TWI519299B

TWI519299B - 大麻素與抗精神病藥物組合使用之技術

Info

Publication number: TWI519299B
Application number: TW097151656A
Authority: TW
Inventors: 菊地哲朗; 前田健二; 傑佛瑞蓋伊; 菲力浦羅賓森; 考林史托特
Original assignee: Ｇｗ伐瑪有限公司; 大塚製藥股份有限公司
Priority date: 2008-01-04
Filing date: 2008-12-31
Publication date: 2016-02-01
Also published as: GB2456183A; US20110038958A1; ES2751117T3; ZA201005443B; ES2574155T3; EP2609928A3; EP2609928B1; GB2468828B; AU2008346285B2; CL2008003902A1; GB201012953D0; TW200936127A; MX2010007073A; HUE047214T2; AU2008346285A1; UA103472C2; JP5409650B2; PE20141249A1; PT3095452T; JP2011508765A

Description

大麻素與抗精神病藥物組合使用之技術

本發明係關於一或多種大麻素與一或多種抗精神病藥物之組合於預防或治療精神病或精神障礙的用途。該一或多種大麻素較佳為選自下列的群組：大麻二醇(CBD)；大麻二醇酸(CBDA)；四氫次大麻二酚(THCV)；四氫次大麻二酚酸(THCVA)；大麻色原烯(CBC)；大麻色烯酸(CBCA)；大麻萜酚(CBG)和大麻萜酚酸(CBGA)。該抗精神病藥物較佳為一種非典型抗精神病藥物。

發明背景

精神病和精神失常被用於描述與現實脫離的病人。

精神病和精神失常可導致許多的症狀包括：幻覺，病人感覺到不存在的物體；妄想，病人產生非根據現實的認知；無清醒思考的能力；以及病人未察覺其本身有任何問題。

下文列舉許多這些疾病的狀態，其許多於美國精神病協會2000年出版的“精神疾病的診斷和統計手冊第四版修訂版 ”(DSM-IV-TR)中被歸類為：精神分裂症；精神分裂樣障礙(急性精神分裂症發作)；情感性精神分裂症；第I型雙相憂鬱症(躁狂、狂躁症、躁鬱症)；第II型雙相憂鬱症；帶有精神病特徵的重度憂鬱症(精神病性憂鬱症)；妄想症(偏執狂)；共同性精神失常(共同性偏執症)；短期性精神失常(其他和不確定反應性精神病)；未分類精神病(未分類之精神病)；偏執型人格障礙；類分裂性人格障礙；以及分裂病性人格障礙。

精神分裂症係一種患者無法分辨真實和虛幻之間差異的複雜性疾病。精神分裂症患者亦無法進行邏輯思考以及對社會和其他刺激反應出正常情緒。

精神分裂症有不同類型的表現：僵直型，病人患有運動障礙、精神恍惚、消極否定、呆僵、躁動，及無法關心其個人需求和降低對疼痛刺激的敏感性；妄想型，病人產生被害或誇大性的幻想思維；焦慮；憤怒；暴力和好爭論；以及瓦解型，該病人語無倫次和出現退化行為、妄想、幻覺、不適當的笑聲、重複性單板姿態和社交畏縮症。

病人亦可能出現一或多種亞型或可能具有已減輕之顯著症狀但仍留下一些特徵例如幻覺的症狀。

精神分裂樣障礙(急性精神分裂症發作)的特徵為出現一些精神分裂症的症狀包括：妄想、幻覺、言語無序、混亂時而僵硬的動作和陰性症狀。該障礙一包括其前兆期、活躍期和殘存期一維持長達1個月但短於6個月。

情感性精神分裂症的症狀可依病人的不同而有極大的差異。許多病人患有情緒、日常功能或侵入性思維的障礙。其他症狀包括振奮、提高或憂鬱情緒；易怒和脾氣失控；改變食慾、精力和睡眠；幻覺(特別指聽幻覺)；關係的妄想；偏執狂；不重整潔衛生和言語紊亂或不合邏輯。

情感性精神分裂症的特徵為具有嚴重症狀後接著獲得改善的循環。

第I型雙相憂鬱症(躁狂、狂躁症、躁鬱症)的特徵為從低(感覺強烈憂鬱和絕望)至高(感覺心情激昂，稱為“躁狂症”)之情緒波動以及可混合例如加上不安和過動的憂鬱情緒。通常憂鬱和躁狂發作兩種均可出現。

第II型雙相憂鬱症的特徵為輕躁症發作以及至少一種重度抑鬱症發作。輕躁症發作不會惡化至極度躁狂(即，不會導致社交障礙或職業傷害，及無精神病特徵)。由於輕躁症發作僅出現於成功高發生率的時段以及較沮喪性抑鬱更少出現，因此第II型雙相憂鬱症更不易被診斷。精神病可出現於躁症發作和重度抑鬱症發作，但不出現於輕躁狂症。就該兩種障礙而言，有許多表示該障礙出現和過程的說明符，包括“慢性”、“快速循環”、“僵直型”和“抑鬱型”。

帶有精神病性質之重度抑鬱症(精神病性憂鬱症)的特徵為病人除患有抑鬱症狀之外亦患有幻覺或妄想。這些病人通常變成偏執狂以及被認為已不存在本身的思考或他人可“聽到”其思維。

妄想症(偏執狂)為一種精神病，該病人患有非身體或藥物原因的長期偏執性妄想。這些妄想亦可能伴隨聽幻覺。

共同性精神失常(共同性偏執症)為一種當人們接近一位精神疾病患者時共同分享其錯誤信念(妄想)的極罕見疾病。舉例來說，一位男性精神分裂症病人存有他的小孩企圖謀殺他的錯誤信念。他的妻子開始分享該精神病而相信其為真。此疾病通常發生在長期的關係及涉及兩人之間。然而，其亦可能形成於例如家庭的一組成員之間。其對婦女的影響較男性更為嚴重。

短期性精神失常(其他和不確定反應性精神病)的特徵為病人經歷一段較一天為長但短於一個月的急性精神病發作以及其可能或非緊隨著重大生活壓力或懷孕之後(產後發作)。此疾病通常在未防患之下使患者突然發生崩潰，但此疾病更常發生於人格異常者。

偏執型人格障礙的特徵為過度誇大對排斥、怨恨、猜疑之敏感度的認知模式，以及傾向於扭曲經歷的事件。對他人的中性和友善行為通常被誤解為有敵意或瞧不起。毫無依據的懷疑配偶的性忠誠度和一般忠誠度以及頑固和爭論地堅持認為那是未受到尊重的個人權利。此類人通常具有過度的自信及表現出誇大的自我指涉。其他特徵為病態性嫉妒、侵略性反擊本能、控制他人的欲望，以及收集細微或間間“證據”以滿足其猜忌心。

偏執型人格障礙(SPD)的特徵為對人際關係缺乏興趣、傾向過著隱士的生活方式、神秘和心情冷靜。SPD與其他人格障礙比較相當罕見，其在一般族群中的流行率估計約低於1%。

分裂病性人格障礙的特徵為需被社會隔離的怪異行為和思想，以及通常懷有非傳統的信念例如深信具有超感官知覺的能力。

通常利用一系列稱為非典型抗精神病的藥物治療精神病和精神失常。

非典型抗精神病藥物亦被稱為第二或第三代抗精神病藥物，其一些已被FDA核准用於治療精神障礙包括：精神分裂症；雙相憂鬱症；躁狂症及其他適應症。

非典型抗精神病藥物由於與其他典型抗精神劑具有不同的作用方式而被歸類為異質性的無關藥物。許多但非全部的非典型抗精神病藥物作用於血清素(serotonin)和腦中的多巴胺受體系統。

非典型抗精神病藥物的實例包括但不侷限於：阿立哌唑(aripiprazole)；利培酮(risperidone)；倍力培酮(paliperi-done)；齊拉西酮(ziprasidone)；奧氮平(olanzapine)；喹硫平(quetiapine)；氯氮平(clozapine)；舒必利(sulpiride)；首利安(amisulpride)；伊潘立酮(iloperidone)；cariprazine；阿莫沙平(asenapine)。

阿立哌唑係一種第三代的抗精神病藥物。阿立哌唑在血清素受體和多巴胺受體具有激動劑的活性，以及在血清素5-HT1A受體作為激動劑或部分激動劑或在多巴胺D. sub.2受體作為激動劑或部分激動劑。阿立哌唑係一種多巴胺-血清素系統安定劑。

雖然最近FDA已核准利培酮和阿立哌唑用於治療兒童和青少年的精神分裂症和躁狂症或混合發作型雙相憂鬱症，但事實上抗精神病藥物極少用於兒童。

非典型抗精神病類藥物最常被精神科醫生用於治療精神障礙例如精神分裂症，以及其漸取代典型抗精神病藥物例如氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)和氯丙嗪(chlorpromazine)。

非典型抗精神病藥物的一項特徵為其在無泌乳激素升高之下可降低這些藥物造成錐體外徑副作用的傾向。

稱為非典型抗精神病劑的此類藥物已報告的副作用隨著藥物的不同而異。

奧氮平和利培酮的藥物曾造成老年病人因增加中風危險之失智症的配合禁忌。

亦已知非典型抗精神病藥物可導致睡眠模式的異常轉移而因此造成極度的疲倦和虛弱。

其他的副作用包括遲發性運動困難(不隨意地抽動和臉部歪扭)以及肌張力異常(不隨意肌收縮)。此外一些非典型抗精神病藥物可能導致類似典型抗精神病劑的嚴重代謝障礙。

此類代謝障礙包括高血糖症和糖尿病。

亦有許多報告述及抗精神病藥物導致許多與代謝有關的副作用。例如，體重增加、胰島素阻抗、第1和2型糖尿病、高血脂症、高泌乳激素血症，以及服用抗精神病藥物病人與代謝有關副作用的心血管疾病。

明顯地亟需一種可有效預防或治療精神病或精神失常而不導致副作用的藥物。由於病人停止服藥以減輕該副作用而造成這些疾病和病況的更加惡化，因此降低其代謝性相關副作用特別重要。

有許多文獻著重於CB1拮抗劑與基於此目的抗精神病藥物之組合的用途。

WO2006/097605和US2008/0015186中描述使用特別指麻黃素(rimonabant)的吡唑化大麻素受體(CB1)拮抗劑與抗精神病藥物例如利培酮以對抗體重增加、肥胖及使用此類抗精神病藥物相關的代謝障礙。換言之兩種藥物可獨立進行其自然的功能。

WO2007/136571係關於CB1拮抗劑和反向激動劑與抗精神病劑之組合的用途。

WO03/087037中揭示一種躁狂症治療法包含CB1受體調節劑與抗精神病劑之組合的用途。

US2007/0105914中述及CB1受體調節劑與習知抗精神病藥物之組合的用途。

WO2005/063761中描述使用氮雜雙環雜環化合物作為大麻素受體調節劑以及建議這些化合物可與抗精神病劑組合使用。

WO2005/020992建議藉由共同投予CB1拮抗劑與許多非典型抗精神病藥物的組合以解決體重增加的問題。

大部分這些文獻所建議組合的許多不同合成化合物僅屬理論性質並且極少或無佐證力。然而無任何人進行以植物大麻素組合抗精神病藥物的研究。

WO2006/054057中根據其為中和CB1拮抗劑(對照類似構造的THC其為一種CB1激動劑)的驚人發現利用植物大麻素THCV於CB1大麻素受體有關疾病之適應症的治療。建議利用其於治療例如肥胖和精神分裂症，但未提及組合其他藥物的建議。

大麻素為已知可活化細胞內大麻素受體的一群化學藥物。這些發現於大麻植物內的化學藥物亦可內源性地產生於人類和其他動物的體內。這些被稱為體內大麻素。合成大麻素為具有類似植物大麻素或體內大麻素之構造的化學藥物，以及其當然亦可製造類似這些植物大麻素或體內大麻素的合成物質。

大麻素為具有呈現特殊性質例如容易通過血腦屏障、弱毒性和低副作用的環狀分子。

亦可分離植物性大麻素或植物大麻素而使其變成“實質上純化”的化合物。這些經分離大麻素基本上無其他天然化合物例如其他次要的大麻素及分子例如萜烯(terpenes)。

實質上純化化合物具有高達至少95%總重量的純度。一些實質上純化大麻素(不論合成或分離)不論藉由NMDA受體的直接拮抗作用或藉由另外方法例如結合大麻素受體而減少鈣離子流入細胞而可被用作為神經保護劑。

然而，目前一般認為大麻可能是造成使用者(特別指青少年)形成心理上疾病的原因。此主要歸因於已知大麻性精神病的症狀。許多同業匿名審查研究可證明吸食大麻與精神病的關聯性。一項1987年瑞典的研究宣稱吸食大麻與精神分裂症的關聯性。近來，Dunedin綜合保健及發展調查的研究報告指出佔25%族群之帶有某些遺傳素質的大麻吸食者增加罹患精神病的危險。在2007年，發表於The Lancet 和一群心理保健專家的研究顯示越來越多的醫療保健執業醫師認為吸食大麻將增加精神病的敏感性，其在英國精神病案例中佔有14%。

吸食大麻和精神病之間的關聯性可能導因於高濃度的精神作用性大麻四氫大麻酚(THC)，其被發現存在於大部分消遣用的大麻內。

儘管對大麻存有強烈的偏見，申請人認為已有大量的可靠證據支持使用某些植物大麻性藥物與非典型抗精神病藥物的組合。下文中概述其理由。

已發現一些植物性大麻為治療精神病或精神障礙的有效藥劑。例如，申請人已於其共同審查中之專利申請案WO 2005/000830中說明使用大麻色原烯(CBC)型化合物和衍生物於治療情緒障礙。下列群組為可被治療的情緒障礙：發病或臨床憂鬱症；單極性情緒障礙；雙極性情緒障礙；症狀性憂鬱症；恐慌症和焦慮症。

此外申請人在其共同審查中之專利申請案PCT/GB 2007/0020216中亦已述及使用大麻萜酚(CBG)型化合物(包括大麻萜酚丙基類似物(CBGV))和其衍生物於治療情緒障礙。類似地下列群組為可被治療的情緒障礙：發病或臨床憂鬱症；單極性情緒障礙；雙極性情緒障礙；症狀性憂鬱症；恐慌症和焦慮症。

除了支持使用特定大麻素於治療精神障礙的證據之外，亦有可靠證據支持使用特定大麻素治療許多的疾病或症狀舉例如中風、糖尿病及其他代謝性障礙，此時禁止使用非典型抗精神病藥物。

因此單一大麻素雖然可與非典型抗精神病藥物組合被使用，但是較佳的方法為使用大麻植物萃取物之大麻素的組合。視所選擇的萃取物較佳為從該萃取物中選擇性地移除全部或一部分的THC或THCA。

發明概要

根據本發明的第一態樣提供一或多種植物大麻素與一或多種抗精神病藥物組合於製造預防或治療精神病或精神障礙之醫藥配方的用途，其中該一或多種植物大麻素與該一或多種抗精神病藥物被分開、連續或同時投藥。

該一或多種植物大麻素較佳為選自下列的群組：大麻二醇(CBD)；大麻二醇酸(CBDA)；四氫次大麻二酚(THCV)；四氫次大麻二酚酸(THCVA)；大麻色原烯(CBC)；大麻色烯酸(CBCA)；大麻萜酚(CBG)和大麻萜酚酸(CBGA)。

存在於大麻植物萃取物形式內的一或多種植物大麻素視萃取物的組成物較佳為被選擇性地移除全部或一部分的THC或THCA。

該萃取自至少一種大麻植物的大麻素萃取物更佳為一種植物藥物質。

該萃取自至少一種大麻植物的大麻素萃取物的製造較佳為藉由超臨界或亞臨界CO₂ 的萃取。

或者該萃取自至少一種大麻植物的大麻素萃取物的製造係藉由植物材料接觸大於100℃熱氣而揮發該植物材料內一或多種大麻素成為蒸氣，然後冷凝該蒸氣形成萃取物。

或者，該一或多種大麻素包括植物大麻素可為實質純化或分離型。

大麻素的“實質純化”製劑定義為當藉由HPLC曲線的面積常態化測定時具有大於(所欲大麻素純度)90%層析純度的製劑，更佳為大於95%，更佳為大於96%，更佳為大於97%，更佳為大於98%，更佳為大於99%及更佳為大於99.5%。

用於本發明的實質上純化大麻素較佳為實質上無任何其他天然或合成大麻素，包括大麻植物內的天然大麻素。本文中“實質上純化”可用於表示藉由HPLC測定時無除了標的大麻素之外的大麻素。

實質上純化大麻素可製備自植物藥物質。申請人已建立一種技術以及其說明於英國專利GB2393721。

在本發明的另一態樣中該大麻素係為合成型。

參考大麻素特別指與治療有關的用途將瞭解其亦包括大麻素的醫藥上可接受鹽類。該“醫藥上可接受鹽類”一詞指製備自醫藥上可接受無毒性鹼或酸的鹽或酯，包括熟習本領域技術者所習知的無機鹼或酸以及有機鹼或酸。本領域中已知許多適合的無機和有機鹼。

本發明的範圍亦延伸至保留所欲活性的大麻素衍生物。可根據製藥化學的技術中習知標準原理製造實質上保留與起始原料相同活性或更佳為呈現改良活性的衍生物。此類衍生物祗要其保留治療有效的足夠活性可呈現較起始原料為低的活性。衍生物可呈現醫藥活性劑所需的其他改良性質，舉例如較佳的溶解度、較低的毒性、加強吸收等。

該大麻素與抗精神病藥物的組合較佳為被配製成進一步包含一或多種醫藥上可接受載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組成物。

本發明亦包括含有大麻素或其醫藥上可接受鹽類或衍生物的醫藥組成物與抗精神病藥物的組合，及以適當醫藥上可接受載劑例如稀釋劑、充填劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑等被配製成醫藥上的劑型。該劑型可含有用於改良例如pH、滲透壓、風味、黏度、無菌、親油性、溶解性等的其他醫藥上可接受賦形劑。稀釋劑、載劑或賦形劑的選擇將視所欲的劑型而定，亦即其視被投予至病人的投藥途徑而定。

適當的劑型包括，但不侷限於固態劑型例如錠劑、膠囊、粉末、分散顆粒、藥片和栓劑，包括緩釋和延釋型配方。粉末和錠劑通常包含從約5%至約70%的活性成分。適當的固態載劑和賦形劑已為技術中所習知以及包括例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖等。錠劑、粉末、藥片和膠囊均為適合用於口服的劑型。

液態劑型包括溶劑、懸浮劑和乳劑。液態製備物可經由靜脈內、腦內、腹腔內、腸道外或肌肉注射或灌注法被投藥。滅菌注射配方可包含用於該活性劑之滅菌溶液或懸浮液的無毒性醫藥上可接受稀釋劑或溶劑。液態劑型亦包括用於鼻內、頰或舌下投藥的溶劑或噴霧劑。適合用於吸入的噴霧製劑包括混合醫藥上可接受載劑例如惰性壓縮空氣的溶液和粉末型固體。

亦包括經皮投藥的劑型，包括乳霜、乳液、噴霧劑及/或乳劑。這些劑型可被塗抹於基質或貯存型的經皮貼片，其已為技術中所習知。

根據醫藥配方的標準程序可將醫藥製劑輕易地製成單位劑型。根據活性化合物的性質及投藥方法每單位劑量內可含有不同數量的活性化合物。每單位劑量通常為從0.1毫克至5000毫克的範圍內。

該一或多種抗精神病藥物較佳為非典型抗精神病藥物。

該非典型抗精神病藥物更佳為選自下列的群組：阿立哌唑；利培酮；倍力培酮；齊拉西酮；奧氮平；喹硫平；氯氮平；舒必利；首利安；伊潘立酮；cariprazine；阿莫沙平。

該非典型抗精神病藥物更佳為阿立哌唑，其可為如WO 2004/060374中所述的醫藥上可接受鹽類、適當的溶劑合物(水合物、乙醇合物等)、代謝物、無水結晶等。

亦稱為7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌基]丁氧基}-3,4-二氫-2(1H)喹啉酮的阿立哌唑係一種用於治療精神分裂症的喹諾酮(carbostyril)化合物(EP 0 367 141、美國專利案號5,006,528)。阿立哌唑亦被稱為7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌基]丁氧基}-3,4-二氫喹諾酮、安立復(Abilify)、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受體激動劑活性，以及已知為用於治療憂鬱症和難治療憂鬱症類型例如內因性憂鬱症、重度憂鬱症、抑鬱症等的有效化合物(WO 021060423、美國專利申請案2002/0173513A1)。阿立哌唑具有血清素受體和多巴胺受體之激動劑的活性，以及作為血清素5-HT1A受體的激動劑或部分激動劑和作為多巴胺D. sub.2受體的激動劑或部分激動劑。阿立哌唑係一種多巴胺-血清素系統安定劑。本發明的範圍包括阿立哌唑的代謝物。阿立哌唑的一種此類代謝物被稱為脫氫阿立哌唑。本發明範圍內的較佳阿立哌唑代謝物具有下列的名稱：OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。被用於本發明的阿立哌唑和阿立哌唑代謝物可為任何的型式，例如游離鹼、各類型結晶的多形物、水合物、鹽類(酸加成鹽等)及其類似物。這些型中以無水阿立哌唑結晶B較佳。製備無水阿立哌唑結晶B的方法可為例如藉由加熱阿立哌唑水合物A，其詳細方法述於WO 20041060374。

用於本發明的藥物劑型決定於各該被混合組成藥物的性質、藥物組合的性質以及病人的症狀。

阿立哌唑或一代謝物例如脫氫阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP的用量通常為約0.1至100毫克/每天一次(或約0.05至約50毫克/每天兩次)，以及更佳為約1至30毫克/每天一次(或約0.5至約15毫克/每天兩次)。

該大麻素與抗精神病藥物的重量比例通常決定於各該被混合組成藥物的性質藥物組合的性質以及病人的症狀。該重量比例較佳為在約1份大麻素對約0.01至約500份抗精神病藥物的範圍內，更佳為1份大麻素對約0.1至約100份抗精神病藥物。

該大麻素更佳為一種植物大麻素，其可為經合成化合物、經分離化合物或含有一或多種其他植物大麻素及各種數量之其他植物組成物的萃取物。該萃取物可能已選擇性地移除全部或部分的個別大麻素，例如THC。

適當植物大麻素萃取物的實例已說明於下列表1：

下表1說明用於下文實例中之THCV和CBD植物萃取物的成分。

被治療的精神病或精神障礙較佳為選自下列的群組：精神分裂症；精神分裂樣障礙(急性精神分裂症發作)；情感性精神分裂症；第I型雙相憂鬱症(躁狂、狂躁症、躁鬱症)；第II型雙相憂鬱症；帶有精神病特徵的重度憂鬱症(精神病性憂鬱症)；妄想症(偏執狂)；共同性精神失常(共同性偏執症)；短期性精神失常(其他和不確定反應性精神病)；未分類精神病(未分類之精神病)；偏執型人格障礙；類分裂性人格障礙；以及分裂病性人格障礙。

根據本發明的第二態樣提供一或多種植物大麻素與一或多種抗精神病藥物組合於製造預防或治療兒童和青少年之精神病或精神障礙之醫藥配方的用途，其中該一或多種植物大麻素與該一或多種抗精神病藥物被分開、連續或同時投藥。

根據本發明的第三態樣提供一種用於治療或預防精神病或精神障礙的方法，其包含將治療有效量的一或多種植物大麻素與一或多種抗精神病藥物的組合投予至需要的患者。

該患者可為成人、兒童或青少年。

根據本發明的第三態樣提供用於預防或治療精神病或精神障礙的一種醫藥配方，其包含分開、連續或同時投予的一或多種植物大麻素及一或多種抗精神病藥物。

圖式簡單說明

參考下列實例和資料進一步描述本發明的某些態樣，其為：

第1圖說明在條件性迴避試驗中利用大麻素CBD與典型抗精神病劑阿立哌唑APZ的投藥方法；

第2圖說明在條件性迴避試驗中利用大麻素THCV與典型抗精神病劑阿立哌唑的投藥方法；

第3圖說明THCV、APZ以及THCV和APZ組合在個別次有效劑量的效應；

第4圖說明THCV、APZ以及THCV和APZ組合在個別有效劑量的效應；

第5圖說明分別以CBD和THCV用於強直性昏厥和眼瞼下垂試驗中的投藥方法；

第6a圖說明單獨阿立哌唑的作用；

第6b圖說明與CBD的組合效應；

第6c圖說明與THCV的組合效應；

第7圖說明阿立哌唑和CBD對阿立哌唑誘發眼瞼下垂的組合效應；及

第8圖說明阿立哌唑和THCV對阿立哌唑誘發眼瞼下垂的組合效應。

較佳實施例之詳細說明

除了WO 2005/000830和PCT/GB2007/0020216中所述的資料之外，該資料顯示某些大麻素本身具有抗精神病藥物的作用而進一步提供支持使用一或多種大麻素與一非典型抗精神病藥物的組合為何優於單獨使用該非典型抗精神病藥物的證據。

實例1和2中說明在膳食誘發肥胖小鼠模式中使用四氫次大麻二酚(THCV)和大麻二醇(CBD)的組合以證明大麻素的代謝效應以及對抗一些導因於使用非典型抗精神病藥物之常見副作用的潛在效益。

實例3說明大麻素CBD如何成為一種PPARγ激動劑，以及藉由證明PPARγ配體在第2型糖尿病和心血管系統具有益效應而提供其對抗一些導因於使用非典型抗精神病藥物常見副作用之潛在效益的進一步證據。

實例4至5為獲得自體內藥學試驗的結果：

實例4係動物模式內的藥效以及測定阿立哌唑與THCV組合的條件性迴避反應(CAR)試驗；

實例5係動物模式內的錐體外副作用以及測定阿立哌唑與CBD(5a)和THCV(5b)組合的僵直症產生試驗。

實例1：

進行急性單劑量試驗其膳食誘發肥胖小鼠被投予：

●純THCV(0.3毫克/公斤)+CBD BDS(0.3毫克/公斤CBD)；或

●純THCV(3.0毫克/公斤)+CBD BDS(3.0毫克/公斤CBD)。

膳食誘發肥胖小鼠為用於評估可能影響代謝症狀包括肥胖、第1或2型糖尿病和血脂異常之藥物的標準模式。

CB₁ 拮抗劑被認定為可能的減肥藥以及被核准以麻黃素(rimonabant)的名稱販售。麻黃素在成人和囓齒動物模式中顯示具有減肥效應。其在囓齒動物模式中的最初數週雖然可降低食物攝取量，但量長期的減肥效應似乎與增加能量消耗更有關聯性，其介導可能係經由脂肪組織增加脂聯素(adiponectin)的釋出量。

THCV和CBD係對CB₁ 受體具有顯著活性的天然產物。此處所述實例係藉由投予單劑量大麻素組合之後食物攝取量和體重變化的測定探查其減肥和隨後的代謝效應。

動物在熄燈之前投藥以及在第2、4和24小時測量食物攝取量。

結果：

投予單劑量THCV和CBD組合的試驗動物體重與投與單劑量後的對照動物(無資料)比較無藥效上的差異。

然而，如下表2所示以THCV和CBD組合處理的動物在24小時之後減少食物攝取量。

從上述結果可看出單劑量的THCV和CBD組合在投予4小時之後導致食物攝取量的降低。在投予後24小時繼續觀察其降低程度。較高劑量組對食物攝取量的降低更為明顯。

實例2：

進行28天的慢性投藥試驗其膳食誘發肥胖小鼠於每天早上9：00以胃管灌食：

●純THCV(0.3毫克/公斤)+CBD BDS(0.3毫克/公斤CBD)；或

●純THCV(3.0毫克/公斤)+CBD BDS(3.0毫克/公斤CBD)。

在試驗的第1~2天使動物適應環境以及在第3天開始進行投藥。

測量的結果可提供下列的資料：

●食物和水攝取量(每天)；

●體重(每週兩次)；

●24小時期間的能量消耗(第3和10天)；

●禁食5小時小鼠的口服葡萄糖耐量檢測(OGTT，葡萄糖負荷3克/公斤)(第7和21天)；

●對混合飼料的產熱效應(第17天)；

●麻醉小鼠的Dexascan體組成(%體脂肪)(第28天)；

●鼻-肛門長度測定(第28天)；

●取自餵食小鼠的血液樣本以測定葡萄糖、乳糖、胰島素、三酸甘油脂、膽固醇、HDL-膽固醇(第28天)；

●取自禁食小鼠的血液樣本以測定葡萄糖、游離脂肪酸、胰島素和脂聯素(第30天)；以及

●投予2~3小時之後的藥物濃度和體內大麻素濃度(第30天)。

較佳為瞭解任何減肥效應是否為減少脂肪的質量(需要)或降低脂肪對瘦組織的比例(不需要)。這些資料可獲得自已知與脂肪組織質量有關的Dexascan測定法以及血漿纖瘦素濃度的測定。

藉由兩次的直接測熱法測定能量消耗以觀察是否存在耐性或誘導過程。除了測定24小時的代謝速率之外，亦測定對混合飼料的產熱效應。麻黃素的試驗顯示脂肪組織內脂聯素mRNA的向上調節。此細胞活素現在被視為是能量平衡控制系統的重要成分。此外脂聯素剔除小鼠為肥胖和具胰島素抗性以及將重組脂聯素投予至基因和膳食誘導肥胖小鼠之後可減少脂肪數量和改善胰島素活性。因此，脂聯素可能為能量消耗過程中的介質。

失去體脂和增加能量消耗均可改善對胰島素的敏感性。此可藉由第5天禁食小鼠的葡萄糖和胰島素被測定以及經由葡萄糖耐性的測定。

亦測定對血脂的可能效應。

結果：

低和高劑量的THCV+CBD組合均可增加動物投藥後24小時期間的能量消耗。

低和高劑量的THCV+CBD組合均可明顯增加動物投藥後3小時期間的能量消耗。

低或高劑量的THCV+CBD組合與對照組比較均無法降低體重。

全部各組在28天的投藥期間一般均可增加累積食物攝取量。較低劑量的THCV+CBD組合具有最少的攝取量。

THCV+CBD組合無一可改善試驗動物的葡萄糖耐量。

較高劑量的THCV+CBD組合可改善血漿胰島素的濃度。

二試驗組與對照組比較均可增加餵飼和禁食動物的血中葡萄糖濃度。

以THCV+CBD組合處理的動物特別在較高劑量有降低體脂肪數量的趨向。應瞭解任何的效應可能已被增加食物攝取量所遮蔽。

低和高劑量THCV+CBD組合均可稍微增加三酸甘油脂的濃度。

從上表可看出較高劑量的THCV+CBD組合可大量降低血液中的總膽固醇濃度。

上表顯示低和高劑量的THCV+CBD組合均可大量地增加血中HDL膽固醇濃度。

結論：

●純化THCV+CBD BDS可降低體脂肪的百分比；

●純化THCV+CBD DBS明顯地增加能量消耗(低和高劑量)；

●純化THCV+CBD DBS造成總膽固醇濃度的大量降低(高劑量)；

●純化THCV+CBD DBS造成HDL膽固醇濃度的大量增加(低和高劑量濃度)。

實例3：

下列實例調查大麻素、大麻二醇(CBD)和四氫次大麻二酚(THCV)的作用是否經由過氧小體增殖活化受體γ(PPARγ)，其已知可被Δ⁹ -四氫大麻酚所活化。

PPARγ異形體的激動劑可改善胰島素的敏感性以及通常被用於管理第2型糖尿病。此外，PPARγ激動劑已顯示具有正面的心血管效應，其包括增加一氧化氮(NO)可利用率的體外證據及於體內降低血壓和減少產生動脈粥樣硬化症。

PPARγ配體的一些有益效應為藉由消炎反應過程導致的PPARγ活化作用，包括抑制前發炎細胞活素、增加消炎細胞活素，和抑制誘發性一氧化氮合成酶(iNOS)的表達。其因此認為使用PPARγ配體對代謝症候群或疾病和增加代謝症候群危險有關之症狀的藥物處理可能為一種有效的治療選擇，以及因此可用於降低使用非典型抗精神病藥物有關的副作用。

在分離的大鼠主動脈藉由肌動描記法進行體外血管試驗。利用報導基因檢測法、PPARγ競爭性結合檢測法和脂肪生成檢測法調查PPARγ的活化作用。

將THCV和CBD溶解於乙醇內而製成10毫克分子濃度的儲備液，以及利用蒸餾水作進一步的稀釋。

結果： 主動脈內CBD和THCV的時變效應

與載劑對照比較CBD(10微克分子)於2小時過程中的全部時間點可導致大鼠主動脈的明顯時變舒張(2小時，載劑19.7±2.4%對CBD 69.7±4.0%舒張，n=13，P<0.001)。在2小時之後，殘留舒張率(CBD的血管舒張效應減去載劑的血管舒張效應與時間)為50.1±3.3%鬆弛。

CBD對不同時間的基礎張力無影響(2小時，載劑-0.02±0.01克對CBD-0.03±0.01克，n=7)。

在收縮前的主動脈中，THCV(10微克分子)直至105分鐘之後對張力無影響，以及在120分鐘之後對THCV的血管舒張率為28.7±4.6%舒張(n=10)，與對照動脈比較為15.1±4.6%(P<0.01)。

存在PPARγ受體拮抗劑GW9662(1微克分子)時，在培養1小時之後該CBD的殘留血管舒張效應明顯降低。該CBD的殘留血管舒張效應類似去內皮和對照主動脈。同樣，存在一氧化氮合成酶抑制劑L-NAME(300微克分子)時，該CBD的殘留血管舒張效應與對照條件下的觀察無差異。

CB₁ 受體拮抗劑AM251(1微克分子)對CBD的時變血管反應無明顯的影響。CB₂ 受體拮抗劑SR144528(1微克分子)在45至90分鐘期間明顯抑制對CBD的殘留血管舒張效應。以PTX(200奈克毫升^-1 ，2小時)或辣椒鹼(10微克分子，1小時)預處理動脈對不同時間CBD的血管反應無影響。

當以高鉀緩衝液使動脈收縮時，與對照組比較CBD對血管舒張效應無差異。對照之下，在鈣游離緩衝液內以U46619誘發張力的血管中，與對照組比較該CBD的血管舒張效應明顯變得遲鈍。

存在1至30微充分子的CBD可依濃度依賴性的方式明顯降低將鈣導入無鈣高鉀克亨氏液(Krebs-Hensleit)的強度和最大收縮力反應。鈣通道阻斷劑維拉帕米(verapamil)明顯以更快發作的方式導致如同CBD之預收縮血管的血管舒張。

分離動脈中以CBD慢性治療大鼠對血管反應的效應

動物以載劑或CBD治療2週，以及調查動脈的功能。

在小阻抗的腸繫膜血管中，與載劑治療動物相比較可明顯降低CBD-治療動物對甲氧胺(methoxamine)的最大收縮反應(R_max 1.56±0.13克對CBD 2.20±0.13克張力增加，n=7，P<0.001)。CBD的治療導致甲氧胺效力的額外降低(pEC₅₀ veh 5.94±0.08對CBD5.79±0.10，P<0.05)。

主動脈中對甲氧胺的最大反應與CBD治療動物比較(1.63±0.21克張力增加，n=7，P<0.001)亦明顯較高於載劑處理動物(2.32±0.20克張力增加，n=6)。

在小阻抗的腸繫膜動脈中，重覆以CBD治療無法影響對乙醯膽鹼的血管舒張反應。然而，在主動脈中，CBD的治療明顯降低乙醯膽鹼的效力(pEC₅₀ 對照6.17±0.31對CBD治療組5.37±0.40，n=6，P<0.01)。

轉錄活化分析

為測定CBD是否可刺激PPARγ，在短暫過度表現PPARγ及PXRα結合螢光素酶報告基因(3xPPRE TK luc)的同源細胞內進行轉錄活化分析。

這些分析中，合成PPARγ激動劑羅格列酮(rosiglita-zone)(10微充分子)與轉染全部DNA的載劑處理細胞比較可明顯刺激PPARγ的轉錄活性(148±7 cf 319±7相對螢光素酶活性(每奈克毫升^-1 蛋白)，P<0.01)。

同樣，CBD與未處理細胞比較在10微克分子(305±18相對螢光素酶活性，P<0.01)和20微充分子(470±37相對螢光素酶活性，P<0.01)亦明顯依濃度依賴性的方式刺激PPARγ的轉錄活性。

THCV在任何濃度試驗中對PPARγ的轉錄活性無影響。

誘發脂肪細胞的分化

培養3T3L1細胞直至鋪滿為止，然後以CBD或羅格列酮處理8天。固定細胞及以油紅O染色以確認脂肪小滴而證明纖維母細胞被分化成脂肪細胞。未經處理細胞出現一些分化的現象，但是大部分的細胞保留其紡錘狀並且具有極少的油紅O染色。羅格列酮誘發3T3L1細胞分化成脂肪細胞，其證據為染上大量的油紅O而顯示脂肪小滴積聚於細胞質內。存在CBD時，全部測試濃度依濃度依賴性方式明顯有脂肪小滴積聚的現象。

結論：

這些資料提供CBD係為一種PPARγ激動劑的強有力證據，以及建議一種藉由利用CBD效應的新穎方法。鑑於PPARγ配體對第2型糖尿病、心血管系統和其他可能的許多疾病包括癌症、胃炎障礙和許多皮膚疾病具有利效應所浮現的證據，這些資料證明大麻素在其他藥物之中可協同使用抗精神病藥物有效用於預防代謝性症候群。

實例4 方法

利用分別置入一隔音腔的兩只自動穿梭箱(46Wx19.5D x20H公分，BIO MEDICA公司)測定條件性迴避行為。各試驗由作為條件性刺激(CS)的10秒警告音(105dB音)接著藉由作為非條件刺激(US)的10秒足底電擊(1毫安培)以及15~75秒(平均為45秒)的試驗間距所構成。當動物從一隔室跳過障礙至另一隔室時或在10秒的截止時間之後停止非條件刺激(US)。將各大鼠置入穿梭箱內的其一隔室內然後在第一試驗前允許自由活動1分鐘。在訓練過程期間，記錄三種的反應：

●若對單獨CS發生跨越反應則記錄為條件性迴避反應(CAR)；

●若存在US階段的期間發生跨越則記錄為逃脫反應；

●若該大鼠未反應則記錄為逃脫失敗(EF)。

動物

品種/品系：大鼠/韋斯(Wistar)

供應商：日本SLC公司

性別：雄

年齡(開始訓練階段的時間)：6週

當動物在3次連續訓練階段成功地完成75%的迴避率(15CAR/20次試驗)時，其被定義為訓練良好的條件性迴避反應(CAR)以及在第二天被用於評估化合物的效應。

CBD的投藥方法說明於第1圖以及THCV則說明於第2圖。(載劑1：5%阿拉伯膠；載劑2：乙醇：chremohor：食鹽水=1：1：18)。

此實例係使用合成的CBD和THCV。

結果

(i)次有效劑量濃度(單獨使用)阿立哌唑APZ(7.5毫克/公斤經口)和THCV(60毫克/公斤腹腔)的效應

該結果說明於第3圖，其為顯示下列組合效應的柱狀圖：

●載劑1和載劑2；

●APZ和載劑2；

●THCV和載劑1；以及

●APZ和THCV。

可意外地偵測到一種組合效應。

*p<0.05；**p<0.01(對組合試驗)藉由雙尾杜納氏(Dunnett’s)檢定法，n=9~10

載劑1：5%阿拉伯膠

載劑2：乙醇：chremohor：食鹽水=1：1：18

(ii)有效劑量濃度(單獨使用APZ)阿立哌唑APZ(15毫克/公斤經口)和THCV(60毫克/公斤腹腔)的效應

該結果說明於第4圖，其為顯示下列組合效應的柱狀圖：

●載劑1和載劑2；

●APZ和載劑2；

●THCV和載劑1；以及

●APZ和THCV。

再一次觀察這些劑量對條件性迴避反應(CAR)的組合效應。

*p<0.05；**p<0.01(對組合試驗)藉由雙尾杜納氏(Dunnett’s)檢定法，n=12

#p<0.05(對載劑1+2組)藉由雙尾杜納氏(Dunnett’s)檢定法

載劑1：5%阿拉伯膠

載劑2：乙醇：chremohor：食鹽水=1：1：18

實例5 CBD和THCV對強直性昏厥和眼瞼下垂的效應 方法動物

品種/品系：大鼠/韋斯

供應商：日本SLC公司

性別：雄

年齡(於試驗時)：6~7週

試驗計劃說明於第5圖。

載劑1：5%阿拉伯膠

載劑2：乙醇：chremohor：食鹽水=1：1：18

大鼠在試驗前一天從下午6點開始禁食直至犧牲。將大鼠稱體重然後口服(PO)投予阿立哌唑。接著，在投予阿立哌唑1小時之後以腹腔(IP)注射大麻素(CBD和THCV)。在投予阿立哌唑之後2、4、6和8小時觀察強直性昏厥和眼瞼下垂。就強直性昏厥的測定而言，在各觀察時間點進行三次的觀察。動物被強迫將其右前爪懸吊於一鋼罐(直徑：6公分；高：10公分)的上緣。若動物在不自然垂直位置保持30秒或更長時間則判定其為強直性昏厥陽性反應者。

依如下方法進行眼瞼下垂的測定。分別從籠內取出大鼠然後在試驗人員手上觀察其眼睛部位。依下列計分法記錄雙眼的眼瞼下垂分數，以及將雙眼的眼瞼下垂分數相加而獲得其總分數(最高分數為8)。

0：正常

1：輕微眼瞼下垂(上眼瞼覆蓋1/4的眼睛)

2：中度眼瞼下垂(上眼瞼覆蓋1/2的眼睛)

3：嚴重眼瞼下垂(上眼瞼覆蓋3/4的眼睛)

4：完全眼瞼下垂(上眼瞼覆蓋全部的眼睛)

結果： 實例5a

不同劑量的結果以圖形示於第6a/6b(APZ/CBD)和第6a/6c(APZ/THCV)圖。

藉由第6a與第6b圖的比較明顯看出CBD(120毫克/公斤，腹腔)可顯著地減少阿立哌唑誘發大鼠的強直性昏厥(總共，p=0.0286；8小時，p=0.0339，藉由廣義估計方程式)。即測定其組合效應。

n=8；

載劑1：5%阿拉伯膠；

載劑2：乙醇：chremohor：食鹽水=1：1：18

同樣，藉由第6a與第6c圖的比較明顯看出THCV(60毫克/公斤，腹腔)可顯著地減少阿立哌唑誘發大鼠的強直性昏厥(總共，p=0.0073；8小時，p=0.0060，藉由廣義估計方程式)。亦即測定其組合效應。

n=8；

載劑1：5%阿拉伯膠；

載劑2：乙醇：chremohor：食鹽水=1：1：18

此實例係使用合成的CBD和THCV。

實例5b

再一次將結果以圖形示於第7(CBD)和第8圖(THCV)。

從第7圖明顯看出CBD(120毫克/公斤，腹腔)可顯著地減少阿立哌唑誘發大鼠的眼瞼下垂(藥物(CBD)，p<0.01；相互作用，p<0.01，藉由雙因子變異數分析)。亦即測定其組合效應。

**p<0.01藉由以Bonferroni’s修正法的Wilcoxon秩和檢驗；

n=8；

載劑1：5%阿拉伯膠；

載劑2：乙醇：chremohor：食鹽水=1：1：18

類似第8圖，其明顯看出THCV(60毫克/公斤，腹腔)可顯著地減少阿立哌唑誘發大鼠的眼瞼下垂(藥物(THCV)，p<0.01；相互作用，p<0.01，藉由雙因子變異數分析)。亦即測定其組合效應。

*p<0.05藉由以Bonferroni’s修正法的Wilcoxon秩和檢驗；

n=8；

載劑1：5%阿拉伯膠；

載劑2：乙醇：chremohor：食鹽水=1：1：18

這些實例以及先前發表的證據足以證明使用許多不同植物大麻素與抗精神病藥物的組合由於可減少或除去抗精神病藥物的不良副作用以及可進一步提供額外的抗精神病效應因而較單獨使用該抗精神病藥物更具有治療效益。

第4圖說明THCV、APZ以及THCV和APZ組合在個別有效劑量的效應；

第6a圖說明單獨阿立哌唑的作用；

第6b圖說明與CBD的組合效應；

第6c圖說明與THCV的組合效應；

Claims

一種THCV(四氫次大麻二酚)或CBD(大麻二醇)與阿立哌唑(aripiprazole)組合用於製造一種用於預防或治療精神病或精神障礙之醫藥配方的用途，其中該THCV或CBD與該阿立哌唑被分開、連續或同時投藥，藉以減少或去除阿立哌唑之所不欲的副作用，其中該被減少或去除之所不欲的副作用係選自由下列所組成之群組：強直性昏厥(catalepsy)及眼瞼下垂(ptosis)。
如請求項1之用途，其中該THCV或CBD係以大麻植物萃取物之形式存在，其視該萃取物之組成物而定，其中所有或一部分之THC或THCA已被選擇性地移除。
如請求項1之用途，其中該THCV或CBD係一種植物藥物質之型式。
如請求項3之用途，其中該植物藥物質包含植物內的全部天然植物大麻素。
如請求項1之用途，其中該THCV或CBD係一種純化之型式。
如請求項1之用途，其中該THCV或CBD係一種經分離之型式。
如請求項1之用途，其中該THCV或CBD係一種合成之型式。
如請求項1之用途，其中該THCV或CBD與該阿立哌唑之組合係被配製成一種進一步包含一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組成物。
如請求項1之用途，其中該被治療的精神病或精神障礙係選自下列的群組：精神分裂症；精神分裂樣障礙(schezophreniform disorder)(急性精神分裂症發作(acute schizophrenic episode))；情感性精神分裂症(schizoaffective disorder)；第I型雙相憂鬱症(bipolar I disorder)(躁狂(mania)、狂躁症(manic disorder)、躁鬱症(manic-depressive psychosis))；第II型雙相憂鬱症；帶有精神病特徵的重度憂鬱症(精神病性憂鬱症(psychotic depression))；妄想症(偏執狂)；共同性精神失常(Shared Psychotic Disorder)(共同性偏執症(Shared paranoia disorder))；短期性精神失常(其他和不確定反應性精神病)；未分類精神病(未分類之精神病)；偏執型人格障礙；類分裂性(schizoid)人格障礙；以及分裂病性(schizotypal)人格障礙。
一種THCV或CBD與阿立哌唑組合用於製造一用來預防或治療兒童和/或青少年精神病或精神障礙之醫藥配方的用途，其中該THCV或CBD與該阿立哌唑被分開、連續或同時投藥，藉以減少或去除該阿立哌唑之所不欲的副作用，及/或提供額外的抗精神病效果，其中該被減少或去除之所不欲的副作用係選自由下列所組成之群組：強直性昏厥及眼瞼下垂。