CN101939017A - 大麻素在与抗精神病药物组合中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种或多种大麻素在与一种或多种抗精神病药物组合中用于预防或治疗精神病和精神障碍中的用途。优选地，一种或多种大麻素选自：大麻二酚(CBD)；大麻二酚酸(CBDA)；四氢次大麻酚(THCV)；四氢次大麻酚酸(THCVA)；大麻环萜酚(CBC)；大麻环萜酚酸(CBCA)；大麻萜酚(CBG)和大麻萜酚酸(CBGA)。优选地，抗精神病药物为非典型抗精神病药物。

Description

大麻素在与抗精神病药物组合中的用途
发明背景
精神病和精神障碍被用来描述具有同真实相联系丧失的患者。
精神病和精神障碍可导致许多症状，包括：幻觉，其病人感觉到不存在的事情；妄想，其病人具有不以真实为基础的信念；在清晰思维上的问题；和不能认识到其错误的任何事情。
下列目录说明了许多这些疾病的状态，其多数在美国精神病学协会2000年出版的″Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，text revision″(DSM-IV-TR)中进行的分类：精神分裂症；精神分裂症样障碍(急性精神分裂症发作)；情感分裂障碍；双相I型障碍(躁狂、躁狂性障碍、躁狂抑郁性精神病)；双相II型障碍；伴精神病特征的重性抑郁障碍(精神病性抑郁症)；妄想性障碍(delusionaldisorders)(偏执狂)；感应性精神障碍(感应性偏执狂障碍)；短时精神障碍(其他的和非特定的反应性精神病)；未另行规定的精神障碍(非特定的精神病)；偏执型人格障碍；分裂型人格障碍；和精神分裂型人格障碍。
精神分裂症是一种复杂的疾病，其患者在理解真实和虚幻体验之间的差异上有困难。患有精神分裂症的患者在逻辑思维以及对社会和其他情况的正常情绪反应上也有困难。
精神分裂症可呈现不同的类型：紧张型精神分裂症，其患者患有运动失调、木僵、消极性(negativity)、僵化、激越、和不能照顾其个人需求和对疼痛刺激减少的敏感性；偏执型精神分裂症，其患者患有迫害或夸大性质的妄想性思维、焦虑、愤怒、暴力和激辩；以及混乱型精神分裂症，其患者是语无伦次的，显示出退化的行为、妄想、幻觉、不适当的笑声、反复性的怪癖和社交退缩。
患者还可患有一种或多种亚型症状或者可具有突出症状的减轻但仍可具有一些特征例如幻觉。
精神分裂症样障碍(急性精神分裂症发作)的特征在于存在一些精神分裂症的症状，包括：妄想、幻觉、混乱的言论、混乱或紧张性精神分裂症的行为、和阴性症状。该障碍-包括其前驱的、活动的和残余的阶段-持续时间超过1个月但少于6个月。
情感分裂障碍的症状在患者与患者个体之间可以有所很大不同。许多患者患有情绪、日常功能或侵入性想法的问题。其他症状可包括兴奋的、夸大的或低落的情绪；易怒和脾气控制性差；食欲、精力和睡眠的变化；幻觉(尤其是幻听)；关系妄想；偏执狂；与卫生学有关的变坏和混乱的或不合逻辑的言论。
情感分裂障碍的特征为严重症状和改善的循环出现。
双相I型障碍(躁狂、躁狂性障碍、躁狂抑郁性精神病)的特征在于从低(强烈的抑郁和绝望的情感)到高(得意洋洋的情感，称为“躁狂症”)变化的情绪波动，并且可以是混合的，例如抑郁情绪可与烦乱不安和活动过度相结合。通常是经历抑郁和躁狂性发作。
双相II型障碍的特征在于轻躁狂发作以及至少一种重性抑郁发作。轻躁狂发作不会引起过分躁狂(即不会引起社会或职业的损害，且无精神病特征)。双相II型是更加难以诊断的，因为轻躁狂发作可能仅仅为成功高产时段而出现，且其报告比令人苦恼的抑郁症更少见。精神病可以出现躁狂和重性抑郁发作，但不出现轻性躁狂。至于这两种障碍，有许多区分符以指示该障碍的呈现和过程，包括“慢性”、“快速循环”、“紧张型精神分裂症”和“精神忧郁症”。
伴精神病特征的重性抑郁障碍(精神病性抑郁症)的特征在于患者除了患有抑郁性症状之外还患有幻觉或妄想。这些患者常常变为偏执狂，且可能认为他们的想法不是他们自己的或其他人可以′听到′他们的想法。
妄想性障碍(偏执狂)是精神病的一种形式，其患者有长期的妄想狂，没有其他身体或医学原因。这些妄想也可能伴随有幻听。
感应性精神障碍(感应性偏执狂障碍)是一种非常罕见的状况，其中人们接近精神病人时分享他或她的错误信念(妄想)。作为一个例子，一个有精神分裂症的男人可能会错误地认为他的孩子正试图谋杀他。他的妻子产生感应性精神障碍，也同样相信它。这种障碍通常出现在长期的关系中，且涉及两个人。然而，它也可以发展为如家族内的一组成员。它影响到妇女往往多于影响到男人。
短时精神障碍(其他的和非特定的反应性精神病)的特征在于患者经历急性精神病发作持续时间超过一天但少于1个月，且其可能会或可能不会马上跟随一个重要的生活压力或妊娠(产后发病)后发作。这种疾病通常来得惊奇，因为没有预先警告该人可能崩溃，虽然这种障碍在预先存在人格障碍的人中是更普通的。
偏执型人格障碍的特征在于夸大认知模数：对排斥、怨恨、不信任的敏感，以及倾向于歪曲所经事件。他人中性和友好的行动往往被误解为敌意或轻蔑。顽固地和激辩地坚持对配偶的性忠诚和一般而言的忠诚毫无根据的怀疑以及自己的权利不被认可的信念。这种个体可拥有过度自信和对夸张自我参照的趋势。其特征还在于病态嫉妒、本能反击的攻击性、需要控制他人、和搜集轻微或详尽的“证据”来支持他们嫉妒的信念。
分裂型人格障碍(SPD)特征在于缺乏社会关系的兴趣，倾向于孤独的生活方式，隐匿，和情感冷漠。SPD与其他人格障碍相比相当罕见的，其发病率估计不到人口总数的1％。
精神分裂型人格障碍特征在于需要社会隔离、怪异的行为和思想，且常常有非传统的信仰如确信有超感官的能力。
精神病和精神障碍通常用已知的非典型抗精神病药物的药物来治疗。
非典型抗精神病药物也称为第二代或第三代抗精神病药物，其中一些得到FDA的批准用于治疗精神障碍，包括精神分裂症；双相型障碍；躁狂和其他适应征。
非典型抗精神病药物是一组异种类的其他不相关的药物，其像这样归为一组，是由于它们以与其他典型抗精神病药物不同的方式起作用的事实。许多但并非所有非典型抗精神病药物作用于大脑中的5-羟色胺和多巴胺受体系统。
非典型抗精神病药品的实例包括但不限于：阿立哌唑；利培酮；帕潘立酮；齐拉西酮；奥氮平；喹硫平；氯氮平；舒必利；阿米舒必利(amisulpride)；伊潘立酮；卡利拉嗪(cariprazine)；阿森那平(asenapine)。
阿立哌唑是第三代抗精神病药物。阿立哌唑具有作为5-羟色胺受体和多巴胺受体激动剂的活性，且充当5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂和充当多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂。阿立哌唑是多巴胺-5-羟色胺系统的稳定剂。
抗精神病的药物很少用于儿童，虽然最近利培酮和阿立哌唑都获得FDA批准用于治疗儿童和青少年的精神分裂症和躁狂症或双相型障碍的混合发作。
非典型抗精神病类的药品是最常受到医生的青睐，其用于治疗精神障碍如精神分裂症，且其应用正在逐渐取代典型抗精神病药如氟奋乃静、氟哌啶醇和氯丙嗪的使用。
非典型抗精神病药物的特征之一是在没有泌乳素升高的情况下这些药品有引起锥体外系副作用降低的倾向。
已报告的称为非典型抗精神病类药品的副作用是因各个药物而异。
奥氮平与利培酮的药品由于增加中风的风险而在老年痴呆患者中具有禁忌。
还知道非典型抗精神病药物可引起睡眠模式的异常变化，因此导致极端疲倦和虚弱。
其他副作用包括迟发性运动障碍(不自主痉挛和做鬼脸)，以及张力失常(不随意肌收缩)。另外一些非典型抗精神病药物可能会引起类似于典型抗精神病药物引起的严重代谢紊乱。
这种代谢紊乱包括高血糖和糖尿病。
还有抗精神病药物导致代谢相关的一大堆副作用的许多报告。例如体重增加、胰岛素抗药性、1型和2型糖尿病、高脂血症、高泌乳素血症、和心血管疾病是患者服用抗精神病药物报告的代谢相关的副作用。
无疑地，对于能够预防或治疗精神病或精神障碍而不导致副作用的有效治疗存在重要的需求。特别地，减少代谢相关的副作用发生率是非常重要的，因为这些疾病和状况可能是如此伤残的，以使患者会停止服用其药物以减轻副作用。
为了这一目的，有大量文献关注于CB1拮抗剂与抗精神病药物组合的应用。
WO2006/097605和US 2008/0015186描述了以吡唑为基础的大麻素受体(CB1)拮抗剂尤其为利莫那班与抗精神病药物如利培酮的应用，以对付与此抗精神病药物使用相关的体重问题、肥胖和代谢紊乱。换句话说，这两种药物独立地执行各自的自然功能。
WO2007/136571涉及CB1拮抗剂和反激动剂在与抗精神病药剂组合中的应用。
WO 03/087037公开了躁狂症的治疗，其包含在与抗精神病药剂组合中应用CB1受体调节剂。
US2007/0105914教导了在与常规抗精神病药物组合中应用CB1受体调节剂。
WO2005/063761描述了氮杂二环的杂环化合物作为大麻素受体调节剂，并建议这些化合物可与抗精神病药剂一起组合应用。
WO2005/020992建议通过共同施用CB1拮抗剂来处理许多非典型抗精神病药物相关的体重增加的问题。
总之这些文件是自然推测地建议许多不同合成化合物的组合，很少或没有得到支持。然而没有人具体地研究在与抗精神病药物组合中应用植物大麻素。
WO 2006/054057公开了植物大麻素THCV在治疗与CB1大麻素受体相关的疾病适应症的应用，这是基于其为中性CB1拮抗剂(不同于THC，尽管结构相似其为CB1激动剂)的令人惊讶的发现。它建议用其治疗例如肥胖和精神分裂症，但并没有建议与其他药物组合使用THCV。
大麻素是一组已知的在细胞内激活大麻素受体的化学物质。这些化学物质，是在大麻植物中发现的，也是人类和其他动物内源性产生的。这些被称为内源性大麻素。合成的大麻素是结构上与植物大麻素或内源性大麻素相似的化学物质，当然，它也可能制备这些植物大麻素或内源性大麻素的合成形式。
大麻素具有环状分子的特征，显示特定的性质如能够容易地穿越血脑屏障、毒性弱和副作用少。
植物大麻素或植物-大麻素也可被分离，以至他们是“基本上纯的”化合物。这些分离的大麻素基本上不含其他自然产生的化合物，如其他小的大麻素和分子诸如萜烯。
基本上纯的化合物具有按总重量计高达至少95％以上的纯度。已建议一些基本上纯的大麻素(不论是合成的或分离的)作为神经保护剂，其通过直接拮抗NMDA受体或通过另外方式如与大麻素受体结合减少钙离子流入细胞。
然而，目前的想法是这样的：人们普遍认为，大麻并暗示植物大麻素，可能是造成使用者(尤其是青少年)发展心理疾病的原因。这主要是由于已知的大麻型精神病状况。大麻的使用已通过几个同行评审的研究联系到精神病。1987年的瑞典研究声称大麻的使用和精神分裂症之间有联系。最近，达尼丁多学科健康与发展研究(Dunedin MultidisciplinaryHealth and Development Study)发表的研究显示大麻使用者具有增加精神病的风险，拥有25％的人口有某些遗传倾向。在2007年，在柳叶刀发表的研究和心理健康专家的调查表明越来越多的医疗卫生从业者确信大麻的使用增加精神疾病的易感性，英国的精神病案例解释为14％。
大麻的使用和精神病之间的联系可能是精神活性的大麻素四氢大麻酚(THC)高浓度的结果，THC是发现的最娱乐性的大麻。
尽管对大麻有强烈的偏见，申请人认为有重大可信的证据支持某些基于植物大麻素的药品在与非典型抗精神病药物组合中的应用。此理论如下概述。
已经发现一些植物大麻素在精神病或精神障碍的治疗中是有效的药物。例如，在共同悬而未决的专利申请WO 2005/000830中，申请人已证实大麻环萜酚(CBC)类型的化合物和衍生物在治疗情感障碍中的应用。要治疗的情感障碍选自：病态或临床抑郁症；单相情感障碍；双相情感障碍；抑郁综合症(syndromal depression)；惊恐障碍和焦虑。
另外在他们共同悬而未决的申请PCT/GB2007/0020216中，申请人还描述了大麻萜酚(CBG)型化合物(包括大麻萜酚丙基类似物(CBGV))和其衍生物在治疗情感障碍中的应用。同样要治疗的情感障碍选自：病态或临床抑郁症；单相情感障碍；双相情感障碍；抑郁综合症；惊恐障碍和焦虑。
除了有证据支持具体大麻素在治疗精神障碍中的应用之外，也有可信的证据支持具体大麻素治疗许多疾病或状况例如中风、糖尿病和其他代谢紊乱的应用，其中非典型抗精神病药品的应用是禁忌的。
因此，虽然单一的大麻素可在与非典型抗精神病药物组合中应用，优选的方法可应用大麻素的组合，所述大麻素可能作为或可能不作为大麻植物提取物存在。根据所选择的提取物，可预期选择地从提取物中除去所有的或部分的THC或THCA。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供一种或多种植物大麻素与一种或多种抗精神病药物在制备用于预防或治疗精神病和精神障碍的药物制剂中的用途，其中一种或多种植物大麻素同一种或多种抗精神病药物分别地、连续地、或同时地施用。
优选地，一种或多种植物-大麻素选自：大麻二酚(CBD)；大麻二酚酸(CBDA)；四氢次大麻酚(tetrahydrocannbidivarin)(THCV)；四氢次大麻酚酸(THCVA)；大麻环萜酚(CBC)；大麻环萜酚酸(CBCA)；大麻萜酚(CBG)和大麻萜酚酸(CBGA)。
优选地，多种植物大麻素存在于大麻植物提取物的形式中，根据提取物的组成，可选择地除去其所有的或部分的THC或THCA。
更优选地，来自至少一种大麻植物的大麻素提取物是植物原料药。
优选地，来自至少一种大麻植物的大麻素提取物是由超临界或亚临界二氧化碳萃取生产的。
另外，来自至少一种大麻植物的大麻素提取物是由以下方法生产的：经温度大于100℃的热气体接触植物材料，充分挥发植物材料中的一种或多种大麻素以形成蒸气，凝聚蒸气以形成提取物。
替代选择地，一种或多种大麻素包括植物大麻素可以以基本上纯的或分离的形式存在。
“基本上纯的”的大麻素制品定义为当按HPLC曲线的面积归一法测定时，制品具有色谱纯度(所需大麻素的)大于90％，更优选地大于95％，更优选地大于96％，更优选地大于97％，更优选地大于98％，更优选地大于99％，和最优选地大于99.5％，
优选地，本发明所用的基本上纯的大麻素基本上不含任何其他自然产生的或合成的大麻素，包括在大麻植物中自然产生的大麻素。在本文中“基本上不含”可以解释为通过HPLC没有检测到与目标大麻素不同的大麻素。
基本上纯的大麻素可以由植物原料药制备。这种技术已由申请人建立且描述于他们获得的英国专利GB2393721中。
在本发明的另一方面，大麻素是合成的形式。
提及大麻素，特别是关于治疗用途，应当理解为也包括大麻素的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒碱或酸包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐或酯，这对本领域技术人员来说应是众所周知的。许多适合的无机和有机碱是本领域已知的。
本发明的范围还延伸到保留所需活性的大麻素衍生物。保留起始原料基本上相同活性的衍生物或更优选地显示改善活性的衍生物，可根据药物化学的标准原理生产，这是本领域众所周知的。这种衍生物可显示比起始原料较低程度的活性，只要衍生物保持足够有效治疗的活性。衍生物可显示改善的其他特性，这在药用活性剂上是需要的，例如改善的溶解度、降低的毒性、提高吸收等。
优选地，将与抗精神病药物组合的大麻素制成药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还包括药物组合物，其包含与抗精神病药品组合的制成药物剂型的大麻素或其药学上可接受的盐或衍生物，以及合适的药学上可接受的载体如稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等。剂型可包含其他药学上可接受的赋形剂，用于修改状况，如pH值、渗透压、味道、粘度、无菌、亲油性、溶解度等。稀释剂、载体或赋形剂的选择将取决于所需的剂型，剂型又可取决于给患者施用的预期途径。
合适的剂型包括但不限于固体剂型，例如片剂、胶囊、粉剂、可分散的颗粒、扁胶囊和栓剂，包括持续释放和延迟释放的制剂。粉剂和片剂通常会包括约5％至约70％的活性成分。适用的固体载体和赋形剂通常是本领域已知的，包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖等。片剂、粉剂、扁胶囊和胶囊都是口服给药的合适剂型。
液体剂型包括溶液、混悬液和乳剂。液体形式的制剂可通过静脉内、脑内、腹膜内、肠胃外或肌内注射或输注给药。无菌注射制剂可包含活性剂在无毒的、药学上可接受的稀释剂或溶剂中的无菌溶液或混悬液。液体剂型也包括溶液或喷雾剂，用于鼻腔、口腔或舌下给药。合适吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，这可结合应用药学上可接受的载体如惰性压缩气体。
还包含用于透皮给药的剂型，包括乳膏、洗液、气溶胶和/或乳剂。这些剂型可包括在基质或储库类型的透皮贴剂中，这是本领域通常已知的。
药物制剂可根据药物配方的标准程序方便地制成单位剂型。每单位剂量的活性化合物的量可能会根据活性化合物的性质和预期的剂量方案而改变。一般来说，这会在每单位剂量0.1mg～5000mg的范围内。
优选地，一种或多种抗精神病药物是非典型抗精神病药品。
更优选地，非典型抗精神病药品选自：阿立哌唑；利培酮；帕潘立酮；齐拉西酮；奥氮平；喹硫平；氯氮平；舒必利；阿米舒必利；伊潘立酮；卡利拉嗪；阿森那平。
更优选地，非典型抗精神病药品为阿立哌唑，其可为WO2004/060374中所示的其药学上可接受的盐、适合的溶剂化物(水合物、乙醇合物等)、代谢物、无水晶体等形式。
阿立哌唑，也称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是一种喹诺酮化合物且用于治疗精神分裂症(EP0367141、美国专利号5006528)。阿立哌唑也被称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮-、安律凡(Abilify)、OPC-14597、OPC-31和BMS-337039。阿立哌唑具有5-HT1A受体激动剂活性，并且被认为是治疗各型抑郁症和难治性抑郁症如内源抑郁症、重性抑郁症、精神忧郁症等的有效化合物(WO02/060423、美国专利申请2002/0173513A1)。阿立哌唑具有作为5-羟色胺受体和多巴胺受体激动剂的活性，且充当5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂或部分激动剂和充当多巴胺D2受体的激动剂或部分激动剂。阿立哌唑是一种多巴胺-5-羟色胺系统的稳定剂。阿立哌唑的代谢物包括在本发明的范围内。阿立哌唑的一种此类代谢物称为脱氢阿立哌唑。优选地，本发明包括的阿立哌唑代谢物由下列名称表示：OPC-14857、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454和DCPP。
本发明所用的阿立哌唑和阿立哌唑代谢物可以为任何形式，例如游离碱、各类型晶体的多晶型、水合物、盐(酸加成盐等)等。在这些形式中，无水阿立哌唑结晶B是优选形式。关于无水阿立哌唑结晶B的制备方法，例如其是通过加热阿立哌唑水合物A制得的，此细节显示在WO2004/060374中。
通过考虑将要组合的每个成份的药物性质、该药物组合的性质和患者症状，决定本发明所用的药物剂量。
阿立哌唑或代谢物如脱氢阿立哌唑、DM-1458、DM-1451、DM-1452、DM-1454或DCPP通常应用大约0.1～100mg/一天一次(或大约0.05～大约50mg/一天两次)的量，更优选应用大约1～30mg/一天一次(或大约0.5～大约15mg/一天两次)的量。
通常，大麻素与抗精神病药物的重量比是考虑要组合的各组成药物的性质、药物组合的性质和患者的症状而决定的。优选地，重量比为大约1重量份的大麻素比大约0.01～大约500重量份的抗精神病药物，更优选地，1重量份的大麻素比大约0.1～大约100重量份的抗精神病药物。
更优选地，大麻素为植物大麻素，其可作为合成的化合物、分离的化合物或作为含有可变量的一种或多种其他植物大麻素和其他植物成分的提取物而存在。提取物可能有个体大麻素如THC被选择性全部或部分除去。
适当植物大麻素提取物的实例在下表1中说明：
以下实施例使用的THCV和CBD植物提取物的成分在下表1中描述。
表1：示例性THCV和CBD植物提取物的成分
Figure BPA00001187451000101
优选地，要治疗的精神病或精神障碍选自：精神分裂症；精神分裂症样障碍(急性精神分裂症发作)；情感分裂障碍；双相I型障碍(躁狂、躁狂性障碍、躁狂抑郁性精神病)；双相II型障碍；伴精神病特征的重性抑郁障碍(精神病性抑郁症)；妄想性障碍(偏执狂)；感应性精神障碍(感应性偏执狂障碍)；短时精神障碍(其他的和非特定的反应性精神病)；未另行规定的精神障碍(非特定的精神病)；偏执型人格障碍；分裂型人格障碍；和精神分裂型人格障碍。
根据本发明的第二方面，提供一种或多种植物大麻素与一种或多种抗精神病药物在制备用于预防或治疗儿童和青少年精神病和精神障碍的药物制剂中的用途，其中一种或多种植物大麻素同一种或多种抗精神病药物分别地、连续地、或同时地施用。
根据本发明的第三方面，提供治疗或预防精神病和精神障碍的方法，其包括给需要它的受试者在与一种或多种抗精神病药物组合中施用治疗有效量的一种或多种植物大麻素。
受试者可以是成人、儿童或青少年。
根据本发明的第四方面，提供用于预防或治疗精神病和精神障碍的药物制剂，其包括分别地、连续地、或同时地施用的一种或多种植物大麻素和一种或多种抗精神病药物。
参考下面的实施例和数据，进一步描述本发明的一些方面，其中：
图1说明了应用大麻素CBD与非典型抗精神病药物阿立哌唑APZ在条件回避实验中的剂量方案；
图2说明了应用大麻素THCV与非典型抗精神病药物阿立哌唑在条件回避实验中的剂量方案；
图3说明了个体亚有效剂量的THCV、APZ以及THCV和APZ组合的效果；
图4说明了个体有效剂量的THCV、APZ以及THCV和APZ组合的效果；
图5说明了在僵住症和下垂症研究中CBD和THCV分别应用的剂量方案；
图6a说明了阿立哌唑单独的作用；
图6b说明了用CBD的组合效果；
图6c说明了用THCV的组合效果；
图7说明了阿立哌唑和CBD对阿立哌唑诱导的下垂症的组合效果；和
图8说明了阿立哌唑和THCV对阿立哌唑诱导的下垂症的组合效果。
具体描述
除了WO 2005/000830和PCT/GB2007/0020216中提出的数据之外，其数据表明某些大麻素本身作为抗精神病药物，本文提出了进一步的证据，支持为何一种或多种大麻素在与非典型抗精神病药品组合中的应用比非典型抗精神病单独应用可能更有益。
实施例1和2描述了大麻素四氢次大麻酚(THCV)和大麻二酚(CBD)的组合在饮食诱导的肥胖小鼠模型中的应用以证明大麻素的代谢效果，并暗示在消除非典型抗精神病药物应用引起的一些常见副作用中有潜在的益处。
实施例3描述了大麻素CBD如何是PPAR γ的激动剂，并通过证明PPAR γ配体在2型糖尿病和心血管系统中具有有益的效果，进一步提供了在消除非典型抗精神病药物应用引起的一些常见副作用中有潜在益处的证据。
实施例4～5体内药理研究获得的结果：
实施例4是条件回避反应的研究，其为有效性动物模型和观察阿立哌唑与THCV的组合；
实施例5是木僵性(cataleptogenicity)研究，其为锥体外系副作用的动物模型和观察阿立哌唑与CBD(5a)和THCV(5b)的组合。
实施例1：
进行急性单次剂量研究，其中饮食诱导的肥胖小鼠的给药剂量为：
-纯的THCV(0.3mg/kg)+CBD BDS(CBD，0.3mg/kg)；或
-纯的THCV(3.0mg/kg)+CBD BDS(CBD，3.0mg/kg)。
饮食诱导的肥胖小鼠是标准的模型，可用来评估影响代谢症状包括肥胖、1型或2型糖尿病和血脂异常的药物。
CB1拮抗剂是正在检测的潜在抗肥胖剂，且利莫那班已得到批准。利莫那班在人与啮齿类动物模型中显示出抗肥胖的效果。虽然它在啮齿类动物模型开始的数天中减少食物摄入，长期的抗肥胖效果更似乎归因于能量消耗的增加，这可能是通过脂连素从脂肪组织中增加释放而介导的。
THCV和CBD是天然产物，对CB1受体有重要的活性。这里描述的实施例是通过在大麻素组合的单次剂量后测量食物摄入和体重变化来特意探讨抗肥胖和相应的代谢效果。
动物在熄灯前给药，在2小时、4小时和24小时测量食物摄入量。
结果：
与单次剂量后的对照动物相比，在单次剂量后对给予THCV和CBD组合的研究动物体重的效果没有差异(数据未显示)。
然而，在用THCV和CBD组合处理的动物中24小时内食物消耗的量有减少，如下表2所示。
表2：食物消耗
如可从以上结果所见，单次剂量组合的THCV和CBD在给药4小时内导致食物摄入量减少。在给药后24小时仍然观察到这种减少。食物摄入量的减少在高剂量组更加明显。
实施例2：
进行慢性给药28-天的研究，其中饮食诱导的肥胖小鼠每日在09:00通过口服管饲法给药的剂量为：
-纯的THCV(0.3mg/kg)+CBD BDS(CBD，0.3mg/kg)；或
-纯的THCV(3.0mg/kg)+CBD BDS(CBD，3.0mg/kg)。
动物在研究的第1-2天期间得到适应，在第3天开始给药。
记录了测量结果，以提供下列数据：
-食物和水的摄入(每天)；
-体重(每周两次)；
-24小时能量消耗(第3和第10天)；
-禁食5小时小鼠的口服葡萄糖耐量试验(OGTT，葡萄糖负荷3g/kg)(第7和第21天)；
-对混合膳食的热反应(第17天)；
-通过麻醉小鼠双能X-线吸收仪扫描(Dexascan)的身体成分(％体脂肪)(第28天)；
-鼻-肛门长度测量(第28天)；
-喂养小鼠的血样，用于测量葡萄糖、乳酸盐、胰岛素、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白-胆固醇(第28天)；
-禁食小鼠的血样，用于测量葡萄糖、游离脂肪酸、胰岛素和脂连素(第30天)；和
-给药后2-3小时的药物水平和内源性大麻素水平(第30天)。
已知损失脂肪量(期望的)或成比例损失脂肪和无脂肪组织(不希望的)的任何抗肥胖效果是有利。这些数据通过Dexascan测量和血浆瘦素浓度的测量得到，血浆瘦素浓度是已知与脂肪组织质量相关的。
能量消耗是通过两次时机的间接热量法测量的，以判断是否有耐受或诱导的过程。除了24小时的代谢率，测量了对混合膳食的热反应。利莫那班的研究表明在脂肪组织中脂连素mRNA有向上调节。现在看来，这种细胞因子是能量平衡控制系统的重要成分。此外脂连素敲除小鼠是肥胖和胰岛素抵抗的，给遗传和饮食诱导的肥胖小鼠施用重组脂连素有减少脂肪量和提高胰岛素的作用。因此，脂连素可能是能源耗费过程的介质。
损失身体脂肪和增加能量消耗都提高胰岛素的敏感性。这是通过禁食5小时小鼠的葡萄糖及胰岛素浓度和通过测量葡萄糖耐量确定的。
对血脂的潜在效果也得到确定。
结果：
表3：24小时内的能量消耗
Figure BPA00001187451000151
表4：24小时内的每Kg能量消耗
Figure BPA00001187451000152
低和高剂量组合的THCV+CBD都增加了给药后24小时的动物能量消耗。
表5：3小时内的能量消耗
Figure BPA00001187451000153
表6：3小时内的每Kg能量消耗
Figure BPA00001187451000161
低和高剂量组合的THCV+CBD都显著增加了给药后3小时的能量消耗。
表7：体重增加
Figure BPA00001187451000162
与对照组相比，低或高剂量组合的THCV+CBD都没有减少体重增加的量。
表8：每个动物的食物摄入
在所有组中28-天给药期间的累积食物摄入量普遍增加。低剂量组合的THCV+CBD引起最小的摄入量。
表9：葡萄糖耐量试验
表10：葡萄糖耐量试验(AUC)
Figure BPA00001187451000172
THCV+CBD的组合都没有提高研究动物的葡萄糖耐量。
表11：给药前30分钟的血浆胰岛素
Figure BPA00001187451000173
对于高剂量组合的THCV+CBD，血浆胰岛素水平得到改善。
表12：喂养的葡萄糖水平
Figure BPA00001187451000181
表13：禁食的葡萄糖水平
Figure BPA00001187451000182
与对照相比，两个研究组的禁食和喂养的血糖浓度都增加了。
表14：总体脂
Figure BPA00001187451000183
用THCV+CBD组合处理的动物体脂的量有减少的趋势，特别是在高剂量组。应当指出，任何效果可能被增加的食物摄入量所掩盖。
表15：鼻-肛门长度
  长度(mm)
  对照   92.3
  THCV+CBD(均为0.3mg/kg)   92.5
  THCV+CBD(均为3.0mg/kg)   91.7
表16：甘油三酯水平
Figure BPA00001187451000191
应用低和高剂量的THCV+CBD，甘油三酯水平都略有增加。
表17：总胆固醇水平
Figure BPA00001187451000192
可如上所见，对于高剂量组合的THCV+CBD，血中总胆固醇浓度大大地降低了。
表18：HDL胆固醇水平
Figure BPA00001187451000193
上表证实了对于低和高剂量组合的THCV+CBD，血中的HDL胆固醇浓度均如何大幅地增加。
结论：
·纯的THCV+CBD BDS降低了体脂百分比；
·纯的THCV+CBD BDS显著增加了能量消耗(低和高剂量)；
·纯的THCV+CBD BDS产生了总胆固醇水平的大幅度减少(高剂量)；
·纯的THCV+CBD BDS产生了HDL胆固醇水平的大幅度增加(低和高剂量水平)；
实施例3：
下面描述的实施例研究了大麻素、大麻二酚(CBD)和四氢次大麻酚(THCV)是否通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)起作用，PPARγ是已知由Δ9-四氢大麻酚激活的。
PPARγ的亚型激动剂提高胰岛素的敏感性，且常常在2型糖尿病的处理中应用。此外，PPARγ激动剂已显示具有积极的心血管效应，包括体外一氧化氮(NO)增加的可用性的证据，以及体内血压减少和动脉粥样硬化衰减。
PPARγ配体的一些有利效果是由PPARγ活化的抗炎作用带来的，包括抑制促炎细胞因子、增加抗炎细胞因子和抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达。因此认为，PPARγ配体的应用可能是在药物处理代谢综合征或与代谢综合征增加风险相关的疾病和状况中有用的治疗选项，并可能因此抵抗非典型抗精神病药物应用相关的副作用。
通过导线肌动描记术进行了大鼠离体主动脉的体外血管研究。应用报告基因测定、PPARγ竞争结合测定和脂肪生成测定，研究了PPARγ的活性。
将THCV和CBD均溶于乙醇至贮备浓度为10mM，并用蒸馏水进行了进一步稀释。
结果：
主动脉中的CBD和THCV的时间依赖效应
与溶媒相比，在2小时所有时间点，CBD(10μM)引起大鼠主动脉显著的时间依赖性舒张(2小时，溶媒19.7±2.4％参照(cf)CBD 69.7±4.0％舒张，n＝13，P＜0.001。2小时后，剩余的舒张(CBD的血管舒张效果减去溶媒和时间的血管舒张效果)为50.1±3.3％舒张。
CBD随时间对基础张力没有效果(2小时，溶媒-0.02±0.01g参照CBD-0.03±0.01g，n＝7)。
在预收缩的主动脉中，THCV(10μM)对肌紧张直到105分钟才有效果，和在120分钟后，与对照动脉的15.1±4.6％相比(P＜0.01)，THCV的血管舒张为28.7±4.6％舒张(n＝10)。
在PPARγ的受体拮抗剂GW9662(1μM)存在下，在孵化1小时后CBD的剩余血管舒张效果显著地降低。在内皮裸露的和对照的主动脉中CBD的血管舒张效果是相似的。相似地，在一氧化氮合成酶抑制剂L-NAME(300μM)的存在下，CBD的剩余血管舒张效果与对照条件下观察到的效果是没有不同的。
CB1受体拮抗剂AM251(1μM)没有显著影响到CBD的时间依赖性血管反应。在45分钟至90分钟之间，CB2受体拮抗剂SR144528(1μM)显著抑制CBD的剩余血管舒张效果。用紫杉醇(PTX)(200ng ml-1，2小时)或辣椒素(10μM，1小时)预处理的动脉在CBD随时间对血管的反应上，没有效果。
当动脉用高钾缓冲液收缩时，与对照组相比CBD的血管舒张效果没有差异。相比之下，用在无钙缓冲液中的U46619诱导的肌紧张血管中，与对照组相比CBD的血管舒张效果被显著减弱。
在无钙、高钾Krebs-Hensleit溶液中，对钙再引入的效能和最大收缩反应，在1μM～30μM的CBD存在下以浓度依赖性方式显著地减少。像CBD一样，虽然具有更迅速的起始作用，钙通道阻滞剂维拉帕米引起预收缩血管的显著血管舒张。
用CBD慢性治疗大鼠对离体动脉中血管反应的效果
动物用溶媒或CBD治疗2周，并进行了动脉功能研究。
在小阻力肠系膜血管中，甲氧明在CBD-处理动物中的最大收缩反应显著低于在溶媒处理动物中的最大收缩反应(Rmax 1.56±0.13g对CBD 2.20±0.13g增加张力，n＝7，P＜0.001)。CBD的治疗在甲氧明效能中引起另外的减少(pEC50溶媒5.94±0.08对CBD 5.79±0.10，P＜0.05)。
在主动脉中，与CBD-处理动物相比(1.63±0.21g增加张力，n＝7，P＜0.001)，甲氧明在溶媒处理动物中的最大反应也是显著更高的(232±0.20g增加张力，n＝6)。
在小阻力肠系膜血管中，用CBD重复治疗不影响对乙酰胆碱的血管舒张反应。然而，在主动脉中，CBD治疗显著地降低了乙酰胆碱的效能(pEC50对照6.17±0.31比CBD-治疗5.37±0.40，n＝6，P＜0.01)。
转录反式激活测定
为了确定CBD是否刺激PPARγ，在瞬时过表达PPARγ和RXRα以及荧光素酶报告基因的同源细胞(3xPPRE TK 1uc)中进行反式激活测定。
在这些测定中，与溶媒处理的转染所有DNA的细胞相比，合成的PPARγ激动剂罗格列酮(10μM)显著刺激了PPARγ的转录活性(148±7参照319±7相对荧光素酶活性(per ng ml-1蛋白质)，P＜0.01)。
同样地，与未处理的细胞相比，CBD在10μM(305±18相对荧光素酶活性，P＜0.01)和在20μM(470±37相对荧光素酶的活性，P＜0.01)，也显著地以浓度依赖性方式刺激了PPARγ的转录活性。
在任何浓度测试下，THCV对PPARγ转录活性没有效果。
脂肪细胞分化的诱导
将3T3L1细胞进行培养直到融合，然后用CBD或罗格列酮处理8天。将细胞固定和用油红O染色，以确定脂肪小滴，其存在表明成纤维细胞分化成脂肪细胞。未经处理的细胞显示出一些分化的迹象，但大多数细胞保留其染有少量油红0的纺锤体形状。罗格列酮诱导3T3L1细胞分化成脂肪细胞，这得到指示细胞质内脂肪小滴积累的大量油红0染色证明。在CBD存在下，脂肪小滴积累的迹象在所有测试浓度下是明显的，且为浓度依赖性的方式。
结论：
这些数据提供了CBD是PPAR γ激动剂强有力的证据，并通过CBD可能带来的效果提出了一种新的手段。根据新出现的证据：PPAR γ配体在2型糖尿病、心血管系统、潜在的许多种其他疾病包括癌症、胃炎症性疾病和许多皮肤疾病中具有有益的效果，这些数据提供证据：大麻素可以，除其他情况外，有用于预防与抗精神病药应用有关的代谢性症状。
实施例4
方法学
应用两个各自放在声音减弱室内的自动往返箱(46W x 19.5D x 2OHcm，BIO MEDICA，Ltd)，评估了条件回避行为。每次试验包括10秒的警告音(105分贝的音)作为条件刺激(CS)，随后10s足部电击(1mA)作为非条件刺激(US)，和15-75(平均值45)s试验间隔。当动物跳跃障碍从一个隔箱跳到另一个隔箱时或10秒截止时间后，终止US。各个大鼠被放在往返箱中的一个隔箱，并在初次试验前一分钟允许它自由探索。在训练期，记录3种反应：
·如果跨越只发生在响应CS时，记录条件回避反应(CAR)；
·如果跨越发生在其中US存在的期间，记录逃避反应；
·如果大鼠没有反应，记录逃避失败(EF)。
动物
物种/品系：大鼠/Wistar
供应商：Japan SLC，Inc
性别：雄性
年龄(在训练期开始的时间)：6周
当动物连续3个训练期成功地完成了超过75％逃避率(15CAR/20试验)时，它被定义为训练好的CAR，并用于第二天评价化合物的效果。
CBD的给药方案如同图1的说明，THCV的给药方案如同图2的说明。(溶媒1：5％阿拉伯胶，溶媒2：乙醇(EtOH)∶chremohor(聚氧乙烯蓖麻油)∶盐水＝1∶1∶18)
在本实施例中合成并应用了CBD和THCV。
结果
实施例4
i)阿立哌唑(Aripoprazole)APZ(7.5mg/kgpo)和THCV(60mg/kg ip)在亚有效剂量水平的效果(单独使用时)
在图3中说明了这些结果，其为直方图显示效果：
·溶媒1和溶媒2；
·APZ和溶媒2；
·THCV和溶媒1；和
·APZ和THCV。
令人惊讶地检测到组合效果。
*p＜0.05，**p＜0.01(vs组合的组)，双尾邓奈特(2-tailed Dunnett)检验，n＝9-10
溶媒1：5％阿拉伯胶
溶媒2：EtOH∶chremohor∶盐水＝1∶1∶18
ii)阿立哌唑APZ(15mg/kg po)和THCV(60mg/kg ip)在有效剂量水平的效果(单独使用APZ时)
在图4中说明了这些结果，其为直方图显示效果：
·溶媒1和溶媒2；
·APZ和溶媒2；
·THCV和溶媒1；和
·APZ和THCV浓度。
再次，在这些剂量观察到对CAR的组合效果。
*p＜0.05，**p＜0.01(vs组合的组)，双尾邓奈特检验，n＝12
#p＜0.05(vs溶媒+2组)，双尾邓奈特检验
溶媒1：5％阿拉伯胶
溶媒2：EtOH∶chremohor∶盐水＝1∶1∶18
实施例5
CBD和THCV对僵住症(5a)和下垂症(5b)的效果
方法学
动物
物种/品系：大鼠/Wistar
供应商：Japan SLC，Inc
性别：雄性
年龄(在测试日)：6-7周
动物受到如图5所说明的方案。
溶媒1：5％阿拉伯胶，
溶媒2：EtOH∶chremohor∶盐水＝1∶1∶18
从实验前一天6PM开始直到处死为止让大鼠禁食。大鼠称重，并口服(PO)施用阿立哌唑。然后，大鼠在施用阿立哌唑1小时后腹腔内(IP)注射大麻素(CBD和THCV)。在施用阿立哌唑2、4、6和8小时后，观察僵住症和下垂症。为了测量僵住症，在各个观察时间点进行3次观测。动物经它们的右前爪被迫悬挂在钢罐的上缘(直径：6cm；高度：10cm)。当动物在不自然的垂直位置保持30秒或更长时间时，它们被鉴定为僵住症的阳性反应者。
如下进行下垂症的测量。每个动物从家笼中个体地取用，并放在实验者的手上以观察双眼。如下所述确定双眼的下垂症得分，并将双眼得分相加，以获得总分(最大分，8)
0：正常
1：轻度下垂症(上眼皮覆盖1/4的眼)
2：中度下垂症(上眼皮覆盖1/2的眼)
3：重度下垂症(上眼皮覆盖3/4的眼)
4：完全下垂症(上眼皮覆盖整个眼睛)
结果
实施例5a
在不同的剂量结果图形地显示在图6a/6b(APZ/CBD)和图6a/6c(APZ/THCV)中。
通过图6b与图6a的对比，显然地，CBD(120mg/kg，ip)显著降低了阿立哌唑-诱导的大鼠僵住症(总的，p＝0.0286；8hr，p＝0.0339，通过广义估计方程式)。即检测到组合效果。
n＝8，
溶媒1：5％阿拉伯胶，溶媒2：EtOH∶chremohor∶盐水＝1∶1∶18
相似地，通过图6c与图6a的对比，显然地，THCV(60mg/kg，ip)显著降低了阿立哌唑-诱导的大鼠僵住症(总的，p＝0.0073；8hr，p＝0.0060，通过广义估计方程)。即检测到组合效果。
n＝8，
溶媒1：5％阿拉伯胶，溶媒2：EtOH∶chremohor∶盐水＝1∶1∶18
在本实施例中合成并应用了CBD和THCV。
实施例5b
这些结果再次图形地显示在图7(CBD)和8(THCV)中。
根据图7，显然地，CBD(120mg/kg，ip)显著降低了阿立哌唑-诱导的大鼠下垂症(药物(CBD)，p＜0.01；交互作用，p＜0.01，2-因素方差分析)。即检测到组合效果。
**p＜0.01，邦弗朗尼校正的威尔科克森秩和检验(Wilcoxon RankSum test with Bonferroni′s correction)，n＝8，
溶媒1：5％阿拉伯胶，
溶媒2：EtOH∶chremohor∶盐水＝1∶1∶18
相似地，根据图8，显然地THCV(60mg/kg，ip)显著降低了阿立哌唑-诱导的大鼠下垂症(药物(THCV)，p＜0.01；交互作用，p＜0.01，2-因素方差分析)。即检测到组合效果。
*p＜0.05，邦弗朗尼校正的威尔科克森秩和检验，n＝8，
溶媒1：5％阿拉伯胶，
溶媒2：乙醇EtOH∶chremohor∶盐水＝1∶1∶18
在本实施例中合成并应用了CBD和THCV。
这些实施例，连同先前报道的证据，证实了许多不同的植物大麻素与抗精神病药物组合应用同抗精神病药物单独应用相比，可如何更有益于治疗，因为它们能够减少或消除抗精神病药的不良副作用，并可进一步提供额外的抗精神病效果。

Claims (17)

1.一种或多种植物大麻素与一种或多种抗精神病药物在制备用于预防或治疗精神病或精神障碍的药物制剂中的用途，其中一种或多种植物大麻素同一种或多种抗精神病药物分别地、连续地、或同时地施用。
2.如权利要求1中所述的用途，其中一种或多种植物大麻素选自：大麻二酚(CBD)；大麻二酚酸(CBDA)；四氢次大麻酚(THCV)；四氢次大麻酚酸(THCVA)；大麻环萜酚(CBC)；大麻环萜酚酸(CBCA)；大麻萜酚(CBG)和大麻萜酚酸(CBGA)。
3.如任何前述权利要求中所述的用途，其中一种或多种植物大麻素存在于大麻植物提取物的形式中，根据提取物的组成，可选择地除去其所有的或部分的THC或THCA。
4.如任何前述权利要求中所述的用途，其中植物大麻素是植物原料药。
5.如任何前述权利要求中所述的用途，其中植物原料药包含植物中所有自然产生的植物大麻素。
6.如权利要求1中所述的用途，其中植物大麻素是基本上纯的形式。
7.如权利要求1中所述的用途，其中植物大麻素是分离的形式。
8.如权利要求1中所述的用途，其中植物大麻素是合成的形式。
9.如任何前述权利要求中所述的用途，其中与抗精神病药品组合的植物大麻素被制成药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
10.如任何前述权利要求中所述的用途，其中一种或多种抗精神病药物是非典型抗精神病药物。
11.如任何前述权利要求中所述的用途，其中非典型抗精神病药物选自：阿立哌唑；利培酮；帕潘立酮；齐拉西酮；奥氮平；喹硫平；氯氮平；舒必利；阿米舒必利；伊潘立酮；卡利拉嗪；阿森那平。
12.如权利要求11中所述的用途，其中非典型抗精神病药物是阿立哌唑。
13.如任何前述权利要求中所述的用途，其中要治疗的精神病或精神障碍选自：精神分裂症；精神分裂症样障碍(急性精神分裂症发作)；情感分裂障碍；双相I型障碍(躁狂、躁狂性障碍、躁狂抑郁性精神病)；双相II型障碍；伴精神病特征的重性抑郁障碍(精神病性抑郁症)；妄想性障碍(偏执狂)；感应性精神障碍(感应性偏执狂障碍)；短时精神障碍(其他的和非特定的反应性精神病)；未另行规定的精神障碍(非特定的精神病)；偏执型人格障碍；分裂型人格障碍；和精神分裂型人格障碍。
14.一种或多种植物大麻素与一种或多种抗精神病药物在制备用于预防或治疗儿童和青少年精神病或精神障碍的药物制剂中的用途，其中一种或多种植物大麻素同一种或多种抗精神病药物分别地、连续地、或同时地施用。
15.治疗或预防精神病或精神障碍的方法，其包括给需要它的受试者施用治疗有效量的一种或多种植物大麻素与一种或多种抗精神病药物，其中一种或多种大麻素同一种或多种抗精神病药物分别地、连续地、或同时地施用。
16.治疗或预防儿童和青少年精神病或精神障碍的方法，其包括给需要它的受试者在与一种或多种抗精神病药物组合中施用治疗有效量的一种或多种植物大麻素，其中一种或多种植物大麻素同一种或多种抗精神病药物分别地、连续地、或同时地施用。
17.用于预防或治疗精神病或精神障碍的药物制剂，其包括分别地、连续地、或同时地施用的一种或多种植物大麻素和一种或多种抗精神病药物。
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