a fenylalkoxyskupiny,
R4 a R5 jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, alkylskupiny a aralkylskupiny,
Ré je vodík, halogen, trifluoromethylskupina, alkylskupina nebo alkoxyskupina,
Ré-R? jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny, nebo sousední skupiny Rý-R? tvoří kruhové struktury a mohou být dále substituovány,
R10 je vodík nebo tvoří alkylenový řetěz společně s R3 a
Ri 1 a R]2 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylskupiny, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být ve větvených nebo rovných Ci-Cg-řetězcích nebo zahrnují cyklické alkylové skupiny, jako jsou skupiny cykloalkyl-alkyl.
Příkladem inhibitoru protonové pumpy podle obecného vzorce I jsou
-5CZ 293583 B6
0(¾
Omeprazol
H
H
Lansoprazol
H
Pantoprazol
-6CZ 293583 B6
Pariprazol
Lcminoprazol
Inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu v lékových formách podle vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou na příklad Mg2+, Ca2+, Na+, K+, Li+ soli, výhodně Mg2+ soli. Dále mohou být látky uvedené nahoře použity vracemické formě nebo ve formě v podstatě svého čistého enantiomerů, nebo alkalických solí jednotlivých enantiomerů.
Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou například popsány vEP-A-0 005 129, EP-A1-174 726. EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a W090/06 925, WO91/19 711, WO91/19 712 a dále jsou vhodné látky popsány v WO95/01 977 a WO94/27 988.
Činidla potlačující žaludeční kyselinu jsou výhodně inhibitory protonové pumpy, ale antagonisté H2 receptorů jako jsou ranitidin, cimetidin a famotidin mohou být použity v farmaceutických přípravcích s alginátem, jak je navrženo ve WO 95/017 080 nebo společně s antacidovým činidlem (činidly).
V pevné lékové formě podle předkládaného vynálezu je možno použít v kombinaci s vhodným inhibitorem protonové pumpy širokého spektra antacidových činidel/alginátů, tato antacidová činidla zahrnují například hydroxid hlinitý, uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý a zásaditý uhličitan hlinitohořečnatý (hydrotalcit), používané samostatně nebo v kombinacích. Algináty mohou být vybrány ze skupiny zahrnující kyselinu alginovou nebo alginát sodíku nebo jiné farmaceuticky přijatelné soli, hydráty estery alginátu. Zvláště se dává přednost antacidovým činidlům založeným na hořčíku a vápníku a komplexům hydroxid hlinitý/uhličitan hořečnatý. Vhodná antacidová činidla jsou popsána například US 5 409 709.
-8CZ 293583 B6
Vícesložková tabletová pevná léková forma, která se dává přednost, obsahuje inhibitor protonové pumpy ve formě racemátu, alkalické soli nebo jednoho z jejích enantiomerů v kombinaci s antacidovým činidlem (činidly) a je charakterizována dále. Samostatné jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou (malá zrnka, granule nebo pelety) obsahující inhibitor protonové pumpy a případně alkalicky reagující látky, se smísí s antacidovým činidlem (činidly) a běžnými tabletovými excipienty. Výhodně jsou NSAID a tabletový excipient ve formě granulí. Antacid (antacidy) a tabletové excipienty mohou být za sucha nebo za mokra smíchány a mohou z nich být připraveny granule. Směs jednotek pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, antacidového činidla (činidel) a případně excipienty jsou slisovány do vícesložkové tabletové lékové formy. Termínem „samostatné jednotky“ se míní malá zrnka, granule nebo pelety. Tento termín se v dalším textu vztahuje k peletám inhibitoru protonové pumpy citlivému na kyselinu.
V procesu lisování (tlaku) pro vytvoření vícesložkové tabletové lékové formy nesmí být u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, obsahujících inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, znatelně ovlivněna rezistence vůči kyselinám. Jinými slovy, mechanické vlastnosti, jako je pružnost nebo tuhost, stejně jako tloušťka enterické povrchové vrstvy (vrstev) musí vyhovět požadavkům kladeným na výrobky pokryté enterickou povrchovou vrstvou podle United Statě Pharmacopeia tak, aby se rezistence vůči kyselinám nesnížila o více než 10% během lisování pelet do tablet.
Rezistence vůči kyselinám je definována jako množství inhibitoru protonové pumpy v tabletě nebo peletě vystavených simulované žaludeční tekutině USP nebo 0,1 M HC1 (vodné), vztaženo na množství inhibitoru u pelet nebo tablet nevystavených. Test je popsán dále. Samostatné tablety nebo pelety jsou vystaveny simulované žaludeční tekutině při 37 °C. Tablety se rychle rozpadají a uvolňují pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvou hodinách se z média pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou odstraní a obsah se analyzuje na obsah inhibitoru protonové pumpy za použití HPLC (High Performance Liquid Chromatography).
Další konkrétní složky, které mohou být použity v pevné lékové formě podle vynálezu jsou popsány dále.
Vnitřní materiál - pro pelety obsahující inhibitor protonové pumpy pokryté enterickou povrchovou vrstvou.
Vnitřní materiál pro samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou musí být vytvořen na základě rozdílných zásad. V dalších procesech může být použito jako vnitřního materiálu zrn pokrytých inhibitorem protonové pumpy, případně smíšených s alkalickou látkou.
Zrna, jež mají být pokryta inhibitorem protonové pumpy, mohou být ve vodě nerozpustné látky zahrnující různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích ve vodě rozpustných zrn obsahující různé anorganické soli, cukry, neupravené částice a další materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou zrna zahrnovat inhibitor protonové pumpy ve formě krystalu, aglomerátu, v kompaktní formě atd. Velikost zrn není pro tento vynález podstatná, ale může se pohybovat mezi 0,1 a 2 mm. Zrna pokrytá inhibitorem protonové pumpy mohou být vyrobena také tvorbou vrstvy prostřednictvím prášku nebo systému roztok/suspenze za použití například granulace nebo zařízení pro sprejovou tvorbu povrchové vrstvy.
Předtím, než jsou zrna pokryta, může být inhibitor protonové pumpy smísen s dalšími složkami. Těmito složkami mohou být pojivá, povrchová plnidla, činidla pro dezintegraci, alkalická aditiva nebo další farmaceuticky přijatelné složky samotné nebo ve směsích. Vázací činidla jsou například polymery jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), karboxymethylcelulóza sodná, polyvinylpyrrolidon (PVP), nebo cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky s kohezními vlastnostmi. Vhodná povrchová činidla nacházíme ve skupině farmaceuticky přijatelných neionogenních a ionogenních tenzidů, jako je například lauiylsulfát sodný.
-9CZ 293583 B6
Inhibitor protonové pumpy smíchaný s alkalickými látkami a dále smíchaný s vhodnými složkami může vytvořit vnitřní materiál. Tento vnitřní materiál může být vyroben extruzí/sferonizací, zkulatěním nebo lisováním za použití běžných procesních zařízení. Velikost částic vnitřního materiálu se pohybuje přibližně mezi 0,1 až 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnitřní materiál může být dále pokryt dalšími příměsemi obsahujícími inhibitor protonové pumpy a/nebo může být použit pro další výrobu.
Inhibitor protonové pumpy je dále míšen s farmaceutickými složkami pro získání výhodných manipulačních a provozních vlastností a vhodné koncentrace inhibitoru protonové pumpy v konečném výrobku. Mohou být použity farmaceutické složky jako jsou plnidla, vázací činidla, lubrikanty, činidla pro rozpadavost, povrchová činidla a další farmaceuticky akceptovaná aditiva.
Inhibitor protonové pumpy je dále smísen s farmaceuticky přijatelnými sloučeninami za účelem získání žádaných manipulačních a výrobních vlastností a vhodné koncentrace látky v konečné směsi. Farmaceutické složky, jako jsou plnidla, pojivá, lubrikanty, činidla zajišťující rozpadání tablety, povrchově aktivní látky a další farmaceuticky přijatelná aditiva.
Dále může být inhibitor protonové pumpy smísen s alkalickou, farmaceuticky přijatelnou látkou (látkami). Tyto látky mohou být vybrány (nejsou však na tento výběr striktně omezeny) ze solí sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku a kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové a dalších slabých anorganických nebo organických kyselin. Dále lze použít sraženiny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, sloučeniny běžně používané v antacidových prostředcích, jako jsou hydroxidy hliníku, vápníku a hořčíku, dále oxidy Mg (hořčíku) a kompozitní sloučeniny, jako jsou Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny, organické udržující pH látky jako je trihydroxymethylaminomethan, základní aminokyseliny a jejich soli nebo jiné podobné, farmaceuticky přijímané pH udržující sloučeniny.
Dříve zmíněný vnitřní materiál může být také připraven sprejovým sušením nebo užitím sprejové vymrazovací techniky.
Enterická povrchová vrstva (vrstvy)
Před aplikací enterické povrchové vrstvy na vnitřní materiál ve formě samostatných pelet, mohou být pelety výhodně pokryty jednou nebo více separačními vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty případně včetně alkalických sloučenin jako jsou pufry udržující pH. Tato separační vrstva (vrstvy) oddělují vnitřní materiál do vnějších vrstev, které jsou enterickými povrchovými vrstvami. Tato separační vrstva (vrstvy) chrání vnitřní materiál obsahující inhibitor protonové pumpy, aby se nerozpouštěl ve vodě nebo se v ní rychle nerozpadal.
Separační vrstva (vrstvy) může být aplikován na vnitřní materiál povlékacími nebo vrstvícími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Alternativně může být separační vrstva aplikována na vnitřní materiál pomocí techniky pro práškové povlékání. Látkami pro vytvoření separační vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny, jako jsou například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do separační vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva.
Separační vrstva, případně aplikovaná na vnitřní materiál, vytváří vrstvu různé tloušťky. Maximální tloušťka separační vrstvy (vrstev) je běžně určována jen podmínkami procesu. Separační vrstva také může sloužit jako difúzní bariéra a jako zóna pufrující pH. Pufrovací vlastnosti sepa
-10CZ 293583 B6 rační vrstvy (vrstev) mohou být dále zesíleny zavedením látek, vybraných ze skupiny látek, obvykle používaných v antacidových prostředcích, jako jsou například oxid, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý, kompozitní sloučeniny hliníku a hořčíku, jako jsou například Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)i6CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, společná sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného nebo podobných sloučenin. Rovněž je možno použít jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny s vlastnostmi pufru, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiných vhodných slabých, organických nebo anorganických kyselin a jejich solí nebo vhodné organické zásady, včetně bazických aminokyselin a jejich solí. Pro zvětšení tloušťky vrstvy (vrstev) a tedy zesílení difuzní bariéry je možno přidat mastek nebo jiné látky. Případně aplikovaná separační vrstva (vrstvy) není pro vynález podstatná. Může ovšem zvýšit chemickou stabilitu aktivní látky a/nebo fyzikální vlastnosti nové vícesložkové tabletované lékové formy.
Separační vrstva může být případně vytvořena in šitu reakcí mezi enterickým povrchovým polymerem aplikovaným na vnitřní materiál a alkalicky reagující látkou ve vnitřním materiálu. Takto vytvořená separační vrstva zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl vytvořenou mezi polymerem (polymery) enterické povrchové vrstvy a alkalicky reagující látky, která je schopna vytvořit sůl.
Separační vrstva může být rovněž použita pro oddělení dvou různých vrstev na tabletě, jak je ukázáno na obrázku 2.
Na vnitřní materiály nebo na vnitřní materiál pokrytý separační vrstvou jsou aplikovány jedna nebo více enterických povrchových vrstev prostřednictvím vhodné povlékací techniky. Materiál pro tvorbu enterické povrchové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pro vytvoření enterické povrchové vrstvy je možno použít samostatně nebo v kombinaci jeden nebo více polymerů, jako jsou například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny metakrylové, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu, trimelitátacetát celulózy, karboxymethylethylcelulóza, šelak a další vhodné enterické povlékací polymery (polymer).
Pro získání požadovaných mechanických vlastností, jako je pružnost a pevnost enterických povrchových vrstev může enterická povrchová vrstva obsahovat farmaceuticky přijatelná plastifikační činidla. Těmito plastifikačními činidly jsou například triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbáty a další plastifikační činidla.
Množství plastifikačních činidel je optimalizováno pro každé složené enterické povrchové vrstvy ve vztahu k vybraným polymerům (polymeru) enterické povrchové vrstvy, vybraným plastifikačním činidlům a použitému množství uvedených polymerů (polymeru) tak, aby mechanické vlastnosti, tj. pružnost a pevnost enterické povrchové vrstvy (vrstev), například vyjádřená jako Vickersova pevnost, jsou upraveny tak, aby se odolnost vůči kyselině u pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou výrazně nesnížila během lisování pelet do tablet. Množství plastifikačních činidel je obvykle vyšší než 10 % hmotnosti polymerů enterické povrchové vrstvy (vrstev), výhodně 15 až 50% a ještě výhodněji 20 až 50%. Do enterické povrchové vrstvy (vrstev) mohou být také přidána aditiva, jako jsou dispergační činidla, barviva, pigmentové polymery např. poly(ethylakrylát, methylmethakrylát), protishlukovací činidla a činidla proti pěnění. Další sloučeniny mohou být přidány pro zvýšení tloušťky povlékacího filmu a snížení difúze kyselé žaludeční tekutiny do materiálu citlivého na kyselinu. Pro ochranu látky citlivé na kyselinu, což je inhibitor protonové pumpy, a pro získání přijatelné odolnosti vůči kyselinám u lékové formy podle vynálezu, vytváří enterická povrchová vrstva (vrstvy) tloušťku přibližně alespoň 10pm, výhodně více než 20pm. Maximální tloušťka aplikované enterické povrchové vrstvy je obvykle limitována podmínkami procesu a požadovaným profilem rozpouštění.
-11 CZ 293583 B6
Alternativně může být dříve popsaná enterická povrchová vrstva použita pro enterické povlékání běžných tablet obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu. Uvedené tablety s enterickou povrchovou vrstvou jsou poté tlakově pokryty granulemi antacidu a farmaceutickými excipienty.
Překryvná vrstva
Pelety pokiyté enterickou povrchovou vrstvou nebo vrstvami mohou být dále pokryty jednou nebo více překryvnými vrstvami. Tato vrstva (vrstvy) by měla být ve vodě rozpustná nebo se ve vodě rychle rozpadat. Překryvná vrstva (vrstvy) může být aplikována na enterickou povrchovou vrstvu vrstvícími nebo povlékacími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací nebo vrstvící proces vodní nebo organická rozpouštědla. Látky pro vytvoření překryvné vrstvy jsou vybrány mezi farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, jako jsou například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvínylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do překryvné vrstvy mohou být přidána další aditiva, jako jsou plastifíkační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva. Uvedená překryvná vrstva může dále bránit, aby se pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neshlukovaly. Dále je chrání před praskáním během lisovacího procesu a zlepšuje proces vytváření tablet. Maximální tloušťka aplikované překryvné vrstvy (vrstev) je obvykle určována výrobními podmínkami a požadovaným postupem rozpuštění. Překryvná vrstva může být rovněž použita jako povlaková pro výrobu tablet s hezkým vzhledem.
Výroba antacidového činidla (činidel) nebo alginátu
Aktivní látka (látky) ve formě jednoho nebo více antacidových prostředků se smísí za sucha s inertními excipienty jako jsou plnidla, pojivá, desintegrační činidla a další farmaceuticky přijatelná aditiva. Směs se za mokra promísí s granulační tekutinou. Vlhká hmota se usuší výhodně tak, aby ztráty sušením byly menší než 3 % hmotnostní. Poté se usušená hmota mele na vhodnou velikost granulí, menších než 4 mm a výhodně menších než 1 mm. Vhodným inertním excipientem je například mannitol, obilný škrob, bramborový škrob, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, mikrokiystalická celulóza a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon. Suchá směs obsahující antacidové činidlo (činidla) se smísí s vhodnou granulační tekutinou, jako je například hydroxypropylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon, rozpuštěný v destilované vodě nebo vhodném alkoholu nebo jejich směsi.
Alternativně je antacidové činidlo (činidla) za sucha smíseno s farmaceuticky přijatelnými excipienty jak je uvedeno dříve. Alginátové prostředky by mohly být připraveny smícháním za sucha s farmaceuticky přijatelnými excipienty.
Vícesložkové tablety
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy se smísí s granulemi obsahujícími antacid nebo s připravenou suchou směsí obsahující antacidová Činidla (činidlo). Směs se smísí s lubrikantem (lubrikanty) a lisuje do vícesložkové tabletové lékové formy. Vhodnými lubrikanty pro tabletovací proces jsou například stearylfiímarát sodný, stearát hořečnatý a mastek. Slisované tablety jsou případně pokryty povlékacím činidlem pro získání příjemného povrchu tablety a zvýšení její stability během balení a transportu. Tato povlékací vrstva může zahrnovat další aditiva, jako jsou protishlukovací činidla, barviva, pigmenty a jiná aditiva pro získání dobrého vzhledu tablety.
Dále mohou různé aktivní látky tvořit různé vrstvy, kde vrstva obsahující inhibitor protonové pumpy je výhodně ve formě vícesložkové tabletové lékové formy pokryté připravenou směsí
-12CZ 293583 B6 antacidového činidla (činidel) nebo alginátovým přípravkem. Tyto dvě vrstvy jsou odděleny třetí vrstvou obsahující činidla zabraňující slepování.
Frakce pelet s enterickou povrchovou vrstvou představuje méně než 75 % hmotnostních celkové hmotnosti tablet a výhodně méně než 60 %. Zvýšením podílu granulí s antacidovým prostředkem (prostředky) a excipienty může být podíl frakce s inhibitorem protonové pumpy v peletách s enterickou povrchovou vrstvou ve vícesložkové lékové formě snížen. Volbou malých pelet s enterickou povrchovou vrstvou v přípravku podle vynálezu se počet pelet v každé tabletě zvýší, což naopak umožní tabletu dělit při dodržení přesností dávkování.
Přednost se dává složení vícesložkových tablet zahrnujících pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu, případně ve směsi s alkalicky reagující sloučeninou (sloučeninami), slisované do tablety společně s připravenou antacidovou směsí a případně tabletovými excipienty. Přídavek alkalicky reagujícího materiálu do inhibitoru protonové pumpy není nezbytný, tato látka však může dále zvýšit stabilitu inhibitoru protonové pumpy, nebo některé alkalicky reagující materiály mohou reagovat in šitu s materiálem enterické povrchové vrstvy a vytvářejí tak separační vrstvu. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) činí pelety lékové formy nerozpustné v kyselém prostředí, ale je žádoucí rozpad/rozpuštění v téměř neutrálním nebo alkalickém prostředí, jako je například tekutina nacházející se v proximální části tenkého střeva, kde je rozpuštění inhibitoru protonové pumpy žádoucí. Prostředek (prostředky) NSAID mohou být uvolňovány v žaludku. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou mohou být dále pokryty překryvnou vrstvou před tím, než jsou zakomponovány do tablet a mohou rovněž obsahovat jednu nebo více separačních vrstev mezi vnitřním materiálem a enterickou povrchovou vrstvou.
Postup
Postup výroby lékové formy je dalším aspektem vynálezu. Po vytvoření pelet sprejovým povlékáním nebo vrstvením inhibitoru protonové pumpy na zrna, nebo extruzí/sferonizací nebo granulací, např. rotační granulací homogenních pelet, jsou pelety nejdříve případně pokryty separační vrstvou (vrstvami) a potom enterickou povrchovou vrstvou nebo se separační vrstva spontánně vytváří in šitu mezi alkalickým vnitřním materiálem a enterickým povrchovým materiálem. Povlékání je prováděno postupy, popsanými dříve nebo v následujících příkladech. Příprava antacidových směsí je rovněž popsána dříve nebo dále v příkladech provedení. Farmaceutické postupy jsou výhodně prováděny ve vodném prostředí.
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou, s nebo bez překryvné vrstvy jsou smíchány s připravenými antacidovými granulemi, tabletovým excipientem a dalšími farmaceuticky přijatelnými aditivy a slisovány do tablet. Případně mohou být důkladně promíchány s tabletovými excipienty, předběžně slisovány a potom pokryty antacidovým nebo alginátovým přípravkem a poté definitivně slisovány do tablety. Další alternativou je postup, kdy se inhibitor protonové pumpy ve formě prášku smísí s tabletovým excipientem a slisuje do tablety, která se případně pokryje separační vrstvou a poté enterickou povrchovou vrstvou. Toto tabletové jádro se potom tlakově pokryje antacidovým prostředkem. Nakonec se tableta pokryje tabletovým povlakem.
Podle dalšího alternativního způsobu se inhibitor protonové pumpy ve formě pelet s enterickou povrchovou vrstvou naplní do sáčku společně s alginátem případně smíšeným s excipienty.
Užití prostředku
Léková forma podle vynálezu je zvláště výhodná při léčení dyspepsie a dalších zažívacích potíží pro okamžitou úlevu a déletrvající odstranění symptomů. Nová léková forma se podává jednou až několikrát denně, výhodně jednou až dvakrát denně. Obvyklá denní dávka aktivní látky se liší a závisí na různých faktorech, jako jsou individuální potřeby pacienta, způsob podávání a choroba. Obecně každá léková forma obsahuje 0,1 až 200 mg inhibitoru protonové pumpy a 0,1 až
-13CZ 293583 B6
1000 mg antacidového prostředku/alginátu. Výhodně každá léková forma obsahuje 5 až 80 mg inhibitoru protonové pumpy a 100 až 900 mg antacidového prostředku/alginátu a výhodněji obsahuje 10 až 40 mg inhibitoru protonové pumpy a 250 až 650 mg antacidového prostředku/alginátu.
Přípravek ve formě vícesložkových tablet může být rovněž vhodný pro dispergování ve vodném roztoku s lehce kyselým pH před podáváním orálně nebo přes naso-gastrickou sondu.
Vynález je detailněji popsán v následujících příkladech.
Příklady
Příklad 1
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a antacidový prostředek (vzorek 400 tablet).
| Vnitřní materiál Hořečnatá sůl omeprazolu Kulová cukrová zrna Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda | 5,0 kg 10,0 kg 0,75 kg 20,7 kg |
| Separační vrstva Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý Destilovaná voda | 10,2 kg 1,02 kg 1,75 kg 0,146 kg 21,4 kg |
| Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda | 11,9 kg 19,8 kg 1,79 kg 0,297 kg 0,03 kg 11,64 kg |
| Překryvná vrstva Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) Hydroxypropylmethylcelulóza Stearát hořečnatý Destilovaná voda | 20,0 kg 0,238 kg 0,007 kg 6,56 kg |
| Tablety Pelety s překryvnou vrstvou obs. omeprazol Mikrokrystalická celulóza Uhličitan vápenatý Hydroxid hlinitý/uhličitan hořečnatý Bramborový škrob Polyvidon zesíťovaný Stearylfumarát sodný | 31.3 g 140,0 g 100,0 g 100,0 g 46.4 g 38,0 g 4,60 g |
-14CZ 293583 B6
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprejována na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen separační vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty směsí hydroxypropylmethylcelulózy a stearátu hořečnatého. Získané pelety s překryvnou vrstvou byly rozděleny proséváním.
Pro přípravu granulační tekutiny bylo malé množství bramborového škrobu rozpuštěno v destilované horké vodě. Za sucha byl smíchán uhličitan vápenatý, hydroxid hlinitý/uhličitan hořečnatý, bramborový škrob a mikrokrystalická celulóza. Do suché směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla vysušena v parní sušárně při 50 °C. Připravené granule byly promlety přes síto s oky 1 mm v oscilačním mlecím zařízení.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, připravené granule, zesíťovaný polyvidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 9x20 mm. V každé tabletě bylo přibližně 10 mg omeprazolu a celkové množství antacidových činidel bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla stanovena na 110N.
Výsledky
Odolnost vůči kyselině, tj. procentuální množství látky, které zůstane po vystavení 0,1 N HC1 po dobu 2 hodin
Tableta
Příklad 1 93 %
Příklad 2
Vícesložková tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl omeprazolu a antacidová činidla (vzorek 500 tablet)
| Vnitřní materiál Hořečnatá sůl omeprazolu Kulová cukrová zrna Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda | 10,0 kg 10,0 kg 1,5 kg 29,9 kg |
| Separační vrstva Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý Destilovaná voda | 20,0 kg 2,0 kg 3,43 kg 0,287 kg 41,0 kg |
| Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) | 24,5 kg 32,7 kg 2,94 kg 0,49 kg |
-15%>
0,049 kg
19,19 kg
Polysorbát 80 Destilovaná voda
Překryvná vrstva
Pelety s enterickou povrch, vrstvou (viz nahoře) Hydroxypropylmethylcelulóza
Stearát hořečnatý
Destilovaná voda
37,8 kg
0,49 kg
0,0245 kg
11,6 kg
Tablety
Pelety s překryvnou vrstvou obsahující hořečnatou sůl omeprazolu (viz nahoře)
Uhličitan vápenatý
Hydroxid hořečnatý
Bramborový škrob
Destilovaná voda
Mikrokrystalická celulóza (MCC)
Polyvidon zesíťovaný
Stearylfumarát sodný
Pelety s hořečnatou solí omeprazolu pokryté enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou byly připraveny stejně jako v příkladu 1.
Pro přípravu granulační tekutiny bylo malé množství bramborového škrobu rozpuštěno v destilované horké vodě. Za sucha byl smíchán uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý a bramborový škrob. Do suché směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla vysušena v parní sušárně při 40 °C. Připravené granule byly promlety přes síto s oky 1 mm v oscilačním mlecím zařízení.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou a překryvnou vrstvou, připravené granule, mikrokrystalická celulóza, zesíťovaný polyvidon a stearylfumarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 9x20 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg omeprazolu a celkové množství antacidových činidel bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla stanovena na 30 až 40 N.
Získané tablety byly případně pokryty povlakovou vrstvou.
Příklad 3
Vícesložková tabletová léková forma obsahující hořečnatou sůl S- omeprazolu a antacidová činidla (vzorek 500 tablet)
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl S - omeprazolu Kulová cukrová zrna Hydroxypropylmethylcelulóza Polysorbát 80
Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek
Stearát hořečnatý
-16CZ 293583 B6
Destilovaná voda 600g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 250g
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 333,7g
Triethylcitrát 30g
Mono- a diglyceridy (NF) 5g
Polysorbát 80 0,5g
Destilovaná voda 196g
Tablety
Pelety s překiyvnou vrstvou obsahující hořečnatou sůl
S-omeprazolu (viz nahoře) 63,7g
Uhličitan vápenatý 123,9g
Hydroxid hořečnatý 123,9g
Bramborový škrob 52,2g
Destilovaná voda 435g
Mikrokrystalická celulóza (MCC) 175g
Polyvidon zesíťovaný 50,0g
Stearylfiímarát sodný 6,0g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl S-omeprazolu byla sprejována na kulovitá cukrová zrna z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a polysorbát 80. Velikost kulových cukrových zrn se pohybovala v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen v zařízení s fluidním ložem separační vrstvou s roztokem hydroxypropylcelulózy obsahujícím mastek a stearát hořečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát byla na pelety pokryté separační vrstvou sprejována v zařízení s fluidním ložem. Získané pelety s překryvnou vrstvou byl rozděleny proséváním.
Pro přípravu granulační tekutiny bylo malé množství bramborového škrobu rozpuštěno v destilované horké vodě. Za sucha byla smíchán uhličitan vápenatý, hydroxid hořečnatý a bramborový škrob. Do suché směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla vysušena v parní sušárně při 40 °C. Připravené granule byly promlety přes síto s oky 1 mm v oscilačním mlecím zařízení.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, připravené granule, zesíťovaný polyvidon, mikrokrystalická celulóza, a stearylfiímarát sodný byly smíseny a slisovány do tablet v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 9x20 mm. V každé tabletě bylo přibližně 20 mg Someprazolu a celkové množství antacidových činidel bylo přibližně 500 mg. Tvrdost tablet byla stanovena na 30 N.
Získané tablety byly případně pokryty povlakovou vrstvou.
Příklad 4
Tabletová léková forma s třemi vrstvami, s rychle se rozpadající vrstvou obsahující omeprazol, se separační vrstvou a vrstvou obsahující kyselinu alginovou (vzorek 1000 tablet).
-17CZ 293583 B6
Tablety
| První vrstva tablety Kyselina alginová Hydrogenuhličitan sodný Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný Stearylfumarát sodný | 500 g 150 g 87 g 13 g 3,8 g |
| Separační vrstva Mikrokrystalická celulóza | 80 g |
| Druhá vrstva tablety Pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (viz nahoře) (výroba a složení jako v příkladě 1) Mikrokrystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon zesíťovaný Stearylfumarát sodný | 78,3 g 174 g 26 g 1,4 g |
Kyselina alginová, hydrogenuhličitan sodný, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly za sucha smísena a předběžně slisovány jako první vrstva v tabletovacím zařízení vybaveném oválnými formami o rozměrech 10x21 mm. Na první vrstvu byla nanesena mikrokrystalická celulóza jako separační vrstva pro vrstvu další.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon a stearylfumarát sodný byly za sucha smíseny a naneseny na separační vrstvu. Tyto tři vrstvy byly slisovány do tablety se třemi vrstvami.
Tableta může být případně pokryta povlakovou vrstvou.
Množství omeprazolu v každé tabletě je přibližně 10 mg a množství kyseliny alginové je přibližně 500 g.
Nejlepší způsob provedení vynálezu je uveden v příkladech 1 a 4.
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy mohou být rovněž připraveny postupem popsaným v následujících příkladech.
Příklad 5
Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou pomocí extruze/sferonizace
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu 600 g
Manitol 1000 g
| Mikrokrystalická celulóza Hydroxypropylcelulóza Laurylsulfát sodný Destilovaná voda | 300 g 100 g 6g 802 g |
-18CZ 293583 B6
| Separační vrstva Vnitřní materiál Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda | 400 g 48 g 960 g |
| Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda | 200 g 100 g 30 g 5g 0,5 g 309 g |
Laurylsulfát sodný byl rozpuštěn v destilované vodě, čímž vznikla granulační tekutina. Hořečnatá sůl omeprazolu, manitol, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza byly za sucha smíchány. K práškové směsi byla přidána granulační tekutina a hmota byla promíchána za vlhka. Vlhká hmota byla protlačena extrudérem vybaveným mřížkou o velikosti 0,5 mm. Extrudát byl sferonizován na frikční desce ve sferonizačním zařízení. Vnitřní materiál byl vysušen v sušiči s fluidním ložem a poté roztříděn. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou i zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulóza a vody.
Enterická povrchová vrstva byla nanesena na pelety pokryté separační vrstvou z vodné disperze kopolymeru kyseliny methakrylové plastifikované triethylcitrátem, do níž byla přidána disperze mono- a diglyceridů a polysorbátu. Pelety byly vysušeny v zařízení s fluidním ložem.
Příklad 6
Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou pomocí práškového povlékání kulových cukrových zrn.
| Vnitřní materiál Hořečnatá sůl omeprazolu Zrna cukru kulovitá Hydroxypropylmethylcelulóza Aerosil® Destilovaná voda | 1500 g 1500 g 420 g 8g 4230 g |
| Separační vrstva Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý Destilovaná voda | 500 g 40 g 67 g 6g 800 g |
| Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Triethylcitrát Destilovaná voda | 500 g 200 g 60 g 392 g |
Hořečnatá sůl omeprazolu, část hydroxypropylmethylcelulózy a Aerosil® byly za sucha smíseny za vzniku prášku. Kulovitá zrna cukru (0,25 až 0,40 mm) byla pokryta práškem v centrifugálním
-19CZ 293583 B6 fluidním povlékacím granulátoru za současného sprejování roztokem hydroxypropylmethylcelulózy (6 %, g/100 ml).
Připravený vnitřní materiál byl vysušen a pokryt separační vrstvou centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru. Pro povlečení enterickou vrstvou bylo použito fluidního zařízení.
Příklad 7
Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou, kde jsou vnitřním materiálem zrna oxidu křemičitého.
| Vnitřní materiál Hořečnatá sůl omeprazolu Oxid křemičitý Hydroxypropylmethylcelulóza Laurylsulfát sodný Destilovaná voda | 8,00 kg 8,00 kg 1,41 kg 0,08 kg 28,00 kg |
| Separační vrstva Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylmethylcelulóza Destilovaná voda | 10,00 kg 0,80 kg 10,00 kg |
| Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Polyethylenglykol 400 Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda | 300 g 124 g 25 g 3g 1 g 463 g |
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Hořečnatá sůl omeprazolu byla sprejována na zrna oxidu křemičitého z vodní suspenze obsahující rozpuštěná pojivá a povrchově aktivní látku.
Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, polyethylenglykol 400 a polysorbát byla sprejově nanášena na pelety pokryté separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem.
Příklad 8
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu 10) 500 g
| Kopolymer kyseliny methakrylové Polyethylenglykol 6000 Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda | 250 g 75 g 12,5 g 1,2 g 490 g |
-20CZ 293583 B6
Příklad 9
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu 1) 500g
Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 250g
Cetanol 50g
Ethanol (95 %) 1000 g
Aceton 2500g
Příklad 10
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
| Vnitřní materiál Omeprazol Manitol Hydroxypropylcelulóza Mikrokrystalická celulóza Anhydrát laktosy Laurylsulfát sodný Hydrogenfosfát sodný, dihydrát Destilovaná voda | 225 g 1425 g 60 g 40 g 80 g 5g 8g 350 g |
| Separační vrstva Vnitřní materiál Hydroxypropylcelulóza Mastek Stearát hořečnatý | 300 g 30 g 51 g 4g |
| Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) Kopolymer kyseliny methakrylové Triethylcitrát Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 | 300 g 140 g 42 g 7g 0,7 g |
Suché složky pro výrobu vnitřního materiálu byly dobře promíchány v mixeru. Byla přidána granulační kapalina a směs byla dobře promíchána a granulována na odpovídající konzistenci. Vlhká hmota byla protlačena mřížkou extrudéru a granule byly zkulaceny ve sferonizeru. Vnitřní materiál byl vysušen v zařízení s fluidním ložem a roztříděn na částice vhodné velikosti, např. 0,5 až 1,0 mm. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou a poté enterickou povrchovou vrstvou, jak bylo popsáno v předcházejících příkladech.
Výroba aktivní látky
Hořečnatá sůl omeprazolu užitá v některých příkladech se vyrábí podle postupu popsaného ve WO95/01 977, jednoduché enantiomery solí omeprazolu se připravují postupem popsaným v WO94/27 988 a omeprazol je připravován postupem popsaným v ER-A1 0 005 129. Tyto dokumenty jsou proto připojeny vcelku jako odkaz.
-21 CZ 293583 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu společně s jedním nebo více antacidovými činidly nebo algináty a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu je ve formě jednotlivě entericky povlečených vrstvených pelet slisovaných dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem, ale oddělených od každé jiné entericky povlečené vrstvy, mající takové mechanické vlastnosti, že tabletování pelet dohromady s antacidovým nebo alginátovým přípravkem a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty nemá významný účinek na odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselině.
- 2. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je chráněn dvěma vrstvami, a to enterickou povlakovou vrstvou a separační vrstvou, jež odděluje enterickou povlakovou vrstvu od inhibitoru protonové pumpy.
- 3. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková forma obsahuje inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a dvě antacidová činidla.
- 4. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je omeprazol, jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jeho alkalická sůl.
- 5. Dávková forma podle nároku 4, vyznačující se t í m , že inhibitorem protonové pumpy je hořečnatá sůl S-omeprazolu.
- 6. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem protonové pumpy je lansoprazol, jeden z jeho samostatných enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Dávková forma podle jednoho z nároků 4až6, vyznačující se tím, že antacidovými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem hořečnatým.
- 8. Dávková forma podle jednoho z nároků 4 až 6, vyznačující se t í m , že antacidovými činidly jsou hydroxid hlinitý v kombinaci s uhličitanem vápenatým.
- 9. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy je v rozmezí od 5 do 80 mg a množství antacidu/alginátu je v rozmezí od 100 do 900 mg.
- 10. Dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství inhibitoru protonové pumpy je v rozmezí od 10 do 40 mg a množství antacidu/alginátu je v rozmezí od 250 do 650 mg.
- 11. Tabletová dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková forma sestává ze dvou samostatných vrstev, popřípadě oddělených separační vrstvou, přičemž jedna vrstva obsahuje inhibitor protonové pumpy a další vrstva obsahuje jedno nebo více antacidových činidel nebo alginátů.-22CZ 293583 B6
- 12. Tabletová dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že je tvořena vícesložkovou formou zahrnující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě pelet pokrytých enterickou povlakovou vrstvou, slisovaných společně s antacidovým prostředkem do 5 tablety, přičemž enterická povlaková vrstva pokrývající jednotlivé pelety má takové mechanické vlastnosti, že tabletování pelet společně s antacidovým prostředkem a případně farmaceuticky přijatelnými excipienty nemá význačný vliv na odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselinám.10
- 13. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se t i m , že odolnost pelet s enterickou povlakovou vrstvou vůči kyselinám se nesníží o více než 10 % během lisování pelet do vícesložkové tabletové dávkové formy.
- 14. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že enterický 15 povlak pelet obsahuje plastickou vrstvu enterického povlakového materiálu.
- 15. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že pelety s enterickou povlakovou vrstvou jsou dále pokryty překryvnou vrstvou obsahující farmaceuticky přijatelné excipienty.
- 16. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že tableta je dělitelná.
- 17. Tabletová dávková forma podle nároku 16, vyznačující se tím, že je disper25 govatelná na vodnou suspenzi obsahující antacidové činidlo nebo činidla a pelety inhibitoru protonové pumpy s enterickou povlakovou vrstvou.
- 18. Tabletová dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že je tvořena tabletou pokrytou enterickou povlakovou vrstvou, přičemž tableta obsahuje inhibitor protonové pum-30 py obklopený vrstvou obsahující antacidové činidlo.
- 19. Tabletová dávková forma podle nároku 12, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je ve formě vícesložkové tabletové dávkové formy obklopené separační vrstvou obsahující antacidové činidlo nebo činidla nebo alginátový prostředek.
- 20. Způsob výroby tabletové orální farmaceutické dávkové formy podle nároku 1, obsahující inhibitor protonové pumpy v jedné vrstvě a jedno nebo více antacidových činidel nebo alginátů v jiné vrstvě, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy se připraví ve formě pelet s enterickou povlakovou vrstvou a tyto pelety se smíchají s farmaceuticky přijatelnými40 excipienty a předběžně slisují a dále pokryjí obklopující vrstvou s antacidovým činidlem nebo alginátem a nakonec slisují do tablet.
- 21. Způsob výroby tabletové dávkové formy podle nároku 12, obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a jedno nebo více antacidových činidel ve vícesložkové dávkové for-45 mě, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy se připraví ve formě pelet s enterickou povlakovou vrstvou a tyto pelety se smíchají s antacidovým prostředkem a případně s farmaceuticky přijatelnými excipienty pro tablety, načež se suchá směs slisuje do vícesložkové tablety, aniž by byla zřejmá významná změna odolnosti enterické povlakové vrstvy vůči kyselině.-23CZ 293583 B6
- 22. Způsob výroby tabletové orální farmaceutické dávkové formy podle nároku 1, obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu a jedno nebo více antacidových činidel v tabletě pokryté enterickou povlakovou vrstvou, vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy se smíchá s tabletovými excipienty a slisuje do tablety, tato tableta se pokryje enterickou povlakovou vrstvou a popřípadě se separační vrstva nanese na tabletu před aplikací enterické povlakové vrstvy, a poté se antacidové činidlo nebo činidla smíchané s farmaceuticky přijatelnými excipienty nalisují na tabletu s enterickou povlakovou vrstvou.
- 23. Použití dávkové formy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 pro výrobu léčiva pro léčení poruch spojených s dyspepsií.
- 24. Použití podle nároku 23, kde poruchou jsou žaludeční potíže spojené s pálením žáhy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600071A SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | New oral formulation of two active ingredients I |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ274797A3 CZ274797A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ293583B6 true CZ293583B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=20400969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972747A CZ293583B6 (cs) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6183776B1 (cs) |
| EP (1) | EP0813424B2 (cs) |
| JP (1) | JPH11501950A (cs) |
| KR (1) | KR100490075B1 (cs) |
| CN (1) | CN1080125C (cs) |
| AR (1) | AR005281A1 (cs) |
| AT (1) | ATE228009T1 (cs) |
| AU (1) | AU712669B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607350B1 (cs) |
| CA (1) | CA2213996C (cs) |
| CZ (1) | CZ293583B6 (cs) |
| DE (1) | DE69624907T3 (cs) |
| DK (1) | DK0813424T4 (cs) |
| EE (1) | EE04002B1 (cs) |
| EG (1) | EG23821A (cs) |
| ES (1) | ES2185817T5 (cs) |
| HU (1) | HU229153B1 (cs) |
| IL (1) | IL121651A (cs) |
| IS (1) | IS2716B (cs) |
| MX (1) | MX9706785A (cs) |
| MY (1) | MY116091A (cs) |
| NO (1) | NO326656B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325977A (cs) |
| PL (1) | PL187075B1 (cs) |
| PT (1) | PT813424E (cs) |
| RU (1) | RU2179453C2 (cs) |
| SA (1) | SA97170553B1 (cs) |
| SE (1) | SE9600071D0 (cs) |
| SK (1) | SK283695B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700916T1 (cs) |
| TW (1) | TW464514B (cs) |
| UA (1) | UA45392C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997025066A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610935B (cs) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US20050054682A1 (en) * | 1996-01-04 | 2005-03-10 | Phillips Jeffrey O. | Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same |
| SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| WO1998023272A1 (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders |
| MX9703918A (es) * | 1997-05-28 | 1998-11-30 | J Marshall M D Barry | Procedimiento para preparar un producto farmaceutico reactivo para deteccion de desorden gastrointestinal causado por bacteria en el tracto gastrointestinal superior. |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| JP2001513570A (ja) * | 1997-08-25 | 2001-09-04 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 上部胃腸管不調治療用複合製剤 |
| AU748209B2 (en) * | 1997-12-08 | 2002-05-30 | Nycomed Gmbh | Novel suppository form comprising an acid-labile active compound |
| SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| FR2774906B1 (fr) * | 1998-02-13 | 2000-05-12 | Rhodia Chimie Sa | Systeme d'encapsulation a coeur organique et a ecorce minerale a base d'hydroxycarbonate d'aluminium et son procede de preparation |
| JP3746167B2 (ja) | 1998-05-18 | 2006-02-15 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬製剤 |
| US7122207B2 (en) | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| UA69413C2 (uk) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
| US7399485B1 (en) | 1998-07-28 | 2008-07-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Rapidly Disintegrable solid preparation |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| AU4040800A (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-16 | American Home Products Corporation | Coating system |
| JP2003504338A (ja) * | 1999-07-12 | 2003-02-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 胸やけの処置法 |
| DK1222922T3 (da) | 1999-10-20 | 2007-12-03 | Eisai R&D Man Co Ltd | Fremgangsmåde til stabilisering af benzimidazolforbindelser |
| US20040191276A1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-09-30 | Cutispharma, Inc. | Compositions and kits for compounding pharmaceuticals |
| AU2001296908A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| SE0101379D0 (sv) * | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| MXPA04000385A (es) * | 2001-07-16 | 2004-05-04 | Astrazeneca Ab | FORMULACION FARMACeUTICA QUE COMPRENDE INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES Y ANTIaCIDOS. |
| AR036354A1 (es) * | 2001-08-31 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion solida |
| JP2005511515A (ja) | 2001-09-28 | 2005-04-28 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド | 互いに異なる形状の内側コア及び外側シェルを有する投薬形態 |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US7008777B2 (en) | 2001-10-15 | 2006-03-07 | Barry J. Marshall | System for the detection of urease and method for using same |
| US6929926B2 (en) | 2001-10-15 | 2005-08-16 | Barry J. Marshall | Composition for the detection of gastrointestinal disorders |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| KR100479637B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-03-31 | 한국화학연구원 | 란소프라졸을 함유하는 경구제제 및 그의 제조방법 |
| CO5400144A1 (es) * | 2002-03-11 | 2004-05-31 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
| CA2480826C (fr) | 2002-04-09 | 2012-02-07 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US20040081700A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Dose titratable liquid dosage forms of acid labile drugs |
| RU2211039C1 (ru) * | 2002-08-01 | 2003-08-27 | Наркевич Владимир Эдуардович | Антацидный препарат многослойного действия "полигель" для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки |
| US6663892B1 (en) * | 2002-08-19 | 2003-12-16 | L. Perrigo Company | Multiple portion tablet |
| EP2596791B1 (en) * | 2002-10-16 | 2015-04-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| SE0203065D0 (sv) * | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US8367111B2 (en) * | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| US7258981B2 (en) * | 2003-01-24 | 2007-08-21 | Clontech Laboratories, Inc. | Sensitive proteasome sensor constructs and methods for their design and use |
| TWI367759B (en) * | 2003-02-20 | 2012-07-11 | Santarus Inc | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release, for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| EP1759692A3 (en) * | 2003-03-10 | 2007-09-12 | Novartis AG | Taste-masked solid veterinary compositions |
| JP4669391B2 (ja) * | 2003-03-18 | 2011-04-13 | 興和株式会社 | 制酸剤組成物 |
| EP2112920B1 (en) * | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| TWI398273B (zh) * | 2003-07-18 | 2013-06-11 | Santarus Inc | 用於抑制酸分泌之醫藥調配物及其製備及使用之方法 |
| JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20060165793A1 (en) * | 2003-08-04 | 2006-07-27 | Koji Ukai | Pharmaceutical preparation to be dispersed before administration |
| US7282050B2 (en) * | 2003-10-31 | 2007-10-16 | Medtronic, Inc. | Ablation of exterior of stomach to treat obesity |
| US7252665B2 (en) * | 2003-10-31 | 2007-08-07 | Medtronic, Inc | Ablation of stomach lining to reduce stomach acid secretion |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US7041124B2 (en) * | 2003-12-23 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | System and method for providing therapy to a portion of a body |
| GB0403165D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Ct | Novel uses for proton pump inhibitors |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| RU2288725C2 (ru) * | 2004-05-31 | 2006-12-10 | Открытое Акционерное Общество "Нижегородский Химико-Фармацевтический Завод" (Оао "Нижфарм") | Твердая лекарственная форма, проявляющая антацидное действие |
| CA2569961A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Glatt Air Techniques, Inc | Controlled release pharmaceutical formulation |
| US20050281876A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
| US8747895B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| EP2417969A1 (en) | 2004-10-21 | 2012-02-15 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| US20060165797A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Pozen Inc. | Dosage form for treating gastrointestinal disorders |
| US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| SE530605C2 (sv) * | 2005-09-29 | 2008-07-15 | Barbara Nelson | Läkemedel innehållande ett syrahämmande medel, avseende att användas för att motverka och bota luftvägssjukdomar |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007074909A1 (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 放出制御固形製剤 |
| CA2648280C (en) * | 2006-04-03 | 2014-03-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| EP2012756A4 (en) * | 2006-04-20 | 2013-01-23 | Inventia Healthcare Private Ltd | MULTI-UNIT COMPOSITIONS |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| EP2026768B1 (en) * | 2006-06-01 | 2018-02-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| AR056062A1 (es) * | 2006-06-05 | 2007-09-19 | Bago Sa Labor | Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion |
| CN101120930B (zh) * | 2006-08-11 | 2010-09-29 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种奥美拉唑组合物及其制备方法 |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| CN101259140B (zh) * | 2007-03-08 | 2012-08-22 | 重庆北碚现代应用药物研究所 | 一种治疗胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡的复方药物及其制备方法 |
| AU2007352872B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-03-14 | Evonik Operations Gmbh | Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release |
| EP2044929A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Oral fast distintegrating tablets |
| ITFI20070253A1 (it) * | 2007-11-09 | 2009-05-10 | Valpharma Internat S P A | Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione di ipp. |
| CA2716367C (en) | 2008-02-20 | 2015-05-26 | The Curators Of The University Of Missouri | Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same |
| EP2127643A1 (de) * | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe |
| CN102209529A (zh) | 2008-09-09 | 2011-10-05 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 将药物组合物递送至有需要的患者的方法 |
| WO2010038241A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor, prokinetic agent and alginic acid |
| JP2012072061A (ja) * | 2009-01-29 | 2012-04-12 | Eisai R & D Management Co Ltd | 新規組成物 |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| WO2010151697A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Pozen Inc. | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
| CA2782285A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Luigi Mapelli | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| US20120294937A1 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-22 | Novartis Ag | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| UY33173A (cs) * | 2010-01-08 | 2011-07-29 | Eurand Inc | |
| WO2011131203A2 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | S-Biotek Holding Aps | A solid pharmaceutical composition for neutralizing stomach acid |
| WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| US20140127296A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Kenneth John Tibbs | Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes |
| US20150238514A1 (en) * | 2014-02-21 | 2015-08-27 | William Armstrong | Protective Supplement Configuration |
| EP3288556A4 (en) * | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US20190151297A1 (en) * | 2016-04-29 | 2019-05-23 | Nauts Equine Brand Pty Ltd | Veterinary Composition |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| TR201723199A2 (tr) * | 2017-12-30 | 2019-07-22 | Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Yeni farmasötik bileşimler. |
| KR102080023B1 (ko) | 2018-01-29 | 2020-02-21 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 |
| KR102006777B1 (ko) * | 2018-01-29 | 2019-10-08 | 주식회사 종근당 | 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제 |
| CN112839635A (zh) | 2018-08-23 | 2021-05-25 | 株式会社钟根堂 | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的具有优秀的释放特性的药剂学制剂 |
| US20240100087A1 (en) * | 2019-10-17 | 2024-03-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid |
| EP4070789A4 (en) * | 2020-01-23 | 2024-01-24 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITE FORMULATION COMPRISING A PROTON PUMP INHIBITOR AND AN ANTIACID |
| BR112022014430A2 (pt) * | 2020-01-23 | 2022-09-13 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulação farmacêutica composta |
| KR102608889B1 (ko) * | 2020-07-14 | 2023-12-04 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법 |
| KR20220065997A (ko) * | 2020-11-13 | 2022-05-23 | (주)휴온스 | 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 |
| CN114569579B (zh) | 2020-12-02 | 2023-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂 |
| KR20230097346A (ko) * | 2021-12-24 | 2023-07-03 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제 |
| KR102553713B1 (ko) * | 2022-11-18 | 2023-07-10 | 고덕상 | 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법 |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535031A (en) | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4340582A (en) | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5973529A (ja) | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4716041A (en) | 1984-02-10 | 1987-12-29 | A/S Alfred Benzon | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| US4568560A (en) | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| SE450087B (sv) | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| WO1987004077A1 (en) | 1986-01-03 | 1987-07-16 | The University Of Melbourne | Gastro-oesophageal reflux composition |
| US5112813A (en) | 1986-03-07 | 1992-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition |
| GB2189698A (en) † | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| DK179687D0 (da) | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Farma Food As | Praeparat |
| ATE73328T1 (de) † | 1987-05-08 | 1992-03-15 | Smith Kline French Lab | Pharmazeutische zusammensetzungen. |
| KR960011236B1 (ko) † | 1987-05-08 | 1996-08-21 | 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 | 제약학적 조성물 및 고체 제형 |
| GB8809421D0 (en) * | 1988-04-21 | 1988-05-25 | Fordonal Sa | Antacid compositions with prolonged gastric residence time |
| GB2222772B (en) | 1988-09-20 | 1992-05-13 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| DE4023028A1 (de) * | 1990-07-20 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Ferroelektrische fluessigkristalline si-enthaltende copolymere, ein verfahren zu ihrer herstellung, mischungen dieser copolymere mit niedermolekularen fluessigkristallen und die verwendung in elektrooptischen bauteilen |
| US5244670A (en) * | 1991-04-04 | 1993-09-14 | The Procter & Gamble Company | Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress |
| IT1251153B (it) | 1991-08-06 | 1995-05-04 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica |
| JP3142919B2 (ja) | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| US5160742A (en) | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| US5229137A (en) † | 1992-05-06 | 1993-07-20 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating episodic heartburn |
| US5447918A (en) | 1992-07-27 | 1995-09-05 | Mccullough; Ricky W. | Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use |
| DE69331906T2 (de) | 1992-08-05 | 2002-12-19 | F.H. Faulding & Co. Ltd., Underdale | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
| US5330759A (en) | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| CA2110313C (en) † | 1992-12-01 | 2004-10-26 | Edward John Roche | Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids |
| WO1995001780A1 (en) † | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Merck & Co., Inc. | H2 antagonist-alginate combinations |
| EP0707484A4 (en) | 1993-07-06 | 1998-07-01 | Merck & Co Inc | COMBINATIONS OF H2-ANTAGONIST, ALGINATE AND ANTAZIDUM |
| WO1995008332A1 (en) | 1993-09-20 | 1995-03-30 | The Procter & Gamble Company | Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection |
| JP3017906B2 (ja) | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| AU683092B2 (en) | 1993-10-12 | 1997-10-30 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Tablet containing enteric granules |
| GB2285989A (en) | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| AUPM596894A0 (en) | 1994-05-30 | 1994-06-23 | Hybrid Scientific Pty Ltd | Composition for treating gastrointestinal disorders - a combination of bismuth salts plus lactobacillus or bifidobacteria species bacteria for treating gastrointestinal disorders |
| ES2100142T3 (es) | 1994-07-08 | 2002-03-01 | Astrazeneca Ab | Forma de dosificacion en tabletas i constituida por unidades multiples. |
| SE9402431D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| AUPM695294A0 (en) | 1994-07-20 | 1994-08-11 | Borody, Thomas Julius | Improved combination therapy dose unit |
| DE69614097T2 (de) | 1995-03-17 | 2002-03-14 | The Boots Co., Plc | Flüssige pharmazeutische zusammensetzungen mit pektin |
| US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
| SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| WO1998023272A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The Procter & Gamble Company | Compositions and methods for the treatment of gastrointestinal disorders |
-
1996
- 1996-01-08 SE SE9600071A patent/SE9600071D0/xx unknown
- 1996-12-20 KR KR1019970706236A patent/KR100490075B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 AU AU13241/97A patent/AU712669B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 IL IL12165196A patent/IL121651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 WO PCT/SE1996/001737 patent/WO1997025066A1/en not_active Ceased
- 1996-12-20 CZ CZ19972747A patent/CZ293583B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 MX MX9706785A patent/MX9706785A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 NZ NZ325977A patent/NZ325977A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AT AT96944726T patent/ATE228009T1/de active
- 1996-12-20 PL PL96322175A patent/PL187075B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 JP JP9525131A patent/JPH11501950A/ja active Pending
- 1996-12-20 DE DE69624907T patent/DE69624907T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 US US08/750,934 patent/US6183776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SK SK1169-97A patent/SK283695B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CA CA002213996A patent/CA2213996C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 UA UA97104949A patent/UA45392C2/uk unknown
- 1996-12-20 BR BRPI9607350-0A patent/BR9607350B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 TR TR97/00916T patent/TR199700916T1/xx unknown
- 1996-12-20 CN CN96193594A patent/CN1080125C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 DK DK96944726T patent/DK0813424T4/da active
- 1996-12-20 RU RU97116726/14A patent/RU2179453C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU9904024A patent/HU229153B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 EP EP96944726A patent/EP0813424B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 ES ES96944726T patent/ES2185817T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 PT PT96944726T patent/PT813424E/pt unknown
- 1996-12-20 EE EE9700192A patent/EE04002B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-26 AR ARP960105899A patent/AR005281A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-27 TW TW085116139A patent/TW464514B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 ZA ZA9610935A patent/ZA9610935B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-07 MY MYPI97000065A patent/MY116091A/en unknown
- 1997-01-07 EG EG1897A patent/EG23821A/xx active
- 1997-01-15 SA SA97170553A patent/SA97170553B1/ar unknown
- 1997-08-20 IS IS4548A patent/IS2716B/is unknown
- 1997-09-04 NO NO19974071A patent/NO326656B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293583B6 (cs) | Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití | |
| US5817338A (en) | Multiple unit tableted dosage form of omeprazole | |
| EP0814783B1 (en) | Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor | |
| EP1043977B1 (en) | Oral pharmaceutical pulsed release dosage form | |
| CZ280897A3 (cs) | Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo | |
| JP3878669B2 (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤 | |
| SK117797A3 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid | |
| HK1001763B (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate | |
| HK1008298B (en) | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131220 |