MX2010007073A - Uso de cannabinoides en combinacion con un farmaco antipsicotico. - Google Patents
Uso de cannabinoides en combinacion con un farmaco antipsicotico.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de uno o varios cannabinoides en combinación con uno o varios fármacos antipsicóticos para uso en la prevención o tratamiento de la psicosis y trastornos psicóticos. Preferentemente, el cannabinoide o los varios cannabinoides se selecciona(n) dentro del grupo que consiste de: cannabidiol (CBD); ácido cannabidiólico (CBDA); tetrahidrocannabidivarina (THCV); ácido tetrahidrocannabidivar±nico (THCVA); cannabicrorneno (CBC); ácido cannabicroménico (CBCA); cannabigerol (CBG) y ácido cannabigerólico (CBGA) . Preferentemente, el fármaco antipsicótico es un fármaco antipsicótico atípico.
Description
USO DE CANNABINOIDES EN COMBINACIÓN CON UN FÁRMACO
ANTIPSICÓTICO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La psicosis y los trastornos psicóticos se utilizan para describir pacientes en los cuales existe una pérdida de contacto con la realidad.
La psicosis y los trastornos psicóticos pueden resultar en numerosos síntomas que incluyen: alucinaciones, en donde el paciente detecta cosas que no están ahí; delirios, en donde el paciente tiene creencias que no se basan en la realidad; problemas para pensar claramente; y no darse cuenta que algo les está pasando.
La lista siguiente ilustra numerosos estados de enfermedad de este tipo, muchos de los cuales se clasifican en el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, text revisión" [Manual de Diagnóstico y Estadísticas de Enfermedades Mentales, Cuarta Edición, texto revisado] (DSM-IV-TR) publicado por la American Psychiatric Association 2000 [Asociación Psiquiátrica Estadounidense 2000: esquizofrenia, trastorno de tipo esquizofrénico (episodio esquizofrénico agudo); trastorno psicoafectivo ; trastorno bipolar I (manía, trastorno maniático; psicosis maniacodepresiva) ; trastorno bipolar II; trastorno depresivo mayor con característica psicótica (depresión psicótica) ; trastornos de tipo delirio (paranoia) ; trastorno psicótico
compartido (trastorno de paranoia compartida) ; trastorno psicótico breve (psicosis reactiva no especificada y otras) ; trastorno psicótico no especificado de otra forma (psicosis no especificada) ; trastorno paranoide de la personalidad; trastorno esquizoide de la personalidad; y trastorno esquizotípico de la personalidad.
La esquizofrenia es una enfermedad compleja en donde el que la padece tiene problemas para comprender la diferencia entre la realidad y lo no real. Un paciente que padece de esquizofrenia tiene también dificultades para pensar lógicamente y responder con emociones normales en situaciones sociales y de otros tipos.
La esquizofrenia puede asumir diferentes tipos: el tipo catatónico, en donde el paciente padece de perturbaciones motoras, estupor, negatividad, rigidez, agitación e incapacidad para hacerse cargo de sus necesidades personales y una sensibilidad disminuida a los estímulos dolorosos; y tipo paranoide, en donde el paciente adolece de pensamientos de delirio de persecución o de naturaleza grandiosa; ansiedad; enojo; violencia y afán de discutir; y el tipo desorganizado, en donde el paciente es incoherente y presenta un comportamiento regresivo, delirio, alucinaciones, risa inapropiada, tics repetitivos así como retraimiento social. Los pacientes pueden padecer también de síntomas de uno o varios sub-tipos o bien pueden presentar una reducción de los
síntomas prominentes pero algunas características tales como alucinaciones pueden permanecer.
El trastorno de tipo esquizofreniforme (episodio esquizofrénico agudo) se caracteriza por la presencia de algunos de los síntomas de esquizofrenia incluyendo: delirio, alucinaciones, discurso desorganizado, comportamiento desorganizado o catatónico, y síntomas negativos. El trastorno (incluyendo sus fases prodrómica, activa y residual) dura más de un mes pero menos de seis meses.
Los síntomas de trastornos psicoafectivos pueden variar ampliamente de paciente a paciente. Muchos pacientes adolecen de problemas de humor, función de actividades diarias o pensamientos intrusivos. Otros síntomas pueden incluir un humor elevado, inflado o deprimido; irritabilidad y mal control del temperamento; cambios de apetito, energía y sueño; alucinaciones (especialmente alucinaciones auditivas); delirios de referencia; paranoia; deterioro de la preocupación por la higiene y discurso desorganizado o ilógico .
El trastorno psicoafectivo presenta ciclos de síntomas severos seguidos por mejora.
El trastorno bipolar I (manía, trastorno maniaco, psicosis maniaco-depresiva) se caracteriza por cambios de humor que pasan desde humor bajo (sensaciones de depresión y desesperación) hasta niveles altos (sensaciones de elación,
que se conoce como "manía") , y pueden mezclarse, por ejemplo un humor deprimido puede combinarse con un intranquilidad excesiva. Frecuentemente se presentan tanto episodios depresivos como maníacos.
El trastorno bipolar II se caracteriza por episodios hipomaníacos así como por lo menos un episodio depresivo importante. Episodios hipomaníacos no llegan a los extremos de la manía (es decir, no causan afectación social ni laboral, y son sin características psicoticas) . El trastorno bipolar II es mucho más difícil de diagnosticar puesto que los episodios hipomaníacos pueden simplemente aparecer como un período de alta productividad exitosa y se reportan con menor frecuencia que una depresión angustiante. La psicosis puede ocurrir en episodios depresivos maníacos y mayores, pero no en hipomanía. Para ambos trastornos, existen varios especificadores que indican la presentación y transcurso del trastorno, incluyendo "crónica", "de ciclo rápido", "catatónica" y "melancólica" .
El trastorno depresivo mayor con característica psicótica (depresión psicótica) se caracteriza porque un paciente además de padecer síntomas depresivos padece también de alucinaciones o delirio. Estos pacientes frecuentemente se vuelven paranoicos y pueden creer que sus pensamientos no son suyos o que otros pueden "oír" sus pensamientos.
Trastornos de delirio (paranoia) son una forma de psicosis en
donde un paciente tiene delirios paranoicos de larga duración que no tienen otra causa física ni médica. Estos delirios pueden también estar acompañados de alucinaciones auditivas. El trastorno psicótico compartido (trastorno de paranoia compartida) es una condición muy poco frecuente en donde las personas cercanas a una persona mentalmente enferma comparten sus falsas creencias (delirios) . Por ejemplo, un hombre con esquizofrenia puede creer de manera errónea que sus hijos están intentando asesinarlo. Su esposa desarrolla un trastorno psicótico compartido y empieza a creerlo también. Este trastorno ocurre habi tualmente en relaciones de largo plazo e incluye a dos personas. Sin embargo, puede también desarrollarse entre miembros de un grupo, como por ejemplo dentro de familias. Afecta más a las mujeres que a los hombres .
El trastorno psicótico breve (psicosis reactiva no especificada y otras) se caracteriza por pacientes que presentan un episodio psicótico agudo que dura más de un día pero menos de un mes y que puede o no seguir inmediatamente un estrés importante en la vida o embarazo (con inicio después del parto) . Esta enfermedad llega habitualmente de manera sorpresiva y no hay aviso previo que la persona presenta probabilidad de venirse abajo, aun cuando este trastorno es más común en personas con un trastorno de la personalidad preexistente.
El trastorno de la personalidad paranoide se caracteriza por una exageración de los módulos cognitivos para sensibilidad al rechazo, resentimiento, falta de confianza, así como tendencia a distorsionar los eventos experimentados. Acciones neutrales y amigables de otras personas son frecuentemente malinterpretadas como hostiles o de menosprecio. Se recalca tercamente y con afán de discutir sospechas sin fundamentos con relación a la lealtad sexual de compañeros y lealtad en general así como la creencia que sus derechos no están reconocidos. Tales personas pueden poseer una auto-seguridad excesiva y una tendencia a una auto-referencia exagerada. Se caracterizan también por celos patológicos, contraataques agresivos instintivos, la necesidad de controlar a los demás, y la recopilación de "evidencias" triviales o circunstanciales para soportar sus celos.
El trastorno de personalidad esquizoide (SPD) se caracteriza por una falta de interés en relaciones sociales, la tendencia hacia un estilo de vida solitario, el secreto, y la frialdad emocional. El SPD es relativamente raro en comparación con otros trastornos de la personalidad, su prevalencia estimándose en menos del 1% de la población general .
El trastorno esquizotípico de la personalidad se caracteriza por la necesidad de aislamiento social, comportamiento y pensamiento extraños, y frecuentemente creencias no convencionales como por ejemplo el convencimiento de tener
capacidades extrasensoriales .
La psicosis y los trastornos psicóticos son comúnmente tratados con una clase de fármacos que se conocen como antipsicóticos atípicos.
Los antipsicóticos atípicos son también conocidos como antipsicóticos de segunda o tercera generación, entre los cuales algunos están aprobados por la FDA para uso en el tratamiento de trastornos psicóticos que incluyen: esquizofrenia, trastorno bipolar, manía y otras indicaciones. Los antipsicóticos atípicos son un grupo heterogéneo de fármacos no relacionados por otra parte que están agrupados como tales debido al hecho que funcionan en forma diferente de otros antipsicóticos típicos. Muchos antipsicóticos atípicos, pero no todos ellos, funcionan mediante su actuación sobre los sistemas de receptores de serotonina y dopamina en el cerebro .
Ejemplos de fármacos antipsicóticos atípicos incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos: aripiprazol ; risperidona; paliperidona ; ziprasidona; olanzapina; quetiapina; clozapina; sulpirida; amisulprida ; iloperidona; cariprazina ; asenapina. El aripiprazol es un antipsicótico de tercera generación. El aripiprazol tiene actividad como agonista en los receptores de serotonina y receptores de dopamina y actúa como agonista o agonista parcial en el receptor 5-HT1A de serotonina y como agonista o agonista parcial en el receptor D.sub.2 de
dopamina . El aripiprazol es un estabilizador del sistema dopamina-serotonina .
Una medicación antipsicótica se utiliza con poca frecuencia en niños, aun cuando recientemente tanto la risperidona como el aripiprazol han recibido la aprobación de la FDA para su uso en el tratamiento de esquizofrenia y manía o episodios mixtos de trastorno bipolar en niños y adolescentes.
La clase de fármacos antipsicoticos atípicos es más frecuentemente favorecida por médicos en el tratamiento de trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, y su uso está reemplazando lentamente el uso de antipsicoticos típicos tales como la flufenazina, el haloperidol y la clorpromazina . Una característica de los antipsicoticos atípicos es la menor propensión de estos fármacos a provocar efectos colaterales extrapiramidales en ausencia de elevación de prolactina.
Los efectos colaterales que han sido reportados para la clase de fármacos conocidos como antipsicoticos atípicos varían entre fármacos.
Los fármacos olanzapina y risperidona han sido contraindicados en pacientes ancianos con demencia debido a un riesgo incrementado de apoplejía.
Se sabe también que los antipsicoticos atípicos pueden causar modificaciones anormales a los patrones del sueño y resultar en un cansancio y debilidad extremos.
Otros efectos colaterales incluyen disquinesia tardía (saltos
involuntarios y muecas faciales) , y distonia (contracciones involuntarias de los músculos). Además, algunos antipsicoticos atípicos pueden causar trastornos metabólicos serios similares a los causados por los antipsicoticos típicos .
Tales trastornos metabólicos incluyen hiperglicemia y diabetes .
Existen también muchos reportes en el sentido que los fármacos antipsicoticos llevan a una serie de efectos colaterales relacionados con el metabolismo. Por ejemplo, incremento de peso, resistencia a la insulina, diabetes tipo 1 y tipo 2, hiperlipidemia, hiperprolactinemia , así como enfermedad cardiovascular se encuentran entre los efectos colaterales relacionados metabólicamente que son reportados por los pacientes que toman fármacos antipsicoticos.
Claramente existe un requisito significativo en el sentido de encontrar un tratamiento eficaz que pueda prevenir o tratar la psicosis o trastornos psicóticos sin causar efectos colaterales. En particular, la reducción de la incidencia de efectos colaterales metabólicamente relacionados es de gran importancia puesto que estas enfermedades y condiciones pueden ser tan inhabilitantes que el paciente pueda tener que suspender su ingesta de fármaco con el objeto de mitigar los efectos colaterales.
Existen numerosos documentos que se enfocan en el uso de
antagonistas de CB1 en combinación con antipsicóticos para este propósito.
El documento WO2006/097605 y el documento US 2008/0015186 describen el uso de un antagonista de receptor cannabinoide (CBl) basado en pirazol, específicamente rimonabant, con antipsicóticos como por ejemplo risperidona con el objeto de contrarrestar los problemas de peso, obesidad y trastornos metabólicos asociados con el uso de antipsicóticos de este tipo. En otras palabras, ambos fármacos desempeñan independientemente su función natural.
El documento WO2007/136571 se refiere al uso de antagonistas de CBl y agonistas inversos en combinación con agentes antipsicóticos .
El documento WO 03/087037 divulga un tratamiento de la manía, que comprende el uso de un modulador de receptor CBl en combinación con un agente antipsicotico.
El documento US2007 /0105914 enseña la utilización de moduladores de receptor CBl en combinación con fármacos antipsicóticos convencionales.
El documento WO2005/063761 describe heterociclos Azabicíclicos como moduladores de receptor de cannabinoide y sugiere que estos compuestos pueden utilizarse en combinación con agentes antipsicóticos.
El documento WO2005/020992 sugiere que se puede contrarrestar el problema del incremento de peso asociado con muchos
antipsicoticos atípicos mediante la co-administración de un antagonista de CBl .
En términos generales, estos documentos son de naturaleza especulativa y sugieren combinaciones de muchos compuestos sintéticos diferentes con poco o ningún soporte. Nadie sin embargo ha investigado específicamente la utilización de fitocannabinoides en combinación con antipsicoticos.
El documento WO 2006/054057 divulga la utilización del fi tocannabinoide THCV en el tratamiento de indicaciones asociadas con el receptor de cannabinoide CBl con base en el descubrimiento sorprendente que es un antagonista de CBl neutral (en contraste con THC que, si bien presenta similitud estructural, es un agonista de CBl) . Sugiere su utilización para el tratamiento, por ejemplo, de la obesidad y de la esquizofrenia, pero no sugiere su utilización en combinación con otros fármacos.
Los cannabinoides son un grupo de químicos conocidos por activar los receptores de cannabinoides en las células. Estos químicos, que se encuentran en las plantas de cannabis, son también producidos de manera endógena en seres humanos y otros animales. Se conocen como endocannabinoides . Los cannabinoides sintéticos son químicos con estructuras similares a los cannabinoides vegetales o endocannabinoides y es evidentemente posible elaborar versiones sintéticas de estos cannabinoides vegetales o endocannabinoides .
Los cannabinoides poseen las características de ser moléculas cíclicas que presentan propiedades particulares, como por ejemplo la capacidad de cruzar fácilmente la barrera hemato-encefálica, toxicidad débil y pocos efectos colaterales.
Los cannabinoides vegetales o fitocannabinoides pueden también ser aislados de tal manera que sean compuestos "esencialmente puros". Estos cannabinoides aislados están esencialmente libres de otros compuestos que ocurren naturalmente, como por ejemplo otros cannabinoides menores y moléculas tales como terpenos .
Compuestos esencialmente puros tienen un grado de pureza de hasta por lo menos 95% en peso total. Algunos cannabinoides esencialmente puros (ya sea sintéticos o aislados) han sido sugeridos como agentes neuroprotectores ya sea a través de un antagonismo directo del receptor MDA, o bien mediante la reducción del influjo de iones calcio en la célula a través de otro medio como por ejemplo unión con receptores de cannabinoides .
Sin embargo, el pensamiento actual es que se considera generalmente que el cannabis, y por implicación los fitocannabinoides , puede ser responsable del desarrollo de enfermedades psicológicas por parte de los usuarios (particularmente juveniles). Esto se debe principalmente a la condición conocida como psicosis por cannabis. El uso de cannabis ha sido relacionado con la psicosis en varios
estudios revisados por colegas. Un estudio sueco de 1987 mencionó un vínculo entre el uso de cannabis y la esquizofrenia. Más recientemente, el Dunedin
Multidisciplinary Health and Development Study [Estudio de Salud y Desarrollo Multidisciplinario de Dunedin]- publicó una investigación en la cual se mostró un riesgo incrementado de psicosis en el caso de usuarios de cannabis con una cierta predisposición genética, presente en el 25% de la población. En 2007, un estudio publicado en The Lancet y una encuesta entre expertos en salud mental mostraron que un número creciente de médicos están convencidos que el uso de cannabis incrementa la susceptibilidad a las enfermedades mentales, representando el 14% de los casos de psicosis en el Reino Unido .
Es probable que el vínculo entre el uso de cannabis y la psicosis sea como consecuencia de la alta concentración de cannabinoide psicoactivo tetrahidrocannabinol (THC) encontrado en la mayoría del cannabis recreativo.
A pesar del fuerte prejuicio contra el cannabis, el solicitante cree que existe evidencia creíble significativa que soporta el uso de ciertos fármacos basados en fitocannabinoides en combinación con fármacos antipsicóticos atípicos. La justificación de esta situación se presenta a continuación .
Algunos cannabinoides vegetales son agentes efectivos para el
tratamiento de trastornos psicoticos o psicosis. Por ejemplo, el solicitante ha demostrado en su solicitud de patente co-pendiente WO 2005/000830 el uso de compuesto de tipo cannabicromeno (CBC) y derivados en el tratamiento de trastornos del humor. Los trastornos del humor a tratar se seleccionan dentro del grupo que consiste de: depresión mórbida o clínica; trastorno de humor unipolar; trastorno de humor bipolar; depresión sindrómica; trastorno de pánico y ansiedad .
Además, el solicitante describió también en su solicitud copendiente PCT/GB2007/0020216 el uso de compuestos de tipo cannabigerol (CBG) (incluyendo análogo de cannabigerol propilo (CBGV) ) y sus derivados en el tratamiento de trastorno del humor. De manera similar, los trastornos de humor a tratar se seleccionan dentro del grupo que consiste de: depresión mórbida o clínica; trastorno del humor unipolar; trastorno del humor bipolar; depresión sindrómica; trastorno de pánico y ansiedad.
Además de la evidencia que soporta el uso de cannabinoides específicos en el tratamiento de trastornos psicoticos, existe también evidencia creíble que soporta el uso de cannabinoides específicos para tratar numerosas enfermedades o condiciones como por ejemplo apoplejía, diabetes y otros trastornos metabólicos, en donde el uso de los fármacos antipsicóticos atípicos está contraindicado.
Por consiguiente, mientras se pueden utilizar cannabinoides simples en combinación con antipsicóticos atípicos, un enfoque preferido puede ser la utilización de combinaciones de cannabinoides que pueden o no estar presentes como extracto vegetal de cannabis. Según el extracto seleccionado, puede ser deseable eliminar selectivamente la totalidad de THC o THCA del extracto o bien eliminar una porción de THC o THCA del extracto.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
De conformidad con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de uno o varios fitocannabinoides con uno o varios fármacos antipsicóticos en la preparación de una formulación farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de psicosis o trastorno psicótico, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides se administra (n) separada, secuencial o simultáneamente con el fármaco antipsicótico o con los varios fármacos antipsicóticos .
Preferentemente, el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides se selecciona (n) dentro del grupo que consiste de: cannabidiol (CBD) ,- ácido cannabidiólico (CBDA) ; tetrahidrocannabidivarina (THCV) ; ácido tetrahidrocannabidivarínico (THCVA) ; cannabicromeno (CBC) ; ácido cannabicroménico (CBCA) ; cannabigerol (CBG) y ácido cannabigerólico (CBGA) .
Preferentemente, los varios fitocannabinoides están presentes en forma de extracto vegetal de cannabis que, según la composición del extracto, puede presentar la remoción selectiva de la totalidad de THC o THCA o bien de una parte de THC o THCA.
Con mayor preferencia, el extracto cannabinoide de por lo menos una planta de cannabis es una sustancia farmacéutica botánica .
Preferentemente, el extracto cannabinoide de por lo menos una planta de cannabis se produce mediante extracción con CO2 supercritico o subcrítico.
Alternativamente, el extracto cannabinoide de por lo menos una planta de cannabis se produce mediante el hecho de poner en contacto material vegetal con un gas calentado a una temperatura que es mayor que 100°C, suficiente para volatilizar uno o varios de los cannabinoides en el material vegetal para formar un vapor, y condensar el vapor para formar el extracto.
Alternativamente, el cannabinoide o los varios cannabinoides, incluyendo fitocannabinoides, pueden estar presentes en forma sustancialmente pura o aislada.
Una preparación "sustancialmente pura" de cannabinoide se define como una preparación que tiene una pureza cromatográfica (del cannabinoide deseado) superior a 90%, con mayor preferencia superior a 95%, con preferencia aún mayor
superior a 96%, con mayor preferencia superior a 97%, con preferencia aún mayor superior a 98%, con preferencia aún mayor superior a 99%, y de manera muy especialmente preferente superior a 99.5%, de conformidad con lo determinado por normalización de área de un perfil HPLC.
Preferentemente, el cannabinoide sustancialmente puro utilizado en la presente invención está sustancialmente libre de otros cannabinoides que ocurren en la naturaleza o sintéticos, incluyendo cannabinoides que ocurren naturalmente en plantas de cannabis. En este contexto, "sustancialmente libre" puede referirse al hecho que ningún cannabinoide fuera del cannabinoide meta puede detectarse a través de HPLC.
Cannabinoides sustancialmente puros pueden prepararse a partir de una sustancia farmacéutica botánica. Una técnica ha sido establecida por el solicitante y se describe en su patente del Reino Unido otorgada GB2393721.
En otro aspecto de la presente invención, el cannabinoide se encuentra en una forma sintética.
Referencias a cannabinoides, particularmente con relación al uso terapéutico, se entenderán como incluyendo también sales farmacéuticamente aceptables del cannabinoide. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o ésteres preparados a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos, como lo sabe bien una
persona con conocimientos en la materia. Muchas bases orgánicas e inorgánicas adecuadas se conocen en la técnica. El alcance de la presente invención se extiende también a derivados de cannabinoides que conservan la actividad deseada. Derivados que conservan sustancialmente la misma actividad que el material inicial, o que presentan más preferentemente una actividad mejorada, pueden ser producidos de conformidad con principios estándares de química médica bien conocidos en la técnica. Tales derivados pueden presentar un menor grado de actividad que el material inicial en la medida en que conservan una actividad suficiente para presentar efectividad terapéutica. Los derivados pueden presentar mejoras en otras propiedades que son deseables en agentes farmacéuticamente activos, como por ejemplo una solubilidad mejorada, una menor toxicidad, una absorción mejorada, etc.
Preferentemente, el cannabinoide combinado con el fármaco antipsicótico se formula como composición farmacéutica que comprende además uno o varios vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención abarca también composiciones farmacéuticas que comprenden cannabinoides o sales f rmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos en combinación con fármacos antipsicóticos , formulados en formas de dosificación farmacéuticas, conjuntamente con vehículos farmacéuticamente
aceptables adecuados tales como diluyentes, rellenadores , sales, amortiguadores, estabilizadores, solubilizadores , etc. La forma de dosificación puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar condiciones tales como pH, osmolaridad, sabor, viscosidad, esterilidad, lipofilicidad, solubilidad, etc. La elección de diluyentes, vehículos o excipientes dependerá de la forma de dosificación deseada que podrá depender a su vez de la vía de administración contemplada.
Formas de dosificación adecuadas incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, formas sólidas de dosificación, por ejemplo tabletas, cápsulas, polvos, gránulos dispersables , grageas y supositorios, incluyendo formulaciones de liberación prolongada y formulaciones de liberación retardada. Polvos y tabletas comprenderán generalmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% de ingrediente activo. Vehículos sólidos y excipientes adecuados son generalmente conocidos en la técnica e incluyendo, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, etc. Tabletas, polvos, grageas y cápsulas son todas formas de dosificación adecuadas para administración oral.
Las formas de dosificación líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Preparaciones en forma líquida pueden ser administradas por inyección o infusión intravenosa, intracerebral , intraperitoneal , parenteral o
intramuscular. Formulaciones inyectables estériles pueden comprender una solución o suspensión estéril del agente activo en un diluyente o solvente no tóxico, farmacéuticamente aceptable. Formas de dosificación liquidas incluyen también soluciones o rocíos para administración intranasal, bucal o sublingual. Preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo que pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un gas comprimido inerte.
Se abarcan también formas de dosificación para administración transdérmica , incluyendo cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones. Estas formas de dosificación pueden estar incluidas en parches transdérmicos de tipo matriz o de tipo depósito que son generalmente conocidos en la técnica.
Las preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas apropiadamente en forma unitaria de dosificación, de conformidad con procedimientos estándares de la formulación farmacéutica. La cantidad de compuesto activo por dosis unitaria puede variar según la naturaleza del compuesto activo y el régimen de dosificación contemplado. En general, estará dentro de un rango de 0.1 mg a 5000 mg por dosis unitaria .
Preferentemente, el fármaco antipsicótico o los varios fármacos antipsicóticos son fármacos antipsicóticos atípicos .
Con mayor preferencia, el fármaco antipsicótico atípico se selecciona dentro del grupo que consiste de: aripiprazol; risperidona, paliperidona ; ziprasidona ; olanzapina; quetiapina; clozapina; sulpirida; amisulprida ; iloperidona ; cariprazina ; asenapina.
Con mayor preferencia, el fármaco antipsicótico atípico es aripiprazol, que puede encontrarse en forma de su sal farmacéuticamente aceptable, solvatos adecuados (hidrato, etanolato, etc.), metabolitos, cristales anhidros, etc., de conformidad con lo presentado en el documento WO 2004/060374. El aripiprazol, que se conoce también como 7- { 4- [ 4- ( 2 , 3-diclorofenil ) -1-piperazinil] butoxi } -3 , -dihidro-2 ( 1H) -quinolinona, es un compuesto de carbostirilo y es útil para el tratamiento de la esquizofrenia (EP 0 367 141, Patente Norteamericana No. 5,006,528). El aripiprazol, que se conoce también como 7- { 4- [4- ( 2 , 3-diclorofenil ) -1-piperazinil ] butoxi } -3 , 4-dihidrocarbostiril- , Abilify, OPC-14597, OPC-31 y BMS-337039. El aripiprazol posee actividad agonista de receptor 5-HT1A y se conoce como compuesto útil para el tratamiento de tipos de depresión y depresiones refractarias, como por ejemplo depresión endógena, depresión mayor, melancolía y similares (WO 02/060423, Solicitud de Patente Norteamericana 2002/0173513A1) . El aripiprazol tiene actividad como agonista en los receptores de serotonina y receptores de dopamina, y actúa como un agonista o agonista
parcial del receptor de serotonina 5-HTlA y como agonista o agonista parcial en el receptor D.sub.2 de dopamina . El aripiprazol es un estabilizador del sistema dopamina-serotonina. Metabolitos de aripiprazol están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Un metabolito de aripiprazol de este tipo se conoce como deshidroaripiprazol . Metabolitos preferidos del aripiprazol incluidos dentro del marco de la presente invención se indican a través de las designaciones siguientes: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 y DCPP. El aripiprazol y los metabolitos de aripiprazol a utilizar en la presente invención pueden asumir cualquier forma, por ejemplo, bases libres polimorfismos de cada tipo de cristal, hidrato, sales (sales de adición de ácido, etc.) y similares. Entre estas formas, los cristales aripiprazol anhidro B representan una forma preferida. En cuanto al método para la preparación de los cristales de aripiprazol anhidro B, por ejemplo tales cristales se preparan mediante el calentamiento del hidrato de aripiprazol A cuyos detalles se muestran en el documento WO 2004/060374. La dosificación del fármaco utilizado dentro del fármaco de la presente invención es determinada tomando en cuenta las propiedades de cada fármaco constituyente a combinar, las propiedades de la combinación farmacéutica, y los síntomas del paciente.
El aripiprazol o un metabolito, como por ejemplo
deshidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP se utilizará generalmente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 100 mg/una vez al día (o de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/dos veces al día) , y con mayor preferencia en una cantidad de aproximadamente 1 a 30 mg/una vez al día (o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 mg/dos veces al día) .
En términos generales, la proporción en peso entre los cannabinoides y el fármaco antipsicotico se determina tomando en cuenta las propiedades de cada fármaco constituyente a combinar, las propiedades de la combinación de fármacos y los síntomas del paciente. Preferentemente, la proporción en peso se encuentra dentro de un rango de aproximadamente 1 parte en peso del cannabinoide por aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 partes en peso del antipsicotico, con mayor preferencia dentro de un rango de aproximadamente 1 parte en peso del cannabinoide por aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 partes en peso del antipsicotico.
Con mayor preferencia, el cannabinoide es un fitocannabinoide que puede estar presente como compuesto sintetizado, compuesto aislado, o extracto que contiene uno o varios otros fitocannabinoides y otros constituyentes vegetales en cantidades variables . El extracto puede haber tenido cannabinoides individuales, como por ejemplo THC, selectivamente removidos en su totalidad o en parte.
Ejemplos de extractos de fitocannabinoides adecuados se ilustran en la Tabla 1:
Los componentes de los extractos vegetales de THCV y CBD utilizados en los ejemplos siguientes se describen en la Tabla 1 abajo.
Tabla 1 : Componentes de extractos vegetales de THCV y CBD de
Sesquiterpenos 2.0
Preferentemente, la psicosis o el trastorno psicotico a tratar se selecciona dentro del grupo que consiste de. esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme (episodio esquizofrénico agudo); trastorno esquizoafectivo ; trastorno bipolar I (manía, trastorno maníaco, psicosis maniacodepresiva) ; trastorno bipolar II; trastorno depresivo mayor con característica psicótica (depresión psicótica) ; trastornos de delirio (paranoia) ; trastornos psicótico compartido (trastorno de paranoia compartida); trastorno psicótico breve (psicosis reactiva no específica y otras) ; trastorno psicótico no especificado de otra forma (psicosis no especificada) ; trastornos de la personalidad paranoide; trastorno de la personalidad esquizoide; y trastornos esquizotípicos de la personalidad.
De conformidad con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona el uso de uno o varios fitocannabinoides con uno o varios fármacos antipsicóticos en la fabricación de una formulación farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de la psicosis o un trastorno psicótico en niños y jóvenes, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides se administra (n) separada, secuencial o simultáneamente con el fármaco antipsicótico o los varios fármacos antipsicóticos.
De conformidad con un tercer aspecto de la presente invención
se proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la psicosis o un trastorno psicótico, que comprende la administración a un sujeto que lo requiere de una cantidad terapéutica efectiva de uno o varios fitocannabinoides en combinación con uno o varios fármacos antipsicóticos .
El sujeto puede ser un adulto, niño o joven.
De conformidad con un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de psicosis o trastorno psicótico, que comprende uno o varios fitocannabinoides y uno o varios fármacos antipsicóticos, para administración separada, secuencial o simultánea.
Ciertos aspectos de la presente invención se describen adicionalmente con referencia a los ejemplos siguientes y a los datos presentados a continuación en donde:
La figura 1 ilustra el régimen de dosificación en un experimento de evitación condicionada utilizando el cannabinoide CBD con el antipsicótico atípico aripiprazol APZ;
la figura 2 ilustra el régimen de dosificación en un experimento de evitación condicionada utilizando el cannabinoide THCV con el antipsicótico atípico aripiprazol; la figura 3 ilustra los efectos de THCV, APZ y la combinación THCV y APZ en dosis individualmente sub-efectivas ;
la figura 4 ilustra los efectos de THCV, APZ y la combinación
THCV y APZ en dosis individualmente efectivas;
la figura 5 ilustra el régimen de dosificación utilizado en un estudio de catalepsia y ptosis con CBD y THCV, respectivamente ;
la figura 6a ilustra la acción de aripiprazol solo;
la figura 6b ilustra el efecto de combinación con CBD;
la figura 6c ilustra el efecto de combinación con THCV;
la figura 7 ilustra el efecto de combinación de aripiprazol y
CBD sobre dosis inducida por aripiprazol; y
la figura 8 ilustra el efecto de combinación de aripiprazol y THCV sobre ptosis inducida por aripiprazol.
DESCRIPCIÓN ESPECÍFICA
Además de los datos presentados en el documento O 2005/000830 y en el documento PCT/GB2007/0020216 que indican que ciertos cannabinoides actúan como antipsicóticos per se, se presenta aquí evidencia adicional que soporta la razón por la cual el uso de uno o varios cannabinoides en combinación con un fármaco antipsicótico atípico será probablemente más benéfica que el antipsicótico atípico solo.
Los ejemplos 1 y 2 describen el uso de una combinación de los cannabinoides tetrahidrocannabivarina (THCV) y cannabidiol (CBD) en un modelo de ratón con obesidad inducida por dieta con el objeto de demostrar los efectos metabólicos de los cannabinoides y por implicación los beneficios potenciales para contrarrestar algunos de los efectos colaterales que
resultan del uso de antipsicoticos atípicos .
El ejemplo 3 describe cómo el cannabinoide CBD es un agonista de PPARy, y ofrece evidencia adicional de los beneficios potenciales para contrarrestar algunos efectos colaterales comunes que resultan del uso de antipsicoticos atípicos, demostrando que los ligandos de PPARy tienen efectos benéficos en diabetes tipo 2 y en el sistema cardiovascular. Los ejemplos 4 a 5 son resultados obtenidos a partir de estudios farmacológicos in vivo:
El ejemplo 4 es un estudio de respuesta de evitación condicionada que es un modelo de animal para eficacia y estudió combinaciones de aripiprazol con THCV;
El ejemplo 5 es un estudio de cataleptogenicidad que es un modelo de animal para efectos colaterales extrapiramidales y estudió combinaciones de aripiprazol con CBD (5a) y THCV (5b) .
Ejemplo 1:
Se efectuó un estudio de dosis única aguda en donde ratones con obesidad inducida por dieta recibieron ya sea:
- THCV puro (0.3 mg/kg) + CBD BDS (CBD a 0.3 mg/kg) ; ó
- THCV puro (3.0 mg/kg) + CBD BDS (CBD a 3.0 mg/kg) .
Los ratones con obesidad inducida por la dieta son un modelo estándar para evaluar agentes que afecten probablemente síntomas metabólicos incluyendo obesidad, diabetes de tipo 1 o 2 y dislipidemia .
Se están examinando antagonistas de CBi como agentes potenciales antiobesidad y rimonabant ha sido aprobado. Rimonabant muestra efectos antiobesidad en modelos de roedores y seres humanos. Aun cuando en modelos de roedores reduce la ingesta de alimentos durante los primeros días, el efecto antiobesidad a largo plazo parece ser más relacionado con el incremento del gasto de energía, posiblemente mediado a través de una liberación incrementada de adiponectina a partir del tejido adiposo.
THCV y CBD son productos naturales con actividad significativa en el receptor CBi . El ejemplo descrito aquí fue diseñado para explorar los efectos antiobesidad y metabólicos consecuenciales mediante la medición de la ingesta de alimentos y cambio de peso corporal después de una dosis única de la combinación de cannabinoides .
A los animales se les administró el producto justo antes de apagar las luces y la ingesta de alimentos fue medida a las dos horas, cuatro horas y 24 horas.
Resultados :
No se observaron diferencias en cuanto al efecto después de una sola dosis con relación al peso corporal de los animales en estudio que recibieron la combinación de THCV y CBD en comparación con animales de control después de la dosis única (datos no ilustrados) .
Sin embargo, se observó una reducción de la cantidad de
alimento consumido durante 24 horas en los animales tratado con la combinación de THCV y CBD como se muestra en la Tabl 2 abajo.
Tabla 2 : Consumo de alimentos
Como se puede observar a partir de los resultados arriba, dosis única de THCV y CBD combinados resultó en la reducción de la ingesta de alimentos dentro de 4 horas de la administración. Esta reducción se siguió observando 24 horas después de la administración. La reducción de ingesta de alimentos fue más notable en el grupo de dosis más alta.
Ej emplo 2 :
Se efectuó un estudio de 28 días de administración crónica, en donde ratones con obesidad inducida por la dieta recibieron diariamente a las 09:00 mediante alimentación forzada ya sea:
- THCV puro (0.3 mg/kg) + CBD BDS (CBD a 0.3 mg/kg); ó
- THCV puro (3.0 mg/kg) + CBD BDS (CBD a 3.0 mg/kg) .
Los animales fueron aclimatados durante los días 1-2 del
estudio, y la administración empezó el día 3.
Mediciones fueron tomadas con el objeto de proporcionar datos para lo siguiente:
- Ingesta de alimentos y agua (diariamente) ;
- Peso corporal (dos veces a la semana) ;
- Gasto de energía durante 24 horas (Días 3 y 10);
- Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (OGTT, carga de glucosa 3 g/kg) en ratones en ayunas durante 5 horas) (Días 7 y 21) ;
- Respuesta térmica a un alimento mixto (Día 17)
- Composición corporal (% de grasa corporal) por Dexascan en ratones anestesiados (Día 28)
- Medición de la longitud nariz-ano (Día 28)
- Muestra de sangre de ratones alimentados para medición de glucosa, lactato, insulina, triglicéridos , colesterol, HDL-colesterol (Día 28);
- Muestra de sangre de ratones en ayunas para medición de glucosa, ácidos grasos libres, insulina y adiponectina (Día 30) ; y
- Niveles de fármaco 2-3 horas después de administración y nivel de endocannabinoide (Día 30) .
Es provechoso saber sí o no los efectos antiobesidad son una pérdida de masa de grasa (deseable) o una pérdida proporcional de grasa y tejido magro (indeseable) . Estos datos fueron logrados a través de una medición Dexascan y
medición de la concentración plasmática de leptina que se sabe se correlaciona con la masa de tejido adiposo.
El gasto de energía fue medido mediante calorimetría directa en dos oportunidades con el objeto de ver si existe ya sea un proceso de tolerancia o un proceso de inducción. Además de la tasa metabólica de 24 horas, se determinó la respuesta térmica a una comida mixta. Estudios sobre rimonabant han mostrado una regulación ascendente de mRNA de adiponectina en tejido adiposo. Esta citocina se considera ahora como un componente importante del sistema de control del balance energético. Además, ratones noqueados en cuanto a adiponectina son obesos y resistentes a la insulina y la administración de adiponectina recombinante a ratones con obesidad genética e inducida por la dieta reduce la masa grasosa y mejora la acción de la insulina. Por consiguiente, la adiponectina puede ser un mediador de los procesos de desperdicio de energía.
La pérdida de grasa corporal y el incremento del gasto de energía mejoran ambos la sensibilidad a la insulina. Esto fue determinado a partir de concentraciones de glucosa e insulina en ratones en ayunas durante 5 horas y mediante la medición de la tolerancia a la glucosa.
Se determinaron también los efectos potenciales sobre líquidos plasmáticos.
Resultados:
Tabla 3 : Gasto de energía durante 24 horas
Tabla 4: Gasto de energía por Kg durante 24 horas
Tanto la dosis como la dosis baja de combinación de THCV + CBD incrementó el gasto energético de los animales 24 horas después de la administración.
Tabla 5 : Gasto de energía durante 3 horas
Tabla 6 : Gasto de energía por Kg durante 3 hora
Gasto de Energía
(kJ/h/animal )
AUC
Control 400
THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg) 510
THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg) 500
Tanto la dosis alta como la dosis baja de combinación de THCV + CBD mejoró significativamente el gasto de energía 3 horas después de la administración.
Tabla 7 : Incremento de peso corporal
Ni la dosis baja ni la dosis alta de la combinación de la combinación THCV + CBD redujo la cantidad de incremento de peso corporal en comparación con el grupo de control.
Tabla 8: Ingesta de alimento por animal
La ingesta de alimento acumulada se elevó generalmente en el
período de administración de 28 días en todos los grupos. La dosis más baja de combinación de THCV + CBD produjo la ingesta menor.
Tabla 9 : Prueba de tolerancia a la glucosa
Tabla 10: Prueba de tolerancia a la glucosa (AUC)
Ninguna combinación de THCV + CBD mejoró la tolerancia a la glucosa de los animales estudiados.
Tabla 11: insulina plasmática 30 minutos antes de administración
Control 9000 13000
THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg) 7500 11000
THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg) 12500 8500
Los niveles plasmáticos de insulina fueron mejorados por la dosis más elevada de combinación de THCV + CBD.
Tabla 12 : Niveles de glucosa en estado alimentado
Tabla 13: Niveles de glucosa en ayunas
Las concentraciones de glucosa en sangre en estado alimentado y en ayunas se elevaron en ambos grupos de estudio en comparación con el control .
Tabla 14: Grasa corporal total
Grasa corporal
(g) (%)
Control 33 62.0
THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg) 33 61.5
THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg) 31 60.0
La cantidad de grasa corporal en los animales tratados con combinación de THCV + CBD presentó una tendencia a la reducción especialmente en la dosis más alta. Se observará que cualquier efecto pudo haber sido enmascarado por una ingesta incrementada de alimento.
Tabla 15: Longitud ano
Tabla 16: Niveles de triglicérido
El nivel de triglicéridos fue ligeramente incrementado tanto en el caso de la dosis baja como en el caso de la dosis alta de THCV + CBD.
Tabla 17 : Niveles de colesterol totales
Niveles de colesterol
( [colesterol en sangre] mmol/L)
Control 5.5
THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg) 7.2
THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg) 4.1
Como se puede observar arriba, la concentración de colesterol total en sangre fue muy reducida por la dosis más elevada de THCV + CBD combinados .
Tabla 18: Niveles de HDL colesterol
La tabla arriba demuestra que la concentración de HDL colesterol en sangre fue dramáticamente incrementada tanto en el caso de la dosis baja como en el caso de la dosis alta de la combinación de THCV + CBD.
Conclusiones :
* THCV puro + CBD BDS reduce el porcentaje de grasa corporal;
* THCV puro + CBD BDS incrementa significativamente el gasto de energía (dosis baja y dosis alta) ;
* THCV puro + CBD BDS produjo una reducción mayor de los
niveles de colesterol total (dosis alta) ;
* THCV puro + CBD BDS produjo un incremento mayor de los niveles de HDL colesterol (niveles de dosis baja y alta) .
Ejemplo 3 :
El ejemplo descrito abajo investigó sí o no los cannabinoides , cannabidiol (CBD) y tetrahidrocannabivarina (THCV) , actúan a través del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARy) , que se sabe es activado por ?9-tetrahidrocannabinol .
Los agonistas de la isoforma PPARy mejoran la sensibilidad a la insulina y son frecuentemente utilizados en el manejo de diabetes de tipo 2. Además, agonistas de PPARy presentan efectos cardiovasculares positivos que incluyen evidencia in vitro de disponibilidad incrementada de óxido nítrico (NO) , y reducciones in vivo de presión sanguínea y atenuación de la ateroesclerosis .
Algunos de los efectos benéficos de ligandos de PPARy son causados por las acciones antiinflamatorias de la activación de PPARy incluyendo inhibición de citocina proinflamatoria , incremento de citocinas antiinflamatorias, así como inhibición de la expresión de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) . Por consiguiente, se cree que el uso de ligandos de PPARy puede ser una opción de tratamiento útil en el manejo farmacéutico de síndrome metabólico o enfermedades y condiciones asociadas con un riesgo incrementado de síndrome
metabólico, y por consiguiente puede contrarrestar los efectos colaterales asociados con el uso de fármacos antipsicóticos atípicos.
Estudios vasculares in vitro efectuados en aortas aisladas de rata por electromiografía . La activación de PPARy fue investigada utilizando ensayos de gen reportero, un ensayo de competencia por unión con PPARy y un ensayo de adipogénesis . Tanto THCV como CBD fueron disueltos en etanol para lograr una concentración madre de 10 mM y se efectuaron diluciones adicionales utilizando agua destilada.
Resultados :
Efectos dependientes del tiempo de CBD y THCV en la aorta
CBD (10 pm) causó una relajación dependiente del tiempo significativa de la aorta de rata en comparación con control de vehículo en todos los puntos de tiempo en el transcurso de dos horas (2 horas, vehículo 19.7 ± 2.4% en comparación con CBD 69.7 ± 4.0% relajación, n=13, p<0.001 ) . Después de 2 horas, la relajación residual (el efecto vaso relajante de CBD menos el efecto vaso relajante de vehículo y tiempo) fue 50.1 ± 3.3% de relajación.
CBD no tuvo ningún efecto sobre la tensión basal con el paso del tiempo (2 horas, vehículo -0.02 ± 0.01 g en comparación con CBD -0.03 ± 0.01 g, n=7 ) .
En aortas pre-contraídas , THCV (10 µ?) no tuvo efecto sobre el tono hasta después de 105 minutos, y después de 120
minutos, la vasorelaj ación por THCV fue de 28.7 ± 4.6% de reíaj ación (n=10 ) , en comparación con 15.1 ± 4.6% (P<0.01) en arterias de control .
En presencia del antagonista de receptor PPARy G 9662 (1 µ?) , el efecto vaso relajante residual de CBD fue significativamente reducido después de una hora de incubación. El efecto vaso relajante de CBD fue similar en aortas de control y aortas con endotelio desnudo. De manera similar, en presencia del inhibidor de óxido nítrico sintasa, L-NAME (300 µ?) , el efecto vaso relajante residual de CBD no fue diferente de lo observado en condiciones de control.
El antagonista de receptor CBi AM251 (1 µ ) no afectó significativamente las respuestas vasculares dependientes del tiempo a CBD. El antagonista de receptor CB2 SR144528 (1 µ?) inhibió significativamente los efectos vaso relajantes residuales de CBD entre 45 minutos y 90 minutos. El pretratamiento de arterias, ya sea con PTX (200 ng mi"1, 2 horas) o bien con capsaicina (10 µ?, 1 hora) no tuvo efecto sobre la respuesta vascular a CBD con el paso del tiempo.
Cuando arterias fueron contraídas con un amortiguador de potasio alto, no hubo ninguna diferencia en cuanto al efecto vaso relajante de CBD en comparación con control. En contraste, en vasos donde el tono fue inducido con U46619 en amortiguador libre del calcio, el efecto vaso relajante de CBD fue significativamente aminorado en comparación con el
control .
La potencia y respuesta de contracción máxima a la reintroducción de calcio en una solución de Krebs-Hensleit alta en potasio, libre de calcio, fue significativamente reducida en forma dependiente de la concentración en presencia de CBD de 1 µ? a 30 µ?. El bloqueador de canal de calcio, verapamil, provocó una vasorelaj ación significativa de vasos preconstraidos como CBD, pero con un inicio más rápido .
Efectos del tratamiento crónico de ratas con CBD sobre respuestas vasculares en arterias aisladas
Animales fueron tratados por 2 semanas, ya sea con vehículo o bien con CBD, y se efectuaron investigaciones de la función arterial .
En vasos mesentéricos de resistencia pequeña, las respuestas de contracción máximas a la metoxamina fueron significativamente menores en animales tratados con CBD que en animales tratados con vehículo (Rmax 1.56 ± 0.13 g vs CBD 2.20 ± 0.13 g incremento de tensión, n=7, P<0.001) . El tratamiento con CBD provocó una disminución adicional de la potencia de la metoxamina (pECso veh 5.94 ± 0.08 vs CBD 5.79 ± 0.10, P<0.05) .
Las respuesta máxima a la metoxamina en la aorta fue también significativamente más elevada en animales tratados con vehículo (2.32 ± 0.20 g incremento de tensión, n=6) en
comparación con animales tratados con CBD (1.63 ± 0.21 g incremento de tensión, n=7, P<0.001).
El tratamiento repetido con CBD no afectó las respuestas vasorelaj antes a la acetilcolina en arterias mesentéricas de pequeña resistencia. Sin embargo, en la aorta, el tratamiento con CBND, redujo significativamente la potencia de la acetilcolina (pECso de control 6.17 ± 0.31 vs tratado con CBD 5.37 ± 0.40, n=6, P<0.01) .
Ensayos de transactivación transcripcional
Para determinar sí o no CBD estimula PPARy, se efectuaron ensayos de transactivación en células homologas que sobre-expresan de manera transiente PPARy y RXRa en combinación con un gen reportero de luciferasa (3xPPRE TK luc) .
En estos ensayos, el agonista de PPARy sintético rosiglitazona (10 µ?) estimuló significativamente la actividad transcripcional de PPARy en comparación con células tratadas con vehículo transfectadas con ADN completo (148 ± 7 en comparación con 319 ± 7 actividad luciferasa relativa (por ng mi"1 de proteína) , P<0.01) .
De la misma manera, CBD estimuló también significativamente la actividad transcripcional de PPARy en comparación con células no tratadas a 10 µ? (305 ± 18 actividad de luciferasa relativa, P<0.01) y 20 µ? (470 ± 37 actividad luciferasa relativa, P<0.01) en forma dependiente de la concentración. THCV no tuvo efecto sobre la actividad transcripcional de
PPARy en ninguna concentración probada.
Inducción de diferenciación de adivositos
Células 3T3L1 fueron cultivadas hasta que estuviesen confluentes y después fueron tratadas durante 8 días ya sea con CBD o rosiglitazona. Las células fueron fijadas y teñidas con Rojo Aceite (Oil Red) 0 para identificar pequeñas gotas de grasa, cuya presencia indica diferenciación de fibroblastos en adipositos. Células no tratadas mostraron algunos signos de diferenciación, pero la mayoría de las células conservó su forma de huso con poca tinción Rojo Aceite (Oil Red) 0. La rosiglitazona indujo la diferenciación de células 3T3 Ll en adipocitos, como se pudo evidenciar a través de grandes cantidades de tinción Rojo Aceite (Oil Red) 0 e indicando una acumulación de pequeñas gotas de grasa dentro del citoplasma. En presencia de CBD, signos de acumulación de pequeñas gotas de grasa fueron aparentes en todas las concentraciones probadas de manera dependiente de la concentración.
Conclusiones :
Estos datos ofrecen una evidencia fuerte en el sentido que CBD es un agonista de PPARy, y sugieren un medio novedoso a través del cual se pueden provocar los efectos de CBD. Tomando en cuenta la evidencia que está surgiendo en el sentido que ligandos de PPARy tienen efectos benéficos en la diabetes de tipo 2, el sistema cardiovascular, y
potencialmente una amplia gama de otros trastornos, incluyendo cáncer, trastornos gastroinflamatorios y muchas enfermedades cutáneas, estos datos ofrecen evidencia en el sentido que los cannabinoides podrían ser útiles, entre otras cosas, para prevenir los síntomas metabólicos asociados con el uso de fármacos antipsicoticos.
E emplo 4
Metodología
Se evaluó el comportamiento de evitación condicionada mediante la utilización de dos cajas de escape-evitación (shuttle boxes) automáticas (46 cm de ancho X 19.5 cm de profundidad X 20 cm de altura, BIO medica, Ltd) , cada una colocada en una cámara con sonido atenuado. Cada ensayo consistió de un tono de advertencia de 10 segundos (tono de 105 dB) como estímulo condicionado (CS) seguido por un choque en la pata durante 10 segundos (1 mA) como estímulo no condicionado (US) y un intervalo entre ensayos de 15-75 segundos (media: 45 segundos) . El estímulo no condicionado (US) fue determinado cuando el animal saltó sobre el obstáculo de un compartimiento al otro o después de un tiempo de corte de 10 segundos. Cada rata fue colocada en uno de los compartimientos de la caja de escape-evitación (shuttle box) se permitió que la explorará libremente durante 1 minuto antes del primer ensayo. Durante la sesión de entrenamiento, se registraron tres tipos de respuesta:
*si ocurrió un cruce en la respuesta al estímulo condicionado solo, se registró un CAR;
* si ocurrió un cruce durante el período en el cual ocurrió el estímulo no condicionado, se registró una respuesta de escape ;
* si las ratas no reaccionaron se registro una falla de escape (EF) .
Animales
Especies/Cepa: rata/Wistar
Proveedor: Japan SLC, Inc
Sexo: Macho
Edad (al momento del inicio de la sesión de entrenamiento) : 6 semanas .
Cuando el animal efectuó exitosamente una tasa de evitación de más del 75% (15 CAR/20 ensayos) durante tres sesiones de entrenamiento consecutivas, fue definido como CAR bien entrenado y se utilizó para evaluar los efectos de los compuestos el día siguiente.
El régimen de administración para CBD es de conformidad con lo ilustrado en la figura 1 y para THCV es de conformidad con lo ilustrado en la figura 2. (Vehículo 1: goma arábiga al 5%, vehículo 2: EtOH : chremohor : solución salina = 1 : 1 : 18) . Se sintetizaron CBD y THCV y se utilizaron en este ejemplo. Resultados
Ejemplo 4
i) Efecto de aripoprazol APZ (7.5 mg/kg po) y THCV (60 mg/kg ip) en niveles de dosis subefectivas (cuando se utilizan solas) .
Los resultados se ilustran en la figura 3, que es una gráfica de barras que muestra el efecto de:
* vehículo 1 y vehículo 2 ;
* APZ y vehículo 2 ;
* THCV y vehículo 1; y
* APZ y THCV.
Sorprendentemente, se detectó un efecto de combinación.
+p < 0.05, **p < 0.01 (vs grupo de combinación) por prueba de Dunnett de 2 colas, n=9-10
Vehículo 1: goma arábiga al 5%
Vehículo 2: EtOH : chremohor : solución salina = 1:1:18
ii) Efecto de aripoprazol APZ (15 mg/kg po) y THCV (60 mg/kg ip) en niveles de dosis efectivas (cuando APZ se utiliza solo) .
Los resultados se ilustran en la figura 4, que es una gráfica de barras que muestra el efecto de:
* vehículo 1 y vehículo 2;
* APZ y vehículo 2 ;
* THCV y vehículo 1; y
* concentración de APZ y THCV.
Otra vez, se observó un efecto de combinación en estas dosis sobre CAR.
+p < 0.05, **p < 0.01 (vs grupo de combinación) por prueba de Dunnett de 2 colas, n=12
#p < 0.05 (vs grupo Vehículol+2) por prueba de Dunnett de 2 colas
Vehículo 1: goma arábiga al 5%,
Vehículo 2: EtOH: chremohor: solución salina = 1:1:18
Ejemplo 5
Efecto de CBD y THCV sobre la Catalepsia (5a) y Ptosis (5b) Metodología
Animales
Especies/Cepa: rata/Wistar
Proveedor: Japan SLC, Inc
Sexo : Macho
Edad (el día de la prueba) : 6-7 semanas.
Los animales fueron sometidos a un protocolo de conformidad con lo ilustrado en la figura 5.
Vehículo 1: goma arábiga al 5%,
Vehículo 2: EtOH: chremohor: solución salina = 1:1:18
Se sometieron las ratas a ayuno de 6 PM el día anterior al experimento hasta el sacrificio. Las ratas fueron pesadas y recibieron administración oral (PO) de aripiprazol . Después, las ratas recibieron inyección intraperitoneal (IP) de cannabinoides (CBD y THCV) 1 hora después de la administración de aripiprazol. La catalepsia y la ptosis fueron observadas 2, 4, 6, y 8 horas después de la
administración de aripiprazol . Para medición de catalepsia, las observaciones fueron efectuadas tres veces en cada punto de tiempo de observación. Los animales fueron forzados a colgarse de su pata delantera derecha en el borde superior de una lata de acero (diámetro: 6 cm, altura: 10 cm) . Cuando los animales permanecieron en la posición vertical no natural durante 30 segundos o más, fueron considerados como respondedores positivos para catalepsia.
La medición de la ptosis fue efectuada de la manera siguiente. Cada animal fue tomado individualmente de la jaula de origen y colocado en la mano del experimentador para observar los ojos. La calificación de la ptosis fue determinada para ambos ojos de conformidad con lo descrito abajo, y las calificaciones para los dos ojos fueron agregadas con el objeto de obtener la calificación total (calificación máxima, 8) .
0 : Normal
1: Ptosis leve (el párpado superior cubrió 1/4 del ojo)
2: Ptosis moderada (el párpado superior cubrió 1/2 del ojo) 3: Ptosis severa (el párpado superior cubrió 3/4 del ojo)
4: Ptosis completa (el párpado superior cubrió la totalidad del ojo)
Resultados
Ejemplo 5a
Los resultados en diferentes dosis se muestran gráficamente
en las figuras 6a/6b (APZ/CBD) y figuras 6a/6c (APZ/THCV) . Comparando la figura 6a con la figura 6b, resulta aparente que CBD (120 mg/kg, ip) redujo significativamente la catalepsia inducida por aripiprazol en ratas (total, p=0.0286; 8 horas, p=0.0339, por ecuaciones de estimación generalizada), es decir, se detectó un efecto de combinación. n=8
Vehículo 1: goma arábiga al 5%,
Vehículo 2: EtOH: chremohor : solución salina = 1:1:18
De manera similar, comparando la figura 6a con la figura 6c es evidente que THCV (60 mg/kg, ip) redujo significativamente la catalepsia inducida por aripiprazol en ratas (total, p=0.0073; 8 horas, p=0.0060, por ecuaciones de estimación generalizada) , es decir, se detectó un efecto de combinación. n=8
Vehículo 1: goma arábiga al 5%,
Vehículo 2: EtOH: chremohor: solución salina = 1:1:18
CBD y THCV fueron sintetizados y utilizados en este ejemplo.
Ejemplo 5b
Los resultados se muestran otra vez gráficamente en las figuras 7 (CBD y 8 (THCV) .
A partir de la figura 7 resulta evidente que CBD (120 mg/kg, ip) redujo significativamente la ptosis inducida por aripiprazol en ratas (fármaco (CBD), p<0.01; Interacción, p<0.01, por ANOVA de 2 sentidos), es decir, se detectó un
efecto de combinación.
**p < 0.01 por la prueba de Suma de Rangos de Wilcoxon con corrección de Bonferroni, n=8,
Vehículo 1: goma arábiga al 5%,
Vehículo 2: EtOH: chremohor: solución salina = 1:1:18
De manera similar a partir de la figura 8, se desprende que THCV (60 mg/kg, ip) redujo significativamente la ptosis inducida por aripiprazol en ratas (Fármaco (THCV), p <0.01; Interacción, p<0.01, por ANOVA de 2 2 sentidos), es decir, se detectó un efecto de combinación.
**p < 0.05 por la prueba de Suma de Rangos de Wilcoxon con corrección de Bonferroni, n=8,
Vehículo 1: goma arábiga al 5%,
Vehículo 2: EtOH: chremohor: solución salina = 1:1:18
CBD y THCV fueron sintetizados y utilizados en este ejemplo. Estos ejemplos, juntos con evidencia previamente reportada demuestran que el uso de varios fitocannabinoides diferentes en combinación con fármacos antipsicóticos puede ser un tratamiento más benéfico que el uso de la medicación antipsicótica sola, puesto que pueden permitir la reducción o la eliminación de los efectos colaterales indeseables de los fármacos antipsicóticos y pueden además ofrecer efectos antipsicóticos adicionales.
Claims (17)
1. El uso de uno o varios fitocannabinoides , seleccionados dentro del grupo que consiste de THCV y/o CBD, con un fármaco antipsicotico atípico en la preparación de una formulación farmacéutica para uso en la prevención y tratamiento de psicosis o trastorno psicótico, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides se administra (n) separada, secuencial o simultáneamente con el fármaco antipsicotico atípico con el objeto de reducir o eliminar los efectos colaterales indeseables del fármaco antipsicotico atípico y/o proporcionar efectos antipsicoticos adicionales.
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde los efectos colaterales indeseables que son reducidos o removidos se seleccionan dentro del grupo que consiste de: obesidad; catalepsia; y ptosis.
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde los efectos antipsicoticos adicionales llevan una dosis subefectiva del fármaco antipsicotico a un nivel de dosis efectiva .
4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno o varios fitocannabinoides está(n) presente (s) en forma de un extracto de planta de cannabis que, según la composición del extracto, presenta la remoción selectiva de la totalidad o una parte de THC o THCA.
5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides están en forma de una sustancia farmacéutica botánica.
6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sustancia farmacéutica botánica comprende todos los fitocannabinoides que ocurren naturalmente en la planta.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides se encuentran en forma sustancialmente pura.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides se encuentran en forma aislada.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides se encuentran en una forma sintética.
10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides está(n) combinado ( s ) con el fármaco antipsicotico atípico y formulado (s) como composición farmacéutica que comprende además uno o varios vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco antipsicotico atípico se selecciona dentro del grupo que consiste de: aripiprazol ; risperidona; paliperidona ; ziprasidona; olanzapina; quetiapina; clozapina; sulpirida; amisulprida; iloperidona; cariprazina; y asenapina.
12. El uso de conformidad la reivindicación 11, en donde el fármaco antipsicotico atípico es aripiprazol.
13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la psicosis o el trastorno psicótico a tratar se selecciona dentro del grupo que consiste de: esquizofrenia; trastorno esquizofreniforme (episodio esquizofrénico agudo) ; trastorno esquizoafectivo ; trastorno bipolar I (manía, trastorno maniaco, psicosis maniacodepresiva) ; trastorno bipolar II; trastorno depresivo mayor con característica psicótica (depresión psicótica) ; trastornos de delirio (paranoia) ; Trastorno Psicótico Compartido (trastorno de paranoia compartida); trastorno psicótico breve (psicosis reactiva no especificada y otras) ; trastorno psicótico no especificado de otra forma (psicosis no especificada) ; trastorno de personalidad paranoide; trastorno de personalidad esquizoide; y trastorno de personalidad esquizotípico .
14. Uso de un fitocannabinoide o de varios fitocannabinoides , seleccionado ( s) dentro del grupo que consiste de THCV y/o CBD, con un fármaco antipsicotico atípico en la preparación de una formulación farmacéutica para uso en la prevención o en el tratamiento de psicosis o un trastorno psicótico en niños y jóvenes, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides se administra (n) separada, secuencial o simultáneamente con el fármaco antipsicotico atípico con el objeto de reducir o eliminar los efectos colaterales indeseables del fármaco antipsicotico atípico y/o proporcionar efectos antipsicoticos adicionales.
15. Un método para el tratamiento o la prevención de la psicosis o un trastorno psicótico, que comprende la administración a un sujeto que lo requiere de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o varios fitocannabinoides seleccionado ( s ) dentro del grupo que consiste de THCV y/o CBD, con un fármaco antipsicotico, en donde el cannabinoide o los varios cannabinoides se administran separada, secuencial o simultáneamente con el fármaco antipsicotico con el objeto de reducir o eliminar los efectos colaterales indeseables del fármaco antipsicotico atípico y/o proporcionar efectos antipsicoticos adicionales.
16. Un método para el tratamiento o la prevención de la psicosis o un trastorno psicótico en un niño o joven, que comprende la administración a un sujeto que lo requiere de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o varios fitocannabinoides seleccionado ( s ) dentro del grupo que consiste de THCV y/o CBD, en combinación con un fármaco antipsicotico atípico, en donde el fitocannabinoide o los varios fitocannabinoides se administra (n) separada, secuencial o simultáneamente con el fármaco antipsicótico at pico con el objeto de reducir o eliminar los efectos colaterales indeseables del fármaco antipsicótico atipico y/o proporcionar efectos antipsicóticos adicionales.
17. Una formulación farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de la psicosis o un trastorno psicótico, que comprende uno o varios fitocannabinoides seleccionado ( s ) dentro del grupo que consiste de THCV y/o CBD, y un fármaco antipsicótico atipico, para administración separada, secuencial, o simul áneamente con el objeto de reducir o eliminar los efectos colaterales indeseables del fármaco antipsicótico atipico y/o proporcionar efectos antipsicóticos adicionales.
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