CN117750955A - Ppar激动剂化合物及其药物组合物的使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的激动剂(例如，本文公开的化合物(I)或其药学上可接受的盐)的使用方法，例如，用于治疗患有原发性线粒体肌病(PMM)的患者。本公开还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的激动剂和交联羧甲基纤维素钠。
Description
相关申请
本申请要求于2021年6月2日提交的美国临时申请第63/196,013号和于2021年6月4日提交的美国临时申请第63/196,826号的优先权。上述申请中的每一者的全部内容通过引用方式明确地并入本文。
技术领域
本公开涉及过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的激动剂(例如，本文公开的化合物(I)或其药学上可接受的盐)的使用方法，例如，用于治疗患有原发性线粒体肌病(PMM)的患者。本公开还涉及药物组合物，这些药物组合物包含过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的激动剂和交联羧甲基纤维素钠。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)是一种能够调节线粒体生物合成的核受体。如WO2017/062468(该文献通过引用方式并入本文)中所示，调控PPARδ的活性可用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病、发育迟缓和症状，例如阿尔珀斯病(Alpers Disease)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病(MERRF)(Myoclonic epilepsy and ragged-red fiberdisease)、皮尔逊综合征(Pearson Syndrome)等。PPARδ活性的调控在治疗其他病状例如肌肉疾病、脱髓鞘疾病、血管疾病和代谢疾病中是有效的。实际上，PPARδ是用于治疗和预防线粒体疾病、肌肉相关疾病和病症以及其他相关病状的化合物的重要生物学靶标。
原发性线粒体肌病(PMM)包括由影响线粒体功能并导致肌肉疾病的基因突变或基因突变/缺失引起的一大类异质性病症。这些疾病的特征可能在于另外的器官系统的功能障碍和临床表现的广泛差异性。目前，还没有批准用于线粒体肌病的治疗手段。
在骨骼肌和心肌中，线粒体功能障碍导致能量产生不良、乳酸增加、肌肉修复减少和炎症增加。PPARδ是一种核受体，当被活化时，其会诱导转录程序，增加细胞转运和氧化脂肪酸的能力，从而保护葡萄糖并减少炎症和纤维化。
WO2017/062468和WO2018/067860(这两篇文献通过引用方式并入本文)公开了PPARδ激动剂化合物。这些化合物中的一种化合物(在本文中称为“化合物(I)”)如下所示：
化合物(I)的化学名称为(R)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-苯氧基)己酸。WO2017/062468的实施例2d中描述了化合物(I)的制备。
需要开发PPARδ激动剂化合物(例如化合物(I)或其药学上可接受的盐)的使用方法，例如用于治疗患有PMM的患者。
还需要开发PPAR激动剂化合物(例如化合物(I)(或其药学上可接受的盐))的药物组合物，其中PPAR激动剂化合物是稳定的并且可以有效地递送给患者。
发明内容
本公开涉及过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的激动剂(例如，本文公开的化合物(I)或其药学上可接受的盐)的使用方法，例如，用于治疗患有原发性线粒体肌病(PMM)的患者。本公开还提供了改进的药物组合物，这些药物组合物包含PPARδ激动剂化合物(例如化合物(I)或其药学上可接受的盐)和交联羧甲基纤维素钠。具体地，本文公开的药物组合物是稳定的并且适于医学应用。本文公开的药物组合物具有优异溶出度和高溶出稳定性，符合临床使用的要求，并且活性药物成分实现了良好的体内生物利用度。
附图说明
图1示出了实施例1的研究方案。在确定3期部分的剂量水平之前，参与者将保持在2期部分剂量水平。一旦确定了剂量水平，将从下次访视(包括计划外的访视)开始分配选定剂量的测试化合物(即，化合物(I)或其药学上可接受的盐)。/>可基于在研究的2期部分期间从30mg和75mg组获得的新出现的药代动力学数据来测试另外的剂量水平，例如50mg和/或125mg。
图2示出了实施例1的研究访视方案。在确定3期部分剂量水平之前，参与者将保持在2期部分剂量水平。一旦确定了3期部分剂量水平，将从下次访视(包括计划外的访视)开始分配选定剂量的测试化合物(即，化合物(I)或其药学上可接受的盐)。§将分配选定剂量水平的测试化合物(即，化合物(I)或其药学上可接受的盐)。根据为3期部分选定的剂量水平，可采用不同的剂量水平。
图3A至图3E示出了PPARδ的调控如何调控具有线粒体突变的细胞中调节葡萄糖稳态和脂肪酸氧化的基因。用化合物(I)(Leigh/LHON)处理来自具有与Leigh综合征/LHON、MELAS、KSS有关的线粒体突变的患者的成纤维细胞以及具有MERRF中的敲入突变的胞质杂合体细胞系达24小时或48小时(休息)。3A)葡萄糖调节剂和脂蛋白脂肪酶抑制剂ANGPTL4在用化合物(I)处理后被大量诱导，并且被用作靶标参与的标记物。3B)在测试的四个细胞系中观察到葡萄糖保护基因PDK4的转录活化，其增加范围为10倍至100倍。3C至3E)在用化合物(I)处理后，具有线粒体突变的四个细胞系中涉及进入线粒体用于OXPHOS的脂肪酸的输入、包装和分解代谢的基因得到上调。数据是表示平均值、最小值和最大值的箱形图，使用未配对t检验或单因素方差分析(其中，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)进行统计分析。计算并显示统计数据，其中进行了n＝3个生物学重复。没有显示统计数据的图描绘了n＝2个生物学重复或者在n＝3组中没有达到显著性。
图4A和图4B显示，与健康患者成纤维细胞相比，PMM患者成纤维细胞的几种遗传变体表现出脂肪酸介导的OXPHOS的缺陷，而化合物(I)处理改善了这些缺陷。4A)MELAS患者成纤维细胞与其健康供体对照相比显示出OXPHOS的缺陷。与健康供体对照相比，在其他PMM细胞中观察到固有脂肪酸介导的OXPHOS的趋势，不过应当对更多PMM患者成纤维细胞和健康供体成纤维细胞进行检测，以便充分考虑供体的差异性和疾病的严重性。健康供体成纤维细胞在年龄和性别上与它们所对比的PMM成纤维细胞相匹配。4B)化合物(I)处理在3nM、9nM和30nM下增加了脂肪酸OXPHOS。数据是表示平均值、最小值和最大值的箱形图，使用未配对t检验或单因素方差分析(其中，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)进行统计分析。计算并显示统计数据，其中进行了n＝3个生物学重复。没有显示统计数据的图描绘了n＝2个生物学重复。
图5A至图5I示出了PPARδ的药理学调控如何改善老龄饮食诱导肥胖(DIO)小鼠的耐力运动表现。在治疗5周后，通过口服灌胃向雄性老龄DIO(28周)小鼠施用溶媒制剂或化合物(I)，每天一次，每次30mg/kg。5A至5B)治疗5周后对股四头肌的靶标参与基因Angptl4和Pdk4的基因表达分析(n＝10只小鼠)。5C至5E)对股四头肌的PPARδ应答性FAO基因的基因表达分析(n＝8只动物)。耐力跑步终点跌倒率(5F)、网格访视次数(5G)和跑步距离(5H)。将跑步指标与疲劳指数(5I)相结合提供了动物疲劳的指示(n＝10只动物)。数据是表示平均值、最小值和最大值的箱形图，使用未配对t检验(其中，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)进行统计分析。
图6A至图6E示出了经化合物(I)治疗的老龄DIO小鼠的组织暴露、身体组成和另外的活性测量。在治疗5周后，通过口服灌胃向雄性老龄DIO(28周)小鼠施用溶媒制剂或化合物(I)，每天一次，每次30mg/kg。6A)化合物(I)在给药的腓肠肌中的组织暴露。6B至6C)体重(g)和组成指标。6D至6E)对溶媒与化合物(I)治疗的动物的活性测量(n＝10只动物/治疗组)。数据是表示平均值、最小值和最大值的箱形图，使用未配对t检验进行统计分析。观察到在身体组成或自主活动方面，溶媒与化合物(I)治疗的动物之间没有统计学显著性差异。
图7A至图7C示出了老龄饮食诱导肥胖(DIO)小鼠与老龄普食喂养(chow-fed)动物相比如何表现出疲劳增加、自主活动减少。7A)疲劳指数。与28周普食喂养小鼠相比，28周DIO小鼠显示出增加的疲劳。7B至7C)自主活动和站立，分别定义为xy轴和z轴光束中断的总数。28周DIO小鼠的活动量显著低于它们的普食喂养对照(n＝10只动物/治疗组)。数据是表示平均值、最小值和最大值的箱形图，使用单因素方差分析(其中，*p<0.05，**p<0.01)进行统计分析。
具体实施方案
本公开提供了过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)的激动剂(例如，本文公开的化合物(I)或其药学上可接受的盐)的使用方法，例如，用于治疗PMM。具体地，本公开提供了可用于长期治疗的PPARδ激动剂(例如化合物(I)或其药学上可接受的盐)的安全且有效的给药方案。
本公开还提供了改进的药物组合物，其包含PPARδ激动剂化合物，例如WO2017/062468或WO2018/067860中公开的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和交联羧甲基纤维素钠。在一个具体实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的半硫酸盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗PMM的方法，该方法包括每天向有需要的患者施用约30mg至约125mg的量的化合物(I)或量相当于约30mg至约125mg化合物(I)的化合物(I)的药学上可接受的盐。例如，该方法可包括以每天约30mg至约75mg的量、每天约30mg至约50mg的量、每天约50mg至约125mg的量、每天约75mg至约125mg的量或每天约50mg至约75mg的量施用化合物(I)或者以相当于上述任一者的量施用化合物(I)的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐是口服施用的。
在一些实施方案中，向有需要的患者施用化合物(I)的半硫酸盐。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为5mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于5mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为8mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于8mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为10mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于10mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为12mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于12mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为15mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于15mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为18mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于18mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为20mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于20mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为25mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于25mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为30mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于30mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为35mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于35mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为40mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于40mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为45mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于45mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为50mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于50mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为55mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于55mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为60mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于60mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为65mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于65mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为70mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于70mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为75mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于75mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为80mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于80mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为85mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于85mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为90mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于90mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为95mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于95mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为100mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于100mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为105mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于105mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为110mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于110mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为115mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于115mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为120mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于120mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，化合物(I)的量为125mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于125mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，在治疗PMM的方法中，化合物(I)的量为30mg/天至50mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于30mg/天至50mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，在治疗PMM的方法中，化合物(I)的量为50mg/天至75mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于50mg/天至75mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，在治疗PMM的方法中，化合物(I)的量为75mg/天至100mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于75mg/天至100mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，在治疗PMM的方法中，化合物(I)的量为75mg/天至125mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于75mg/天至125mg/天的化合物(I)。
在一些实施方案中，原发性线粒体肌病是阿尔珀斯病、慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)、Kearns-Sayre综合征(KSS)、线粒体DNA耗竭综合征(MDS)、Leber遗传性视神经病变(LHON)、Leigh综合征、线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)、线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、神经源性肌无力、共济失调和视网膜色素变性(NARP)、巴氏综合征(Barth Syndrome)或皮尔逊综合征。
在一些实施方案中，在治疗PMM的方法中，有需要的患者先前接受过辅酶Q10(CoQ10)、肉碱、肌酸或其他针对线粒体疾病的维生素或补充疗法的治疗。
在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐每周施用1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐连续施用至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周或至少8周。
在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐连续施用至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天，或者至少2周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周。
在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐与食物一起施用。在一些实施方案中，化合物(I)或其药学上可接受的盐不与食物一起施用。在一些实施方案中，当化合物(I)或其药学上可接受的盐不与食物一起施用时，患者在施用前保持禁食4小时(并且在施用后保持禁食至少1.5小时)。在一些实施方案中，当化合物(I)或其药学上可接受的盐不与食物一起施用时，患者在施用前保持禁食6小时(并且在施用后保持禁食至少1.5小时)。在一些实施方案中，当化合物(I)或其药学上可接受的盐不与食物一起施用时，患者在施用前保持禁食8小时(并且在施用后保持禁食至少1.5小时)。在一些实施方案中，当化合物(I)或其药学上可接受的盐不与食物一起施用时，患者在施用前保持禁食10小时(并且在施用后保持禁食至少1.5小时)。
本文所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐可用作活性药物成分(API)以及用于制备药物组合物的材料，这些药物组合物中掺有一种或多种药学上可接受的赋形剂并且适于施用于人类受试者。
在一些实施方案中，该方法包括施用包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和交联羧甲基纤维素钠的药物组合物。在一个具体实施方案中，药物组合物包含化合物(I)的半硫酸盐。
在一些实施方案中，该方法包括施用包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中交联羧甲基纤维素钠相对于药物组合物的总重量的重量百分比为约0.1％至约20％。例如，交联羧甲基纤维素钠相对于药物组合物的总重量的重量百分比为约0.5％至约10％、约1％至约15％、约5％至约10％、约5％至约15％、约10％至约15％、约10％至约20％、约12％至约20％或约15％至约20％。
在一些实施方案中，该方法包括施用包含化合物(I)或其药学上可接受的盐(例如，半硫酸盐)的药物组合物，其中该药物组合物包含乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用还包含薄膜包衣剂的药物组合物，并且该薄膜包衣剂相对于该药物组合物的总重量的重量百分比为2％至4％。
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
在一些实施方案中，该方法包括施用包含以下组分的药物组合物，并且每种组分相对于该药物组合物的总重量的重量百分比如下：
与本发明的方法一起使用的药物组合物可以根据需要使用各种药物添加剂进行配制，只要达到本说明书中描述的效果即可。药物添加剂没有特别限制，只要每种药物添加剂都是药学上可接受的和药理学可接受的。例如，可以使用赋形剂、粘合剂、酸化剂、发泡剂、甜味剂、风味剂、润滑剂、着色剂、抗氧化剂、表面活性剂、流化剂等中的一种或多种。
赋形剂的示例包括但不限于：糖醇，例如D-甘露醇、D-山梨醇、赤藓糖醇、木糖醇等；糖，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡聚糖(例如，葡聚糖40)、葡萄糖等；以及其他赋形剂，例如阿拉伯胶、普鲁兰、合成硅酸铝、硅酸铝镁、微晶纤维素等。粘合剂的示例包括但不限于阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等。酸化剂的示例包括但不限于酒石酸、苹果酸等。发泡剂的示例包括但不限于碳酸氢钠等。甜味剂的示例包括但不限于糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜菊糖苷、索马甜等。风味剂的示例包括但不限于柠檬、橙子、薄荷醇等。润滑剂的示例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石等。着色剂的示例包括但不限于黄色氧化铁、红色氧化铁、四氧化三铁等。抗氧化剂的示例包括但不限于抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯等。表面活性剂的示例包括但不限于聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。流化剂的示例包括但不限于轻质无水硅酸等。这些药物添加剂和其他添加剂可以单独加入或以两种或多种的组合以适当的量加入。
薄膜包衣是任选地应用于固体药物剂型(例如片剂)的基于聚合物的薄包衣。在适于与本文公开的方法一起使用的药物组合物的一个实施方案中，薄膜包衣剂包封剩余组分。薄膜包衣剂通常包含聚合物、增塑剂、着色剂、助流剂、风味剂和/或粘度调节剂。
用于薄膜包衣剂中的聚合物可以是但不限于：
·纤维素(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC))
·乙烯基，例如聚乙烯醇
·聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物
用于薄膜包衣剂中的增塑剂可以是但不限于：
·多元醇，例如丙二醇或聚乙二醇(PEG)或甘油
·乙酸酯，例如三乙酸甘油酯(甘油三醋酸酯)或柠檬酸三乙酯(TEC)
·甘油酯，例如乙酰化单甘油酯
·油，例如矿物油或植物油
用于薄膜包衣剂中的着色剂可以是但不限于：
·水不溶性色淀：例如靛蓝胭脂红、柠檬黄、诱惑红和喹啉黄(也可以使用这些相同颜色的水溶性染料)
·无机颜料：二氧化钛、氧化铁(黄色)、氧化铁(红色)、四氧化三铁和珠光颜料(含云母)
·天然着色剂：包括蔬菜汁、类胡萝卜素和姜黄
用于薄膜包衣剂中的助流剂可以是但不限于：
·滑石
·蜡，例如巴西棕榈蜡
·硬脂酸盐
用于薄膜包衣剂中的风味剂可以是但不限于：
·甜味剂，可以是天然的或高强度人造的(例如三氯蔗糖)
·天然风味剂或人工风味剂，例如薄荷、香草或浆果
用于薄膜包衣剂中的粘度调节剂可以是但不限于：
·碳水化合物，例如乳糖、聚葡萄糖或淀粉
·树胶，例如阿拉伯胶或黄原胶
在一些实施方案中，适于与本文公开的方法一起使用的药物组合物旨在用于口服施用。在一个实施方案中，药物组合物呈片剂形式，任选地，为薄膜包衣片剂。在其他实施方案中，本文公开的药物组合物呈胶囊、颗粒或粉末形式。
在一方面，本公开涉及一种包含本文公开的药物组合物的薄膜包衣片剂。
本教导中包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐。所公开的化合物具有碱性胺基，因此可以与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所述化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。例如，在一个实施方案中，酸加成盐是半硫酸盐。本教导的具有酸性基团(例如羧酸)的化合物可以与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱式盐包括但不限于铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)和有机碱盐(例如葡甲胺盐)。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激和过敏反应，并且与合理的获益/风险比相称的药用盐。药学上可接受的盐是本领域所熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharm.Sci.，1977年，第66卷：第1-19页中描述了药理学可接受的盐。
与本发明的方法一起使用的化合物的中性形式是通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而从其相应的盐中再生的。化合物的母体形式可在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上不同于各种盐形式。本文公开的化合物的中性形式也包括在本发明的方法中。
如本文所用，术语“治疗”在与病症或病状结合使用时，包括任何作用，例如减轻、减少、调控和/或改善一种或多种症状或疾病进展，或者带来病症或病状的改善。根据本领域已知的标准方法和技术，可以容易地评估病症或病状的任何症状的改善或其严重性的减轻。
公开了治疗受试者的PPARδ相关疾病或病状的方法。这些方法可以包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的一种或多种组合物。
在一个实施方案中，PPARδ相关疾病是线粒体疾病。线粒体疾病的示例包括但不限于一种或多种原发性线粒体肌病(均缩写为PMM)、阿尔珀斯病、CPEO(慢性进行性眼外肌麻痹)、Kearns-Sayre综合征(KSS)、Leber遗传性视神经病变(LHON)、MELAS(线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作)、MERRF(肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病)、NARP(神经源性肌无力、共济失调和视网膜色素变性)和Pearson综合征。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是血管疾病(例如心血管疾病或将受益于表现出血流受损或不足的组织中增加的血管形成的任何疾病)。在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉疾病，例如肌营养不良。肌营养不良的示例包括但不限于杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、贝克尔肌营养不良(Becker muscular dystrophy)、肢带型肌营养不良、先天性肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、强直性肌营养不良、眼咽型肌营养不良、远端型肌营养不良和埃-德型肌营养不良(Emery-Dreifuss musculardystrophy)。
在一些实施方案中，PPARδ相关疾病或病状是脱髓鞘疾病，例如多发性硬化、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、脑脊髓炎、视神经脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良或格林巴利综合征(Guillian-Barresyndrome)。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是代谢疾病。代谢疾病的示例包括但不限于肥胖、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征和II型糖尿病。
在另外的其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉结构障碍。肌肉结构障碍的示例包括但不限于贝特莱姆肌病(Bethlem myopathy)、肌中央轴空病(central coredisease)、先天性肌纤维型失均衡症、远端型肌营养不良(MD)、杜兴氏&贝克尔MD(Duchenne&Becker MD)、埃-德型MD(Emery-Dreifuss MD)、面肩肱型MD、均质小体肌病、肢带型MD、肌肉钠通道障碍、肌强直性软骨营养不良、肌强直性营养不良、肌管性肌病、线样小体疾病、眼咽型MD和压力性尿失禁。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是神经元活化病症。神经元活化病症的示例包括但不限于肌萎缩侧索硬化、腓骨肌萎缩症、格林巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)、多发性硬化、帕金森病、重症肌无力、神经损伤、周围神经病变、脊髓性肌萎缩、迟发性尺神经麻痹、(创伤性)脊髓或脑损伤、(重度)烧伤和中毒性肌神经障碍。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉疲劳病症。肌肉疲劳病症的示例包括但不限于肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)、糖尿病(I型或II型)、糖原贮积病、纤维肌痛、弗里德赖希共济失调(Friedreich’s ataxia)、间歇性跛行、脂质沉积性肌病、MELAS、粘多糖贮积症、庞贝病(Pompe disease)和甲状腺毒性肌病。
在一些实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉质量障碍。肌肉质量障碍的示例包括但不限于恶病质、软骨变性、脑性瘫痪、膜室综合征(compartment syndrome)、危重症肌病、包涵体肌炎、肌萎缩(废用性)、少肌症、类固醇肌病和系统性红斑狼疮。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是β氧化疾病。β氧化疾病的示例包括但不限于全身性肉碱转运蛋白、肉碱棕榈酰转移酶(CPT)II缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD或VLCAD)缺乏症、三功能酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)缺乏症和核黄素反应性β氧化病症(RR-MADD)。
在一些实施方案中，PPARδ相关疾病是血管疾病。血管疾病的示例包括但不限于外周血管功能不全、外周血管疾病、间歇性跛行、外周血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)和外周闭塞性动脉病。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是眼部血管疾病。眼部血管疾病的示例包括但不限于(干性/湿性)年龄相关性黄斑变性(AMD)、斯特格氏病(Stargardt disease)、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜病变、黄斑变性、视网膜出血和青光眼。
在另外的其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉性眼病。肌肉性眼病的示例包括但不限于斜视(斗鸡眼/游移眼(wandering eye)/角膜白斑眼肌麻痹(walleyeophthalmoparesis))、进行性眼外肌麻痹、内斜视、外斜视、屈光和调节障碍、远视、近视、散光、屈光参差、老花眼、适应障碍或内眼肌麻痹。
在另外的其他实施方案中，PPARδ相关疾病是代谢疾病。代谢病症的示例包括但不限于高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、HDL低胆固醇血症、LDL高胆固醇血症和/或HDL非胆固醇血症、VLDL高蛋白血症、异常脂蛋白血症、载脂蛋白A-I低蛋白血症、动脉粥样硬化、动脉硬化疾病、心血管系统疾病、脑血管疾病、外周循环疾病、代谢综合征、X综合征、肥胖、糖尿病(I型或II型)、高血糖症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量减低、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心功能不全、心肌梗塞、心肌病、高血压、肺动脉高压(PAH)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、血栓、阿尔茨海默病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化、肾上腺脑白质营养不良、皮炎、银屑病、痤疮、皮肤老化、毛发病、炎症、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病和胰腺炎。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是癌症。癌症的示例包括但不限于结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和/或肺癌。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是缺血性损伤。缺血性损伤的示例包括但不限于：心肌缺血，例如心肌梗死；脑缺血(例如，急性缺血性中风)；慢性脑缺血，例如血管性痴呆；和短暂性脑缺血发作(TIA)；肠缺血，例如缺血性结肠炎；肢体缺血，例如急性手臂或腿部缺血；皮下缺血，例如发绀或坏疽；以及缺血性器官损伤，例如缺血性肾损伤(IRI)。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肾病。肾病的示例包括但不限于肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、急性肾炎、复发性血尿、持续性血尿、慢性肾炎、急进性肾炎、急性肾损伤(也称为急性肾衰竭)、慢性肾衰竭、糖尿病肾病或巴特综合征(Bartter’s syndrome)。WO/2014/165827(该文献通过引用方式并入本文)表明了PPARδ的遗传和药理学激活在急性热损伤小鼠模型中促进肌肉再生。因此，还提供了PPARδ作为治疗靶标以提高骨骼肌再生效率的用途。
在一些实施方案中，本公开公开了治疗杜兴氏肌营养不良的方法，其中该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文公开的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开公开了一种治疗一种或多种原发性线粒体肌病(PMM)的方法，其中该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文公开的药物组合物。在一个具体实施方案中，原发性线粒体肌病是阿尔珀斯病、慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)、Kearns-Sayre综合征(KSS)、线粒体DNA耗竭综合征(MDS)、Leber遗传性视神经病变(LHON)、Leigh综合征、线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)、线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、神经源性肌无力、共济失调和视网膜色素变性(NARP)、巴氏综合征或皮尔逊综合征。
在一些实施方案中，本公开公开了一种治疗由于全身氧摄取不良导致的最大摄氧量减少的方法，其中该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文公开的药物组合物。在一个具体实施方案中，患者患有肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征。
在一些实施方案中，本公开公开了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本文公开的药物组合物，其中该疾病是肺动脉高压(PAH)、干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、帕金森病、创伤性脊髓/脑损伤、重度烧伤、贝克尔肌营养不良、肢带型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良或肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)。
实验细节
PMM细胞系的生成
从诊断为同时患有Leigh综合征和Leber遗传性视神经病变(LHON)的患者身上分离出Leigh综合征/LHON细胞。该受试者具有在NADH脱氢酶复合物中的两个点突变，一个位于mtDNA编码的ND4基因中(突变11778G>A)，一个位于mtDNA编码的ND6基因中(突变14484T>C)。从mtDNA编码的tRNA亮氨酸基因中具有m.3243A>G突变的患者身上分离出m.3243A>GMELAS(线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作)细胞。Kearns Sayre综合征(KSS)成纤维细胞是从具有5千碱基(Kb)常见缺失的患者身上分离出来的，这些细胞与对照成纤维细胞系一起从科里尔研究所(Coriell Institue)获得。MERRF m.8344A>G骨肉瘤转线粒体胞质杂合体(osteosarcoma transmitochondrial cybrids)获自Moraes实验室(Masucci,J.P.、M.P.Schon Ea Fau-King和M.P.King，Point mutations in the mitochondrialtRNA(Lys)gene:implications for pathogenesis and mechanism.(0300-8177))。
细胞培养：
使MELAS m.3243A>G成纤维细胞在补加有10％热灭活FBS、1mM丙酮酸钠、1×非必需氨基酸、2mM L-谷氨酰胺和100μg/mL尿苷的Eagle最低必需培养基(EMEM)中生长。使KSS成纤维细胞在补加有15％热灭活FBS、1×非必需氨基酸和100μg/mL尿苷的EMEM中生长。使Leigh/LHON综合征成纤维细胞系在补加有1mM丙酮酸钠、10％ HI FBS和100μg/mL尿苷的Dulbecco的改良Eagle培养基(DMEM)中生长。使MERRF tRNA-LYS 8344胞质杂合体细胞在补加有10％热灭活FBS、1mM丙酮酸钠和100μg/mL尿苷的DMEM中生长。
除LHON/Leigh综合征成纤维细胞外，所有细胞系均以50k/孔的密度铺板于6孔板中。8小时后，在完全培养基中加入化合物(I)或0.1％ DMSO。24小时后更新处理培养基或溶媒培养基，总处理时间为48小时。以相同方式对LHON/Leigh综合征成纤维细胞进行铺板和处理，但总处理时间为24小时。
RNA分离和逆转录
按照制造商的方案，使用试剂盒(Macherey-Nagel)分离mTotalRNA。使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems)用一微克总RNA生成cDNA。
基因表达分析
使用5ng cDNA进行MELAS m.3243A>G成纤维细胞、KSS成纤维细胞和MERRF tRNA-Lys 8344胞质杂合体(cybrid)基因表达，并将300nM引物与水和iQ SYBR Green mastermix混合，上样到384孔qPCR板中，随后使用BioRad CFX384实时PCR检测系统进行分析。倍数变化计算为ΔCt，基于每个样品计算为Ct(目的基因)-Ct(内参基因的平均值)。然后ΔΔCt计算为：ΔCt(实验样品)-平均ΔCt(对照组)。倍数变化计算为2-ΔΔCT。
将LHON/Leigh综合征成纤维细胞cDNA与dH2O和SYBR Green master mix混合，并将1μM引物分别分配到384孔板中的样品源板和引物源板中。将反应物上样到带有多样品自动加样器(Multisample Nanodispenser)的SmartChip(WaferGen Bio-systems)中，并在SmartChip Cycler中分析该芯片。
将原始表达数据从软件中输出并在用内参基因处理后对其进行作图，并使用QBase软件针对对照进行归一化。为了获得归一化值，将每个样品的校准归一化相对量(CNRQ)值除以所有溶媒处理的样品的平均CNRQ，以便相对于对照组进行表达。
对MELAS M.3243A>G成纤维细胞和MERRF TRNA-LYS 8344胞质杂合体细胞中异质性的测定
测定M.3243A>G变体的水平，如先前Grady,J.P.等人，mtDNA heteroplasmy leveland copy number indicate disease burden in m.3243A>G mitochondrialdisease.LID-e8262.(1757-4684)中所述的。为了生成已知野生型(WT)与突变型(mut)DNA比率的标准曲线，从已知为100％ WT DNA和100％mut DNA的胞质杂合体对照细胞系中测定tRNA-Lys 8344WT和mut序列。使用DNA分离试剂盒从胞质杂合体培养物中分离DNA，对其进行定量并以各种比率(100/0、80/20、60/40、50/50、40/60、20/80和0/100WT:mut DNA)将其混合，每轮反应的总DNA为5ng+50ng鲑鱼精DNA。从未知的MERRF TRNA-LYS8344胞质杂合体系中分离DNA，并且每轮PCR反应加入5ng DNA。PCR反应混合物如下：1×SsoAdvanced Universal probes supermix、250nM WT探针、250nM mut探针、正向引物和反向引物各250nM和50ng鲑鱼精DNA。qPCR方案：95℃持续3分钟，95℃持续10秒，随后50℃持续30秒(40×循环)，95℃持续10秒，熔解曲线为65℃至95℃，间隔5秒。对样品进行基于探针的qPCR，并用线性回归绘制WT-mut Ct值的变化，分析R2。基于由标准品的线性回归计算的线性回归来计算异质性百分比。/>
通过高分辨率呼吸测定法进行线粒体脂肪酸氧化测定
在测定前，在补加有0.5mM肉碱的完全培养基中用DMSO或化合物(I)将LHON/Leigh细胞处理24小时。将经处理的细胞用胰蛋白酶消化，收集在Krebs-Henseleit缓冲液(KHB)中并沉淀。
使用Oxygraph-2k(Oroboros Instruments)测定棕榈酸酯介导的OXPHOS。将KHB中的细胞(1×106)与250μM BSA或BSA偶联的棕榈酸酯一起上样到每个室中。加入KHB至终体积为2mL。在37℃下测量呼吸，如先前Zhang,Z.等人，Primary respiratory chain diseasecauses tissue-specific dysregulation of the global transcriptome andnutrient-sensing signaling network.(1932-6203)中所述的。简言之，在两个分开的室中同时分析经BSA和BSA偶联的棕榈酸酯处理的细胞。在建立基础(ROUTINE)呼吸抑制剂之后，按以下顺序向不同复合物中加入：用于抑制ATP合酶(复合物V，LEAK状态)的终浓度为2μg/mL的寡霉素，以2.5μM至1.5μM增量(最大呼吸能力)逐步滴定的三氟甲氧基苯腙羰基氰化物(FCCP，carbonyl cyanide-p-trifluoromethoxyphenylhydrazone)解偶联剂，用于抑制复合物I的终浓度为0.5μM的鱼藤酮，最后是用于抑制复合物III的终浓度为2.5μM的抗霉素A。
使用DatLab6软件分析数据。数据显示为每百万个细胞每秒分子氧的皮摩尔数。加入FCCP后BSA-棕榈酸酯样品的最大呼吸值(电子传递链/系统的最大呼吸能力)除以仅BSA样品的最大呼吸值。在依次加入鱼藤酮和抗霉素A后测量非线粒体呼吸(残余耗氧量(ROX，residual oxygen consumption)，背景)并将其从最大呼吸值中减去。BSA-棕榈酸酯与BSA的这一比率提供了基于棕榈酸酯氧化的耗氧量的倍数增加。
海马线粒体脂肪酸氧化
使用Seahorse XF96(Seahorse Biosciences)测定FAO。将MELAS m.3243A>G成纤维细胞、KSS成纤维细胞和MERRF tRNA-Lys 8344胞质杂合体接种到烧瓶中8小时后用DMSO或化合物(I)处理。在初始处理24小时后，将培养基更换为含有DMSO或化合物(I)的完全培养基，该完全培养基含有减少的葡萄糖(对于原代成纤维细胞为1.1mM，对于胞质杂合体为5.5mM)和0.5mM肉碱。在初始处理48小时后，将细胞以40,000个细胞/孔的密度接种到96孔细胞培养微孔板中。铺板8小时后开始FAO测定。
将200μL KHB加入空白孔中，并且将与对照BSA(最终0.074mM)或BSA-棕榈酸酯(最终0.074mM BSA，500μM棕榈酸酯)混合的200μL KHB加入适当的孔中。压力测试组分化合物按以下顺序加入；1)寡霉素，2)FCCP，以及3)鱼藤酮和抗霉素A，其终浓度分别为2.5μM、6μM和1μM。用与LHON/Leigh成纤维细胞相同的比率来评估棕榈酸酯的氧化。
用老龄DIO小鼠进行的强制性疲惫跑步：
所有动物研究均按照查尔斯河实验室动物福利方案进行。给28周龄的雄性饮食诱导肥胖(DIO)C57BL/6NTac小鼠喂食高脂肪饮食。基于体重将20只小鼠随机分成两组，每组10只小鼠。每个组群中的每个治疗组(分别为30mg/kg(i)溶媒或(ii)化合物(I))分配有五只小鼠(总共n＝10只动物/处理)。在黑暗周期开始时通过口服灌胃向各组给药，每天一次，持续45天。在训练或耐力跑步的当天，让小鼠在跑步机室中适应一个小时。在最初的5分钟探查期之后，跑步机皮带以5m/min的速度移动10分钟，激励网格强度(motivation gridintensity)设置为0.46mA。小鼠需要多次访问网格才能学会在移动的皮带上行走/跑步并避免电网格电击。在两个适应期之后，小鼠学会了避开电网格并停留在移动带上，很少再访问电网格。基于速度适应性跑步，耐力跑步的最高速度的上限为16.5m/min，这代表了25％的动物在坡度为5°的跑步机的顶部2/3处跑步时的速度。如果小鼠在电网格上停留10秒钟，且没有把四肢放在跑步机皮带上，则认为它们是疲惫的。
将耐久性计算为疲劳指数；这考虑了行进的距离、在跑步机上的时间、跑步中的中断次数以及这些中断的时间长度。绘制每只动物的累积刺激次数随时间的变化绘制成曲线，并计算曲线下面积(AUC)。AUC除以每只动物在疲劳跑步过程中完成的距离，以获得疲劳指数。自主活动被定义为X轴和Y轴激光束中断的总数，并且站立被定义为每个治疗组的Z轴中断的总数。
组织采集
在疲惫跑步之前和之后，通过尾静脉切口获取血液样品。在研究结束时(第45天)，在CO2安乐死后采集全血以及腓肠肌和股四头肌骨骼肌。
统计分析
在Graph Pad Prism软件版本7.3中分析数据。如果样品呈正态分布，则通过单因素方差分析(One-Way ANOVA)进行分析，随后通过事后Dunnett检验相对于DMSO对照细胞或通过非配对双尾t检验来分析。如果样品不呈正态分布，则使用Kruskal-Wallis检验与相对于DMSO的Dunn事后检验或Mann-Whitney检验；除非另有说明。
实施例
以下实施例旨在说明而非意味着以任何方式限制本公开的范围。
表1
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 化合物(I)的半硫酸盐(mg) | 27.65 | 11.06 | 5.53 |
| 乳糖一水合物(mg) | 106.45 | 123.04 | 128.57 |
| 羟丙基纤维素(mg) | 5.4 | 5.4 | 5.4 |
| 交联羧甲基纤维素钠(mg) | 18.0 | 18.0 | 18.0 |
| 小计(mg) | 157.5 | 157.5 | 157.5 |
| 微晶纤维素(mg) | 18.0 | 18.0 | 18.0 |
| 硬脂酸镁(mg) | 4.5 | 4.5 | 4.5 |
| 未包衣片剂的重量(mg) | 180.0 | 180.0 | 180.0 |
| 薄膜包衣剂(Opadry 03F430006)(mg) | 5.4 | 5.4 | 5.4 |
| 薄膜包衣片剂的重量(mg) | 185.4 | 185.4 | 185.4 |
| 片剂直径(mm) | 8.1 | 8.1 | 8.1 |
实施例1
根据表1的配方，使用流化床制粒机将829.5g粉碎的化合物(I)半硫酸盐、3193.5g乳糖一水合物和540.0g交联羧甲基纤维素钠混合以获得混合产物。通过将162.0g羟丙基纤维素溶解在水中来制备粘合剂溶液(固体含量：7重量％)。将混合物通过喷雾粘合剂溶液制粒，干燥并筛分以获得颗粒状产物。将4725.0g颗粒、540.0g微晶纤维素和135.0g硬脂酸镁使用容器混合器混合以获得压片前混合产物。使用旋转压片机将所获得的混合产物形成片剂，以获得未包衣片剂。这些片剂不粘附在制造设备上，因此适于大规模生产。使用薄膜包衣机通过喷洒液体(该液体是通过将薄膜包衣剂溶解/分散在水中来制备的(固体含量：10重量％))对所获得的片剂进行薄膜包衣，以获得薄膜包衣片剂。
实施例2
根据表1的配方，以与实施例1类似的方式制备实施例2的薄膜包衣片剂。
实施例3
根据表1的配方，以与实施例1类似的方式制备实施例3的薄膜包衣片剂。
实施例4
将实施例1中获得的薄膜包衣片剂包装在瓶中，在40℃、75％ RH的条件下打开静置1个月和3个月。按照日本药典中描述的溶出测试(桨法)在下列条件下进行溶出测试，以评估储存前后的溶出度。结果示于表2中。
·桨法，50rpm
·测试介质：0.1N HCl(pH 1.2)900mL
·测试液温度：37℃±0.5℃
·采样时间：15分钟和30分钟
·测量方法：UHPLC
UHPLC条件
·测量波长：266nm
·色谱柱：YMC-Triart C18(2.1mm×100mm，1.9μm)
·柱温：约40℃
·流动相：乙腈/水混合物(＝3/2)+0.1％三氟乙酸
·流速：调节以使化合物(I)的保留时间为约1.0分钟·进样量：10μL
表2
三个容器的平均值
上表2中列出的结果表明实施例1的片剂具有高溶出稳定性。
实施例5
通过OLE进行随机、双盲、安慰剂对照的适应性2/3期研究，以评估化合物(I)在原发性线粒体肌病参与者中的疗效、安全性和耐受性。疗效(即功能改善)将通过功能性运动测试6MWT进行评估。该研究由以下部分组成：筛选(4周)；2期剂量选择部分(2周)，其中通过2个剂量的化合物(I)或其药学上可接受的盐与匹配的安慰剂进行对比；3期部分(长达52周)，其中通过选定的单剂量治疗与安慰剂进行对比；OLE(24周)；以及随访(4周)。
2期部分：
大约30名参与者将参加2期剂量选择部分。随机化时，以1:1:1的比率将参加者随机分到3个组(30mg化合物(I)或其药学上可接受的盐，75mg化合物(I)或其药学上可接受的盐，或安慰剂；对于每个组，n＝10)中的每1个组中。所有参与者(被分配有2个剂量的化合物(I)或其药学上可接受的盐或匹配的安慰剂中的1个剂量)将每天服用一次研究药物，持续至少14天。基于第14天的药代动力学(AUCtau和Cmax)数据，可在不以非盲方式进行随机化的情况下将另外的剂量组群添加到2期部分。如果30mg或75mg的片剂制剂被健康成人重复服用75mg剂量后，在参与者中的暴露量均未达到与1期胶囊相当的水平，则将选择另外的剂量水平，例如50mg或125mg。所选定的剂量将分别提供不大于268ng/mL和1530ng·h/mL的预测平均Cmax和AUCtau；其分别在健康成年重复服用75mg剂量的胶囊制剂后观察到的平均Cmax和AUCtau的2倍(200％)范围内，分别在52周猴和26周大鼠GLP毒性研究中无可见有害效应水平(NOAEL，其是最高测试剂量)暴露的37.4％和3.7％(AUC24)以及51.2％和1.7％(Cmax)。一旦所有参与者完成了第14天的评估以及另外的药代动力学数据分析，将进行药效学(即机制性PPARδ靶向基因表达)数据分析。基于药代动力学和药效学数据，将为研究的下一部分(3期部分)选择相关的剂量水平。参与者将保持其原始剂量水平，除非新出现的安全性、耐受性和/或药代动力学数据需要剂量修改，并且在确定3期剂量之前，不会有新的参与者参加研究。
3期部分：
在选定3期剂量后，除安慰剂组外的所有参与者都将在研究的3期部分(总共长达52周，包括2期部分在内)的剩余时间内改用选定剂量水平的化合物(I)或其药学上可接受的盐。最初被分配安慰剂的参与者将继续服用安慰剂长达52周。剩余的登记参与者(n＝约109个参与者)将以1:1的比率随机分配到化合物(I)或其药学上可接受的盐或匹配的安慰剂。
完成研究的3期部分并符合OLE条件的所有参与者将有机会再服用化合物(I)或其药学上可接受的盐达24周。
将以非盲方式审查安全性数据，包括不良事件(AE)、生命体征、常规12导联心电图(ECG)、安全性实验室测试、伴随用药、人口统计学数据和累积AE数据。
试验用药品(IP)
化合物(I)或其药学上可接受的盐(片剂规格为10mg和25mg)、安慰剂
应指示参与者尽可能在每天早上的同一时间服用IP。不允许压碎片剂。IP将与食物一起口服或不与食物一起口服，以下情况除外：
第0周(仅参加2期部分的参与者)
对于参加2期部分的参与者，参与者应当在第1天IP施用之前禁食过夜(即，从给药前至少10小时到给药后至少4小时内不允许进食或喝饮料)。从给药前至少1小时到IP施用的至少一段时间内，除了与IP一起服用的水外，将禁止摄入水。
第2周(仅参加2期部分的参与者)
参与者应禁食过夜(即，从给药前至少10小时到给药后至少4小时内不允许进食或喝饮料)。从给药前至少1小时到给药后至少2小时，除了与IP一起服用的水外，将禁止摄入水。
第12周、第36周和第64周
参与者应禁食过夜(即，从给药前至少10小时到药代动力学抽血的至少一段时间内不允许进食或喝饮料)。从给药前至少1小时到IP施用的至少一段时间内，除了与IP一起服用的水外，将禁止摄入水。
治疗组和持续时间
IP：试验用药品；NA：不适用
完成3期部分并符合OLE条件的所有参与者将有机会服用化合物(I)或其药学上可接受的盐达24周。
§将由新出现的药代动力学/药效学、安全性和耐受性数据确定3期部分的剂量水平。可采用不同的剂量水平。
实施例6
血管生成素样4(ANGPTL4)是编码ANGPTL4蛋白的基因，其在转录上受PPARs控制(Georgiadi,A.等人，Circ Res，2010年，第106卷第11期：第1712-1721页)。PPARδ的激活诱导ANGLPTL4的产生，其用于抑制脂蛋白脂肪酶，从而升高血清甘油三酯水平。处理了24小时或48小时的细胞在化合物(I)处理后显示出ANGPTL4的大量诱导(图3A)。丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4，pyruvate dehydronase kinase 4)在PPARδ转录级联的部分中被激活。PKD4作为丙酮酸脱氢酶的抑制剂发挥作用，从而降低葡萄糖代谢并促进替代底物的利用(Phua,W.W.T.等人，International journal of molecular sciences，2018年，第19卷第5期：第1425页)。用化合物(I)对所有测试的细胞系处理24小时或48小时后，都诱导了PDK4，转录增加10倍至50倍(图3B)。
PPARδ的主要功能是诱导参与线粒体FAO的基因(Ravnskjaer,K.等人，Journal oflipid research，2010年，第51卷第6期：第1370-1379页)。测试化合物(I)是否能够增加参与FAO的基因的表达。酰基辅酶A脱氢酶超长链(ACADVL，acyl-CoA dehydrogenase verylong chain)编码负责在长链脂肪酸(c16-c18)输入到线粒体基质中之前将其分解的蛋白质。化合物(I)在两个测试的细胞系中显著上调ACADVL表达。MELAS和MERRF细胞显示出靶基因的诱导，但没有足够的生物学重复(n＝2)来进行统计学对比(图3C)。肉碱棕榈酰转移酶1a(CPT1A，carnitine palmitoyl transferase 1a)编码脂肪酸氧化中的限速蛋白。它的功能是将脂肪酸作为酰基肉碱跨过线粒体外膜(Qu,Q.等人，Cell Death&Disease，2016年，第7卷第5期：第e2226-e2226页)。化合物(I)处理在所有测试的细胞系中诱导了约2倍的CPT1A转录(图3D)。溶质载体家族25成员20(SLC25A20，solute carrier family 25member 20)编码介导酰基肉碱输入到线粒体基质中的肉碱-酰基肉碱转移酶，并在所有四个测试的细胞系中通过化合物(I)处理得到诱导(图3E)。
实施例7
化合物(I)增加了促进脂肪酸输入、处理和分解代谢的基因的转录以及限制葡萄糖转化为丙酮酸的基因的转录(图3A-3E)。这种基因诱导级联表明了代谢从葡萄糖向脂肪酸的转变。为了评估在用化合物(I)处理的PMM细胞中观察到的基因表达增加的代谢效应，使用细胞呼吸测定法来测定以脂肪酸(棕榈酸酯)作为唯一底物的OXPHOS。鉴于PMM患者的肌肉细胞中存在线粒体损伤，因此有人质疑PMM患者成纤维细胞中是否存在脂肪酸衍生的OXPHOS的缺陷。为了评估这个问题，随后测定了PMM患者成纤维细胞与健康供体成纤维细胞中脂肪酸介导的OXPHOS。健康供体细胞和PMM患者细胞在年龄和性别上是匹配的。尽管供体差异性显著且患者样品的可用性有限，但与健康对照相比，PMM成纤维细胞(MELAS和KSS)表现出脂肪酸介导的OXPHOS的能力降低，分别降低了63％和37％。与对照胞质杂合体相比，具有60％tRNA-Lys 8344异质性的MERRF胞质杂合体没有表现出脂肪酸介导的OXPHOS的缺陷(图4A)。
用化合物(I)处理显著增加了所测试的Leigh/LHON细胞系中脂肪酸介导的OXPHOS。在MELAS和KSS患者成纤维细胞中都存在趋势性剂量反应，尽管由于细胞可用性的限制，无法测试两个生物学重复的显著性。化合物(I)刺激在30nM剂量下使脂肪酸介导的OXPHOS增加了百分之三十或更多，这是在与健康供体成纤维细胞的对比中观察到的脂肪酸介导的OXPHOS的部分恢复(MELAS)和接近完全恢复(KSS)。在MERRF胞质杂合体细胞系中观察到了脂肪酸介导的OXPHOS呈剂量依赖性增加趋势，尽管在30nM下反应不太明显(图4B)。
实施例8
鉴于在PMM细胞系中观察到的OXPHOS的改善，测试了化合物(I)的体内疗效。老龄饮食诱导肥胖(DIO)小鼠是骨骼肌线粒体功能障碍的非遗传小鼠模型，据报道其表型为骨骼肌FAO减少和运动能力下降(Yokota,T.等人，American Journal of Physiology-Heartand Circulatory Physiology，2009年，第297卷第3期：第H1069-H1077页和Collins,K.H.等人，Frontiers in physiology，2018，第9卷：第112页)。
在夜间周期开始之前，老龄DIO小鼠口服30mg/kg化合物(I)，每天一次，持续5周。对暴露于化合物(I)的骨骼肌进行的分析表明，该药物是可检测的并且小鼠EC50为14nM(图6A)。基因表达分析显示，化合物(I)使PPARδ靶基因Angptl4和Pdk4的表达分别增加了3.5倍和2.5倍(图5A和图5B)。用化合物(I)治疗的小鼠中FAO基因(Acadvl、Cpt1a和Slc25a20)的表达也显著增加(图5C至图5E)。化合物(I)在研究期间没有使体重或身体组成发生改变(图6B和图6C)。用30mg/kg化合物(I)治疗5周的老龄DIO动物显示，促进持续跑步所需的激励网格中的跌倒率有所下降(图5F)。用化合物(I)治疗的动物在激励网格上的跌倒率下降，但这与跑步距离的增加并不对应(图5G和图5H)。
尽管跑步距离没有变化，但这些数据表明跑步表现有所改善。为了更好地量化耐力的变化，建立了疲劳指数。疲劳指数表示为每个治疗组在一段时间内的累积跌倒次数与总跑步距离的比率。在一项独立研究中使用了这种方法，以证实与年龄匹配的对照相比，老龄DIO小鼠具有更大的疲劳指数(图7A)。用该疲劳指数作为耐力的量度，表明了相比于仅用溶媒治疗的对照动物，用化合物(I)治疗的小鼠疲劳更少(图5I)。此外，化合物(I)小鼠显示出自主活动和站立增加的趋势(图6D和图6E)；在这两种活动中，老龄DIO动物的表现都不如年龄匹配且普食喂养的动物(图7B和图7C)。
Claims (24)
1.一种治疗一种或多种原发性线粒体肌病的方法，所述方法包括每天向有需要的患者施用30mg至125mg的量的化合物(I)：
或量相当于30mg至125mg化合物(I)的化合物(I)的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中向有需要的患者施用化合物(I)的半硫酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中化合物(I)的量为30mg/天至50mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于30mg/天至50mg/天的化合物(I)。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中化合物(I)的量为50mg/天至75mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于50mg/天至75mg/天的化合物(I)。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中化合物(I)的量为75mg/天至125mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于75mg/天至125mg/天的化合物(I)。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中化合物(I)的量为30mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于30mg/天的化合物(I)。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中化合物(I)的量为50mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于50mg/天的化合物(I)。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中化合物(I)的量为75mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于75mg/天的化合物(I)。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中化合物(I)的量为125mg/天，或化合物(I)的药学上可接受的盐的量相当于125mg/天的化合物(I)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐是口服施用的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中原发性线粒体肌病是阿尔珀斯病(Alpers Disease)、慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)、Kearns-Sayre综合征(KSS)、Leber遗传性视神经病变(LHON)、Leigh综合征、线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病(MERRF)、神经源性肌无力、共济失调和视网膜色素变性(NARP)或皮尔逊综合征(Pearson Syndrome)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中有需要的患者先前接受过辅酶Q10(CoQ10)、肉碱、肌酸或其他针对线粒体疾病的维生素或补充疗法的治疗。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物(I)或其药学上可接受的盐和交联羧甲基纤维素钠。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物(I)或其药学上可接受的盐、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用包含化合物(I)的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下组分，并且每种组分相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比如下：
16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用包含化合物(I)的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下组分，并且每种组分相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比如下：
17.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用包含化合物(I)的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下组分，并且每种组分相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比如下：
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含薄膜包衣剂，并且所述薄膜包衣剂相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比为2％至4％。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用包含化合物(I)的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下组分，并且每种组分相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比如下：
20.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用包含化合物(I)的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下组分，并且每种组分相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比如下：
21.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用包含化合物(I)的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下组分，并且每种组分相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比如下：
22.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用包含化合物(I)的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下组分，并且每种组分相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比如下：
23.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用包含化合物(I)的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下组分，并且每种组分相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比如下：
24.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法包括向患者施用包含化合物(I)的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下组分，并且每种组分相对于所述药物组合物的总重量的重量百分比如下：
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