KR20240037940A - Ppar 작용제 화합물의 사용 방법 및 이의 약학 조성물 - Google Patents

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나오토시 카네미츠
모토츠구 이토
조지 물리건
세이지 타케
마리나 타나카
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
미토브리지, 인크.
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Abstract

본 개시는, 예를 들어, 원발성 미토콘드리아 근육병증(PMM)을 갖는 환자를 치료하기 위한, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 델타(PPARδ)의 작용제(예를 들어, 본원에 개시된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 사용 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 델타(PPARδ)의 작용제 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
[화합물 1]

Description

PPAR 작용제 화합물의 사용 방법 및 이의 약학 조성물
본 출원은 2021년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 제63/196,013호 및 2021년 6월 4일에 출원된 미국 가출원 제63/196,826호에 대한 우선권을 주장한다. 전술한 출원의 각각의 전체 내용은 참조로서 본원에 명시적으로 병합된다.
본 개시는, 예를 들어, 원발성 미토콘드리아 근육병증(PMM)을 갖는 환자를 치료하기 위한, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 델타(PPARδ)의 작용제(예를 들어, 본원에 개시된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 사용 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 델타(PPARδ)의 작용제 및 크로스카멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium)을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
퍼옥시솜 증식인자-활성화 수용체 델타(PPARδ)는 미토콘드리아 생합성을 조절할 수 있는 핵 수용체이다. 본원에 참조로서 병합되는, WO2017/062468호에 나타난 바와 같이, PPARδ의 활성의 조절은, 알퍼스병, MERRF-근간대성 간질 및 적색-불규칙 섬유 질환, 피어슨 증후군, 및 이와 유사한 것과 같은, 미토콘드리아 기능장애와 관련된 질환, 발달 지연, 및 증상의 치료에 유용하다. PPARδ 활성의 조절은, 근육 질환, 탈수초성 질환, 혈관 질환, 및 대사 질환과 같은, 기타 질환의 치료에 효과적이다. 실제로, PPARδ는 미토콘드리아 질환, 근육-관련 질환 및 장애, 및 기타 관련 병태를 치료하고 예방하는데 사용되는 화합물에 대한 중요한 생물학적 표적이다.
원발성 미토콘드리아 근육병증(PMM)은, 미토콘드리아 기능에 영향을 미치고 근육 질환으로 이어지는 유전자에서 돌연변이 또는 돌연변이/결실로부터 결과하는 다수의 이질적인 그룹의 장애를 포함한다. 이러한 질환은 부가적인 기관계(organ systems)에서 기능장애 및 임상 증상에서 광범위한 변동성을 특징으로 할 수 있다. 현재, 미토콘드리아 근육병증에 대해 승인된 치료법은 없다.
골격 및 심장 근육에서, 미토콘드리아 기능장애는, 에너지 생산 결핍, 유산염 증가, 근육 치유 감소, 및 염증 증가에 기여한다. PPARδ는, 활성화시, 포도당을 보존할 수 있고, 염증 및 섬유증을 감소시킬 수 있는, 세포의 지방산 수송 및 산화 능력을 증가시키는 전사 프로그램을 유도하는 핵 수용체이다.
본원에 참조로서 병합되는, WO2017/062468호 및 WO2018/067860호는, PPARδ 작용제 화합물을 개시한다. 본원에서 "화합물 1"로 지칭되는, 상기 화합물들 중 하나는 아래에 나타낸다:
[화합물 1]
화합물 1의 화학명은, (R)-3-메틸-6-(2-((5-메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-페녹시)헥산산이다. 화합물 1의 제조는, WO2017/062468호의 실시예 2d에 기재되어 있다.
따라서, 예를 들어, PMM에 걸린 환자를 치료하기 위해, PPARδ 작용제 화합물, 예컨대, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 방법을 개발할 필요가 있다.
또한, PPAR 작용제 화합물이 안정하고 환자에게 효과적으로 전달될 수 있는 화합물 1(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)과 같은, PPAR 작용제 화합물의 약학 조성물을 개발할 필요가 있다.
본 개시는, 예를 들어, 원발성 미토콘드리아 근육병증(PMM)을 갖는 환자를 치료하기 위한, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 델타(PPARδ)의 작용제(예를 들어, 본원에 개시된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 사용 방법에 관한 것이다. 본 개시는 또한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은, PPARδ 작용제 화합물 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하는 개선된 약학 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본원에 개시된 약학 조성물은 안정하고 의료 적용에 적합하다. 본원에 개시된 약학 조성물은, 임상적 사용을 위한 요구사항을 충족시키는, 높은 용출 안정성과 함께 우수한 용출률(dissolution rate)을 가지며, 활성 약학 성분은 우수한 생체내 생체이용률을 달성한다.
도 1은 실시예 1의 연구 구조표를 나타낸다. † 3상 부분에 대한 복용량 수준이 결정될 때까지, 참가자는 2상 부분 복용량 수준을 유지할 것이다. 일단 복용량 수준이 결정되면, 시험 화합물(즉, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 선택된 복용량은 앞으로의 예정되지 않은 방문(unscheduled visit)을 포함하는 다음 방문부터 조제될 것이다. ‡ 50 ㎎ 및/또는 125 ㎎과 같은, 부가적인 복용량 수준은, 연구의 2상 부분 동안 30 ㎎ 및 75 ㎎의 군(arms)으로부터 얻은 새로운 약동학 데이터에 기초하여 시험될 수 있다.
도 2는 실시예 1의 연구 구조표를 나타낸다. † 3상 부분 복용량 수준이 결정될 때까지, 참가자는 2상 부분 복용량 수준을 유지할 것이다. 3상 부분 복용량 수준이 결정되면, 시험 화합물(즉, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 선택된 복용량은 앞으로의 예정되지 않은 방문을 포함하는 다음 방문부터 조제될 것이다. § 시험 화합물(즉, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 선택된 복용량 수준은 조제될 것이다. 다른 복용량 수준은 3상 부분에 대해 선택된 복용량 수준에 따라 채택될 수 있다.
도 3a-3e는, PPARδ의 조절이 미토콘드리아 돌연변이를 보유하는 세포에서 포도당 항상성 및 지방산 산화를 조절하는 유전자를 어떻게 조절하는지를 나타낸다. 레이 증후군(Leigh Syndrome)/LHON, MELAS, KSS(Kearns-Sayre Syndrome) 및 MERRF에 넉-인(knock in) 돌연변이를 갖는 사이브리드 세포주(cybrid cell line)와 관련된 미토콘드리아 돌연변이를 보유하는 환자의 섬유아세포는 화합물 1(레이/LHON)로 24시간 또는 48시간(정지(rest)) 동안 처리된다. 도 3a) 포도당 조절제 및 지질단백질 리파제 억제제 ANGPTL4는 화합물 1의 처치로 크게 유도되며, 표적 결합(target engagement)의 마커로 사용된다. 도 3b) 시험된 4개의 세포주에 걸쳐 관찰된 포도당 보존 유전자 PDK4의 전사 활성화는 10 내지 100배의 범위로 증가했다. 도 3c-3e) OXPHOS에 대한 미토콘드리아로의 지방산의 유입, 패키징 및 이화작용에 관여하는 유전자는, 미토콘드리아 돌연변이를 갖는 4개의 세포주에 걸쳐 화합물 1의 처치로 상향조절된다. 데이터는 평균, 최소값 및 최대값을 나타내는 박스 플롯(box plots)이고, 통계 분석은 짝을 이루지 않은 t-검정 또는 일-원 배치 분산분석(one-way ANOVA)을 사용하여 수행함, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. n=3 생물학적 복제가 수행된 경우, 통계는 계산되고 표시된다. 표시된 통계가 없는 그래프는 n=2 생물학적 복제를 나타내거나 n=3 그룹에서 유의성을 달성하지 못했다.
도 4a 및 4b는, PMM 환자 섬유아세포의 여러 유전적 변이체가 화합물 1의 처치로 개선된 건강한 환자 섬유아세포와 비교하여 지방산-매개된 OXPHOS 결핍을 나타냄을 보여준다. 도 4a) MELAS 환자 섬유아세포는 건강한 기증자 대조군에 비해 OXPHOS 결핍을 나타냈다. 내재된 지방산-매개된 OXPHOS의 추세는 건강한 기증자 대조군과 비교하여 다른 PMM 세포에서 관찰되지만, 기증자 변동성 및 질환 중증도는 더 많은 PMM 환자 섬유아세포 및 건강한 기증자 섬유아세포를 시험할 가치가 있을 것이다. 건강한 기증자 섬유아세포는 이들의 비교 PMM 섬유아세포와 일치된 연령 및 성별이다. 도 4b) 화합물 1의 처치는 지방산 OXPHOS를 3, 9 및 30 nM로 증가시켰다. 데이터는 평균, 최소값 및 최대값을 나타내는 박스 플롯이고, 통계 분석은 짝을 이루지 않은 t-검정 또는 일-원 배치 분산분석을 사용하여 수행함, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. n=3 생물학적 복제가 수행된 경우, 통계는 계산되고 표시된다. 표시된 통계가 없는 그래프는 n=2 생물학적 복제를 나타낸다.
도 5a-5i는, PPARδ의 약리학적 조절이 노화된 식이-유발 비만(DIO) 마우스의 지구력 운동 성능을 어떻게 개선시키는지를 나타낸다. 수컷 노화된 DIO(28주) 마우스는 5주의 처치 후 비히클 제형(vehicle formulation) 또는 화합물 1을 경구 위관 영양법(oral gavage)을 통해 30 ㎎/kg으로 하루에 한 번 복용된다. 도 5a-5b) 5주의 처치 후 표적 결합 유전자 Angptl4 및 Pdk4에 대한 대퇴사두근의 유전자 발현 분석(n=10 마우스). 5c-5e) PPARδ-반응성 FAO 유전자에 대한 대퇴사두근의 유전자 발현 분석(n=8 동물). 지구력 달리기 종료점 낙상율(rate of falls)(5f), 그리드 방문의 횟수(5g), 및 달린 거리(5h). 달리기 매트릭(running metrics)의 조합은 피로 지수(5i)를 사용하여 동물 피로의 지표를 제공한다(n=10 동물). 데이터는 평균, 최소값 및 최대값을 나타내는 박스 플롯이고, 통계 분석은 짝을 이루지 않은 t-검정을 사용하여 수행함, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
도 6a-6e는, 화합물 1로 처치된 노화된 DIO 마우스의 조직 노출, 신체 조성 및 부가적인 활성 측정을 나타낸다. 수컷 노화된 DIO(28주) 마우스는 5주의 처치 후 비히클 제형 또는 화합물 1을 경구 위관 영양법을 통해 30 ㎎/kg으로 하루에 한 번 복용된다. 도 6a) 복용된 비복근에서 화합물 1의 조직 노출. 도 6b-6c) 체중(g) 및 조성 매트릭. 도 6d-6e) 비히클 대 화합물 1로 처치된 동물에서 활성 측정(처치 그룹당 n=10 동물). 데이터는 평균, 최소값 및 최대값을 나타내는 박스 플롯이고, 통계 분석은 짝을 이루지 않은 t-검정을 사용하여 수행했다. 비히클 대 화합물 1로 처치된 동물들 사이에 통계적으로 유의미한 차이는 신체 조성 또는 자발적 활동에서 관찰되지 않았다.
도 7a-7c는, 어떻게 노화된, 식이-유발 비만(DIO) 마우스가 노화된, 음식-공급(chow-fed) 동물과 비교하여 증가된 피로, 감소된 자발적 활동을 나타내는지를 보여준다. 도 7a) 피로 지수. 28주차 DIO 마우스는 28주차 음식-공급 마우스에 비해 증가된 피로를 나타냈다. 도 7b-7c) 자발적 활동 및 사육은, 각각, xy 및 z축 빔 브레이크(beam breaks)의 총 개수로 정의된다. 28주차 DIO 마우스는 음식-공급 마우스보다 상당히 낮은 활동을 나타냈다(n=10 처치 그룹당 동물). 데이터는 평균, 최소값 및 최대값을 나타내는 박스 플롯이고, 통계 분석은 일-원 배치 분산분석을 사용하여 수행함, *p<0.05, **p<0.01.
본 개시는, 예를 들어, PMM 치료를 위해, 퍼옥시솜 증식인자-활성화 수용체 델타(PPARδ)의 작용제(예를 들어, 본원에 개시된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 사용 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 개시는, 장기간 치료를 위해 사용될 수 있는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 PPARδ 작용제의 안전하고 효과적인 복용 요법을 제공한다.
본 개시는 또한 PPARδ 작용제 화합물, 예를 들어, WO2017/062468호 또는 WO2018/067860호에 개시된 화합물을 포함하는 개선된 약학 조성물을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 본 개시는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체적인 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 1의 헤미황산염을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본 개시는, 1일당 약 30 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양의 하기 화합물 1 또는 약 30 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 PMM 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은, 1일당 약 30 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 약, 1일당 약 30 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 양, 1일당 약 50 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양, 1일당 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎의 양, 1일당 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 양으로 화합물 1, 또는 전술한 것 중 어느 하나에 상당하는 양으로 화합물 1의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 화합물 1의 헤미황산염이 투여된다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 5 ㎎/day이거나, 또는 5 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 8 ㎎/day이거나, 또는 8 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 10 ㎎/day이거나, 또는 10 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 12 ㎎/day이거나, 또는 12 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 15 ㎎/day이거나, 또는 15 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 18 ㎎/day이거나, 또는 18 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 20 ㎎/day이거나, 또는 20 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 25 ㎎/day이거나, 또는 25 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 30 ㎎/day이거나, 또는 30 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 35 ㎎/day이거나, 또는 35 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 40 ㎎/day이거나, 또는 40 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 45 ㎎/day이거나, 또는 45 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 50 ㎎/day이거나, 또는 50 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 55 ㎎/day이거나, 또는 55 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 60 ㎎/day이거나, 또는 60 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 65 ㎎/day이거나, 또는 65 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 70 ㎎/day이거나, 또는 70 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 75 ㎎/day이거나, 또는 75 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 80 ㎎/day이거나, 또는 80 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 85 ㎎/day이거나, 또는 85 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 90 ㎎/day이거나, 또는 90 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 95 ㎎/day이거나, 또는 95 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 100 ㎎/day이거나, 또는 100 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 105 ㎎/day이거나, 또는 105 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 110 ㎎/day이거나, 또는 110 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 115 ㎎/day이거나, 또는 115 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 120 ㎎/day이거나, 또는 120 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1의 양은 125 ㎎/day이거나, 또는 125 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, PMM을 치료하는 방법에서, 화합물 1의 양은 30-50 ㎎/day이거나, 또는 30-50 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, PMM을 치료하는 방법에서, 화합물 1의 양은 50-75 ㎎/day이거나, 또는 50-75 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, PMM을 치료하는 방법에서, 화합물 1의 양은 75-100 ㎎/day이거나, 또는 75-100 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, PMM을 치료하는 방법에서, 화합물 1의 양은 75-125 ㎎/day이거나, 또는 75-125 ㎎/day의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
몇몇 구현예에서, 원발성 미토콘드리아 근육병증은, 알퍼스병, 만성진행 외안근마비증(CPEO), 컨스-세이어 증후군(KSS), 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군(MDS), 레버씨 유전성 시신경병증(Leber's hereditary optic neuropathy: LHON), 레이 증후군, 미토콘드리아 뇌근병증, 유산산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS), 미토콘드리아 신경위장 뇌병증(MNGIE), 적색-불규칙 섬유 질환을 동반한 근간대성 간질(MERRF), 신경병증-운동실조-망막색소변성(NARP), 바쓰 증후군 또는 피어슨 증후군이다.
몇몇 구현예에서, PMM을 치료하는 방법에서, 이를 필요로 하는 환자는, 코엔자임 Q10(CoQ10), 카르니틴, 크레아틴, 또는 기타 미토콘드리아 질환-중심 비타민 또는 보충 요법으로 사전 치료된다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 매주 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 투여된다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 또는 적어도 8주 동안 연속적으로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 30일, 적어도 35일, 적어도 40일, 적어도 45일, 또는 적어도 50일, 적어도 2주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 또는 적어도 12주 동안 연속적으로 투여된다.
몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 음식과 함께 투여된다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 음식 없이 투여된다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 음식 없이 투여되는 경우, 환자는 투여 전 4시간 (및 투여 후 적어도 1.5시간) 동안 금식 상태를 유지한다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 음식 없이 투여되는 경우, 환자는 투여 전 6시간 (및 투여 후 적어도 1.5시간) 동안 금식 상태를 유지한다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 음식 없이 투여되는 경우, 환자는 투여 전 8시간 (및 투여 후 적어도 1.5시간) 동안 금식 상태를 유지한다. 몇몇 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 음식 없이 투여되는 경우, 환자는 투여 전 10시간 (및 투여 후 적어도 1.5시간) 동안 금식 상태를 유지한다.
본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 활성 약학 성분(API) 뿐만 아니라 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고 인간 피험자에 투여에 적합한 약학 조성물을 제조하기 위한 물질로서 유용하다.
몇몇 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체적인 구현예에서, 약학 조성물은 화합물 1의 헤미황산염을 포함한다.
몇몇 구현예에서, 상기 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 상기 크로스카멜로오스 나트륨의 중량 퍼센트는 약 0.1% 내지 약 20%이다. 예를 들어, 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 상기 크로스카멜로오스 나트륨의 중량 퍼센트는, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 약 12% 내지 약 20%, 또는 약 15% 내지 약 20%이다.
몇몇 구현예에서, 방법은 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 헤미황산염)을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 약학 조성물은, 유당 일수화물, 미세결정 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 12-17%
유당 일수화물 55-65%
미세결정 셀룰로오스 5-15%
크로스카멜로오스 나트륨 8-13%
히드록시프로필 셀룰로오스 2-5%
마그네슘 스테아레이트 1-3%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 5-8%
유당 일수화물 65-72%
미세결정 셀룰로오스 5-15%
크로스카멜로오스 나트륨 8-13%
히드록시프로필 셀룰로오스 2-5%
마그네슘 스테아레이트 1-3%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 2-4%
유당 일수화물 69-74%
미세결정 셀룰로오스 5-15%
크로스카멜로오스 나트륨 8-13%
히드록시프로필 셀룰로오스 2-5%
마그네슘 스테아레이트 1-3%.
몇몇 구현예에서, 방법은 필름-코팅제를 더욱 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 필름-코팅제의 중량 퍼센트는 2-4%이다.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 15.4%
유당 일수화물 59.1%
미세결정 셀룰로오스 10%
크로스카멜로오스 나트륨 10%
히드록시프로필 셀룰로오스 3%
마그네슘 스테아레이트 2.5%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 6.1%
유당 일수화물 68.4%
미세결정 셀룰로오스 10%
크로스카멜로오스 나트륨 10%
히드록시프로필 셀룰로오스 3%
마그네슘 스테아레이트 2.5%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 3.1%
유당 일수화물 71.4%
미세결정 셀룰로오스 10%
크로스카멜로오스 나트륨 10%
히드록시프로필 셀룰로오스 3%
마그네슘 스테아레이트 2.5%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 12-17%
유당 일수화물 53-61%
미세결정 셀룰로오스 8-13%
크로스카멜로오스 나트륨 8-13%
히드록시프로필 셀룰로오스 2-4%
마그네슘 스테아레이트 2-3%
필름-코팅제 2-4%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 5-7%
유당 일수화물 64-69%
미세결정 셀룰로오스 8-13%
크로스카멜로오스 나트륨 8-13%
히드록시프로필 셀룰로오스 2-4%
마그네슘 스테아레이트 2-3%
필름-코팅제 2-4%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 2-4%
유당 일수화물 67-72%
미세결정 셀룰로오스 8-13%
크로스카멜로오스 나트륨 8-13%
히드록시프로필 셀룰로오스 2-4%
마그네슘 스테아레이트 2-3%
필름-코팅제 2-4%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 14.9%
유당 일수화물 57.4%
미세결정 셀룰로오스 9.7%
크로스카멜로오스 나트륨 9.7%
히드록시프로필 셀룰로오스 2.9%
마그네슘 스테아레이트 2.4%
필름-코팅제 2.9%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 6.0%
유당 일수화물 66.4%
미세결정 셀룰로오스 9.7%
크로스카멜로오스 나트륨 9.7%
히드록시프로필 셀룰로오스 2.9%
마그네슘 스테아레이트 2.4%
필름-코팅제 2.9%.
몇몇 구현예에서, 방법은 하기 성분을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같다:
화합물 1의 헤미황산염 3.0%
유당 일수화물 69.3%
미세결정 셀룰로오스 9.7%
크로스카멜로오스 나트륨 9.7%
히드록시프로필 셀룰로오스 2.9%
마그네슘 스테아레이트 2.4%
필름-코팅제 2.9%.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학 조성물은, 본 명세서에 기재된 효과가 달성되는 한, 원하는 대로 다양한 약학 첨가제를 사용하여 제형화될 수 있다. 약학 첨가제는, 각각 약학적으로 허용가능하고 약리학적으로 허용가능한 한, 특별히 제한받지 않는다. 예를 들어, 하나 이상의 부형제, 바인더(binder), 산미료, 발포제, 감미제, 향미료, 윤활제, 착색제, 항산화제, 계면활성제, 유동화제, 또는 이와 유사한 것이 사용될 수 있다.
부형제의 예로는, D-만니톨, D-솔비톨, 에리트리톨, 자일리톨, 및 이와 유사한 것과 같은, 당 알코올; 전분, 유당, 자당, 덱스트란(예를 들어, 덱스트란 40), 포도당, 및 이와 유사한 것과 같은 당류; 및 아라비아검, 풀루란, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 미세결정 셀룰로오스, 및 이와 유사한 것과 같은, 기타 물질을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바인더의 예로는, 아라비아검, 히프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 산미료의 예로는, 타르타르산, 말산, 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 발포제의 예로는, 중탄산나트륨 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 감미료의 예로는, 사카린 나트륨, 글리시리진산 이칼륨, 아스파탐, 스테비아, 타우마틴, 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 향미료의 예로는, 레몬, 오렌지, 멘톨, 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 윤활제의 예로는, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 칼슘, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 활석, 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 착색제의 예로는, 황색 산화철, 적색 산화 제2철, 산화제일철제이철(ferrosoferric oxide), 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 항산화제의 예로는, 아스코르브산, 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 계면활성제의 예로는, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 유동화제의 예로는, 경질 무수 규산 및 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 약학 첨가제 및 기타 물질은 단독으로 또는 둘 이상 조합하여 적당량으로 첨가될 수 있다.
필름 코팅은 정제와 같은 고형의 약학 제형(dosage form)에 선택적으로 적용되는 얇은 중합체-계 코팅이다. 본원에 개시된 방법에 함께 사용하기에 적합한 약학 조성물의 일 구현예에서, 필름-코팅제는 잔여 성분을 캡슐화한다. 필름-코팅제는, 통상적으로 중합체, 가소제, 착색제, 활택제(glidant), 향미료, 및/또는 점도 조절제를 함유한다.
필름-코팅제에 사용되는 중합체는:
● 셀룰로오스(예컨대, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)).
● 비닐, 예컨대, 폴리비닐알코올
● 폴리비닐알코올-아크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
필름-코팅제에 사용되는 가소제는:
● 다가 알코올, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 글리세롤
● 아세테이트 에스테르, 예컨대, 트리아세틴(글리세롤 트리아세테이트) 또는 트리에틸 시트레이트(TEC)
● 글리세리드, 예컨대, 아세틸화 모노글리세리드
● 오일, 예컨대, 광유 또는 식물유일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
필름-코팅제에 사용되는 착색제는:
● 수불용성 레이크(lakes): 예컨대, 인디고 카민(indigo carmine), 타르트라진, 알루라 레드, 및 퀴놀린 옐로우(동일한 색상의 수용성 염료도 사용될 수 있음)
● 무기안료: 이산화티타늄, 산화 제2철(황색), 산화 제2철(적색), 산화 제일철제이철, 및 진주광택안료(운모함유)
● 천연 착색제: 예컨대, 야채 주스, 카로티노이드, 및 강황일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
필름-코팅제에 사용되는 활택제는:
● 활석
● 카르나우바 왁스와 같은, 왁스
● 스테아레이트일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
필름-코팅제에 사용되는 향미료는:
● 천연 감미료 또는 고강도 인공 감미료(예컨대, 수크랄로스)
● 민트, 바닐라, 또는 베리와 같은, 천연 또는 인공 향미료일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
필름-코팅제에 사용되는 점도 조절제는:
● 유당, 폴리덱스트로스, 또는 전분과 같은, 탄수화물
● 아카시아 또는 잔탄검과 같은, 검일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇몇 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 함께 사용하기에 적합한 약학 조성물은 경구 투여용으로 의도된다. 일 구현예에서, 약학 조성물은, 정제, 선택적으로, 필름-코팅된 정제의 형태이다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은, 캡슐, 과립(들), 또는 분말의 형태이다.
하나의 관점에서, 본 개시는 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 필름-코팅된 정제에 관한 것이다.
본 교시는 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 개시된 화합물은 염기성 아민기를 가지며, 따라서, 약학적으로 허용가능한 산(들)과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 산 부가염(acid addition salts)은, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 및 황산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 메탄술폰산, 및 p-톨루엔술폰산)의 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 일 구현예에서, 산 부가염은 헤미황산염이다. 카르복실산과 같은 산성기를 갖는 본 교시의 화합물은, 약학적으로 허용가능한 염기(들)과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염기성 염은, 암모늄염, 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예컨대, 마그네슘염 및 칼슘염) 및 유기 염기성 염(예컨대, 메글루민염)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 의약용 염을 지칭하며, 합리적인 유익성/위해성 비율(benefit/risk ratio)에 상응한다. 약학적으로 허용가능한 염은, 해당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge, et al.은, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19에서 약물학적으로 허용가능한 염을 기재하고 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 중성 형태(neutral forms)의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리하여 이들의 상응하는 염으로부터 재생된다. 화합물의 모 형태(parent form)는, 극성 용매에서의 용해도와 같은, 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 다를 수 있다. 본원에 개시된 중성 형태의 화합물은 또한 본 발명의 방법에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는, 장애 또는 병태와 관련하여 사용되는 경우, 임의의 효과, 예를 들어, 하나 이상의 증상 또는 질환 진행을 완화, 약화, 조절 및/또는 개선시키거나; 또는 장애 또는 상태의 향상을 결과하는 효과를 포함한다. 장애 또는 병태의 임의의 증상의 중증도에서 개선 또는 완화는, 해당 분야에 알려진 표준 방법 및 기법에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
피험자의 PPARδ-관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법은 개시된다. 상기 방법은 피험자에게 치료학적 본원에 제공된 유효량의 하나 이상의 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 미토콘드리아 질환이다. 미토콘드리아 질환의 예로는, 원발성 미토콘드리아 근육병증 또는 원발성 미토콘드리아 근육병증들(모두 PMM으로 약칭함), 알퍼스병, CPEO-만성 진행 외안근마비증, 컨스-세이어 증후군(KSS), 레버씨 유전성 시신경병증(LHON), MELAS-미토콘드리아 근육병증, 뇌근병증, 유산산증 및 뇌졸중-유사 에피소드, MERRF-근간대성 간질 및 적색-불규칙 섬유 질환, NARP-신경성 근육 약화, 운동실조 및 망막색소변성, 및 피어슨 증후군을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은, 혈관 질환(예컨대, 심혈관 질환 또는 혈류가 손상되거나 불충분한 조직에서 혈관신생을 증가시켜 이익을 얻을 수 있는 모든 질환)이다. 다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은, 근이영양증과 같은, 근육 질환이다. 근이영양증의 예로는, 뒤센형(Duchenne) 근이영양증, 베커 근이영양증, 지대 근이영양증, 선천성 근이영양증, 안면 견갑 상완형 근이영양증, 근긴장성 근이영양증, 눈인두 근이영양증, 원위 근이영양증, 및 에머리-드레이퍼스(Emery-Dreifuss) 근이영양증을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇몇 구현예에서, PPARδ-관련 질환 또는 병태는, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스병, 펠리자우스-머츠바허병, 뇌척수염, 시신경척수염, 부신백질이영양증, 또는 길리안-바레 증후군(Guillian-Barre syndrome)과 같은, 탈수초성 질환이다.
다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 대사 질환이다. 대사 질환의 예로는, 비만, 고중성지방혈증, 고지혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군, 및 Ⅱ형 당뇨병을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 근육 구조 장애이다. 근육 구조 장애의 예로는, 베들렘 근육병증, 중심 심부 질환, 선천성 섬유 유형 불균형, 원위 근이영양증(MD), 뒤센형 & 베커 MD, 에머리-드레이퍼스 MD, 안면 견갑 상완형 MD, 유리체 근병증, 지대 MD, 근육 나트륨 채널 장애, 근긴장 연골이영양증, 근긴장 이영양증, 근세관 근육병증, 네말린 신체 질환, 눈인두 MD, 및 복압성 요실금을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 신경 활성화 장애이다. 신경 활성화 장애의 예로는, 근위축성 측삭 경화증, 샤르코-마리-투스병, 길리안-바레 증후군, 램버트-이튼 증후군, 다발성 경화증, 파킨슨병, 중증근육무력증, 신경 병변, 말초 신경병증, 척추 근육 위축, 지발 척골 신경 마비, (외상성) 척수 또는 뇌 손상, (중증) 화상, 및 독성 근신경 장애를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 근육 피로 장애이다. 근육 피로 장애의 예로는, 근육성 뇌척수염/만성 피로 증후군(ME/CFS), 당뇨병(I형 또는 Ⅱ형), 글리코겐 축적 질환, 섬유근육통, 프리드라이히 운동실조, 간헐적 파행, 지질 축적 근육병증, MELAS, 점액다당증, 폼페병, 및 갑상선독성 근육병증을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇몇 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 근육량 장애이다. 근육량 장애의 예로는, 악액질, 연골 변성, 뇌성 마비, 구획 증후군, 중증 질환 근육병증, 봉입체 근염, 근위축(불용), 근육감소증, 스테로이드 근육병증, 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 베타 산화 질환이다. 베타 산화 질환의 예로는, 전신 카르니틴 수송체, 카르니틴 팔미토일전이효소(CPT) Ⅱ 결핍, 초 장-쇄 아실-CoA 탈수소효소(LCHAD 또는 VLCAD) 결핍, 삼작용성 효소 결핍, 중-쇄 아실-CoA 탈수소효소(MCAD) 결핍, 단-쇄 아실-CoA 탈수소효소(SCAD) 결핍, 및 β-산화의 리보플라빈-반응성 장애(RR-MADD)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
몇몇 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 혈관 질환이다. 혈관 질환의 예로는, 말초 혈관 부전, 간헐적 파행, 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 및 말초 폐쇄성 동맥병증을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 안구 혈관 질환이다. 안구 혈관 질환의 예로는, (건성/습성) 연령-관련 황반변성(AMD), 스타가르트병, 고혈압성 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 망막병증, 황반변성, 망막 출혈, 및 녹내장을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 눈 근육 질환이다. 눈 근육 질환의 예로는, 사시(사안/유회안/각막백반(walleye) 안근마비), 진행성 외안근마비, 내사시, 외사시, 굴절 및 조절 장애, 원시시, 근시, 난시, 부등시, 노안, 조절 장애, 또는 내부 안근마비를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 대사 질환이다. 대사 장애의 예로는, 고지혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, HDL 저콜레스테롤혈증, LDL 고콜레스테롤혈증 및/또는 HDL 비-콜레스테롤혈증, VLDL 고단백혈증, 이상지질단백혈증, 아포지단백 A-I 저단백혈증, 죽상경화증, 동맥 경화 질환, 심혈관계 질환, 뇌혈관 질환, 말초 순환 질환, 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병(I형 또는 Ⅱ형), 고혈당증, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 고인슐린증, 당뇨병 합병증, 심부전, 심경색, 심근병증, 고혈압, 폐동맥 고혈압(PAH), 원발성 담즙성 담관염(PBC), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 혈전, 알츠하이머병, 신경변성 질환, 탈수초성 질환, 다발성 경화증, 부신 백질이영양증, 피부염, 건선, 여드름, 피부노화, 모모증, 염증, 관절염, 천식, 과민성 장증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 및 췌장염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 암이다. 암의 예로는, 결장암, 대장암, 피부암, 유방암, 전립선암, 난소암, 및/또는 폐암을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 허혈성 손상이다. 허혈성 손상의 예로는, 심근경색과 같은 심장 허혈; 뇌 허혈(예를 들어, 급성 허혈성 뇌졸중); 혈관성 치매와 같은, 뇌의 만성 허혈성; 일과성 허혈 발작(TIA); 허혈성 대장염과 같은, 장 허혈; 급성 팔 또는 다리 허혈과 같은, 사지 허혈; 청색증 또는 괴저와 같은, 피하 허혈; 및 허혈성 신장 손상(IRI)과 같은, 허혈성 기관 손상을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구현예에서, PPARδ-관련 질환은 신장 질환이다. 신장 질환의 예로는, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신장경화증, 급성 신장염, 재발성 혈뇨, 지속적인 혈뇨, 만성 신장염, 급속 진행 신장염, 급성 신장 손상(급성 신부전으로도 알려짐), 만성 신부전, 당뇨병성 신장병, 또는 바터 증후군(Bartter's syndrome)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 참조로서 병합되는, WO/2014/165827호는, PPARδ의 유전적 및 약리학적 활성화가 급성 열 손상 마우스 모델에서 근육 재생을 촉진한다는 것을 입증한다. 따라서, 골격근의 재생 효율을 향상시키기 위한 치료 표적으로 PPARδ의 용도 또한 제공된다.
몇몇 구현예에서, 본 개시는 뒤센형 근이영양증을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서, 상기 방법은 본원에 개시된 유효량의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 본 개시는 원발성 미토콘드리아 근육병증 또는 원발성 미토콘드리아 근육병증들(PMM)을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서, 상기 방법은 본원에 개시된 유효량의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 원발성 미토콘드리아 근육병증은, 알퍼스병, 만성진행 외안근마비증(CPEO), 컨스-세이어 증후군(KSS), 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군(MDS), 레버씨 유전성 시신경병증(LHON), 레이 증후군, 미토콘드리아 뇌근병증, 유산산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS), 미토콘드리아 신경위장 뇌병증 (MNGIE), 적색-불규칙 섬유 질환을 동반한 근간대성 간질(MERRF), 신경병증-운동실조-망막색소변성(NARP), 바쓰 증후군, 또는 피어슨 증후군이다.
몇몇 구현예에서, 본 개시는 부족한 전신 산소 추출로 인해 감소된 최대 산소 섭취량을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구체적인 구현예에서, 환자는 근육통성 뇌척수염/만성 피로 증후군을 앓고 있다.
몇몇 구현예에서, 본 개시는 본원에 개시된 유효량의 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하는 방법을 개시하며, 여기서, 상기 질환은, 폐동맥 고혈압(PAH), 건성 연령-관련 황반변성(건성 AMD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 원발성 담관염(PBC), 파킨슨병, 외상성 척수/뇌손상, 중증 화상, 베커 근이영양증, 지대 근이영양증, 안면 견갑 상완형 근이영양증, 또는 근육통성 뇌척수염/ 만성 피로 증후군(ME/CFS)이다.
실험 세부사항
PMM 세포주의 발생
레이 증후군/레버씨 유전성 시신경병증(LHON) 세포는 레이 증후군 및 LHON을 모두 진단받은 환자로부터 분리되었다. 이 피험자는 2개의 점 돌연변이(point mutations)를 갖는다; NADH 탈수소효소 복합체에서 하나는 mtDNA-인코딩된 ND4 유전자(돌연변이 11778G>A)에 있고, 다른 하나는 mtDNA 인코딩된 ND6 유전자(돌연변이 14484T>C)에 있다. m.3243A>G MELAS(미토콘드리아 뇌근병증, 유산산증 및 뇌졸중-유사 에피소드) 세포는 mtDNA-인코딩된 tRNA-류신 유전자에 m.3243A>G 돌연변이를 보유하는 환자로부터 분리되었다. 컨스-세이어 증후군(KSS) 섬유아세포는, 5 kilobase(Kb) 공통 결실을 보유하는 환자로부터 분리되었으며, 대조군 섬유아세포 세포주와 함께 코리엘 연구소(Coriell Institue)에서 얻었다. MERRF m.8344A>G 골육종 트랜스미토콘드리아 사이브리드(osteosarcoma transmitochondrial cybrids)는 모라이스 연구소(Moraes lab)로부터 획득했다(Masucci, J.P., M.P. Schon Ea Fau - King, and M.P. King, Point mutations in the mitochondrial tRNA(Lys) gene: implications for pathogenesis and mechanism. (0300-8177)).
세포 배양:
MELAS m.3243A>G 섬유아세포는, 10% 열 불활성화 FBS, 1mM 피루브산 나트륨, 1x 비-필수 아미노산, 2mM l-글루타민, 및 100㎍/㎖의 우리딘(uridine)이 보충된 이글 최소 필수 배지(EMEM)에서 성장되었다. KSS 섬유아세포는, 15% 열 불활성화 FBS, 1x 비-필수 아미노산, 및 100㎍/㎖의 우리딘이 보충된 EMEM에서 성장되었다. 레이/LHON 증후군 섬유아세포 세포주는, 1mM 피루브산 나트륨, 10% HI FBS, 및 100㎍/㎖의 우리딘이 보충된 둘베코의 변형 이글 배지(Dulbecco's modified eagle medium: DMEM)에서 성장되었다. MERRF tRNA-LYS 8344 사이브리드 세포는, 10% 열 불활성화 FBS, 1mM 피루브산 나트륨, 및 100㎍/㎖의 우리딘이 보충된 DMEM에서 성장되었다.
LHON/레이 증후군 섬유아세포를 제외한 모든 세포주는, 6-웰 플레이트에 50k/well의 밀도로 플레이팅되었다. 화합물 1 또는 0.1% DMSO는 8시간 후에 완전 배지에 첨가되었다. 처치 배지 또는 비히클 배지는, 24시간 후에 새로 보충되어 총 처치 시간은 48시간이다. LHON/레이 증후군 섬유아세포는 플레이팅되고 동일한 방식으로 처치되었지만, 총 처치 시간은 24시간이다.
RNA 분리 및 역전사
mTotal RNA는 제조업체의 프로토콜에 따라 NucleoSpin® 키트(Macherey-Nagel)를 사용하여 분리되었다. 1㎍의 총 RNA는 고-용량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems)를 사용하여 cDNA를 발생시키는데 사용되었다.
유전자 발현 분석
MELAS m.3243A>G 섬유아세포, KSS 섬유아세포 및 MERRF tRNA-Lys 8344 사이브리드 유전자 발현은 5ng cDNA를 사용하여 수행되며, 300nM의 프라이머는 물 및 iQ SYBR Green 마스터 믹스와 혼합되고, 384-웰 qPCR 플레이트에 로딩된 후, BioRad CFX384 실시간 PCR 검출 시스템을 사용하여 분석되었다. 발현 변화값(Fold change)은 샘플당 ΔCt로 계산되며, 기초는 Ct(관심의 유전자) - Ct(기준 유전자의 평균)로 계산되었다. ΔΔCt는 그 다음 ΔCt(실험 샘플) - 평균 ΔCt(대조군)로 계산되었다. 발현 변화값은 2-ΔΔCT로 계산되었다.
LHON/레이 증후군 섬유아세포 cDNA는 dH20 및 SYBR Green 마스터 믹스와 혼합되고, 1μM의 프라이머는 각각 384-웰 플레이트에서의 샘플 소스 플레이트 및 프라이머 소스 플레이트로 분배되었다. 반응은 다중샘플 나노디스펜서(Multisample Nanodispenser를 사용하여 SmartChip(WaferGen Bio-systems)에 로딩되고, 칩은 SmartChip Cycler에서 분석되었다.
원시 발현 데이터(Raw expression data)는 소프트웨어로부터 내보내지고, 참조 유전자로 처리한 후 그래프로 작성되며, QBase 소프트웨어를 사용하여 대조군과 비교하여 정규화되었다. 정규화된 값을 얻기 위해, 각 샘플의 보정된 정규화된 상대량(CNRQ) 값은 대조군과 관련된 발현을 만들기 위해 모든 비히클 처치 샘플에 대한 평균 CNRQ로 나누어진다.
MELAS M.3243A>G 섬유아세포 및 MERRF TRNA-LYS 8344 사이브리드 세포에서 이종조직성(Heteroplasmy)의 결정
M.3243A>G 변이체의 수준은, Grady, J.P., et al., mtDNA heteroplasmy level and copy number indicate disease burden in m.3243A>G mitochondrial disease. LID - e8262. (1757-4684)에 이전에 기재된 대로 결정되었다. 알려진 야생형(WT) 대 돌연변이(mut) DNA 비율에 대한 표준 곡선을 발생시키기 위해, tRNA-Lys 8344 WT 및 mut 서열은, 100% WT DNA 및 100% mut DNA로 알려진 사이브리드 대조군 세포주로부터 측정되었다. DNA는 NucleoSpin® DNA 분리 키트를 사용하여 사이브리드 배양물로부터 분리되고, 정량화되며, 5ng의 반응당 총 DNA + 50ng 연어 정자 DNA와 함께 다양한 비율(100/0, 80/20, 60/40, 50/50, 40/60, 20/80 및 0/100 WT:mut DNA)로 혼합되었다. 알려지지 않은 MERRF TRNA-LYS 8344 사이브리드 계통으로부터 DNA는 분리되고, 5ng의 DNA는 PCR 반응에 대해 첨가되었다. PCR 반응 혼합물은 다음과 같다: 1x SsoAdvanced Universal 프로브 슈퍼믹스, 250nM WT 프로브, 250nM mut 프로브, 각각 250nM 정방향 및 역방향 프라이머 및 50ng 연어 정자 DNA. qPCR 프로토콜: 3분 동안 95℃, 10초 동안 95℃, 이어서 30초 동안 50℃(40x 사이클), 10초 동안 95℃, 5초 간격에 걸쳐 65℃ 내지 95℃의 용융 곡선. 프로브-기반 qPCR은 샘플에 대해 수행되고, WT-mut Ct 값에서 변화는 선형 회귀(linear regression)로 플롯팅되고 R2는 분석되었다. 퍼센트 이종조직성은 표준의 선형 회귀로부터 계산된 선형 회귀에 기초하여 계산되었다.
고-해상도 호흡율 측정법에 의한 미토콘드리아 지방산 산화 분석
LHON/레이 세포는 분석 전 24시간 동안 0.5mM 카르니틴이 보충된 완전 배지에서 DMSO 또는 화합물 1로 처치되었다. 처치된 세포는 트립신화되고, 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 완충액(KHB)에서 수집되며, 펠렛화되었다.
팔미테이트-매개된(Palmitate-mediated) OXPHOS는 Oxygraph-2k(Oroboros Instruments)를 사용하여 측정되었다. KHB에서 세포(1x106)는 250μM BSA 또는 BSA-접합 팔미테이트와 함께 각 챔버에 로딩되었다. KHB는 최종 부피가 2mL가 되도록 첨가되었다. 호흡은, Zhang, Z., et al., Primary respiratory chain disease causes tissue-specific dysregulation of the global transcriptome and nutrient-sensing signaling network. (1932-6203)에서 이전에 기재된 대로 37℃에서 측정되었다. 간단히 말해서, BSA 및 BSA-접합 팔미테이트 처치된 세포는 2개의 개별 챔버에서 동시에 분석되었다. 기본(ROUTINE) 호흡을 확립한 후, 다른 복합체에 대한 저해제는 다음 순서로 첨가되었다: ATP 합성효소(복합체 V, LEAK 상태)를 저해하기 위한 2㎍/㎖ 최종 농도로 올리고마이신, 2.5 내지 1.5μM 증분(최대 호흡 용량)으로 단계별 적정으로 FCCP(카르보닐 시안화물-p-트리플루오로메톡시페닐히드라존) 짝풀림제(uncoupler), 복합체 I을 저해하기 위해 0.5μM 최종 농도로 로테논(Rotenone) 및 마지막으로 2.5μM 최종 농도로 복합체 Ⅲ을 저해하기 위해 안티마이신 A.
데이터는 DatLab6 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 데이터는 백만 개의 세포에 대하여 초당 피코몰(picomoles)의 분자 산소로 나타낸다. FCCP의 첨가 후 BSA-팔미테이트 샘플의 최대 호흡(전자 수송 사슬/시스템의 최대 호흡 용량) 값은 BSA 단독 샘플의 최대 호흡 값으로 나누어진다. 비-미토콘드리아 호흡은 로테논 및 안티마이신 A를 순차적으로 첨가한 후(ROX, 잔류 산소 소비량, 배경) 측정되고, 최대 호흡 값으로부터 차감되었다. BSA에 대한 BSA-팔미테이트의 비율은 팔미테이트의 산화에 기초한 산소 소비량에서 배수 증가(fold increase)를 제공한다.
해마(Seahorse) 미토콘드리아 지방산 산화
FAO는 Seahorse XF96(Seahorse Biosciences)을 사용하여 측정되었다. MELAS m.3243A>G 섬유아세포, KSS 섬유아세포, 및 MERRF tRNA-Lys 8344 사이브리드는 플라스크에 접종한 후 8시간 후에 DMSO 또는 화합물 1로 처치되었다. 초기 처치 24시간 후, 배지는 포도당이 감소된 DMSO 또는 화합물 1(1차 섬유아세포의 경우 1.1mM 및 사이브리드의 경우 5.5mM) 및 0.5mM 카르니틴을 갖는 완전 배지로 교체되었다. 초기 처치 후 48시간 후에, 세포는 웰당 40,000개 세포의 밀도로 96-웰 세포 배양 마이크로플레이트에 플레이팅되었다. FAO 분석은 플레이팅 8시간 후에 시작되었다.
200㎕의 KHB는 블랭크 웰에 첨가되고, 대조군 BSA(최종 0.074mM) 또는 BSA-팔미테이트(최종 0.074mM BSA, 500μM 팔미테이트)와 혼합된 200㎕ KHB는 적절한 웰에 첨가되었다. 스트레스 시험 성분 화합물은 다음과 같은 순서로 첨가된다; 각각 2.5μM, 6μM 및 1μM의 최종 농도로 1) 올리고마이신, 2) FCCP, 3) 로테논 및 안티마이신 A. 팔미테이트의 산화는 LHON/레이 섬유아세포와 동일한 비율을 사용하여 평가되었다.
노화된 DIO 마우스로 강제 탈진 달리기:
모든 동물 연구는 Charles River Laboratories의 동물 복지 프로토콜에 따라 수행되었다. 28주령의 수컷 식이-유발 비만(DIO) C57BL/6NTac 마우스는 고지방식이 공급되었다. 20마리의 마우스는 체중에 기초하여 각각 10마리의 마우스로 구성된 2개의 코호트(cohort)로 무작위배정되었다. 5마리의 마우스는 (i) 비히클 또는 (ii) 화합물 1을 30 ㎎/kg으로 각 코호트에서 각 처치 그룹에 대해 배정되었다(n=10 처치당 총 동물). 그룹들은, 암 사이클(dark cycle)가 시작될 때 45일 동안 1일 1회 위관 영양법으로 경구 복용되었다. 마우스는 훈련 또는 지구력 달리기를 하는 날에 트레드밀 룸(treadmill room)에 1시간 동안 적응되었다. 초기 5분 탐색 기간 후, 트레드밀 벨트는 0.46mA로 설정된 동기 그리드 강도(motivation grid intensity)를 사용하여 10분 동안 5m/min로 이동했다. 마우스는 움직이는 벨트 위에서 걷고/달리는 방법을 배우고 전기 그리드 충격을 피하기 위해 그리드에 몇 차례 방문이 요구된다. 두 번의 적응 기간 후에, 마우스는 전기 그리드를 피하고 움직이는 벨트에 머무르는 방법을 배웠으며, 전기 그리드에 대한 방문 횟수가 줄었다. 지구력 달리기에 대한 최대 속도는 속도 적응 달리기를 기준으로 16.5m/min으로 제한되었으며, 이는 25%의 동물이 5°경사로 트레드밀의 상단 ⅔에서 달리는 속도를 나타낸다. 마우스는 사지 없이 트레드밀 벨트 위에 10초 동안 전기 그리드 위에 머물러 있으면 탈진한 것으로 간주되었다.
내구성은 피로 지수로 계산되었다; 이것은 이동 거리, 트레드밀에서의 시간, 달리기 중 휴식 횟수, 및 휴식 시간을 설명한다. 개별 동물에 대한 누적 자극의 수는 시간에 따라 플롯팅되고, 곡선 아래 면적(AUC)은 계산되었다. AUC는 피로 지수를 얻기 위해 피로 달리기 과정 동안 개별 동물이 완료한 거리로 나누어진다. 자발적 활동은 X축 및 Y축 레이저 빔 브레이크의 총 수로 정의되며, 사육은 처치 그룹당 Z축 브레이크의 총 수로 정의된다.
조직 수집
탈진 달리기 전후에, 혈액 샘플은 꼬리 정맥 상처를 통해 채취되었다. 연구의 종료(45일차)시에, 비복근 및 대퇴사두근 골격근과 함께 전혈은 CO2 안락사 후 수집되었다.
통계 분석
데이터는 Graph Pad Prism 소프트웨어 버전 7.3에서 분석되었다. 샘플이 정규 분포되는 경우, 이들은 일-원 배치 분산분석 이어서 사후 던네트 검증(post hoc Dunnett's test) 대 DMSO 대조군 세포 또는 독립 표본 양측 t-검정에 의해 분석되었다. 샘플이 정규 분포를 따르지 않는 경우, 그 다음 던네트 사후 검증 대 DMSO 또는 맨-휘트니(Mann-Whitney) 검정을 이용한 크러스컬-월리스(Kruskal-Wallis) 검정은, 별도로 명시하지 않는 한, 사용되었다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위한 것이며, 어떤 방식으로든 본 개시의 범주를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
화합물 1의 헤미황산염(㎎) 27.65 11.06 5.53
유당 일수화물(㎎) 106.45 123.04 128.57
히드록시프로필 셀룰로오스(㎎) 5.4 5.4 5.4
크로스카멜로오스 나트륨(㎎) 18.0 18.0 18.0
소계(㎎) 157.5 157.5 157.5
미세결정 셀룰로오스(㎎) 18.0 18.0 18.0
마그네슘 스테아레이트(㎎) 4.5 4.5 4.5
코팅되지 않은 정제의 중량(㎎) 180.0 180.0 180.0
필름-코팅제(Opadry 03F430006)(㎎) 5.4 5.4 5.4
필름-코팅된 정제의 중량(㎎) 185.4 185.4 185.4
정제 직경(㎜) 8.1 8.1 8.1
실시예 1
표 1의 제형에 따라, 829.5g의 분쇄된 화합물 1의 헤미황산염, 3193.5g의 유당 일수화물, 및 540.0g의 크로스카멜로오스 나트륨은, 유동층 조립기를 사용하여 혼합되어 혼합 제품을 얻었다. 바인더 용액(고형분: 7중량%)은 162.0g의 히드록시프로필 셀룰로오스를 물에 용해시켜 제조되었다. 혼합물은 바인더 용액을 분무하여 과립화되고, 건조시킨 후 체로 쳐서 과립물을 얻었다. 4725.0g의 과립, 540.0g의 미세결정 셀룰로오스, 및 135.0g의 마그네슘 스테아레이트는, 용기 믹서를 사용하여 혼합되어 혼합 제품을 얻은 후 타정하였다. 얻어진 혼합 제품은 회전 타정기를 사용하여 정제로 형성되어 코팅되지 않은 정제를 얻었다. 정제는 제조 장비에 달라붙지 않아서 대규모 생산에 적합하다. 얻어진 정제는 필름-코팅제를 물에 용해/분산시켜 제조된, 액체(고형분: 10중량%)를 필름 코팅기를 사용하여 분무하여 필름-코팅시켜 필름-코팅된 정제를 얻었다.
실시예 2
표 1의 제형에 따라, 실시예 2의 필름-코팅된 정제는 실시예 1의 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 3
표 1의 제형에 따라, 실시예 3의 필름 코팅된 정제는 실시예 1의 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 4
실시예 1에서 얻은 필름-코팅된 정제는 병에 포장되어 40℃, 75% RH에서 개방된 상태로 1개월 및 3개월 동안 방치하였다. 용출 시험은 일본 약전에 기재된 용출 시험(패들법(paddle method))에 따라 하기 조건으로 실시되어 보관 전후의 용출률을 평가하였다. 결과는 표 2에 나타낸다.
· 패들법: 50rpm
· 시험 매체: 0.1N HCl(pH 1.2) 900mL
· 시험액의 온도: 37±0.5℃
· 샘플링 시간: 15분 및 30분
· 측정 방법: UHPLC
UHPLC 조건
· 측정 파장: 266nm
· 컬럼: YMC-Triart C18(2.1mmХ100mm, 1.9㎛)
· 컬럼 온도: 약 40℃
· 이동상: 아세토니트릴/물 혼합물(=3/2)+0.1% 트리플루오로아세트산
· 유속 : 화합물 1의 머무름 시간이 약 1.0분이 되도록 조정
· 주입량 : 10 ㎕
용출률(%) 15분 30분
보관 전(초기) 84.9 94.7
개방 40 ℃, 75% RH, 1개월 97.1 98.1
40 ℃, 75% RH, 3개월 89.6 95.7
3개 용기의 평균
상기 표 2에 나열된 결과는 실시예 1의 정제가 높은 용출 안정성을 가짐을 입증한다.
실시예 5
OLE를 이용한 무작위배정된, 이중-맹검, 위약-대조 적응형 2/3상 연구는, 원발성 미토콘드리아 근육병증에 걸린 참가자에서 화합물 1의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하기 위해 수행된다. 효능(즉, 기능 개선)은 기능 운동 시험인, 6MWT로 평가될 것이다. 연구는 다음 부분으로 이루어진다: 스크리닝(4주); 2회 복용량의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 대 매칭 위약을 사용하는 2상 복용량 선택 부분(2주); 선택된, 단일 복용량 처치 대 위약을 사용하는 3상 부분(최대 52주); OLE(24주); 및 후속 조치(4주).
2상 부분:
대략 30명의 참가자가 2상 복용량 선택 부분에 등재될 것이다. 무작위배정에서, 참가자는 무작위로 3개의 군(30㎎의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 75㎎의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 위약; 각 군에 대해 n=10) 중 1개로 1:1:1의 비율로 배정될 것이다. (화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 매칭 위약의 2개 복용량 중 1개에 배정된) 모든 참가자는, 적어도 14일 동안 1일 1회 연구 약물을 복용할 것이다. 14일차 약동학(AUCtau 및 Cmax) 데이터에 기초하여, 부가적인 복용량 코호트는 비맹검 방식으로 무작위배정 없이 2상 부분에 첨가될 수 있다. 30 ㎎ 또는 75 ㎎ 정제 제형이 건강한 성인에서 75 ㎎의 반복된 복용 후에 1상 캡슐의 것과 비교하여 참가자에게 노출을 달성하지 못하는 경우, 50 ㎎ 또는 125 ㎎과 같은, 부가적인 복용량 수준이 선택될 것이다. 선택된 복용량은 각각 268ng/mL 및 1530ng·h/mL 이하의 예상 평균 Cmax 및 AUCtau를 제공할 것이다; 이는 캡슐 제형으로 75 ㎎의 반복된 복용 후에 건강한 성인에서 관찰된 평균 Cmax 및 AUCtau의 2-배(200%) 이내인, 52-주 원숭이와 26-주 쥐 GLP 독성 연구에서 각각 부작용이 관찰되지 않는 수준(NOAEL, 가장 높은 시험 복용량) 노출의 37.4% 및 3.7%(AUC24), 뿐만 아니라 51.2% 및 1.7%(Cmax)이다. 모든 참가자가, 부가적인 약동학 데이터 분석과 함께, 14일차 평가를 완료하면, 약력학(즉, 기계적 PPARδ-표적 유전자 발현) 데이터 분석이 수행될 것이다. 약동학 및 약력학 데이터에 기초하여, 관련 복용량 수준이 연구의 다음 부분(3상 부분)을 위해 선택될 것이다. 참가자는, 새로운 안전성, 내약성 및/또는 약동학 데이터가 복용량 조정을 필요로 하지 않는 한, 이들의 원래 복용량 수준을 유지할 것이며, 3상 복용량이 결정될 때까지 새로운 참가자는 연구에 등재되지 않을 것이다.
3상 부분:
3상 복용량이 선택된 후, 위약 그룹을 제외한 모든 참가자는, 연구의 나머지 3상 부분(2상 부분을 포함하여 최대 52주) 동안 선택된 복용량 수준의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환할 것이다. 원래 위약으로 배정된 참가자는 최대 52주 동안 위약을 유지할 것이다. 참가자(n=대략 109명의 참가자)의 나머지 등재는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 매칭 위약에 1:1의 비율로 무작위배정될 것이다.
연구의 3상 부분을 완료하고 OLE에 대한 자격이 있는 모든 참가자는, 부가적인 24주 동안 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 복용할 수 있는 기회가 제공될 것이다.
부작용(AEs), 활력 징후, 일상적인 12-리드 심전도(ECGs), 안전 실험실 시험, 병용 약물, 인구통계학적 데이터 및 누적 AE 데이터를 포함하는 안전 데이터는, 맹검 방식으로 검토될 것이다.
임상시험용 의약품(들)(IP)
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(정제 강도(tablet strengths)는 10 및 25㎎), 위약
참가자는 가능한 한 매일 같은 시간 아침에 IP를 복용하도록 지시받아야 한다. 정제의 분쇄는 허용되지 않는다. IP는, 아래를 제외하고, 음식과 함께 또는 음식 없이 경구 투여될 것이다:
0주차(2상 부분만에 등재된 참가자)
2상 부분에 등재된 참가자의 경우, 참가자는 1일차 IP 투여 전에 밤새 금식해야 한다(즉, 복용-전 적어도 10시간부터 복용-후 적어도 4시간까지 음식이나 음료가 허용되지 않을 것임). IP와 함께 섭취하는 물을 제외하고는, 물 섭취는 복용-전 적어도 1시간부터 적어도 IP 투여 시점까지 금지될 것이다.
2주차(2상 부분에만 등재된 참가자)
참가자는 밤새 금식해야 한다(즉, 복용-전 적어도 10시간부터 복용-후 적어도 4시간까지 음식이나 음료는 허용되지 않을 것임). IP와 함께 섭취하는 물을 제외하고는, 물 섭취는 복용-전 적어도 1시간부터 복용-후 적어도 2시간까지 금지될 것이다.
12주차, 36주차, 64주차
참가자는 밤새 금식해야 한다(즉, 복용-전 적어도 10시간부터 적어도 약동학적 채혈 시간까지 음식이나 음료가 허용되지 않을 것임). IP와 함께 섭취하는 물을 제외하고는, 물 섭취는 복용-전 적어도 1시간부터 적어도 IP 투여 시점까지 금지될 것이다.
치료 그룹 및 기간
Arm/IP 명칭 화합물 1 또는이의 약학적으로 허용가능한 염 위약
사용 시험 제품 화합물 1 또는이의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 매칭 위약
복용량 75 ㎎ (3 Х 25 ㎎ 정제)§
30 ㎎ (3 Х 10 ㎎ 정제)§		 NA (3 Х 정제)
빈도 하루에 한 번 하루에 한 번
경로 경구 경구
기간† 52주 52주
IP: 연구용 제품; NA: 해당 없음
† 3상 부분을 완료하고 OLE에 자격을 갖춘 모든 참가자는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 24주 동안 복용할 기회가 제공될 것이다.
§ 3상 부분에 대한 복용량 수준은 새로운 약동학/약력학, 안전성 및 내약성 데이터에 따라 결정될 것이다. 다른 복용량 수준이 채택될 수 있다.
실시예 6
안지오포이에틴-유사 4(ANGPTL4) 단백질을 인코딩하는 유전자인, ANGPTL4는, PPARs에 의해 전사적으로 제어된다(Georgiadi, A., et al., Circ Res, 2010. 106(11): p. 1712-21). PPARδ의 활성화는 지질단백질 리파제를 억제하는 역할을 하는 ANGLPTL4의 생성을 유도하여, 혈청 중성지방 수치를 높인다. 24시간 또는 48시간 동안 처치된 세포는, 화합물 1 처치 후 ANGPTL4의 다량의 유도를 나타냈다(도 3a). 피루베이트 탈수소효소 키나제 4(PDK4)는 PPARδ 전사 캐스캐이드(cascade)의 일부에서 활성화된다. PKD4는 피루베이트 탈수소효소의 억제제로 기능하여 포도당 대사를 감소시키고 대체 기질(alternative substrates)의 활용을 촉진한다(Phua, W.W.T., et al., International journal of molecular sciences, 2018. 19(5): p. 1425). 화합물 1은 시험된 모든 세포주에 걸쳐 24시간 또는 48시간 처치로 PDK4를 유도했으며 전사물(transcript)에서 10배 내지 50배 증가했다(도 3b).
PPARδ의 주요 기능은 미토콘드리아 FAO에 관여하는 유전자의 유도이다(Ravnskjaer, K., et al., Journal of Lipid Research, 2010. 51(6): p. 1370-1379). 화합물 1이 FAO에 관여하는 유전자의 발현을 증가시킬 수 있는지 여부를 시험했다. 아실-CoA 탈수소효소 초장쇄(ACADVL)는, 미토콘드리아 매트릭스(matrix)로 유입되기 전에 장쇄 지방산(c16-c18)을 분해하는 단백질을 인코딩한다. 화합물 1은 시험된 계통 중 2개에서 ACADVL 발현을 상당히 상향조절했다. MELAS 및 MERRF 세포는, 표적 유전자의 유도를 나타내지만, 통계적 비교를 실행하기에는 생물학적 복제물(n=2)이 충분하지 않았다(도 3c). 카르니틴 팔미토일 전이효소 1a(CPT1A)는 지방-산 산화에서 속도 제한 단백질(rate limiting protein)을 인코딩한다. 이것은 아실 카르니틴으로서 외부 미토콘드리아 막을 가로질러 지방산을 유입하는 기능을 한다(Qu, Q., et al., Cell Death & Disease, 2016. 7(5): p. e2226-e2226). 화합물 1 처치는 시험된 모든 세포주에 걸쳐 CPT1A 전사물의 대략 2-배 유도를 결과했다(도 3d). 용질 운반체 패밀리 25 구성원 20(SLC25A20)은 카르니틴-아실 카르니틴 트랜스로카제를 인코딩하며, 이는 아실 카르니틴이 미토콘드리아 매트릭스로의 유입을 매개하고, 시험된 4개 세포주 모두에서 화합물 1 처치로 유도되었다(도 3e).
실시예 7
화합물 1은 지방산의 유입, 취급, 및 이화작용을 촉진하는 유전자뿐만 아니라 포도당이 피루베이트로 전환되는 것을 제한하는 유전자의 전사를 증가시킨다(도 3a-3e). 이러한 유전자 유도의 캐스캐이드는 포도당으로부터 지방산으로 대사의 시프팅을 시사한다. 화합물 1로 처치된 PMM 세포에서 관찰된 증가된 유전자 발현의 대사 효과를 평가하기 위해, 세포 호흡측정법은 유일한 기질로서 지방산(팔미테이트)으로 OXPHOS를 측정하기 위해 활용되었다. PMM 환자의 근육 세포에 미토콘드리아 손상이 있다는 점을 감안할 때, PMM 환자 섬유아세포에 지방산 유래 OXPHOS 결핍이 있는지 의문이 제기되었다. 이러한 의문을 평가하기 위해, 건강한 기증자 섬유아세포와 비교하여 PMM 환자 섬유아세포에서 지방산-매개된 OXPHOS는 나중에 측정되었다. 건강한 기증자와 PMM 환자 세포는 연령과 성별이 일치되었다. 현저한 기증자 변동성과 환자 샘플의 제한된 가용성에도 불구하고, PMM 섬유아세포(MELAS 및 KSS)는, 건강한 대조군에 비해 지방산-매개된 OXPHOS 용량이 각각 63 퍼센트 및 37 퍼센트 감소한 것으로 나타났다. 60 퍼센트 tRNA-Lys 8344 이종조직성을 갖는 MERRF 사이브리드는, 대조군 사이브리드에 비해 지방산-매개된 OXPHOS 결핍을 나타내지 않았다(도 4a).
화합물 1로 처치는, 시험된 레이/LHON 세포주에서 지방산-매개된 OXPHOS를 상당히 증가시켰다. 2개의 생물학적 복제물에 대한 중요성이 세포 이용가능성의 한계로 인해 시험될 수 없었지만, MELAS 및 KSS 환자 섬유아세포 모두에서 복용량 반응 경향은 있었다. 화합물 1 자극은 30nM 복용량에서 지방산-매개된 OXPHOS를 30 퍼센트 이상 증가시켰는데, 이는 건강한 기증자 섬유모세포와 비교하여 관찰된 지방산-매개된 OXPHOS에 대한 부분적(MELAS) 및 거의 완전한 복원(KSS)이다. MERRF 사이브리드 세포주에서 증가된 지방산-매개된 OXPHOS의 복용량-의존적 경향이 관찰되었지만, 30 nM에서의 반응은 덜 뚜렷했다(도 4b).
실시예 8
PMM 세포주에서 관찰된 OXPHOS의 개선을 고려하여, 화합물 1의 생체내 효능이 시험되었다. 노화된 식이-유도 비만(DIO) 마우스는 감소된 골격근 FAO 및 줄어든 운동 능력의 보고된 표현형을 갖는 골격근 미토콘드리아 기능장애의 비-유전적 마우스 모델이다(Yokota, T., et al., American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2009. 297(3): p. H1069-H1077 and Collins, K.H., et al., Frontiers in physiology, 2018. 9: p. 112).
노화된 DIO 마우스는, 야간 주기가 시작되기 전에, 5주 동안 30 ㎎/kg의 화합물 1을 매일 1회 경구 복용되었다. 화합물 1에 대한 골격근 노출의 분석은 약물이 검출 가능하고 14 nM의 마우스 EC50을 커버된다는 것을 입증했다(도 6a). 유전자 발현 분석은, 화합물 1이 PPARδ 표적 유전자인, Angptl4 및 Pdk4의 발현을 각각 3.5-배 및 2.5-배 만큼 증가시키는 것으로 나타났다(도 5a 및 5b). FAO 유전자(Acadvl, Cpt1a, 및 Slc25a20)의 발현은 또한 화합물 1 처치된 마우스에서 유의하게 증가되었다(도 5c-5e). 화합물 1은 연구 동안 체중이나 신체 조성을 변경시키지 않았다(도 6b 및 6c). 5주 동안 화합물 1을 30㎎/kg로 처치한 노화된 DIO 동물은, 지속적인 달리기를 촉진하는데 필요한 동기부여 그리드의 낙상율에서 감소를 나타냈다(도 5f). 화합물 1로 처치된 동물은 동기부여 그리드에서 낙상율이 감소했지만, 이는 달리기 거리의 증가와 상응하지 않았다(도 5g 및 5h).
달리는 거리에서 변화가 없음에도 불구하고, 이러한 데이터는 개선된 달리기 성능을 입증한다. 지구력에서 변화를 더 잘 정량화하기 위해, 피로 지수가 확립되었다. 피로 지수는 각 처치 그룹 내에서 달린 총 거리에 대한 시간 경과에 따른 누적 낙상 횟수의 비율로 표시된다. 이러한 접근법은 노화된-DIO 마우스가 연령-매칭된 대조군에 비해 피로 지수가 더 크다는 것을 확인하기 위한 독립적인 연구에서 사용된다(도 7a). 지구력의 척도로서 이러한 피로 지수를 사용하여, 화합물 1-처치된 마우스가 비히클 단독으로 처치된 대조군 동물보다 덜 피로하다는 것이 입증되었다(도 5i). 게다가, 화합물 1 마우스는 자발적 활동 뿐만 아니라 사육이 증가하는 추세(도 6d 및 6e); 노화된 DIO가 노화 매칭된, 음식-공급 동물보다 더 나쁘게 수행되는 두 활동(도 7b 및 7c)을 보여주었다.

Claims (24)

1일당 30 ㎎ 내지 125 ㎎의 하기 화합물 1 또는 30 ㎎ 내지 125 ㎎의 화합물 1에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 원발성 미토콘드리아 근육병증 또는 원발성 미토콘드리아 근육병증들을 치료하는 방법:
[화합물 1]
.
청구항 1에 있어서,
상기 이를 필요로 하는 환자는 화합물 1의 헤미황산염이 투여되는 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
화합물 1의 양은 30-50 ㎎/day이거나, 또는 화합물 1의 30-50 ㎎/day에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
화합물 1의 양은 50-75 ㎎/day이거나, 또는 화합물 1의 50-75 ㎎/day에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
화합물 1의 양은 75-125 ㎎/day이거나, 또는 화합물 1의 75-125 ㎎/day에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
화합물 1의 양은 30 ㎎/day이거나, 또는 화합물 1의 30 ㎎/day에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
화합물 1의 양은 50 ㎎/day이거나, 또는 화합물 1의 50 ㎎/day에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
화합물 1의 양은 75 ㎎/day이거나, 또는 화합물 1의 75 ㎎/day에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
화합물 1의 양은 125 ㎎/day이거나, 또는 화합물 1의 125 ㎎/day에 상당하는 양으로 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여되는 방법.
청구항 1-10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 원발성 미토콘드리아 근육병증은, 알퍼스병, 만성진행 외안근마비증(CPEO), 컨스-세이어 증후군(KSS), 레버씨 유전성 시신경병증(LHON), 레이 증후군, 미토콘드리아 뇌근병증, 유산산증 및 뇌졸중-유사 에피소드(MELAS), 적색-불규칙 섬유 질환을 동반한 근간대성 간질(MERRF), 신경병증-운동실조-망막색소변성(NARP), 또는 피어슨 증후군인 방법.
청구항 1-11 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이를 필요로 하는 환자는 코엔자임 Q10(CoQ10), 카르니틴, 크레아틴, 또는 기타 미토콘드리아 질환-중심 비타민 또는 보충 요법으로 사전 치료되는 방법.
청구항 1-12 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 1-13 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유당 일수화물, 미세결정 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
청구항 1-14 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 약학 조성물은 하기 성분을 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같은, 방법:
화합물 1의 헤미황산염 12-17%
유당 일수화물 55-65%
미세결정 셀룰로오스 5-15%
크로스카멜로오스 나트륨 8-13%
히드록시프로필 셀룰로오스 2-5%
마그네슘 스테아레이트 1-3%.
청구항 1-14 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 약학 조성물은 하기 성분을 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같은, 방법:
화합물 1의 헤미황산염 5-8%
유당 일수화물 65-72%
미세결정 셀룰로오스 5-15%
크로스카멜로오스 나트륨 8-13%
히드록시프로필 셀룰로오스 2-5%
마그네슘 스테아레이트 1-3%.
청구항 1-14 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 약학 조성물은 하기 성분을 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같은, 방법:
화합물 1의 헤미황산염 2-4%
유당 일수화물 69-74%
미세결정 셀룰로오스 5-15%
크로스카멜로오스 나트륨 8-13%
히드록시프로필 셀룰로오스 2-5%
마그네슘 스테아레이트 1-3%.
청구항 1-17 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물은 필름-코팅제를 더욱 포함하고, 상기 약학 조성물 총 중량에 대하여, 상기 필름-코팅제의 중량 퍼센트는 2-4%인 방법.
청구항 1-14 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 약학 조성물은 하기 성분을 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같은, 방법:
화합물 1의 헤미황산염 15.4%
유당 일수화물 59.1%
미세결정 셀룰로오스 10%
크로스카멜로오스 나트륨 10%
히드록시프로필 셀룰로오스 3%
마그네슘 스테아레이트 2.5%.
청구항 1-14 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 약학 조성물은 하기 성분을 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같은, 방법:
화합물 1의 헤미황산염 6.1%
유당 일수화물 68.4%
미세결정 셀룰로오스 10%
크로스카멜로오스 나트륨 10%
히드록시프로필 셀룰로오스 3%
마그네슘 스테아레이트 2.5%.
청구항 1-14 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 약학 조성물은 하기 성분을 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같은, 방법:
화합물 1의 헤미황산염 3.1%
유당 일수화물 71.4%
미세결정 셀룰로오스 10%
크로스카멜로오스 나트륨 10%
히드록시프로필 셀룰로오스 3%
마그네슘 스테아레이트 2.5%.
청구항 1-14 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 약학 조성물은 하기 성분을 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같은, 방법:
화합물 1의 헤미황산염 14.9%
유당 일수화물 57.4%
미세결정 셀룰로오스 9.7%
크로스카멜로오스 나트륨 9.7%
히드록시프로필 셀룰로오스 2.9%
마그네슘 스테아레이트 2.4%
필름-코팅제 2.9%.
청구항 1-14 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 약학 조성물은 하기 성분을 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같은, 방법:
화합물 1의 헤미황산염 6.0%
유당 일수화물 66.4%
미세결정 셀룰로오스 9.7%
크로스카멜로오스 나트륨 9.7%
히드록시프로필 셀룰로오스 2.9%
마그네슘 스테아레이트 2.4%
필름-코팅제 2.9%.
청구항 1-14 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 1을 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 상기 약학 조성물은 하기 성분을 포함하며, 상기 약학 조성물의 총 중량에 대하여, 각 성분의 중량 퍼센트는 다음과 같은, 방법:
화합물 1의 헤미황산염 3.0%
유당 일수화물 69.3%
미세결정 셀룰로오스 9.7%
크로스카멜로오스 나트륨 9.7%
히드록시프로필 셀룰로오스 2.9%
마그네슘 스테아레이트 2.4%
필름-코팅제 2.9%.
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