KR20100113099A - 항정신병 약물과 조합된 카나비노이드의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 또는 다수의 카나비노이드를 하나 또는 다수의 항정신병 약물과 조합으로 정신병 또는 정신 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도와 관련된다. 바람직하게 상기 하나 또는 다수의 카나비노이드는 하기의 군에서 선택된다: 카나비디올(CBD); 카나비디올릭 산(CBDA); 테트라하이드로칸비디바린(THCV); 테트라하이드로칸비디바릭 산(THCVA); 카나비크로먼(CBC); 카나비크로머닉 산(CBCA); 카나비게롤(CBG) 및 카나비게롤릭 산(CBGA). 바람직하게 상기 항정신병 약물은 비정형 항정신병 약물이다.

Description

항정신병 약물과 조합된 카나비노이드의 용도{USE OF CANNABINOIDS IN COMBINATION WITH AN ANTI-PSYCHOTIC MEDICAMENT}
정신병 및 정신 질환은 현실과의 접촉을 상실한 환자를 일컫는데 사용된다.
정신병 및 정신 질환은 하기를 포함한 다양한 증상을 보인다: 환자들이 존재하지 않는 실체를 인식하는 환각, 환자들이 현실에 기반하지 않은 믿음을 갖는 망상; 명쾌한 사고의 문제; 및 그들에게 아무런 문제가 없다는 것을 인지하지 못하는 점.
하기의 목록은 다수의 이러한 질병의 상태가 설명되어 있으며, 그 중 대다수는 미국정신의학협회에서 2000년도에 발행한 "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, text revision"(DSM-IV-TR)에 분류되어 있다: 정신분열증; 정신분열형장애(급성 정신분열증성 에피소드); 분열정동장애; 양극성 장애 I형(조증, 조울 장애, 조울 정신병); 양극성 장애 II형; 정신병적 양상을 갖는 우울증(정신적 우울증); 망상성 장애(편집증); 공유 정신병적 장애(공유 편집증 장애); 단기 정신 질환(기타 및 비기질적 반응성 정신병); 기타 명시된 정신 질환(비기질적 정신병); 편집성 인격 장애; 분열성 인격 장애; 및 분열형 인격 장애.
정신분열증은 복합적인 질병으로, 현실과 비현실적 경험의 차이를 이해하는데 문제로 고통받았다. 또한, 정신분열증을 겪는 환자들은 논리적 사고 및 사회 및 다른 상황에서 정상적인 감정으로 반응하는데에 어려움이 있다.
정신분열증은 다양한 타입일 수 있다: 긴장증 타입에서는 환자들은 운동 장애, 인사 불성, 소극성, 경직성, 불안, 및 개인적인 필요를 돌보지 못하는 능력의 부족 및, 감소한 고통 자극에 대한 민감성으로 고통받는다; 편집증 타입에서는 환자들은 피해 망상의 망상적 사고 또는 과대형 성향으로 고통받는다; 불안; 화; 폭력성 및 시비; 혼합형 타입에서는 환자들은 일관성이 없으며, 퇴행행동, 망상, 환각, 부적절한 웃음, 반복적인 매너리즘 및 사회적 위축성을 보인다.
또한, 환자들은 하나 또는 다수의 서브 타입 증상에 고통받거나, 주요한 증상이 감소하여도, 환각과 같은 몇몇의 특징들은 남아있기도 한다.
정신분열형장애(급성 정신분열증성 에피소드)는 하기의 몇몇 정신분열증의 증상의 존재를 특징으로 갖는다: 망상, 환각, 두서없는 말, 혼란스럽거나 긴장된 행동,및 부정적 증상. 전구, 활성,및 잔기 단계를 포함하는 상기 장애는 1개월 이상 그러나, 6개월 이하가 지속된다.
분열정동장애 증상은 환자에 따라서 매우 다르다. 대부분의 환자들은 기분, 일상 기능 또는 침입적 사고(intrusive thoughts)에 고통을 받는다. 다른 증상에는 고조, 팽창(inflated) 또는 우울한 기분; 짜증 및 화 조절 문제; 식욕, 에너지 및 수면의 변화(특히 환청); 언급의 망상; 편집증; 위생에 대한 낮아진 개념, 및 체계적이지 않거나 비논리적인 말을 포함할 수 있다.
분열정동장애는 호전된 후에 심각한 증상이 잇따르는 주기를 갖는 특징이 있다.
양극성 장애 I형(조증, 조울 장애, 조울 정신병)은 심각하게 우울하고 절망적인 낮은 기분에서 "조증"이라고 불리는 고양된 높은 범위의 기분 변화를 특징으로 갖으며, 예를 들어 우울한 기분이 불안이 지나친 활동과 혼재되는 것과 같이, 혼합될 수도 있다. 종종 우울 및 조증 에피소드 모두를 체험한다.
양극성 장애 II형은 경조증 에피소드 뿐만 아니라, 최소한 우울증 에피소드에 의해서 특징지어진다. 경조증 에피소드는 극단적인 조증으로 가지 않는다(즉, 사회적 또는 직업적 손상을 유발하지 않으며, 정신병적 양상이 없다). 양극성 II형은 상기 경조증 에피소드가 성공적인 높은 생산성 시기로써 단순하게 발생할 수 있기 때문에, 괴로운 우울증보다 덜 자주 보고되기 때문에 훨씬 더 진단하기 어렵다. 정신병은 조증 및 우울증 에피소드에서 발생될 수 있으나, 경조중에서는 발생되지 않는다. 상기 두 장애에 있어서, "만성", "빠른 주기", "긴장증" 및 "우울함"을 포함하는 장애의 표시 및 과정을 나타내는 수많은 증상들이 있다.
정신병적 양상을 갖는 우울증(정신적 우울증)은 우울증 증상으로 고통받는 것 이외에도, 또한 환각 또는 망상에 환각 또는 망상에 시달린다는 점을 특징으로 갖는다. 이러한 환자들은 종종 편집증으로 발전되고, 환자들의 생각이 본인들의 것이 아니거나 타인이 그들의 생각을 '들을 수 있다'고 믿는다.
망상성 장애(편집증)는 정신병의 형태로써, 정신병 환자들은 신체적 또는 의학적 원인이 없는 오래 지속되는 편집증 망상을 가지고 있다. 또한, 이러한 망상은 청각적 환각과 동반되기도 한다.
공유 정신병적 장애(공유 편집증 장애)는 매우 드문 현상으로, 공유 정신병적 장애에서는 정신적으로 앓고 있는 사람들과 가까운 사람들이 그 또는 그녀의 잘못된 믿음(망상)들을 공유한다. 예를 들어, 정신분열증을 갖고 있는 남성은 그의 자식이 자신을 살해할 것이라고 잘못된 확신을 가질 수 있다. 그 사람의 아내는 공유 정신병적 장애를 발전시킬 수 있으며, 이러한 믿음을 같이 믿게 될 수 있다. 이러한 장애는 종종 장기간 관계 및 두 명의 사람에게 발생한다. 그러나, 이는 또한 가족과 같은 한 그룹 내의 구성원들 사이에서 발생될 수 있다. 이는 종종 남성보다는 여성에게 더욱 영향을 끼친다.
단기 정신 질환(기타 및 비기질적 반응성 정신병)은 급성 정신병적 에피소드를 하루 이상, 한 달 이하 동안 경험하고, 중대한 일상의 스트레스 또는 임신(산후 시기)이 바로 오거나, 오지 않은 환자들로 특징지어진다. 비록, 상기 장애가 성격 장애를 이미 가지고 있는 사람들에게서 더욱 공통적이기는 하나, 이러한 질병은 대개 사람이 분열될 것을 알리는 어떠한 예고도 없이 갑작스럽게 온다.
편집성 인격 장애는 인지 모듈의 거절, 분개, 불신에 대한 민감도에 대한 과장 뿐만 아니라, 경험한 사건을 왜곡시키는 경향에 의해서 특징지어진다. 중립적이거나 호의적인 타인의 행동도 종종 적대적 또는 경멸하는 것으로 오해한다. 파트너의 성적 정절 및 일반적인 믿음뿐만 아니라, 개인의 권리가 인지되지 않았다는 믿음에 대한 근거 없는 의심을 완강하고, 논쟁적으로 주장한다. 그러한 개인들은 과도한 자기과신 및 과장된 자기 언급을 하는 경향을 가지고 있다. 또한, 병적인 질투, 본능적으로 공격적인 반격, 타인을 조종하려는 욕구, 및 사소하거나 정황적 "증거"를 모아 자신의 질투적 믿음을 지지하는 특징이 있다.
분열성 인격 장애(SPD)는 사회적 관계에 대한 무관심, 고립적인 생활 방식에 대한 경향성, 은밀성 및 적대적 냉담함을 특징으로 갖는다. 분열성 인격 장애는 다른 성격 장애와 비교하여 상당히 드물며, 이의 발병률은 전체 인구의 1% 이하인 것으로 추정된다.
분열형 인격 장애는 사회적 고립의 욕구, 이상한 행동 및 사고, 때론 초감각적인 능력이 있다고 믿는 독특한 믿음에 의해서 특징 된다.
정신병 및 정신 질환은 대개 비정형 항정신병 약물로 알려진 계열의 약물로 치료된다.
또한, 비정형 항정신병 약물은 두 번째 또는 3세대 항정신병 약물로 알려져 있으며, 그중 몇몇은 FDA에 의해서 정신분열증, 조울증, 조증 및 다른 증상을 포함하는 정신 질환의 치료에 승인되었다.
비정형 항정신병 약물은 다른 정형 항정신병 약물과 다른 방식으로 일한다는 사실로 인해서 분류된, 연관되지 않은 다양한 군의 약물의 군이다. 대다수, 그러나 모든 비정형 항정신병 약물은 뇌 안의 세로토닌(serotonin) 및 도파민(dopamine) 수용체 체계에 작용하여 효과를 나타내는 것은 아니다.
비정형 항정신병 약물의 예로는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 아리피프라졸(aripiprazole); 리스페리돈(risperidone); 팔리페리돈(paliperidone); 지프라시돈(ziprasidone); 올란자핀(olanzapine); 쿠에티아핀(quetiapine); 클로자핀(clozapine); 설피리드(sulpiride); 아미설피리드(amisulpride); 일로페리돈(iloperidone); 카리프라진(cariprazine); 아세나핀(asenapine).
아리피프라졸은 3세대 항정신병 약물이다.
아리피프라졸은 세로토닌(serotonin) 수용체 및 도파민(dopamine) 수용체에 작용제(agonist)로, 세로토닌(serotonin) 5-HT1A 수용체에 작용제(agonist) 또는 부분 작용제(agonist)로, 도파민(dopamine) D. 서브.2 수용체의 작용제 또는 부분 작용제로 역할을 한다. 아리피프라졸은 도파민-세로토닌 시스템의 안정제(stabilizer)이다.
항정신병 약물은 비록 리스페리돈 및 아리피프라졸 둘 다 아동 및 성인의 정신분열증, 조증 또는 혼합된 조울증 에피소드를 치료하는 용도로 근래에 FDA 승인을 받았으나, 아동에게는 거의 사용되지 않는다.
비정형 항정신병 약물 계열의 약물은 대개 정신분열증과 같은 정신 질환의 치료에 있어서 의사들이 선호하며, 이러한 약물의 이용은 서서히 플푸페나진(fluphenazine), 할로페리돌(haloperidol) 및 클로르프로마진(chlorpromazine)과 같은 정형 항정신병 약물의 이용을 대체하고 있다.
비정형 항정신병 약물의 한가지 특징은 이러한 약물들의 프로락틴(prolactin)의 상승이 없는 상태에서 주체외로 증상을 유발하는 경향성을 감소시킨다는데 있다.
비정형 항정신병 약물로 알려진 약물 계열에 대해서 알려진 부작용은 약물에 따라서 다양하다.
약물 올란자핀(olanzapine) 및 리스페리돈(risperidone)은 뇌졸증 위험을 높이기 때문에, 노인 치매 환자에게는 사용이 금지되고 있다.
또한, 비정형 항정신병 약물은 수면 패턴의 비정상적인 변화를 유발하며, 그 결과로 극도의 피로 및 피곤이 생긴다.
그외의 부작용에는 자발성 안면마비(tardive dyskinsia) (불수의적 움직임 및 안면 찡그리기) 및 긴장 이상(불수의 근육수축)이 포함된다. 그 밖에, 몇몇의 비정형 항정신병 약물은 심각한 대사 장애를 유발할 수 있으며, 정형 항정신병 약물에 의해서도 상기와 유사한 대사 장애가 유발되기도 한다.
상기 대사 장애에는 고혈당증 및 당뇨병이 포함된다.
또한, 항정신병 약물이 대사와 관련되어 투여자에게 부작용을 유발할 수 있다는 많은 보고가 있다.
예를 들어, 체중 증가, 인슐린 저항성, 제 1형 및 제 2형 당뇨병, 고지혈증, 고프로락틴혈증(hyperprolactinema), 및 심혈관 질병은 항정신병 약물을 복용하는 환자들에게 보고되는 대사 관련 부작용의 종류들이다.
분명, 부작용을 유발하지 않고 정신병 또는 정신 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 효과적인 치료가 심각하게 필요하다. 특히, 대사와 관련된 부작용의 발생을 감소시키는 것은 이러한 질병에 있어서 가장 중요하며, 환자들이 부작용을 감소시키기 위해서 약물 섭취를 중단함에 따라 상태가 악화 될 수 있다.
상기와 같은 목표를 위해서 CB1 길항제(antagonist)를 항정신병 약물과 조합하여 사용하는 용도에 관한 많은 기록이 있다.
WO2006/097605 및 US 2008/0015186는 피라졸(pyrazole)-기반한 카나비노이드 수용체(cannabinoid receptor, CB1) 길항제(antagonist), 특히 리모나반트(rimonabant)를 리스페리돈과 같은 항정신병 약물과 함께 사용하여 항정신병 약물 이용과 관련된 체중 문제, 비만 및 대사 장애를 해결하기 위한 용도가 기재되어 있다.
WO2007/136571는 항정신병 약물과 조합으로 사용하는 CBl 길항제(antagonist) 및 반대의 작용제(agonist)의 용도와 관련된다.
WO03/087037는 항정신병 약물과 조합으로 사용하는 CBl 수용체 조절체(modulator)를 이용을 포함하는 조증을 치료하는 방법을 기재하고 있다.
US2007/0105914는 일반적인 항정신병 약물과 조합으로 사용되는 CBl 수용체 조절체(modulator)에 관하여 알려주고 있다.
WO2005/063761는 카나비노이드 수용체 조절체(modulator)인 아자비시클릭 헤테로사이클(Azabicyclic heterocycles)에 대하여 기재하고 있으며, 이러한 화합물을 항정신병 약물과 조합으로 사용될 수 있다는 것을 제시하고 있다.
WO2005/020992는 CBl 길항제(antagonist)의 공동 투여에 의한 대다수의 비정형 항정신병 약물과 관련된 체중 증가 문제를 해결하는 것을 제시하고 있다.
대체로 이러한 문헌들은 많은 상이한 합성 화합물과의 조합에 대해서 매우 적거나 아예 뒷받침되지 않은 사실상 추측이다. 그러나, 식물 카나비노이드를 항정신병 약물과 조합으로 사용하는 것을 구체적으로 연구한 사람은 없다.
WO 2006/054057는 (CBl 작용제(agonist)와 구조적으로 유사한 THC 와 반대로) 중립 CBl 길항제(antagonist)라는 놀라운 사실에 기반하여, CBl 카나비노이드 수용체와 관련된 질병 증상의 치료에 식물 카나비노이드 THCV를 사용하는 것을 밝혔다. 이는 예를 들어, 비만 및 정신분열증의 치료에 사용할 수 있음을 제시하나, 다른 약물과 조합으로 이용하는 것에 있어서의 용도는 제시하지 않는다.
카나비노이드(cannabionoid)는 세포 내에서 카나비노이드 수용체를 활성화한다고 알려진 화학물질의 군이다. 대마초 식물에서 발견되는 이러한 화학물질은 또한, 인간 및 다른 동물에서 내인성으로 생산된다. 이들은 엔도카나비노이드(endocannabinoid)라고 부른다. 합성한 카나비노이드는 식물 카나비노이드 또는 엔도카나비노이드 와 유사한 구조를 가진 화학물질이며, 또한 이러한 식물 카나비노이드 또는 엔도카나비노이드의 합성한 형태 역시 만들 수 있다.
카나비노이드는 뇌 혈관 벽을 쉽게 통과할 수 있으며, 독성이 약하며, 부작용이 적은 특정한 성질을 보이는 사이클릭 분자(cyclic molecule)의 특징이 있다.
또한, 식물 카나비노이드 또는 식물 카나비노이드에서 "필수 정제" 화합물과 같은 물질을 분리할 수 있다. 이러한 분리된 카나비노이드는 필수적으로 다른 소수의 카나비노이드 및 테르펜(terpene)과 같은 자연적으로 생성되는 다른 화합물들이 없다.
필수 정제 화합물은 전체 체중에 대하여 최소 95%의 순도를 가지고 있다. 몇몇의 필수 정제 카나비노이드(합성 또는 분리한)는 NMDA 수용체에 대하여 직접적인 길항작용 또는 카나비노이드 수용체에 결합과 같은 방법에 의해서 세포로 주입되는 칼슘 이온을 감소시키는 신경보호제로써 알려져 있다.
그러나, 현재 일반적으로 식물 카나비노이드를 함축하는 대마초(cannabis)가 사용자들(특히 청소년)의 정신 질환 발달에 책임이 있다고 간주된다. 이는 대개 상기 증상이 대마초 정신병으로 알려져 있기 때문이다. 대마초의 이용은 몇몇의 동업자 평가된 연구에 의해서 정신병과 연관되어 왔다. 1987년 스웨덴 연구에서 대마초 이용과 정신분열증의 관계를 주장하였다. 더욱 근래에는 더니든 다학문적 건강 및 발달 연구(Dunedin Multidisciplinary Health and Development study)는 인구의 25%를 차지하는 특정한 유전 경향을 갖는 대마초 사람들의 정신병 위험이 증가한다는 연구를 발표하였다. 2007년에 The Lancet and a poll of mental health experts가 발표한 연구에서는 점진적으로 많은 수의 의료 건강 종사자들이 대마초를 이용하는 것이 영국의 정신병 사례의 14%에 해당하는 정신 질환의 민감성을 증가시킨다고 믿는다는 것을 보였다.
이는, 대마초 이용과 정신병 사이의 연관성을 대부분의 레크리에이션 대마초에서 발견되는 정신 작용 카나비노이드 테트라하이드로카나비놀(tetrahydrocannabinol, THC)의 높은 농도의 결과라고 본다.
비록, 대마초에 대한 확고한 편견에도 불구하고, 본 발명자들은 특정 식물 카나비노이드에 기반한 약물을 비정형 항정신병 약물과 조합으로 사용하는 것에 대하여 유의적이며, 신뢰도 있는 증거가 있다고 믿는다. 이러한 이유는 하기에 윤곽이 나타나있다.
몇몇의 식물 카나비노이드는 정신병 또는 정신 질환의 치료에 효과적인 치료제로 발견되었다. 예를 들어, 본 발명자들은 이들의 동시 계류중인 출원 특허 WO 2005/000830에서 카나비크로먼(Cannabichromene, CBC) 타입 화합물 및 이의 유도체의 기분 장애 치료에 있어서의 용도를 밝혔다. 치료되야 할 기분 장애는 하기 군으로부터 선택된다: 모비드(morbid) 또는 임상 우울증; 단극성 기분 장애; 양극성 기분 장애; 신드롬 우울증; 공황 장애 및 불안.
추가적으로, 본 발명자는 또한 동시 계류중인 출원 PCT/GB2007/0020216에서 카나비크로먼(CBC) 타입 화합물(카나비게롤 프포릭 유사체(canabigerol propyl analogue, CBGV)를 포함), 및 이의 유도체의 기분 장애 치료에 있어서의 용도를 밝혔다. 치료되야 할 기분 장애는 하기 군으로부터 선택된다: 모비드(morbid) 또는 임상 우울증; 단극성 기분 장애; 양극성 기분 장애; 신드롬 우울증; 공황 장애 및 불안.
정신 질환의 치료에 있어서 카나비노이드의 특정적인 용도를 뒷받침하는 증거 이외에도, 다수의 질병 또는 비정형 항정신병 약물의 사용이 금지된 뇌졸증, 당뇨병 및 다른 대사 장애와 같은 상태를 치료하기 위한 특정적인 카나비노이드의 용도를 뒷받침하는 신뢰성 있는 증거 또한 존재한다.
따라서, 비록 단일 카나비노이드가 비정형 항정신병 약물과 조합으로 사용될 수 있을지라도, 바람직한 접근은 대마초 식물 추출물에 존재하거나 존재하지 않는 카나비노이드와 조합으로 사용되는 것일 수 있다. 선택되는 추출물의 종류에 따라서, 상기 추출물로부터 THC 또는 THCA의 전체 또는 일부를 선택적으로 제거하는 것이 바람직할 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 측면에 따르면, 정신병 또는 정신 질환의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 약학적 제형의 제조에 있어서, 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드와 다수의 항정신병 약물의 용도로써, 여기서 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드는 하나 또는 다수의 항정신병 약물에에 대해 각각, 연속적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도를 제공할 수 있다.
상기 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드는 하기의 군에서 선택되는 것이 바람직하다: 카나비디올(CBD); 카나비디올릭 산(CBDA); 테트라하이드로칸비디바린(THCV); 테트라하이드로칸비디바릭 산(THCVA); 카나비크로먼(CBC); 카나비크로머닉 산(CBCA); 카나비게롤(CBG) 및 카나비게롤릭 산(CBGA).
다수의 식물 카나비노이드는 대마초 식물 추물의 성분에 따라 THC 또는 THCA의 전부 또는 일부가 선택적으로 제거될 수 있는 대마초 식물 추출물의 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
최소 하나의 대마초 식물로부터 추출한 상기 카나비노이드는 식물성 약물 성분인 것이 보다 바람직하다.
최소 하나의 대마초 식물로부터 추출한 상기 카나비노이드는 초임계 또는 임계치 이하의 CO2로 추출하는 것에 의해 생산되는 것이 바람직하다.
대안적으로 적어도 하나의 대마초 식물로부터 추출한 상기 카나비노이드는 상기 식물 재료 내의 하나 또는 다수의 카나비노이드를 증기형태로 충분히 증발시킬 수 있는 100℃ 이상의 온도의 가열된 가스와 식물 물질이 접촉하고, 상기 증기를 추출물로 응축시켜 생성한다.
대안적으로 식물 카나비노이드를 포함하는 하나 또는 다수의 카나비노이드는
대체로 정제되거나 또는 분리된 형태로 존재할 수 있다.
“대체로 정제된” 카나비노이드의 제조는 HPCL 프로파일의 표준 범위에 따른 정의에 따라, (원하는 카나비노이드의) 크로마토그래피 순도가 90% 이상인 제조인 것으로 정의되며, 더욱 바람직하게는 95% 이상이며, 더욱 바람직하게는 96% 이상이며, 더욱 바람직하게는 97% 이상이며, 더욱 바람직하게는 98% 이상이며, 더욱 바람직하게는 99% 이상이며, 가장 바람직하게는 99.5% 이상인 것인 것으로 정의된다.
본 발명에 이용된 상기 대체로 정제된 카나비노이드는 대마초 식물 내에서 자연적으로 생성되는 카나비노이드를 포함하는, 다른 자연적으로 생성되는 또는 인공적인 카나비노이드가 대체로 배제된 것이 바람직하다. 본 문맥에서, "대체로 배제”된 것은 HPCL에 의해서 상기 표적 카나비노이드 이외의 카나비노이드가 검출되지 않는다는 의미로 받아들여 질 수 있다.
대체로 정제된 카나비노이드는 식물 약물 성분으로부터 제조될 수 있다. 본 발명자에 의해서 기술이 확립되었으며, 본 발명자의 영국 특허 GB2393721에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 카나비노이드는 합성된 형태일 수 있다.
카나비노이드의 참조들, 특히 치료학적 용도와 관련된 것으로는, 상기 카나비노이드의 약학적으로 허용 가능한 염 또한 포함할 수 있다고 이해될 수 있다. 상기 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염 또는 에스테르(esters)를 의미하며, 본 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 수많은 적합한 무기 또는 유기 염기가 당업계에 알려져 있다.
또한, 본 발명의 범위는 원하는 활성을 보유하고 있는 카나비노이드의 유사체에까지 넓어진다. 대체로 상기 초기 물질과 동일한 활성이 있거나, 더욱 바람직하게 향상된 활성을 보유하고 있는 유사체은 당업계에 잘 알려진 의학 화학의 기본 원칙에 따라 생성될 수 있다. 그러한 유사체들이 약학적으로 효과적인 충분한 활성을 가진다면, 초기 물질보다 낮은 활성을 보일 수도 있다. 유사체들은 예를 들어 향상된 용해도, 감소된 독성, 향상된 섭취와 같은 약학적 활성 약물에 있어서 필요한 다른 특성들의 향상을 나타낼 수 있다.
항정신병 약물과 조합된 상기 카나비노이드는 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제, 희석제를 추가적으로 함유하는 약학적 조성물로써 제형화되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 카나비노이드 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 유사체과 희석제, 첨가제, 염, 버퍼 안정제, 용해제와 같은 적합한 약학적으로 허용 가능한 약학적 투여 형태로 제조된 항정신병 약물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 투여 형태는 pH, 삼투압, 맛, 점성률, 불임성, 소수성, 용해도와 같은 조건을 조절할 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 희석제, 담체 또는 첨가제의 선택은 원하는 투여 형태에 따라 달라지며, 이는 환자에게 투여하고자 하는 경로에 의존적이다.
적합한 투여 형태는 고형 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 파우더, 분산성 과립, 카셰(cachets), 및 지속적인 배출 및 지연되는 배출되는 제형을 포함하는 좌제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 파우더 및 정제는 일반적으로 5% 내지 약 70%의 유효성분을 포함할 수 있다. 적합한 고형 담체 및 첨가제는 일반적으로 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어 마그네슘 카보네이트(magnesium carbonate), 마스네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 탈크(talc), 당, 락토오스(lactose) 등을 포함한다. 정제, 파우더, 카셰(cachet) 및 캡슐 모두는 경구투여를 위한 적합한 조제이다.
액체 투여 형태는 용액, 현탄액, 및 유탁액(emulsion)을 포함한다. 액체 형태 제조는 정맥, 대뇌, 복강, 비경구 또는 근육 내 주사 또는 주입에 의해서 투여될 수 있다. 멸균된 주입될 수 있는 제형은 비독성, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 내의 활성 성분을 포함한 멸균 용액 또는 현탄액을 포함한다. 또한, 액체 조제 형태는 비강, 구강 또는 혀밑 투여를 위한 용액 또는 스프레이를 포함한다. 흡입을 위한 연무제(aerosol) 제조는 용액 및 비활성의 압축된 가스와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합된 파우더 입자를 포함할 수 있다.
또한, 크림, 로션, 연무제, 및/또는 유탁액을 포함하는 피하 투여 형태가 포함된다. 상기 투여 형태는 일반적으로 당업계에 알려진, 매트릭스 또는 보호형태(reservoir type)의 피하 패치에 포함될 수 있다.
약학적 제조는 약학적 제형의 표준 절차에 따라, 단위 투여 행태로 제조될 수 있다. 단위 복용량당 활성 화합물의 양은 활성 화합물의 특성 및 계획되는 투여 체제에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로 단위 복용량당 활성 화합물의 양은 0.1 ㎎ 내지 5000 ㎎/단위 복용량일 수 있다.
상기 하나 또는 다수의 항정신병 약물은 비정형 항정신병 약물이 바람직하다.
상기 비정형 항정신병 약물은 하기의 군에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다: 아리피프라졸; 리스페리돈; 팔리페리돈; 지프라시돈; 올란자핀; 쿠에티아핀; 클로자핀; 설피리드; 아미설피리드; 일로페리돈; 카리프라진; 아세나핀.
더욱 바람직하게, 상기 비정형 항정신병 약물은 WO2004/060374에 나와있는 약학적으로 허용 가능한 염, 적합한 용매제(수화물, 에탄올레이트(ethanolate) 등), 대사 산물, 무수 결정(anhydrous crystal)의 형태인 아리피프라졸이다.
또한, 아리피프라졸은 7-{ 4- [4-(2, 3-디클로로페닐) -1- 피페라지닐] 부톡시}-3, 4-디하이드로-2(IH) -퀸- 오리논(7-{ 4- [4-(2, 3-dichlorophenyl) -1- piperazinyl]butoxy}-3, 4-dihydro-2(IH) -quin- olinone)으로도 불리는 카르보스티릴 화합물(carbostyril compound)이며, 정신분열증 치료에 유용하다(EP 0 367 141, U.S. Pat. No. 5,006,528). 또한, 아리피프라졸은 7-{ 4- [4-(2, 3- 디클로로페닐) -1-피페라지닐] 부톡시 }-3, 4- 디하이드로카르보스티릴-(7-{ 4- [4-(2, 3- dichlorophenyl) -1-piperazinyl] butoxy }-3, 4- dihydrocarbostyril- ), 아빌리파이(Abilify), OPC-14597, OPC-31 및 BMS- 337039이라고 알려져 있다. 아리피프라졸은 5-HT1A 수용체 작용제(agonist) 활성을 가지고 있으며, 여러 종류의 우울증 및 내인성 우울증, 우울증(major depression), 울증(melancholia)과 같은 난치성 우울증 등을 치료하는데 유용한 화합물로 알려져 있다(WO 02/060423, U.S. Patent Application 2002/0173513A1). 아리피프라졸은 세로토닌 수용체 및 도파민 수용체에서 작용제(agonist)로써 활성이 있으며, 세로토닌(serotonin) 5-HTlA 수용체에서는 작용제 또는 부분 작용제로써 역할을 하며, 도파민(dopamine) D. 서브.2 수용체에서는 작용제 또는 부분 작용제로써 역할을 한다. 아리피프라졸은 도파민- 세로토닌 시스템의 안정제이다. 아리피프라졸의 대사 산물은 본 발명의 범위 안에 포함된다. 아리피프라졸의 대사 산물의 하나는 디하이드로아리피프라졸(dehydroaripiprazole)이라고 불린다. 본 발명에 포함되는 바람직한 아리피프라졸의 대사 산물은 하기 표시에 의해서 지정된다: OPC-14857, DM- 1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 및 DCPP. 본 발명에서 사용되는 아리피프라졸 및 아리피프라졸 대사 산물은 예를 들어 자유 염기, 모든 종류의 크리스탈의 동질 이상(polymorphisms), 염(산 첨가 염 등) 등의 형태일 수 있다. 이러한 형태 중에 무수 아리피프라졸 크리스탈 B(anhydrous aripiprazole crystal B)가 바람직한 형태이다. 상기 무수 아리피프라졸 크리스탈 B를 제조하는 방법은 예를 들어, WO2004/060374에 구체적으로 기재되어 있는 아리피프라졸 수화물 A를 가열하여 제조할 수 있다.
본 발명에 사용된 상기 약물의 투여량은 조합될 약물의 각 성분의 특성, 상기 약물 조합의 성질 및 환자의 증상을 고려하여 결정된다.
아리피프라졸 또는 디하이드로아리피프라졸, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 또는 DCPP과 같은 대사 산물은 일반적으로 0.1 내지 100 ㎎/1회/1일(또는 0.05 내지 50 ㎎/2회/1일)이 이용될 수 있으며, 더욱 바람직하게 1 내지 30 ㎎/1회/1일(또는 0.5 내지 15 ㎎/2회/1일)이다.
일반적으로, 상기 항정신병 약물에 대한 카나비노이드의 무게 비율은 조합될 약물의 개별 성분의 특성, 약물의 조합의 성질 및 환자의 증상을 고려하여 결정된다. 바람직하게 무게 비율은 카나비노이드 1 중량부에 대하여 0.1 내지 약 500 중량부의 항정신병 약물인 것이 바람직하며, 카나비노이드 1 중량부에 대하여 0.1 내지 약 100 중량부의 항정신병 약물인 것이 더욱 바람직하다.
더욱 바람직하게, 상기 카나비노이드는 합성된 화합물, 분리된 화합물 또는 하나 또는 다수의 다른 식물 카나비노이드 및 다른 식물 성분을 다양한 양을 함유하고 있는 추출물로써 존재하는 식물 카나비노이드이다. 상기 추출물은 전체 또는 부분에서 THC와 같은 각각의 카나비노이드를 제거할 수 있다.
적합한 식물 카나비노이드 추출물의 예는 하기 표 1에 나타낸다:
하기 실시예에 사용된 THCV 및 CBD 식물 추출물의 구성성분은 하기 표 1에 기재된다.
THCV 및 CBD 식물 추출물의 대표적인 구성성분
THCV-풍부한 추출물
(추출물의 w/w %)		 CBD-풍부한 추출물
(추출물의 w/w %)
주요/ 이차적인 카나비노이드:
THC 함량 NMT 20 % 2.0 - 6.5
CBD 함량 57.0 - 72.0
THCV 함량 NMT 50 % -
그외 카나비노이드:
카나비게롤(cannabigerol) 0.8 - 6.5
카나비크로먼(cannabichromene) 3.0 - 6.5
테트라하이드로카나비올릭 산
(tetrahydrocannabinolic acid)		 -
카나비디바린(cannabidivarin) 1.0 - 2.0
카나비디올릭 산
(cannabidiolic acid)		 <2.0
테르펜( Terpenes ):
모노테르펜(monoterpenes) 0.4
디/트리-테르펜(Di/tri-terpens) 0.4
세스퀴테르펜(sesquiterpenes) 2.0
바람직하게 치료되야 할 정신병 또는 정신 질환은 하기의 군에서 선택된다: 정신분열증; 정신분열형장애(급성 정신분열증성 에피소드); 분열정동장애; 양극성 장애 I형(조증, 조울 장애, 조울 정신병); 양극성 장애 II형; 정신병적 양상을 갖는 우울증(정신적 우울증); 망상성 장애(편집증); 공유 정신병적 장애(공유 편집증 장애); 단기 정신 질환(기타 및 비기질적 반응성 정신병); 기타 명시된 정신 질환(비기질적 정신병); 편집성 인격 장애; 분열성 인격 장애; 및 분열형 인격 장애.
본 발명의 두 번째 측면에 따르면, 아동 및 청소년의 정신병 또는 정신 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약학적 제형에 있어서, 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드와 하나 또는 다수의 항정신병 약물의 용도로써, 여기에서 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드를 하나 또는 다수의 항정신병 약물에 대해 각각, 연속적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도를 제공한다.
본 발명의 세 번째 측면에 따르면, 치료학적으로 유효한 양의 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드를 하나 또는 다수의 항정신병 약물과 조합으로 이것들이 필요한 개체 내에 투여하는 단계를 포함하는 정신병 또는 정신 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
상기 개체는 성인, 아동 또는 청소년일 수 있다.
본 발명의 네 번째 측면에 따르면, 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드와 하나 또는 다수의 항정신병 약물을 포함하는 각각, 연속적 또는 동시 투여용 정신병 또는 정신 질환의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 약학적 제형을 제공한다.
본 발명의 특정 측면은 하기의 실시예 및 데이타를 참조로 하여 구체적으로 기재된다:
도 1은 카나비노이드 CBD를 비정형 항정신병 아리피프라졸 APZ와 함께 사용하는 조건화된 회피 실험(avoidance experiment)의 투여 체계를 나타낸다;
도 2는 카나비노이드 THCV를 비정형 항정신병 아리피프라졸과 함께 사용한 조건화된 회피 실험의 투여 체계를 나타낸다;
도 3은 단일의 서브-효과 복용량에서 THCV, APZ 및 THCV 및 APZ의 조합의 효과를 나타낸다;
도 4는 단일의 효과적인 복용량에서 THCV, APZ 및 THCV 및 APZ의 조합의 효과를 나타낸다;
도 5는 CBD 및 THCV을 각각을 투여받은 강직증(Catalepsy) 및 안검하수증 연구에 사용된 투여 체계를 나타낸다;
도 6a는 아리피프라졸 단일 효과를 나타낸다;
도 6b는 CBD와의 조합된 효과를 나타낸다;
도 6c는 THCV와의 조합된 효과를 나타낸다;

도 7은 아리피프라졸로 유도된 안검하수증에서 아리피프라졸 및 CBD의 조합 효과를 나타낸다; 및
도 8은 아리피프라졸로 유도된 안검하수증에서 아리피프라졸 및 THCV의 조합 효과를 나타낸다.
특정 카나비노이드가 항정신병 약물 자체로 작용한다는 것을 나타내는 WO 2005/000830 및 PCT/GB2007/0020216에 나타난 결과 이외에, 본 발명은 하나 또는 다수의 카나비노이드를 비정형 항정신병 약물과 조합하여 사용해야하는 이유가 비정형 항정신병 약물 단독보다 더욱 효과적일 수 있다는 것을 뒷받침하는 더 많은 증거를 나타낸다.
실시예 1 및 2는 비정형 항정신병 약물 사용으로 일어날 수 있는 몇몇의 공통적인 부작용을 상쇄하는 강력한 장점을 암시하는 카나비노이드의 대사 효과를 입증하기 위해, 식이 유도 비만 마우스 모델에 대한 카나비노이드 테트라하이드로카나비바린(THCV) 및 카나비디올(CBD)을 조합을 나타냈다.
실시예 3은 상기 카나비노이드 CBD가 PPARγ 작용제(agonist)일 수 있는 방법을 기재하고 있으며, 제 2형 당뇨병 및 심혈관 시스템에서 PPARγ 리간드가 유리한 효과가 있음을 나타냄으로써, 비정형 항정신병 약물의 사용으로 일어날 수 있는 몇몇의 공통적인 부작용을 상쇄하는 강력한 장점에 대한 더 많은 증거를 제공한다.
실시예 4 내지 5는 체내(in vivo) 약리학 연구로부터 도출된 결과이다:
실시예 4는 효능을 위한 동물 모델에서의 조건화된 회피 반응 연구 및 아리피프라졸과 THCV의 조합을 살펴보았다;
실시예 5는 주체외로 증상을 위한 동물 모델에서의 강직증 연구이며, 아리피프라과 CBD(5a) 및 THCV(5b)의 조합을 살펴보았다.
실시예 1 :
급성 단일 복용량 연구는 식이 유도 비만 마우스가 하기의 복용량으로 투여되었을 때 수행되었다:
- 정제 THCV(0.3 ㎎/㎏) + CBD BDS(CBD at 0.3 ㎎/㎏); 또는
- 정제 THCV(3.0 ㎎/㎏) + CBD BDS(CBD at 3.0 ㎎/㎏).
식이 유도 비만 마우스는 비만, 제 1형 또는 제 2형 당뇨병 및 이상지질혈증(dyslipidemia)을 포함하는 대사 증상에 약물의 효과를 측정하는 표준 모델이다.
CB1 길항제(antagonist)는 강력한 항비만제의 예이며, 리모나반트(rimonabant)는 라이센스되어 있다. 리모나반트는 인간 및 설치류 모델에서 항비만 효과를 나타냈다. 비록, 설치류 모델에서 리모나반트는 처음 며칠 동안 음식 섭취를 감소시켰으나, 장기적인 항비만 효과는 지방 조직으로부터 분비되는 아디포넥틴(adiponectin)의 증가와 연관될 수 있는, 에너지 소비 증가와 더욱 관련 있는 것으로 보인다.
THCV 및 CBD은 CB1 수용체에 대하여 유의한 활성을 갖는 천연 산물이다. 본 발명에서 기재된 실시예에서 카나비노이드 조합의 단일 복용량을 변화시킨 후, 음식 섭취 및 체중 변화를 측정함으로써, 항비만 효과 및 이에 따르는 대사 효과를 연구를 설계하였다.
동물은 불이 꺼지기 바로 직전에 복용하며, 음식 섭취는 2시간, 4시간 및 24시간에 측정하였다.
결과:
단일 복용한 후, THCV 및 CBD를 조합으로 복용한 연구 동물은 단일 복용을 한 대조군 동물에 비하여, 체중의 변화 효과에 차이가 없었다(결과는 기재되지 않음).
그러나, 하기 표 2에 나타나있듯이, THCV 및 CBD를 조합으로 처리한 동물에서 24시간이 지난 후, 음식 섭취량의 감소가 있었다.
음식 섭취

음식 섭취(g / 동물)
2 시간 4 시간 24 시간
대조군 0.5 1.0 4.3
THCV + CBD
(모두 0.3 ㎎/㎏)		 0.5 0.8 3.8
THCV + CBD
(모두 3.0 ㎎/㎏)		 0.25 0.7 3.3
상기 결과에 나타나있듯이, THCV 및 CBD 조합의 단일 복용량은 투여 4시간 안에 음식 섭취의 감소를 나타낸다. 이러한 감소는 복용 24시간 후에서도 여전히 관찰되었다. 음식 섭취의 감소는 복용량이 높은 군에서 더욱 두드러졌다.
실시예 2 :
만성 투여인 28일의 연구는 식이 유도 비만 마우스를 매일 오전 9시에 하기의 복용량을 경구투여하여 수행하였다:
- 정제 THCV(0.3 ㎎/㎏) + CBD BDS(CBD at 0.3 ㎎/㎏); 또는
- 정제 THCV(3.0 ㎎/㎏) + CBD BDS(CBD at 3.0 ㎎/㎏).
동물은 상기 연구 1 ~ 2일 동안 순화시켰으며, 3일째에 투여를 시작하였다.
하기의 데이타를 제공하기 위해서 측정되었다:
- 음식 및 물 섭취(일상);
- 체중(주당 2회);
- 24시간 에너지 소비(3일 및 10일);
- 5시간 절식한 마우스의 경구포도당부하검사(OGTT, 혈당부하지수 3 g/㎏)(7일 및 21일);
- 혼합된 사료에 대한 열반응(17 일);
- 마취된 마우스에서 덱사스칸(Dexascan)에 의한 신체 조성(% 체지방)(28 일);
- 코-항문 길이 측정(28 일)
- 글루코오스, 젖산(lactate), 인슐린(insulin), 트리글리세리드(트리글리세리드), 콜레스테롤(cholesterol), HDL-콜레스테롤 측정을 위한 절식한 마우스로부터 혈액 샘플(28 일);
- 글루코오스, 자유 지방산(free fatty acids), 인슐린 및 아디포넥틴 측정을 위한 절식한 마우스로부터 혈액 샘플(30 일); 및
- 2 ~ 3시간 투여 후, 약물 수준 & 엔도카나비노이드 수준(30 일).
어떤 항비만 효과가 (원하는) 체지방량의 감소인지 또는 (원하지 않는) 지방 및 가는 조직(lean tissue)의 비례적인 감소인 것인지 파악하는 것은 유리하다. 상기 데이타는 Dexascan 측정 및 지방 조직량과 관련된다고 알려진 플라즈마 렙틴(plasma leptin)의 측정을 통해서 획득하였다.
에너지 소비는 내성 또는 유도 과정이 있는지의 여부를 확인하기 위하여 두 가지 상황에서 간접 열량 측정법에 의해서 측정하였다. 24시간 대사 비율 이외에, 혼합된 사료에 대한 열 반응이 측정되었다. 리모나반트에 대한 연구는 지방조직에서 아디포넥틴 mRNA의 증가를 보였다. 이러한 사이토카인(cytokine)은 현재 에너제 균형 조절 시스템의 중요한 구성성분으로 간주하고 있다. 또한, 아디포넥틴 녹아웃(knock-out) 마우스는 비만 및 인슐린 저항성을 보이며, 재조합 아디포넥틴을 유전적 또는 식이로 유도된 비만 마우스에 투여는 체지방량의 감소 및 인슐린 활성을 증가시킨다. 따라서, 아디포넥틴은 에너지 소비 과정의 매개체일 수 있다.
체지방 감소 및 에너지 소비의 증가 모두는 인슐린 민감도를 상승시킨다. 이는 5시간 절식한 마우스의 글루코오스 및 인슐린 농도 및 글루코오스 내성 측정을 통해서 결정되었다.
또한, 플라즈마 지질(plasma lipid)에 대한 강력한 효과가 측정되었다.
결과 :
24시간 동안 에너지 소비
에너지 소비
(kJ/시간/동물)
AUC
대조군 210
THCV+CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 290
THCV+CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 310
24시간 동안 Kg 당 에너지 소비
에너지 소비
(kJ/시간/동물)
AUC
대조군 4250
THCV+CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 5750
THCV+CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 6500
THCV + CBD 조합의 낮은 복용량 및 높은 복용량 모두 투여 24시간 후, 상기 동물의 에너지 소비를 증가시켰다.
3시간 동안 에너지 소비
에너지 소비
(kJ/시간/동물)
AUC
대조군 14.0
THCV+CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 21.5
THCV+CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 25.0
3시간 동안 Kg 당 에너지 소비
에너지 소비
(kJ/시간/동물)
AUC
대조군 400
THCV+CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 510
THCV+CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 500
THCV + CBD 조합의 낮은 복용량 및 높은 복용량 모두 투여 3시간 후, 상기 동물의 에너지 소비를 증가시켰다.
체중 증가
체중 증가(g)
대조군 8.5
THCV+CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 9.5
THCV+CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 9.0
THCV + CBD 조합의 낮은 복용량 및 높은 복용량은 대조군과 비교하였을 때, 체중 증가량을 감소시켰다.
동물당 음식 섭취
음식 섭취
(g/ 동물)
대조군 3.9
THCV+CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 3.5
THCV+CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 3.6
축적된 음식 섭취는 일반적으로 모든 군에서 28일이 지난 후 증가하였다. THCV + CBD 조합의 낮은 복용량은 가장 적은 섭취를 하도록 만들었다.
글루코오스 내성 검사

글루코오스 내성
(혈중 글루코오스/ 동물)
7 일 23 일
대조군 12 8
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 13 11
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 18 16
글루코오스 내성 검사(AUC )

글루코오스 내성
(혈중 글루코오스/ 동물)
7 일 23 일
대조군 2250 1950
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 2400 2200
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 2600 2500
THCV + CBD 모두는 상기 연구 동물의 글루코오스 내성을 증가시키지 못했다.
플라스마 인슐린 30분 전-복용량

글루코오스 내성
(혈중 글루코오스/ 동물)
7 일 23 일
대조군 9000 13000
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 7500 11000
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 12500 8500
플라스마 인슐린 수준은 THCV + CBD 조합의 높은 복용량에 의해서 증가하였다.
식후 글루코오스 수준( fed glucose level )
글루코오스 수준
([혈중 글루코오스]mmol/ ℓ)
대조군 6.0
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 10.0
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 9.5
절식상태의 글루코오스 수준( fasted glucose level )
글루코오스 수준
([혈중 글루코오스]mmol/ ℓ)
대조군 6.0
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 6.8
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 7.0
상기 식후 및 절식 상태의 혈액 글루코오스 농도는 모두 대조군에 비하여, 실험군에서 증가하였다.
총 체지방

체지방
(g) (%)
대조군 33 62.0
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 33 61.5
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 31 60.0
THCV + CBD 조합을 투여받은 동물에서 체지방 량은 특히 높은 복용량에서 감소하는 경향이 있다. 어떠한 효과든 증가된 음식섭취에 의해서 감춰질 수 있다는 것을 고려해야한다.
항문-코 길이

길이(mm)
대조군 92.3
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 92.5
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 91.7
트리글리세리드 ( triglyceride ) 수준

트리글리세리드 수준
([혈중 트리글리세리드]mmol / ℓ)
대조군 0.42
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 0.55
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 0.62
상기 트리글리세리드 수준은 낮은 복용량 및 높은 복용량의 THCV + CBD 모두에 의해서 약간 증가하였다.
총 콜레스테롤 수준

콜레스테롤 수준
([혈중 콜레스테롤]mmol / ℓ)
대조군 5.5
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 7.2
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 4.1
상기에 나타난 바와 같이, 혈중 총 콜레스테롤 농도는 THCV + CBD 조합의 높은 복용량에 의해서 현저하게 감소하였다.
HDL 콜레스테롤 수준

HDL 콜레스테롤 수준
([혈중 HDL 콜레스테롤]mmol / ℓ)
대조군 2.00
THCV + CBD(모두 0.3 ㎎/㎏) 3.25
THCV + CBD(모두 3.0 ㎎/㎏) 3.00
상기 표는 어떻게 혈중 HDL 콜레스테롤 농도가 THCV + CBD 조합의 낮은 복용량 및 높은 복용량에 의해서 현저하게 감소할 수 있는지 나타낸다.
결 론 :
● 정제 THCV + CBD BDS는 체지방 퍼센트(percentage)를 감소시킨다;
● 정제 THCV + CBD BDS는 에너지 소비를 유의하게 증가시킨다(낮은 & 높은 복용량);
● 정제 THCV + CBD BDS는 총 콜레스테롤 수준에 가장 큰 감소를 만들었다(높은 복용량);
● 정제 THCV + CBD BDS는 HDL 콜레스테롤 수준에 가장 큰 감소를 만들었다(높은 복용량);
실시예 3 :
하기에 기재된 실시예는 카나비노이드, 카나비디올(CBD) 및 테트라하이드로카나비바린(THCV)가 Δ9-테트라하이드로카나비놀(tetrahydrocannabinol)에 의해서 활성화된다고 알려진 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ)를 통해서 역할을 하는지의 여부를 연구하였다.
PPARγ 아형(isoform)의 작용제(agonist)는 인슐린 민감도를 상승시키며, 종종 제 2형 당뇨 관리에 사용된다. 추가적으로, 체외(in vitro) 증거로 PPARγ 작용제는 증가된 산화 질소(nitric oxide, NO)의 유용성을 포함하는, 심혈관 개선 효과를 보이며, 체외(in vivo)에서 혈압 및 죽상경맥동화증 감소를 보였다.
몇몇의 PPARγ 리간드의 유용한 효과는 염증성 사이토카인(cytokine)의 억제, 항염증성 사이토카인의 증가 및 유도형 산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS) 발현의 억제를 포함하는 PPARγ 작용의 항염증 작용에 의해서 유도된다. 따라서, PPARγ 리간드를 이용하는 것이 대사 신드롬 또는 질병의 약학적 관리 및 대사 신드롬 위험 증가와 관련된 상태에 있어서 유용한 치료 선택이 될 수 있으며, 이에 따라 비정형 항정신병 약물 이용과 관련된 부작용을 상쇄할 수도 있다.
세포 밖(In vitro) 혈관 연구는 선 근육 X선 조영술(wire myography)에 의해서 쥐에서 분리된 대동맥에서 수행되었다. PPARγ 작용은 리포터 유전자 검사(reporter gene assays), PPARγ 경합결합 측정법(PPARγ competition-binding assay), 및 지질생성 검사(adipogenesis assay)를 이용하여 연구하였다.
THCV 및 CBD 모두는 에탄올(ethanol)에 저장 농도(stock concentration)가 10 mM이 되도록 녹인 뒤, 추가적인 희석은 정제수를 이용하여 만들었다.
결과 :
동맥에서 CBD 및 THCV 의 시간 의존적인 효과
CBD(10 μM)은 2시간 과정동안 모든 시간에서, 비히클(vehicle) 대조군qhh다 유의적으로 시간 의존적으로 쥐 동맥이 완화되었다(2 시간, vehicle 19.7 ± 2.4 % cf CBD 69.7 ± 4.0 % 완화, n=13, P<0.001). 2시간 후, 상기 잔기 완화(residual relaxation)(CBD의 혈관긴장완화 효과에서 비히클의 혈관긴장완화 효과와 시간을 뺌)는 50.1 ± 3.3 % 완화였다.
CBD는 시간에 따른 기본 긴장(basal tension)에 효과가 없었다(2 시간, 비히클 -0.02 ± 0.01 g cf CBD -0.03 ± 0.01 g, n=7).
전-수축되어 있는 대동맥에서, THCV(10 μM)는 105분이 될 때까지 근육 탄력에 효과가 없었으며, 120분이 경과한 후, THCV에 대한 혈관이완은 대조군 대동맥의 15.1 ± 4.6 %(P<0.01)에 비하여, 28.7 ± 4.6 % 완화(n=10)이었다.
PPARγ 수용체 길항제(antagonist) GW9662(1 μM)가 있을 때에는, CBD의 잔기 혈관긴장완화 효과가 1시간의 유도 후에 현저하게 감소하였다. CBD의 혈관긴장완화 효과는 내피세포가 제거된 대동맥 및 대조군 대동맥에서 유사하였다. 유사하게, 산화질소 합성효소 억제제(nitric oxide synthase inhibitor)인 L-NAME(300 μM)이 있을 때에는 CBD의 잔기 혈관긴장완화 효과는 대조군 상태에서 관찰된 잔기 혈관긴장완화 효과와 차이가 없었다.
CB1 수용체 길항제(antagonist) AM251(1 μM)은 CBD에 대한 시간 의존적 혈관 반응에 큰 영향을 끼치지 않았다. CB2 수용체 길항제(antagonist) SR144528(1 μM)는 45분 내지 90분 사이에서 CBD의 잔기 혈관긴장완화 효과를 유의하게 억제하였다. PTX(200 ng ㎖-1, 2 시간) 또는 캡사이신(capsaicin)(10 μM, 1 시간) 중 하나를 전처리한 동맥은 시간 경과에 따라 CBD에 대한 혈관 반응에 있어서 효과가 없었다.
동맥이 높은 포타슘(potassium) 버퍼로 수축되었을 때, 대조군과 비교하여 CBD의 혈관긴장완화 효과에는 차이가 없었다. 반대로, 칼슘이 없는 버퍼에서 U46619에 의해서 근육탄력이 유도된 혈관에서는 CBD의 혈관긴장완화 효과가 대조군에 비하여 현저하게 감소되었다. 칼슘이 없고, 높은 포타슘의 크렙스-헨스레이트(Krebs-Hensleit) 용액을 재도입에 따른 효능 및 최고 수축성 반응은 CBD가 농도 의존적으로 1 μM에서 30 μM로 증가함에 따라 감소하였다. 칼슘 채널 억제제인 베라파밀(verapamil)은 비록 빠른 시작을 유도했지만, CBD로 전-수축된 혈관의 혈관이완을 현저하게 유도하였다.
CBD 로 만성 치료한 쥐의 분리된 혈관에서 혈관 반응에 대한 효과
동물은 비히클(vehicle) 또는 CBD 중 어느 하나를 2주 동안 처리하였으며, 동맥 기능에 대한 연구가 이루어졌다.
최소 저항 장간막맥관(small resistance mesenteric vessel)에서, CBD-처리한 동물에서 메톡사민(methoxamine)에 대한 최고 수축성 반응은 비히클-처리한 동물에 비해서 현저하게 낮았다(Rmax 1.56 ± 0.13 g vs CBD 2.20 ± 0.13 g는 긴장을 증가시킨다, n=l , P<0.001). CBD 치료는 메톡사민 효능을 더욱 감소시켰다(pECso veh 5.94 ± 0.08 vs CBD 5.79 ± 0.10, P<0.05) .
상기 대동맥에서 메톡사민에 대한 최고반응은 또한 CBD 처리한 동물(1.63 ± 0.21 g는 긴장을 증가시킨다, n=l , P<0.001)에 비하여 비히클-처리한 동물(2.32 ± 0.20 g는 긴장을 증가시킨다, n=6)에서 현저하게 높았다.
CBD에 의한 반복적인 치료는 최소 저항 장간막맥관에서 아세틸콜린(acetylcholine)에 대한 혈관긴장완화 반응에 영향을 끼치지 않았다. 그러나, 상기 대동맥에서, CBD 치료는 아세틸콜린의 효능을 현저하게 감소시켰다(pEC50 대조군 6.17 ± 0.31 대 CBD-처리 5.37 ± 0.40, n=β, P<0.01).
전사 활성화 검사( Transcriptional Transactivation assay )
CBD가 PPARγ를 자극하는지의 여부를 확인하기 위하여, 전사 활성화 검사를 일시적으로 루시퍼레이즈 리포터 유전자(3xPPRE TK luc)와의 조합으로 PPARγ 및 RXRα를 발현하는 상동 세포(homologous cell)에서 수행하였다.
이러한 검사에서, 상기 합성한 PPARγ 작용제(agonist)인 로지글리타존(rosiglitazone)(10 μM)은 모든 DNA를 형질감염시킨 비히클-처리된 세포에 비하여 PPARγ의 전사 활성을 현저하게 자극하였다(148 ± 7 cf 319 ± 7 상대적 루시러페이즈(luciferase) 활성(ng ml-1 단백질 당), P<0.01).
유사하게 CBD는 또한 처리되지 않은 세포에 비하여, 농도 의존적 방식으로 10 μM(305 ± 18 상대적 루시퍼레이즈 활성, P<0.01) 및 20 μM(470 ± 37 상대적 루시퍼레이즈 활성, P<0.01)에서 PPARγ의 전사 활성이 현저하게 자극하였다.
THCV는 테스트한 어떠한 농도에서도 PPARγ 전사 활성에 아무런 효과가 없었다.
지방세포 분화 유도
3T3L1 세포는 포화될 때까지 배양하고, 그 뒤에 CBD 또는 로지글리타존 중 하나를 8일 동안 처리하였다. 세포는 고정시킨 뒤, 유적(fat droplet)을 구분하기 위하여 오일 레드 O(oil red O)를 이용하여 염색하였다. 처리되지 않은 세포는 소량의 분화 표식을 보였으나, 대부분의 세포는 오일 레드 O 염색이 거의 되지 않은 방추형의 모양을 유지하였다. 로지글리타존은 세포질내에서 지방구의 축적을 나타내는 오일 레드 O의 양이 증가에서 뒷받침되듯이, 3T3 Ll 세포를 지방세포 분화를 유도하였다. CBD가 있을 때에는 지방구 축적의 표식이 농도 의존적인 방식으로 테스트한 보든 농도에서 관찰되었다.
결론 :
상기 데이타는 CBD가 PPARγ 작용제(agonist)라는 강력한 증거를 제공하고 있으며, CBD의 효과를 유도할 수 있는 새로운 방법을 제시한다. PPARγ 리간드가 제 2형 당뇨, 심혈관 시스템, 및 암, 위염증성 장애 및 다수의 피부 질환을 포함하는 다양한 종류의 다른 장애에서 유용하다는 새로운 증거로 인해서, 상기 데이타는 카나비노이드가 상기 질환 중 항정신병 약물의 사용과 관련된 대사 신드롬의 예방에 유용하다는 증거를 제공한다.
실시예 4
방법
조건화된 회피 행동은 두 개의 자동화된 셔틀 상자(46W x 19.5D x 2OH cm, BIO MEDICA, Ltd)를 소리를 감소시킨 방에 각각 놓은 뒤에 측정하였다. 각각의 실험은 조건화된 자극(Conditioned stimulus, CS)으로써 10초의 경고음(105 dB 톤)과 이따르는 비조건 자극(Unconditioned stimulus, US)인 10초의 발 자극(1 mA) 및 15 ~ 75초(평균 45)의 실험 사이의 시간으로 구성된다. 상기 비조건 자극은 동물이 한쪽 방에서 다른 쪽으로 허들을 넘어서 점프할 때, 또는 10 초의 단축된 시간 후에 종료된다. 각각의 쥐는 상기 셔틀 상자의 한쪽 방에 놓고, 첫 실험 전에 1 분동안 자유롭게 탐험할 수 있도록 둔다. 훈련 시간 동안, 3가지 종류의 반응이 기록된다:
● 조건화된 자극 단일에 대한 반응에서 교차가 일어나면, CAR이 기록되었다;
● 비조건 자극이 있는 시기 동안에 교차가 일어나면, 도피 반응(escape response)가 기록되었다;
● 상기 쥐가 반응하지 않는다면, 도피 실패(escape failure, EF)가 기록되었다.
동물
종(Species)/종류(Strain): 쥐 / Wistar
공급자: Japan SLC, Inc
성별: 수컷
나이(훈련 시간 시작하는 시기): 6 주령
상기 동물이 3회의 연속된 훈련 시기 동안 성공적으로 75% 이상의 회피 비율(15 CAR / 20 실험s)을 보였을 때, 이를 잘 훈련된 CAR 이라고 정의하였으며, 그 다음날 화합물의 효과를 평가하는데 사용되었다.
CBD를 위한 투여 체제는 도 1에 나타냈으며, THCV를 위한 투여 체제는 도 2에 나타냈다(비히클 1: 5% 아라비아 고무, 비히클 2: 에탄올(ethanol): 크레모호(chremohor) : 식염수(saline) = 1 : 1 : 18).
CBD 및 THCV는 합성되었으며, 이 실시예에 사용되었다.
결과
실시예 4
i) 서브 효과( sub effect ) 복용량 수준에서 아리포프라졸 APZ 의 효과(7.5 mg / kg po ) 및 THCV( 60 mg / kg ip )(단일로 사용되었을 경우)
상기 결과는 하기의 효과를 나타내는 봉 도표(bar chart)로, 도 3에 나타냈다:
● 비히클 1 및 비히클 2;
● APZ 및 비히클 2;
● THCV 및 비히클 1; 및
● APZ 및 THCV.
뛰어난 조합 효과가 확인되었다.
양측 던넷(2-tailed Dunnett) 검사에 의하면 *p < 0.05, **p < 0.01(vs 조합 군), n = 9 ~ 10
비히클 1: 5% 아라비아 고무
비히클 2: 에탄올: 크레모호(chremohor) : 식염수 = 1 : 1 : 18
ii ) 효과 복용량 수준에서 아리포프라졸 APZ (15 mg / kg po ) 및 THCV( 60 mg / kg ip)의 효과( APZ 가 단일로 사용될 경우)
상기 결과는 하기의 효과를 나타내는 봉 도표(bar chart)로, 도 4에 나타냈다:
● 비히클 1 및 비히클 2;
● APZ 및 비히클 2;
● THCV 및 비히클 1; 및
● APZ 및 THCV.
다시, 조합 효과가 CAR에 대한 상기 복용량에서 관찰되었다.
양측 던넷(2-tailed Dunnett) 검사에 의하면, *p < 0.05, **p < 0.01(vs 조합 군), n = 12
양측 던넷(2-tailed Dunnett) 검사에 의하면, #p < 0.05(vs 비히클l+2 군)
비히클 1: 5% 아라비아 고무,
비히클 2: 에탄올: 크레모호(chremohor) : 식염수 = 1 : 1 : 18
실시예 5
강직증( 5a) 및 안검하수증( 5b)에 대한 CBD 및 THCV 의 효과
방법
동물
종(Species)/종류(Strain): 쥐 / Wistar
공급자: Japan SLC, Inc
성별: 수컷
나이(실험 시기): 6 ~ 7 주령
동물은 도 5에 나타난 프로토콜에 따라 다뤘다.
비히클 1: 5% 아라비아 고무,
비히클 2: 에탄올: 크레모호(chremohor) : 식염수 = 1:1:18
쥐는 희생시키기 전까지, 실험 전날 저녁 6시부터 절식하였다. 쥐는 무게를 측정하였으며, 아리피프라졸을 경구(PO)로 투여하였다. 그 뒤, 쥐는 아리피프라졸 투여 1시간 후, 카나비노이드(CBD 및 THCV)를 복강 투여(IP)하였다. 강직증 및 안검하수증은 아리피프라졸 투여 2, 4, 6, 및 8시간째에 관찰되었다. 강직증 측정을 위해서, 관찰은 각각의 관찰 시간 시점에서 3회 수행하였다. 상기 동물은 스틸 캔(steel can)(직경: 6 cm, 높이: 10 cm)의 위쪽 끝에 오른쪽 앞발을 매달게 시켰다. 상기 동물이 자연스럽지 않은, 수직 자세로 30초 또는 그 이상 유지하였을 때, 상기 동물들은 강직증에 대하여 양성 반응자로 판단된다.
안검하수증의 측정은 하기와 같이 수행된다. 각각의 동물은 홈 케이지(home cage)로부터 한 마리씩 꺼내서, 실험자의 손에 놓고 눈으로 관찰한다. 상기 안검하수증 점수는 하기에 기재된 바와 같이 두 눈에 의해서 결정되며, 두 눈으로 측정된 점수는 전체 점수를 얻기 위하여 합산된다(최대 점수, 8).
0: 정상
1: 경미한 안검하수증(위쪽 눈꺼풀이 눈의 1/4를 덮음)
2: 일반적인 안검하수증(위쪽 눈꺼풀 눈의 1/2를 덮음)
3: 심각한 안검하수증(위쪽 눈꺼풀 눈의 3/4를 덮음)
4: 완전한 안검하수증(위쪽 눈꺼풀이 전체 눈을 덮음)
결과
실시예 5a
다양한 복용량에서의 결과는 도 6a/ 6b(APZ/CBD) 및 도 6a/6c(APZ/THCV)에 도표로 나타낸다.
도 6a와 도 6b를 비교하여, CBD(120 mg/kg, ip)가 쥐에서 아리피프라졸-유도 강직증을 현저하게 감소시키는 것을 나타냈으며(일반적인 측정 식에 의하면, 총, p = 0.0286; 8 시간, p = 0.0339), 즉 조합 효과가 관찰되었다.
n = 8,
비히클 1: 5% 아라비아 고무, 비히클 2: 에탄올: 크레모호(chremohor) : 식염수 = 1:1:18
유사하게, 도 6a를 도 6c를 비교하면, THCV(60 mg/kg, ip)가 쥐에서 아리피프라졸-유도 강직증을 현저하게 감소시키며(일반적인 측정 식에 의하면, 총, p = 0.0073; 8hr, p = 0.0060), 즉 조합 효과가 관찰되었다.
n = 8,
비히클 l: 5% 아라비아 고무, 비히클 2: 에탄올: 크레모호(chremohor) : 식염수 = 1:1:18
CBD 및 THCV는 합성되었으며, 본 실시예에서 사용되었다.
실시예 5b
상기 결과는 다시 도 7(CBD) 및 8(THCV)에 도표로 나타낸다.
도 7로부터, CBD(120 mg/kg, ip)가 쥐에서 아리피프라졸-유도 안검하수증를 현저하게 감소시켰으며(양방향 아노바(2- way ANOVA)에 의하면, 약물(CBD), p < 0.01; 상호작용, p < 0.01), 즉 조합효과가 관찰되었다.
윌콕손 순위 합(Wilcoxon Rank Sum) 검정과 본훼로니 수정법(Bonferroni's correction)에 의하면, **p < 0.01, n = 8,
비히클 1: 5% 아라비아 고무,
비히클 2: 에탄올: 크레모호(chremohor) : 식염수 = 1 : 1 : 18
유사하게 도 8로부터, THCV(60 mg/kg, ip)가 쥐에서 아리피프라졸-유도 안검하수증을 현저하게 감소시켰으며(양방향 아노바(2-way ANOVA)에 의하면, 약물(THCV), p < 0.01; 상호작용, p < 0.01), 즉 조합효과가 관찰되었다.
윌콕손 순위 합(Wilcoxon Rank Sum) 검정과 본훼로니 수정법(Bonferroni's correction)에 의하면, *p < 0.05, n = 8,
비히클 1: 5% 아라비아 고무,
비히클 2: 에탄올: 크레모호(chremohor) : 식염수 = 1 : 1 : 18
CBD 및 THCV는 합성되었으며, 본 실시예에서 사용되었다.
상기 실시예는 이전의 보고된 증거와 더불어, 어떻게 다수의 다른 식물 카나비노이드를 항정신병 약물과 조합으로 사용하는 것이 항정신병 약물을 단일로 사용하는 것에 비해서 더욱 유리한 치료인 것인지를 원하지 않는 항정신병 약물의 부작용의 감소 또는 제거를 가능하게 하거나, 추가적인 항정신병 효과를 제공함으로써 나타냈다.

Claims (17)

  1. 정신병 또는 정신 질환의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 약학적 제형의 제조에 있어서, 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드(phyto-cannbinoid)와 다수의 항정신병 약물의 용도로써, 여기서 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드는 하나 또는 다수의 항정신병 약물에에 대해 각각, 연속적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드는 하기의 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도: 카나비디올(cannabidiol, CBD); 카나비디올릭 산(cannbidiolic acid, CBDA); 테트라하이드로칸비디바린(tetrahydrocannbidivarin, THCV); 테트라하이드로칸비디바릭 산(tetrahydrocannbidivarinin acid, THCVA); 카나비크로먼(cannbichromene, CBC); 카나비크로머닉 산(cannabichormenic acid, CBCA); 카나비게롤(cannbigerol, CBG), 및 카나비게롤릭 산(cannbigerolic acid, CBGA) .
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드는 대마초 식물 추물의 성분에 따라 THC 또는 THCA의 전부 또는 일부가 선택적으로 제거될 수 있는 대마초 식물 추출물의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식물 카나비노이드는 식물성 약물 성분인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식물성 약물 성분은 상기 식물에서 모든 자연적으로 생성된 식물 카나비노이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 식물 카나비노이드는 대체로 정제된 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 식물 카나비노이드는 분리된 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 식물 카나비노이드는 합성된 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 항정신병 약물과 조합된 상기 식물 카나비노이드는 추가적으로 하나 또는 다수의 약학적으로 허용 가능한 담체, 첨가체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물로 제형화된 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 또는 다수의 항정신병 약물은 비정형 항정신병 약물인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 1항 내지 제 10항의 어느 한 항에 있어서, 상기 비정형 항정신병 약물은 하기의 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도: 아리피프라졸(aripiprazole); 리스페리돈(risperidone); 팔리페리돈(paliperidone); 지프라시돈(ziprasidone); 올란자핀(olanzapine); 쿠에티아핀(quetiaine); 클로자핀(clozapine); 설피리드(sulpirid); 아미설피리드(amisulpride); 일로페리돈(iloperidone); 카리프라진(cariprazine); 아세나핀(asenapine).
  12. 제 11항에 있어서, 상기 비정형 항정신병 약물은 아리피프라졸인 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 정신병 또는 정신 질환은 하기의 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도: 정신분열증; 정신분열형장애(급성 정신분열증성 에피소드); 분열정동장애; 양극성 장애 I형(조증, 조울 장애, 조울 정신병); 양극성 장애 II형; 정신병적 양상을 갖는 우울증(정신적 우울증); 망상성 장애(편집증); 공유 정신병적 장애(공유 편집증 장애); 단기 정신 질환(기타 및 비기질적 반응성 정신병); 기타 명시된 정신 질환(비기질적 정신병); 편집성 인격 장애; 분열성 인격 장애; 및 분열형 인격 장애.
  14. 아동 및 청소년의 정신병 또는 정신 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약학적 제형에 있어서, 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드와 하나 또는 다수의 항정신병 약물의 용도로써, 여기에서 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드를 하나 또는 다수의 항정신병 약물에 대해 각각, 연속적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 치료학적으로 유효한 양의 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드와 하나 또는 다수의 항정신병 약물을 이것들이 필요한 개체 내에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로써, 여기에서 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드는 하나 또는 다수의 항정신병 약물에 대하여 각각, 연속적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 치료학적으로 유효한 양의 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드를 하나 또는 다수의 항정신병 약물과 조합으로 이것들이 필요한 개체 내에 투여하는 단계를 포함하는 아동 또는 청소년의 정신병 또는 정신 질환의 치료 또는 예방 방법으로써, 여기서 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드는 하나 또는 다수의 항정신병 약물에 대하여 각각, 연속적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 하나 또는 다수의 식물 카나비노이드와 하나 또는 다수의 항정신병 약물을 포함하는 각각, 연속적 또는 동시 투여용 정신병 또는 정신 질환의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 약학적 제형.
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