ES2574155T3 - Uso de cannabinoides en combinación con aripriprazol - Google Patents

Abstract

THCV tetrahidrocannabidivarina o CBD (cannabidiol) en combinación con aripiprazol para usarse en la prevención o en el tratamiento de psicosis o de un desorden psicótico, en cuyo caso THCV o CBD se administran por separado, secuencial o simultáneamente al aripriprazol para reducir o retirar efectos secundarios indeseables del aripriprazol, en cuyo caso los efectos secundarios indeseables que se reducen o se retiran se seleccionan del grupo consistente en: catalepsia y ptosis.

Description

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DESCRIPCION

Uso de cannabinoides en combinacion con aripriprazol Antecedentes de la invencion

La psicosis y los desordenes psicoticos se usan para describir pacientes para los cuales hay una perdida de contacto con la realidad.

La psicosis y los desordenes psicoticos pueden dar lugar a un numero de smtomas que incluyen: alucinaciones donde el paciente percibe cosas que no existen; delirios donde el paciente tiene creencias que no se basan en la realidad; problemas al pensar claramente; y no darse cuenta que existe algo malo con ellos.

La siguiente lista ilustra un numero de estos estados enfermizos, muchos de los cuales se clasifican en el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, text revision" (Manual de diag diagnostico y estadfstica de desordenes mentales, cuarta edicion, revision de texto) (DSM-IV-TR) publicado por la American Psychiatric Association 2000: esquizofrenia; desorden esquizofreniforme (episodio esquizofrenico agudo); desorden esquizoafectivo; desorden bipolar I (mama, desorden mamaco, psicosis maniacodepresiva); desorden bipolar II; desorden depresivo principal con caractenstica psicotica (depresion psicotica); desordenes de delirio (paranoia); desorden psicotico compartido (desorden de paranoia compartida); desorden psicotico breve (psicosis reactiva distinta y no especificada); desorden psicotico no especificado de otra manera (psicosis no especificada); desorden de personalidad paranoide; desorden de personalidad esquizoide; y desorden de personalidad esquizotfpica.

La esquizofrenia es una enfermedad compleja en la cual la persona que la sufre tiene dificultad para comprender la diferencia entre experiencias reales e irreales. Un paciente que sufre de esquizofrenia tambien tiene dificultad en el pensamiento logico y en responder con emociones normales en situaciones sociales y otras.

La esquizofrenia puede adoptar diferentes tipos: el tipo catatonico en el cual el paciente sufre perturbaciones motoras, estupor, negatividad, rigidez, agitacion e incapacidad para cuidar sus necesidades personales y una sensibilidad reducida a los estfmulos dolorosos; el tipo paranoide, donde el paciente sufre con pensamientos delirantes de persecucion o de una naturaleza grandiosa; ansiedad; enojo; violencia y tendencia a tener disputas; y el tipo desorganizado en el cual el paciente es incoherente y muestra comportamiento regresivo, delirios, alucinaciones, risa inapropiada, manierismos repetitivos y retiro de la sociedad.

Los pacientes tambien pueden sufrir con smtomas de uno o mas subtipos o puede haber tenido una reduccion de los smtomas prominentes pero algunas caractensticas, como las alucinaciones, pueden permanecer.

El desorden esquizofreniforme (episodio esquizofrenico agudo) se caracteriza por la presencia de los smtomas de esquizofrenia que incluyen: delirios, alucinaciones, discurso desorganizado, conducta desorganizada o catatonica y smtomas negativos. El desorden, incluyendo sus fases: prodromica, activa y residual, dura mas de un mes pero menos de seis meses

Los smtomas de desorden esquizoafectivo pueden variar en gran medida de paciente a paciente. Muchos pacientes sufren con problemas del estado de animo, funcion diaria o pensamientos invasivos. Otros smtomas pueden incluir estado de animo elevado, inflado o deprimido; irritabilidad y mal control del temperamento; cambios en apetito, energfa y sueno; alucinaciones (particularmente alucinaciones auditivas); delirios de referencia; paranoia; preocupacion por la higiene con deterioro y discurso desorganizado o ilogico.

El desorden esquizoafectivo presenta ciclos de smtomas severos seguidos de mejoramiento.

El desorden bipolar I (mama, desorden mamaco, psicosis maniacodepresiva) se caracteriza por oscilaciones del estado de animo que van desde bajo (sensaciones de depresion intensa y desesperacion) hasta alto (sensaciones de euforia, denominadas “mama”) y puede mezclarse, por ejemplo un estado de animo deprimido puede combinarse con inquietud e hiperactividad. Con frecuencia se experimentan episodios tanto depresivos, como mamacos.

El desorden bipolar II se caracteriza por episodios hipomaniacos como tambien por al menos un episodio depresivo grave. Los episodios hipomaniacos no van a extremos de mama (es decir, no causan disfuncion social u ocupacional, y no tienen caractensticas psicoticas). El desorden bipolar II es mucho mas diffcil de diagnosticar puesto que los episodios hipomamacos pueden aparecer simplemente como un penodo de alta productividad exitosa y se reporta menos frecuentemente que una depresion alarmante. La psicosis puede ocurrir en episodios maniacos y depresivos graves, pero no en la hipomama. Para ambos desordenes visten el numero de especificadores que indican la presentacion del curso del desorden, incluyendo “cronico”, “oscilacion rapida”, “catatonico” y “melancolico”.

Desorden depresivo grave con caractenstica psicotica (depresion psicotica) se caracteriza porque un paciente ademas de sufrir de smtomas depresivos tambien sufre de alucinaciones o delirios. Estos pacientes se vuelven paranoides con frecuencia y pueden creer que sus pensamientos no son los suyos propios y que otros pueden “ofr” sus pensamientos.

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Desordenes de delirio (paranoia) son una forma de psicosis donde el paciente tiene delirios paranoides duraderos que no tienen otra causa ffsica o medica. Estos delirios tambien pueden acompanarse por alucinaciones auditivas.

Desorden psicotico compartido (desorden de paranoia compartida) es una condicion muy rara en la cual la gente cercana a una persona mentalmente enferma comparte sus creencias falsas (delirios). Como ejemplo, un hombre con esquizofrenia puede creer falsamente que sus hijos estan tratando de asesinarlo. Su esposa desarrolla desorden psicotico compartido y empieza a creerlo tambien. Este desorden ocurre habitualmente en relaciones de largo plazo e involucra a dos personas. Sin embargo, tambien puede desarrollarse entre miembros de un grupo, tales como dentro de las familias. Esto afecta a mujeres mas frecuentemente que a hombres.

Desorden psicotico breve (psicosis reactiva distinta y no especificada) se caracteriza por pacientes que experimentan un episodio psicotico agudo que dura mas de un dfa pero menos de un mes y que puede o puede no seguir inmediatamente a un estres importante en la vida o a un embarazo (con inicio posparto). La enfermedad habitualmente viene como una sorpresa ya que no hay una advertencia previa de que la persona tiene la probabilidad de colapsar, aunque este desorden es mas comun en personas con un desorden de personalidad preexistente.

El desorden de personalidad paranoide se caracteriza por una exageracion de los modulos cognitivos para sensibilidad al rechazo, resentimiento, desconfianza, asf como tambien la inclinacion a distorsionar eventos experimentados. Las acciones neutras y amigables de otros son malinterpretadas con frecuencia como hostiles o despectivas. Suspicacias sin fundamento respecto de la fidelidad sexual de las parejas y fidelidad en general asf como tambien se insiste de manera obstinada y con disputas en la creencia de que los derechos de uno no estan siendo reconocidos. Tales individuos pueden poseer una confianza excesiva en sf mismos y una tendencia hacia una auto-referencia exagerada. Tambien se presentan celos patologicos, contra-ataques agresivos instintivos, la necesidad de controlar a otros y la recoleccion de “evidencia” trivial o circunstancial para apoyar sus creencias celosas.

El desorden de personalidad esquizoide (SPD) se caracteriza por una falta de interes en las relaciones sociales, una tendencia hacia un estilo de vida solitario, actitud de secreto y frialdad emocional. SPD es razonablemente raro en comparacion con otros desordenes de personalidad, su incidencia se estima en menos de 1% de la poblacion general.

El desorden de personalidad esquizotfpica se caracteriza por una necesidad de aislamiento social, comportamiento y pensamiento extranos y con frecuencia creencias no convencionales tales como estar convencido de tener habilidades extra-sensoriales.

La psicosis y los desordenes psicoticos se tratan comunmente con una clase de medicamento conocida como antipsicoticos atfpicos.

Los antipsicoticos atfpicos tambien son conocidos como antipsicoticos de segunda o de tercera generacion, algunos de los cuales estan aprobados por la FDA para usarse en el tratamiento de desordenes psicoticos que incluyen: esquizofrenia; desorden bipolar; mama y otras indicaciones.

Los antipsicoticos atfpicos son un grupo heterogeneo de medicamentos no relacionados de otra manera, los cuales se agrupan como tales debido al hecho de que funcionan de diferente manera a otros antipsicoticos tfpicos. Muchos pero no todos los antipsicoticos atfpicos funcionan actuando sobre los sistemas receptores de serotonina y dopamina en el cerebro.

Aripiprazol es un antipsicotico de tercera generacion. Aripiprazol tiene actividad como un agonista en los receptores de serotonina y receptores de dopamina, y actua como un agonista o agonista parcial en el receptor de serotonina 5-HT1A y es un agonista o un agonista parcial del receptor de dopamina D.sub.2. Aripiprazol es un estabilizador del sistema de dopamina-serotonina.

La medicacion antipsicotica raramente se usa en ninos, aunque recientemente tanto risperidona como aripiprazol han recibido aprobacion de la FDA para su uso en el tratamiento de esquizofrenia y mama o episodios mixtos de desorden bipolar en ninos y adolescentes.

La clase de antipsicoticos atfpicos de medicamentos son favorecidos con la mayor frecuencia por parte de los medicos en el tratamiento de desordenes psicoticos tales como esquizofrenia, y su uso esta reemplazando lentamente el uso de antipsicoticos tfpicos tales como flufenazina, haloperidol y clorpromazina.

Una caractenstica de antipsicoticos atfpicos es la propension reducida de estos medicamentos a causar efectos laterales extrapiramidales en ausencia de elevacion de prolactina.

Los efectos laterales que se han reportado para la clase de medicamentos conocidos como antipsicoticos atfpicos vanan de medicamento a medicamento.

Los medicamentos olanzapina y risperidona han sido contraindicados en pacientes adultos mayores con demencia debido a un riesgo incrementado de apoplejfa.

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Tambien se conoce que los antipsicoticos atipicos pueden causar desplazamientos anormales en patrones de sueno y como tales dan lugar a una debilidad y cansancio extremos.

Otros efectos laterales incluyen discinecia ta^a (sacudidas involuntarias y muecas faciales), y distonia (contracciones musculares involuntarias). En adicion, algunos antipsicoticos atipicos pueden causar serios desordenes metabolicos, similares a aquellos causados por los antipsicoticos tipicos.

Tales desordenes metabolicos incluyen hiperglicemia y diabetes.

Existen muchos informes de que los medicamentos antipsicoticos conducen un hospedero a efectos colaterales relacionados con el metabolismo.

Por ejemplo, ganancia de peso, resistencia a la insulina, diabetes tipo 1 y 2, hiperlipidemia, hiperprolactinemia, y enfermedad cardiovascular se encuentran entre los efectos colaterales relacionados con el metabolismo que reportan los pacientes que toman medicacion antipsicotica.

Claramente existe un requisito significativo para un tratamiento eficaz que es capaz de prevenir o tratar psicosis o desordenes psicoticos sin dar lugar a efectos colaterales. En particular, la reduccion en la incidencia de efectos colaterales relacionados con el metabolismo es de gran importancia ya que estas enfermedades y condiciones pueden ser tan discapacitantes que el paciente puede suspender su medicacion a fin de aliviar los efectos colaterales.

Existe una cantidad de documentos que se enfocan en el uso de antagonistas de CB1 en combinacion con antipsicoticos para este proposito.

WO2006/097605 y US 2008/0015186 describen el uso de un antagonista de receptor de cannabinoide a base de pirazol (CB1), espedficamente rimonabant, con antipsicoticos tales como risperidona, para contrarrestar los problemas de peso, la obesidad y los desordenes metabolicos asociados con el uso de tales antipsicoticos. En otras palabras, ambas drogas efectuan independientemente su funcion natural.

WO2007/136571 se refiere al uso de antagonistas de CB1 y agonistas inversos en combinacion con agentes antipsicoticos.

WO 03/087037 divulga un tratamiento para la mama que comprende usar un modulador de receptor de CB1 en combinacion con un agente antipsicotico.

US2007/0105914 ensena el uso de moduladores de receptor de CB1 en combinacion con medicamentos antipsicoticos convencionales.

WO2005/063761 describe heterociclos azabidclicos como moduladores de receptor de cannabinoide y sugiere que estos compuestos pueden usarse en combinacion con agentes antipsicoticos.

WO2005/020992 sugiere contrarrestar el problema de ganancia de peso asociado con muchos antipsicoticos atfpicos mediante la administracion conjunta de un antagonista de CB1.

En lmeas generales estos documentos son especulativos en su naturaleza sugiere combinaciones de muchos compuestos sinteticos diferentes con poco soporte o sin ninguno. Sin embargo, nadie ha investigado espedficamente el uso de fito-cannabinoides en combinacion con antipsicoticos.

WO 2006/054057 divulga el uso de fito-cannabinoide THCV en el tratamiento de indicaciones de enfermedad asociadas con el receptor de cannabinoide CB1 basado en el descubrimiento sorprendente de que es un antagonista neutro de CB1 (en contraste con THC que, aunque estructuralmente similar, es un agonista de CB1). Este sugiere usarlo para el tratamiento de, por ejemplo, obesidad y esquizofrenia pero no hace sugerencias de su uso en combinacion con otros medicamentos.

Los cannabinoides son un grupo de qmmicos conocidos por activar receptores de cannabinoide en celulas. Estos qmmicos, que se encuentran en plantas de cannabis tambien se producen de manera endogena en humanos y otros animales. Estos se denominan endocannabinoides. Los cannabinoides sinteticos son qmmicos con estructuras similares a los cannabinoides vegetales o endocannabinoides y, por supuesto, es posible tambien hacer versiones sinteticas de estos cannabinoides vegetales o endocannabinoides.

Los cannabinoides poseen las caractensticas de ser moleculas dclicas que exhiben propiedades particulares tales como la habilidad de cruzar facilmente la barrera sangre-cerebro, toxicidad debil y pocos efectos secundarios.

Los cannabinoides vegetales o fito-cannabinoides tambien pueden aislarse de modo que sean compuestos “esencialmente puros”. Estos cannabinoides aislados son esencialmente libres de los otros compuestos de ocurrencia natural tales como otros cannabinoides menores y moleculas tales como terpenos.

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Compuestos esencialmente puros tienen un grado de pureza de hasta al menos 95% en peso total. Algunos cannabinoides esencialmente puros (ya sean sinteticos o aislados) han sido sugeridos como agentes neuro protectores, ya sea mediante antagonismo directo del receptor de NMDA o reduciendo la afluencia de iones de calcio a la celula por otros medios tales como enlazamiento con receptores de cannabinoide.

Sin embargo, el pensamiento actual es tal que se cree por lo general que la cannabis, y por implicacion los fito- cannabinoides, pueden ser responsables de que los usuarios (particularmente jovenes) desarrollen enfermedades psicologicas. Esto se debe principalmente a la condicion conocida como psicosis de cannabis. El uso de cannabis se ha relacionado con psicosis por varios estudios revisados entre pares. Un estudio sueco de 1987 reivindico un enlace entre el uso de cannabis y la esquizofrenia. Mas recientemente, el Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study publico una investigacion que mostraba un riesgo incrementado de psicosis para usuarios de cannabis con cierta predisposicion genetica, posefda por 25% de la poblacion. En 2007, un estudio publicado en The Lancet y una encuesta de expertos de salud mental mostro que un numero creciente de profesionales de salud medica estan convencidos que el uso de cannabis incrementa la susceptibilidad a las enfermedades mentales, lo cual representa el 14% de los casos de psicosis en el Reino Unido.

Es probable que la conexion entre uso de cannabis y psicosis se ve como una consecuencia de la alta concentracion del cannabinoide psicoactivo tetrahidrocannabinol (THC) que se encuentra en la mayona de cannabis recreativa.

A pesar del fuerte prejuicio contra el cannabis, el solicitante cree que hay una evidencia crefble significativa que apoya el uso de ciertas medicinas a base de fito-cannabinoide en combinacion con medicamentos antipsicoticos atfpicos. La razon para esto se resume en mas adelante.

Se ha encontrado que algunos cannabinoides vegetales son agentes efectivos en el tratamiento de psicosis o desordenes psicoticos. Por ejemplo, el solicitante ha demostrado en su solicitud de patente co-pendiente WO 2005/000830 el uso de compuestos de tipo cannabicromeno (CBC) y derivados en el tratamiento de desordenes del estado de animo. Los desordenes del estado de animo a ser tratados se toman del grupo: depresion morbida o clmica; desorden de estado de animo unipolar; desorden de estado de animo bipolar; depresion sindromica; desorden de panico y ansiedad.

Adicionalmente, el solicitante tambien ha descrito en su solicitud co-pendiente WO 2007/144628 el uso de compuestos del tipo cannabigerol (CBG) (que incluyen el analogo propilo de cannabigerol (CBGV)) y sus derivados en el tratamiento de desordenes del estado de animo. De modo similar, los desordenes de estado de animo que van a ser tratados se toman del grupo: depresion morbida o clmica; desorden de estado de animo unipolar; desorden de estado de animo bipolar, depresion sindromica; desorden de panico y ansiedad.

Ademas de la evidencia que soporta el uso de cannabinoides espedficos en el tratamiento de desordenes psicoticos, tambien existe la evidencia crefble que soporta el uso de cannabinoides espedficos para tratar un numero de enfermedades o condiciones tales como, por ejemplo, apoplejfa, diabetes y otros desordenes metabolicos donde el uso de los medicamentos antipsicoticos atfpicos que se encuentran contraindicados.

Por lo tanto, mientras que los cannabinoides individuales pueden usarse en combinacion con antipsicoticos atfpicos, puede usarse una estrategia preferida para usar combinaciones de cannabinoides que pueden estar presentes o pueden no estar presentes como un extracto vegetal de cannabis. Dependiendo del extracto seleccionado puede ser deseable retirar de modo selectivo todo o una porcion de THC o THCA del extracto.

Resumen de la invencion

De acuerdo con el primer aspecto de la presente invencion se proporciona tetrahidrocannabivarina (THCV) o cannabidiol (CBD) en combinacion con aripiprazol para usar en la prevencion o el tratamiento de psicosis o un desorden psicotico, en cuyo caso THCV o CBD se administran por separado, de modo secuencial o simultaneo al aripriprazol con el fin de reducir o retirar efectos secundarios no deseables del aripriprazol, en cuyo caso los efectos secundarios indeseables que se reducen o se retiran se seleccionan del grupo consistente en: catalepsia o ptosis.

THCV o CBD estan presentes preferiblemente en forma de un extracto vegetal de cannabis, el cual dependiendo de la composicion del extracto puede tener retirado selectivamente todo o una porcion de THC o THCA.

Mas preferiblemente, el extracto de THCV o CBD de al menos una planta de cannabis es una sustancia medicamentosa botanica.

De modo alternativo, THCV o CBD pueden estar presentes en una forma pura o aislada.

Una preparacion “pura” de THCV o CBD se define como una preparacion que tiene una pureza cromatografica (del cannabinoide deseado) de mas del 90%, mas preferiblemente de mas del 95%, mas preferiblemente de mas del 96%, mas preferiblemente de mas del 97%, mas preferiblemente de mas del 98%, mas preferiblemente de mas del 99% y de

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la manera mas preferida de mas de 99.5%, tal como se determina mediante normalizacion de area de un perfil de HPLC.

Preferiblemente, THCV o CBD puros, usados en la invencion, estan sustancialmente libres de cualquier otro cannabinoide que existe naturalmente o es sintetico, incluyendo cannabinoides que tienen lugar en la naturaleza en plantas de cannabis. En este contexto “sustancialmente libre” puede adoptar el significado de que mediante HPLC no son detectables cannabinoides distintos del cannabinoides diana.

THCV o CBD puros pueden prepararse a partir de una sustancia medicamentosa botanica. Por parte del solicitante se ha establecido una tecnica y se ha descrito en su patente concedida en el Reino Unido, GB2393721.

En otro aspecto de la presente invencion, THCV o CBD se encuentran en una forma sintetica.

Las referencias a los cannabinoides THCV o CBD, particularmente con respecto al uso terapeutico, se entenderan para abarcar tambien sales farmaceuticamente aceptables del cannabinoide. El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o esteres preparados a partir de bases o acidos no toxicos aceptables farmaceuticamente, que incluyen bases o acidos inorganicos y bases o acidos organicos, como sena bien conocido por personas versadas en la materia. Muchas bases adecuadas inorganicas y organicas son conocidas en la tecnica.

El alcance de la invencion tambien se extiende a derivados de cannabinoides que mantienen la actividad deseada. Los derivados que mantienen sustancialmente la misma actividad que el material inicial, o exhiben mas preferiblemente actividad mejorada, pueden producirse de acuerdo con principios estandarizados de qmmica medicinal, los cuales son bien conocidos en la tecnica. Tales derivados pueden exhibir un grado menor de actividad que el material de partida en tanto mantengan suficiente actividad para ser terapeuticamente efectivos. Los derivados pueden exhibir mejoramientos en otras propiedades que son deseables en agentes farmaceuticamente activos tales como, por ejemplo, solubilidad mejorada, toxicidad reducida, ingesta incrementada, etcetera.

Preferiblemente, THCV o CBD combinados con aripriprazol se formulan como una composicion farmaceutica que comprende ademas uno o mas soportes, excipientes o diluyentes aceptables en farmacia.

La invencion tambien abarca composiciones farmaceuticas que comprenden cannabinoides o sales o derivados de los mismos farmaceuticamente aceptables en combinacion con medicamentos antipsicoticos formulados en formas posologicas farmaceuticas conjuntamente con soportes aceptables en farmacia tales como diluyentes, materiales de carga, sales, reguladores de pH, estabilizantes, solubilizantes, etcetera. La forma posologica puede contener otros excipientes farmaceuticamente aceptables para modificar condiciones tales como pH, osmolaridad, sabor, viscosidad, esterilidad, lipofilicidad, solubilidad, etcetera. La eleccion de diluyentes, soportes o excipientes dependera de la forma posologica deseada que puede ser dependiente a su vez de la ruta pretendida de administracion a un paciente.

Las formas posologicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, formas posologicas solidas, por ejemplo comprimidos, capsulas, polvos, granulos dispersables, pfldoras y supositorios, incluyendo formulaciones de liberacion sostenida o liberacion retrasada. Los polvos y comprimidos generalmente comprenderan desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 70% de ingrediente activo. Los soportes solidos y excipientes adecuados se conocen en terminos generales en la tecnica e incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, etcetera. Los comprimidos, polvos, pfldoras y capsulas son todos

Las formas posologicas lfquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma lfquida pueden administrarse mediante inyeccion o infusion intravenosa, intracerebral, intraperitoneal, parenteral o intramuscular. Las formulaciones inyectables esteriles pueden comprender una solucion o suspension esteril del agente activo en un diluyente o solvente no toxico, aceptable farmaceuticamente. Las formas posologicas lfquidas tambien incluyen soluciones o esprais para administracion intranasal, bucal o sublingual. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalacion pueden incluir soluciones y solidos en forma de de polvo que pueden combinarse con un soporte farmaceuticamente aceptable tal como un gas inerte presurizado.

Tambien se abarcan formas posologicas para administracion transdermica que incluyen cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones. Estas formas posologicas pueden incluirse en parches transdermicos de tipo matriz o reservorio, que son conocidos en la tecnica en terminos generales.

Las preparaciones farmaceuticas pueden prepararse de modo conveniente en forma posologica unitaria de acuerdo con procedimientos estandarizados de la formulacion farmaceutica. La cantidad de compuesto activo por dosis unitaria puede variar de acuerdo con la naturaleza del compuesto activo y del regimen de dosificacion pretendido. Generalmente esta estara dentro del intervalo desde 0.1 mg a 5000mg por dosis unitaria.

Aripiprazol, tambien llamado 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-quin- olinona, es un compuesto de carboestirilo y es util para tratar esquizofrenia (EP 0 367 141, U.S. Pat. No. 5,006,528). Aripiprazol tambien es conocido como 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo, Abilify, OPC-14597, OPC-31 y BMS-337039. Aripiprazol poseen actividad de agonista de receptor 5-HT1A, y es conocido como compuesto

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util para tratar tipos de depresion y depresiones resistentes, tales como la depresion endogena, depresion grave, melanco^a y similares (WO 02/060423, solicitud de patente estadounidense en 2002/0173513A1). Aripiprazol tiene actividad como un agonista de los receptores de serotonina y receptores de dopamina, y actua como un agonista o agonista parcial del receptor 5-HT1A de serotonina y como un agonista o agonista parcial en el receptor D.sub.2 de dopamina. Aripiprazol es un estabilizante del sistema dopamina-serotonina. Los metabolites de aripriprazol se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. Un metabolito de aripriprazol de este tipo se llama dehidroaripiprazol. Los metabolitos preferidos de aripiprazol incluidos dentro de la presente invencion se indican mediante las siguientes denominaciones: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 y DCPP. Aripiprazol y metabolitos de aripriprazol a ser usados en la presente invencion pueden ser de cualquier forma, por ejemplo bases libres, polimorfismo es de cualquier tipo de cristal, hidratos, sales (sales de adicion de acido, etcetera) similares. Entre estas formas, los cristales de aripriprazol anhidros B son una forma preferida. En cuanto al metodo para preparar cristales anhidros de aripriprazol B, por ejemplo se prepara calentando hidratos de aripriprazol A, los detalles del mismo se muestran en WO2004/060374.

La dosificacion del medicamento usado en la presente invencion se decide considerando las propiedades de cada medicamento componente que va a ser combinado, las propiedades de la combinacion de medicamento y los smtomas del paciente.

Aripiprazol o un metabolito tal como dehidroaripiprazol, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 o DCPP, generalmente se utilizaran en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 100 mg/una vez al dfa (o aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 50 mg/dos veces al dfa), y mas preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1 a 30 mg/una vez al dfa (o aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15 mg/dos veces al dfa).

Por lo general, la proporcion en peso de los cannabinoides al medicamento antipsicotico se decide considerando las propiedades de cada medicamento componente que va a combinarse, las propiedades de la combinacion de medicamentos y los smtomas del paciente. Preferiblemente, la proporcion en peso se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1 parte por peso del cannabinoide hasta aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 partes en peso del antipsicotico, mas preferiblemente 1 parte en peso del cannabinoide hasta aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 partes en peso del antipsicotico.

Mas preferiblemente, THCV o CBD es un fito-cannabinoide que puede estar presente como un compuesto sintetizado, un compuesto aislado o como un extracto que contiene uno o mas fito-cannabinoides distintos y otros constituyentes en cantidades variables. El extracto puede haber tenido cannabinoides individuales, tales como THC, selectivamente retirados por completo o en parte.

Ejemplos de extractos adecuados de fito-cannabinoide se ilustran en la tabla 1 a continuacion:

Los componentes de extractos vegetales de THCV y CBD utilizados en los siguientes ejemplos se describen en la tabla 1 a continuacion.

Tabla 1: componentes de extractos vegetales ejemplares de THCV y CBD

Extracto rico en THCV (% p/p de extracto) Extracto rico en CBD (% p/p de extracto)

Cannabinoide primario/secundario:

Contenido de THC

NMT 20% 2.0 -6.5

Contenido de CBD

57.0 -72.0

Contenido de THCV

NLT 50% -

Otros cannabinoides:

Cannabigerol

0.8 -6.5

Cannabicromeno

3.0 -6.5

Acido Tetrahidrocannabinolico

-

Cannabidivarina

1.0 -2.0

Acido cannabidiolico

<2.0

Terpenos:

Monoterpenos

0.4

Di/tri-terpenos

0.4

Sesquiterpenos

2.0

Preferiblemente, la psicosis o el desorden psicotico a ser tratado se toma del grupo de: esquizofrenia; desorden esquizofreniforme (episodio esquizofrenico agudo); desorden esquizoafectivo; desorden bipolar I (mama, desorden mamaco, psicosis maniacodepresiva); desorden bipolar II; desorden depresivo grave con caractensticas psicoticas (depresion psicoticas); desordenes de delirio (paranoia); desorden psicotico compartido (desorden de paranoia 5 compartida); desorden psicotico breve (psicosis reactiva distinta y no especificadas); desorden psicotico no especificado de otra manera (psicosis no especificada); desorden de personalidad paranoide; desorden de personalidad esquizoide y desorden de personalidad esquizotipico.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invencion se proporciona tetrahidrocannabivarina (THCV) o cannabidiol (CBD) en combinacion con aripriprazol para usarse en la prevencion o tratamiento de psicosis o un 10 desorden psicotico en ninos y/o jovenes, en cuyo caso THCV o CBD se administran por separado, secuencialmente o simultaneamente al aripriprazol, para reducir o retirar efectos secundarios indeseables del aripriprazol y/o proporcionar efectos antipsicoticos adicionales en cuyo caso los efectos laterales indeseables que se reducen o se retiran se seleccionan del grupo consistente en: catalepsia y ptosis.

De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invencion se proporciona una formulacion farmaceutica para usarse en 15 la prevencion o tratamiento de psicosis o un desorden psicotico, la cual comprende tetrahidrocannabivarina (THCV) o cannabidiol (CBD) en combinacion con aripiprazol, para administracion por separado, secuencial o simultaneamente para reducir o retirar efectos secundarios indeseables del aripriprazol y/o proporcionar efectos antipsicoticos adicionales en cuyo caso los efectos secundarios indeseables que se reducen o se retiran se seleccionan del grupo consistente en: catalepsia y ptosis.

20 Determinados aspectos de la invencion se describen aun mas con referencia los siguientes ejemplos y datos en los cuales:

Fig 1 ilustra el regimen de dosificacion en un experimento de abstinencia condicionada usando el cannabinoide CBD con el antipsicotico atfpico aripriprazol APZ;

Fig 2 ilustra el regimen de dosificacion en un experimento de abstinencia condicionada utilizando el cannabinoide THCV 25 con el antipsicotico atfpico aripriprazol;

Fig 3 ilustra los efectos de THCV, APZ y la combinacion THCV y APZ a dosis individualmente sub-efectivas;

Fig 4 ilustra los efectos de THCV, APZ y la combinacion THCV y APZ a dosis individualmente efectivas;

Fig 5 ilustra el regimen de dosificacion usado en un estudio de catalepsia y ptosis con CBD y THCV respectivamente;

Fig 6a ilustra la accion de aripriprazol solo;

30 Fig 6b ilustra el efecto de combinacion con CBD;

Fig 6c ilustra el efecto de combinacion con THCV;

Fig 7 ilustra el efecto de combinacion de aripriprazol y CBD en ptosis inducida por aripriprazol; y Fig 8 ilustra el efecto de combinacion de aripriprazol y THCV en ptosis inducida por aripriprazol.

Descripcion espedfica

35 Adicionalmente a los datos presentados en WO 2005/000830 y WO 2007/144628, cuyos datos indican que ciertos cannabinoides actuan como antipsicoticos per se, se encuentra presente en esta publicacion mayor evidencia que soporta el uso de uno o mas cannabinoides en combinacion con un medicamento antipsicotico atfpico que tiene mas probabilidad de ser benefico que el antipsicotico atfpico solo.

Los ejemplos 1 y 2 describen el uso de una combinacion del cannabinoide tetrahidrocannabivarina (THCV) y cannabidiol 40 (CBD) en un modelo de raton obeso inducido por la dieta para demostrar los efectos metabolicos de los cannabinoides y por medio de la implicacion de beneficios potenciales para contrarrestar algunos efectos laterales comunes que resultan del uso de antipsicoticos atfpicos. Estos ejemplos caen por fuera del alcance de la invencion reivindicada y se incluyen solamente para comparacion.

El ejemplo 3 describe como el cannabinoide es un agonista de PPARy, y proporciona mayor evidencia de los beneficios 45 potenciales al contrarrestar algunos efectos laterales comunes que resultan del uso de antipsicoticos atfpicos demostrando que los ligandos de PPARy tienen efectos beneficos en diabetes tipo 2 y el sistema cardiovascular. Este ejemplo cae por fuera del alcance de la invencion reivindicada y se incluyen solamente para comparacion.

Los ejemplos 4 y 5 son resultados obtenidos de estudios farmacologicos in vivo:

5

10

15

20

25

30

35

El ejemplo 4 es un estudio de respuesta de abstinencia condicionada que es un modelo animal para eficacia y examina combinaciones de aripriprazol con THCV;

El ejemplo 5 es un estudio de cataleptogenicidad que es un modelo animal para efectos secundarios extrapiramidales y examina combinaciones de aripriprazol con CBD (5a) y THCV (5b).

Ejemplo 1:

Se emprendio un estudio de dosificacion individual aguda donde se dosificaron ratones obesos inducidos por dieta con cualquiera de:

- THCV puro (0.3mg/kg) + CBD BDS (CBD a 0.3mg/kg); o

- THCV puro (3.0mg/kg) + CBD BDS (CBD a 3.0mg/kg).

Ratones obesos inducidos por dieta son un modelo estandarizado utilizado para evaluar agentes que tienen la probabilidad de afectar los smtomas metabolicos que incluyen obesidad, diabetes tipo 1 o 2 y dislipidemia.

Los antagonistas de CB1 se estan examinando como agentes potenciales anti-obesidad y se ha dado licencia a rimonabant. Rimonabant muestra efectos anti-obesidad en modelos humanos y de roedores. Aunque modelos de roedores se reduce la ingesta de alimento durante los primeros pocos dfas, el efecto anti-obesidad de largo plazo parece estar mas relacionado con incrementos de gastos de energfa, posiblemente mediados a traves de la liberacion incrementada de adiponectina del tejido adiposo.

THCV y CBD son productos naturales con actividad significativa en el receptor de CB1. El ejemplo descrito aqrn fue disenado para explorar la anti-obesidad y los efectos metabolicos consiguientes mediante medicion de ingesta de alimento y cambio de peso corporal despues de la dosis unica de la combinacion de cannabinoides.

Los animales fueron dosificados justo antes de quedar inconscientes y se midio la ingesta de alimento a 2h, 4h y 24h.

Resultados:

No hubo diferencia en el efecto despues de una dosis unica sobre el peso corporal de los animales del estudio, dosificados con la combinacion de THCV y CBD en comparacion con los animales de control despues de la dosis unica (datos no mostrados).

Sin embargo, hubo una reduccion en la cantidad de alimento consumido durante 24 horas en los animales tratados con la combinacion de THCV y CBD, tal como se muestra en la tabla 2 a continuacion.

Tabla 2: Consumo de alimento

Consumo de alimento (g / animal)

2 horas

4 horas 24 horas

Control

0.5 1.0 4.3

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

0.5 0.8 3.8

THCV + CBD (ambos 3. 0 mg/kg)

0.25 0.7 3.3

Como puede verse en los resultados de arriba, la dosis unica de THCV y CBD combinados dio lugar a una reduccion en la ingesta de alimento dentro de 4 horas de la administracion. Esta reduccion se observo todavfa a 24 horas despues de la dosis. La reduccion en la ingesta de alimento fue mas marcada en el grupo de dosis mas alta.

Ejemplo 2:

Se emprendio un estudio de 28 dfas de dosificacion cronica donde se dosificaron ratones obesos inducidos por dieta diariamente a las 09:00 mediante alimentacion oral por gavaje (sonda gastrica) con cualquiera de:

- THCV puro (0.3mg/kg) + CBD BDS (CBD a 0.3mg/kg); o

- THCV puro (3.0mg/kg) + CBD BDS (CBD a 3.0mg/kg).

Los animales se aclimatizaron durante los dfas 1-2 del estudio y la dosificacion inicio el dfa 3.

Se tomaron medidas para proporcionar datos para lo siguiente:

- ingesta de alimento y agua (diariamente);

- peso corporal (dos veces a la semana);

- gasto de energfa de 24 horas ^as 3 y 10);

- ensayo de tolerancia a la glucosa aural (OGTT, carga de glucosa 3g/kg) en ratones que han ayunado 5 horas (dfas 7 y

5 21);

- respuesta termica a una comida mixta (dfa 17)

- composicion corporal (% de grasa corporal) por Dexascan en ratones anestesiados (dfa 28)

- medicion de la longitud nariz-ano (dfa 28)

- muestra de sangre de ratones alimentados para medicion de glucosa, lactato, insulina, trigliceridos, colesterol, HDL-

10 colesterol (dfa 28);

- muestra de sangre de ratones en ayuno para medicion de glucosa, acidos grasos libres, insulina y adiponectina (dfa 30); y

- niveles de medicamento y nivel de endocannabinoide 2-3 horas despues de la dosificacion (dfa 30).

Es ventajoso conocer si efectos anti-obesidad cualesquiera son una perdida de masa de grasa (deseable) o perdida 15 equilibrada de grasa y tejido magro (indeseable). Estos datos se lograron mediante una medicion de Dexascan y medicion de la concentracion de leptina en plasma, lo cual se conoce por correlacionarse con la masa de tejido adiposo.

El gasto de energfa se midio mediante calorimetria indirecta en dos ocasiones a fin de ver si existe tolerancia o un proceso de induccion. Adicionalmente a la velocidad metabolica en 24 horas, se determino la respuesta termica a una comida mezclada. Los estudios sobre rimonabant han mostrado un incremento de ARNm de adiponectina en tejido 20 adiposo. Esta citosina se considera ahora un componente importante del sistema de balance de energfa. Ademas, los ratones con eliminacion de adiponectina son obesos y resistentes a la insulina y la administracion de adiponectina recombinante a ratones obesos geneticos e inducidos por dieta reduce la masa de grasa y mejora la accion de la insulina. Por lo tanto, adiponectina puede ser un mediador de los procesos de desperdicio de energfa.

La perdida de grasa corporal y el incremento en el gasto de energfa mejoran ambos la sensibilidad a la insulina. Esto se 25 determino a partir de concentraciones de glucosa e insulina en ratones con un ayuno de 5 horas y mediante medicion de la tolerancia a la glucosa.

Tambien se determinaron los efectos potenciales sobre lfpidos en plasma.

Resultados:

Tabla 3: Gasto de energfa despues de 24 horas

Gasto de energla (kJ / h / animal) AUC

Control

210

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

290

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

310

30

Tabla 4: Gasto de energfa por kg despues de 24 horas

Gasto de energla (kJ / h / Kg) AUC

Control

4250

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

5750

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

6500

La combinacion de THCV + CBD, de dosis tanto alta como tambien baja, incremento el gasto de energfa de los animales 24 horas despues de la dosificacion.

5

10

15

Tabla 5: Gasto de energfa despues de 3 horas

Gasto de energla (kJ / h / animal) AUC

Control

14.0

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

21.5

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

25.0

Tabla 6: Gasto de energfa por kg despues de 3 horas

Gasto de energla (kJ / h / Kg) AUC

Control

400

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

510

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

500

La combinacion de THCV + CBD, de dosis tanto baja como alta, incremento el gasto de energfa 3 horas despues de la dosificacion.

Tabla 7: Ganancia de peso corporal

Ganancia de peso corporal (g)

Control

8.5

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

9.5

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

9.0

Ni la dosis alta ni baja de la combinacion de THCV + CBD redujo la cantidad de ganancia de peso corporal en comparacion con el grupo de control.

Tabla 8: Ingesta de alimento por animal

Ingesta de alimento (g / animal)

Control

3.9

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

3.5

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

3.6

La ingesta de alimento acumulada generalmente se incremento despues del penodo de dosificacion de 28 dfas en todos los grupos. La combinacion de dosificacion mas baja de THCV + CBD produjo la ingesta mas pequena.

Tabla 9: Ensayo de tolerancia a glucosa

Tolerancia a glucosa ([Glucosa en sangre] / animal)

Dia 7

Dia 23

Control

12 8

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

13 11

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

18 16

Tabla 10: Ensayo de tolerancia a la glucosa (AUC)

Tolerancia a glucosa (OGTT AUC 0120)

Dia 7

Dia 23

Control

2250 1950

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

2400 2200

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

2600 2500

La combinacion de THCV + CBD tampoco mejoro la tolerancia glucosa de los animales estudiados.

Tabla 11: Insulina en plasma 30 minutes pre-dosificacion

Insulina en plasma ([insulina en sangre] pmol / L)

Dia 7

Dia 23

Control

9000 13000

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

7500 11000

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

12500 8500

Los niveles de insulina en plasma se mejoraron por la combinacion de THCV + CBD de alta dosificacion.

Tabla 12: Niveles de glucosa alimentados

Niveles de glucosa ([glucosa en sangre] mmol / L)

Control

6.0

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

10.0

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

9.5

5

Tabla 13: Niveles de glucosa en ayunas

Niveles de glucosa ([glucosa en sangre] mmol / L)

Control

6.0

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

6.8

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

7.0

Las concentraciones de glucosa en la sangre, alimentados y ayunas, se incrementaron en ambos grupos de estudio en comparacion con el control.

10

Tabla 14: Grasa corporal total

Grasa corporal

(g) (%)

Control

33 62.0

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

33 61.5

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

31 60.0

La cantidad de grasa corporal en los animales tratados con la combinacion de THCV + CBD tuvo una tendencia para reduccion particularmente en la dosis mas alta. Debe notarse que cualquier efecto puede haber sido enmascarado por una ingesta incrementada de alimento.

15

Tabla15: Longitud de nariz-ano

Longitud (mm)

Control

92.3

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

92.5

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

91.7

Tabla 16: Niveles de trigliceridos

Niveles de trigliceridos ([Trigliceridos en sangre] mmol / L)

Control

0.42

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

0.55

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

0.62

El nivel de trigliceridos se incremento ligeramente con la dosis tanto alta como baja de THCV + CBD.

Tabla 17: Niveles de colesterol total

Niveles de colesterol ([colesterol en sangre] mmol / L)

Control

5.5

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

7.2

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

4.1

Como puede verse arriba, la concentracion de colesterol total en la sangre se redujo en gran medida por la dosis mas alta de THCV + CBD combinados.

5 Tabla 18: Niveles de colesterol HDL

Niveles de colesterol HDL ([colesterol HDL en sangre] mmol / L)

Control

2.00

THCV + CBD (ambos 0.3 mg/kg)

3.25

THCV + CBD (ambos 3.0 mg/kg)

3.00

La tabla arriba demuestra como la concentracion de colesterol HDL en la sangre se incremento dramaticamente por ambas dosis, la baja y la alta, de la combinacion de THCV + CBD.

Conclusiones:

10 • THCV + CBD BDS puros reducen porcentaje de grasa corporal;

• THCV + CBD BDS puros incrementan significativamente el gasto de energfa (dosis baja y alta);

• THCV + CBD BDS puros producen una mayor reduccion en los niveles de colesterol total (dosis alta;

• THCV + CBD BDS puros produjeron un mayor incremento en niveles de colesterol HDL (niveles de dosis alta y baja). Ejemplo 3:

15 El ejemplo descrito previamente investigo si los cannabinoides, cannabidiol (CBD) y tetrahidrocannabivarina (THCV), actuan por medio del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPARy), el cual se conoce por activarse por A9-tetrahidrocannabinol.

Agonistas de la isoforma de PPARy mejoran la sensibilidad a insulina y se usan con frecuencia en el manejo de diabetes tipo 2. Adicionalmente, se ha mostrado que en los agonistas de PPARy tienen efectos cardiovasculares 20 positivos que incluyen evidencia in vitro de disponibilidad incrementada de oxido mtrico (NO), y reducciones in vivo en la presion sangumea y atenuacion de aterosclerosis.

Algunos de los efectos beneficos de ligandos de PPARy se producen por las acciones antiinflamatorias de la activacion de PPARy, incluyendo la inhibicion de citocinas proinflamatorias, incrementando citocinas anti-inflamatorias, y la inhibicion de la expresion de sintasa de oxido mtrico inducible (iNOS). Por lo tanto se piensa que el uso de ligandos de 25 PPARy puede ser una opcion de tratamiento util en el manejo farmaceutico del smdrome metabolico o enfermedades y condiciones asociadas con un riesgo incrementado de smdrome metabolico y por lo tanto puede contrarrestar los efectos secundarios asociados con el uso de medicamentos antipsicoticos atfpicos.

Los estudios vasculares in vitro se llevaron a cabo en aortas de rata aisladas mediante miograffa de alambre. La activacion de PPARy se investigo usando ensayos de gen reportero, un ensayo de enlazamiento de competicion de 30 PPARy y un ensayo de adipogenesis.

Tanto THCV como CBD se disolvieron en etanol a una concentracion madre de 10 mM y se hicieron mas de ilusiones usando agua destilada.

Resultados:

Efectos dependientes de tiempo de CBD y THCV en la aorta

35 CBD (10 |jM) causo una relajacion significativa, dependiente del tiempo, de la aorta de rata en comparacion con el control de vehmulo en momentos en el transcurso de 2 horas (2 h, vehmulo 19.7 ± 2.4 % cf CBD 69.7 ± 4.0 % de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

relajacion, n=13, P<0.001. Despues de 2 h, la relajacion residual (el efecto vaso-relajante de CBD menos el efecto vaso relajante del vehnculo y el tiempo) fue de 50.1 ± 3.3 % de relajacion.

CBD no tuvo efecto en la tension base durante el tiempo (2 h, vehnculo -0.02 ± 0.01 g cf CBD -0.03 ± 0.01 g, n=7).

En aortas pre-contrafdas, THCV (10 jM) no tuvo efecto en el tono hasta despues de 105 minutes, y despues de 120 min, la vaso relajacion a THCV fue de 28.7 ± 4.6 % de relajacion (n=10), en comparacion con 15.1 ± 4.6 % (P<0.01) en arterias de control.

En la presencia del antagonista del receptor de PPARy GW9662 (1 jM), el efecto vaso relajante residual de CBD se redujo significativamente despues de 1 hora de incubacion. El efecto vaso relajante de CBD fue similar en la aorta despojada de endotelio y de control. De manera similar, en presencia de un inhibidor de sintasa de oxido nftrico, L- NAMe (300 jM), el efecto vaso relajante residual antes de CBD no fue diferente de lo observado en condiciones de control.

El antagonista del receptor de CB1 AM251 (1 jM) no afecto significativamente las respuestas vasculares dependientes del tiempo a CBD. El antagonista del receptor de CB2 SR144528 (1 jM) inhibio significativamente los efectos vasorelajantes residuales de CBD entre 45 min a 90 min. Pretratando arterias ya sea con PTX (200 ng ml'1, 2 h) o con capsaicina (10 mM, 1 h) no se tuvo un efecto sobre la respuesta vascular a CBD en el tiempo.

Cuando las arterias se contraen con un alto regulador de pH de potasio, no hay diferencia en el efecto vaso relajante de CBD en comparacion con el control. Por contraste, en los vasos donde el tono fue inducido con U46619 en regulador de pH libre de calcio, el efecto vasorelajante de CBD se mitigo significativamente en comparacion con el control.

La potencia y la respuesta maxima de contraccion a la reintroduccion de calcio en solucion libre de calcio, alta en potasio, de Krebs-Hensleit se redujo significativamente, de una manera dependiente de concentracion, la presencia de CBD desde 1 jM hasta 30 jM. El bloqueador de canales de calcio, verapamilo, causo vaso-relajacion significativa de vasos pre-constrenidos como CBD, aunque con un inicio mas rapido.

Efectos de tratamiento cronico de ratas con CBD sobre las respuestas vasculares en arterias aisladas

Los animales se trataron durante 2 semanas con cualquier vehnculo o CBD, y se hicieron investigaciones de funcion arterial.

En vasos mesentericos de pequena resistencia, las respuestas maximas de contraccion a metoxamina fueron significativamente mas bajas en animales tratados con CBD que en animales tratados con vehnculo (Rmax 156 ± 0.13 g vs CBD 2.20 ± 0.13 g de incremento de tension, n=7, P<0.001). El tratamiento con CBD causo un decrecimiento adicional en la potencia de metoxamina (pEC50 veh 5.94 ± 0.08 vs CbD 5.79 ± 0.10, P<0.05).

La respuesta maxima a metoxamina en la aorta tambien fue significativamente mas alta en animales tratados con vehnculo (2.32 ± 0.20 g tension de incremento, n=6) en comparacion con animales tratados con CBD (1.63 ± 0.21 g tension de incremento, n=7, P<0.001).

El tratamiento repetido con CBD no afecto las respuestas vasos relajantes a la acetilcolina en arterias mesentericas de pequena resistencia. Sin embargo, en la aorta, el tratamiento con CBD redujo significativamente la potencia de acetilcolina (control de pEC50 6.17 ± 0.31 vs tratados con CBD 5.37 ± 0.40, n=6, P<0.01).

Ensayos de transactivacion transcripcional

Para determinar si CBD estimula PPARy, se realizaron ensayos de transactivacion en celulas homologas sobre expresando de modo transitorio PPARy y RXRa en combinacion con un gen reportero de luciferasa (3xPPRE TK luc).

En estos ensayos, el agonista de PPARy sintetico rosiglitazona (10 jM) estimulo significativamente la actividad transcripcional de PPARy en comparacion con las celulas tratadas con el vehnculo, transfectadas con todo el ADN (148 ±7 cf 319 ±7 de actividad relativa de luciferasa (por ng ml-1 de protema), P<0.01).

Igualmente, CBD tambien estimulo significativamente la actividad transcripcional de PPARy en comparacion con celulas no tratadas a 10 jM (305 ±18 de actividad relativa de luciferasa, P<0.01) y 20 jM (470 ± 37 de actividad relativa de luciferasa, P<0.01) de una manera dependiente de la concentracion.

THCV no tuvo efecto en la actividad transcripcional de PPARy a ninguna concentracion ensayada.

Induccion de diferenciacion de adipocita

Se cultivaron celulas 3T3L1 hasta la confluencia y luego se trataron durante 8 dfas con CBD o con rosiglitazona. Las celulas se fijaron y se tineron con Oil Red O para identificar gotas de grasa, cuya presencia indica la diferenciacion de

5

10

15

20

25

30

35

40

fibroblastos en adipocitos. Las celulas no tratadas mostraron algunos signos de diferenciacion, pero la mayoiia de las celulas mantuvieron su forma de husillo con poca tincion de Oil Red O. Rosiglitazona indujo diferenciacion de celulas 3T3 L1 en adipocitos, tal como se evidencio por grandes cantidades de tincion de Oil Red O que indica acumulacion de gotas de grasa dentro del citoplasma. En presencia de CBD, las senales de acumulacion de gotas de grasa fueron evidentes en todas las concentraciones ensayadas de una manera dependiente de la concentracion.

Conclusiones:

Estos datos proporcionan una evidencia fuerte de que CBD es un agonista de PPARy y sugieren medios novedosos por los cuales pueden producirse los efectos de CBD. A la luz de la evidencia emergente de que los ligandos de PPARy tienen efectos beneficos en la diabetes tipo 2, en el sistema cardiovascular y potencialmente en una amplia variedad de otros desordenes que incluyen cancer, desordenes gastro-inflamatorios y muchas enfermedades de la piel, estos datos proporcionan evidencia de que los cannabinoides podnan ser utiles, entre otras cosas, en la prevencion de los smtomas metabolicos asociados con el uso de medicamentos antipsicoticos.

Ejemplo 4

Metodologfa

Se evaluo el comportamiento de abstinencia condicionada utilizando dos cajas lanzaderas automatizadas (46W x 19.5D x 20H cm, BIO MEDICA, Ltd) cada una colocada en una camara de sonido atenuado. Cada ensayo consistio en un tono de advertencia del 10 segundos (tonos de 105 dB) como un estfmulo condicionado (CS) seguido de un choque al pie de 10 segundos (1 mA) como un estfmulo no condicionado (US) y un intervalo entre ensayos de 15 - 75 (45 en promedio) s. El US fue terminado cuando el animal salto el obstaculo desde un compartimiento hasta el otro o despues de un tiempo de corte de 10 segundos. Cada rato se coloco en uno de los compartimientos de la caja lanzadera y se permitio explorarla libremente durante 1 minuto antes del primer ensayo. Durante la sesion de entrenamiento, se registraron tres clases de respuestas:

• si el cruce ocurrio en respuesta al CS solamente, se registro un CAR;

• si el cruce ocurrio durante el periodo en el cual se presento el US, se registro una respuesta de escape;

• si la rata no pudo reaccionar, se registro una falla de escape (EF).

Animales

Especie/cepa: rata / Wistar Proveedor: Japan SLC, Inc Sexo: macho

Edad (en el momento de comenzar la sesion de entrenamiento): 6 semanas

Cuando el animal termino exitosamente una tasa de abstinencia de 75% (15 CAR / 20 ensayos) durante 3 sesiones consecutivas de entrenamiento, se definio un CAR bien entrenado y se utilizo para evaluar los efectos de los compuestos el dfa siguiente.

El regimen de dosificacion para CBD es tal como se ilustro en la figura 1 y para THCV se ilustra en la figura 2. (Vehfculo 1: 5% de goma arabica, vehfculos 2: EtOH: chremohor : solucion salina = 1 : 1 : 18)

CBD y THCV se sintetizaron y utilizaron en este ejemplo.

Resultados

Ejemplo 4

i) Efectos de aripriprazol APZ (7.5mg/kg po) y THCV (60mg/kg ip) a niveles sub- efectivos de dosis (cuando se usan solos).

Los resultados se mostraron en la figura 3 que es un grafico de barras que muestra el efecto de:

• Vehfculo 1 y vehfculos 2;

• APZ y vehfculo 2

5

10

15

20

25

30

35

• THCV y vetnculo 1; y

• APZ y THCV.

De manera sorprendente se detecto un efecto de combinacion.

*p < 0.05, **p < 0.01 (vs grupo de combinacion) mediante ensayo de Dunnett de 2 colas, n = 9 -10 Vetnculo 1: 5% de goma arabiga

Vetnculo 2: EtOH: chremohor : solucion salina = 1 : 1 : 18

ii) Efecto de aripriprazol APZ (15mg/kg po) y THCV (60mg/kg ip) a niveles efectivos de dosis (cuando se utiliza APZ solo)

Los resultados se ilustran en la figura cuatro que es un grafico de barras que muestra el efecto de:

• Vetnculo 1 y vetnculo 2;

• APZ y vetnculo 2

• THCV y vetnculo 1; y

• concentracion de APZ y THCV.

Una vez mas se observo un efecto de combinacion en estas dosis sobre CAR.

*p < 0.05, **p < 0.01 (vs grupo de combinacion) mediante ensayo de Dunnett de 2 colas, n = 12 #p < 0.05 (vs grupo de vetnculos 1+2) mediante ensayo de Dunnett de 2 colas Vetnculo 1: 5% de goma arabica,

Vetnculo 2: EtOH: chremohor : solucion salina = 1 : 1 : 18 Ejemplo 5

Efecto de CBD y THCV en la catalepsia (5a) y ptosis (5b)

Metodologfa

Animales

Especie/cepa: rata / Wistar Proveedor: Japan SLC, Inc Sexo: Macho

Edad (al dfa del ensayo): 6 - 7 semanas

Los animales se sometieron a un protocolo tal como se ilustra en la figura 5.

Vetnculo 1: 5% de goma arabica,

Vetnculo 2: EtOH: chremohor : solucion salina = 1:1:18

Se hizo ayunar a las ratas desde las 6 PM del dfa antes del experimento hasta el sacrificio. Las ratas se pesaron y se les administro oralmente (PO) aripriprazol. Despues, se inyecto en las ratas aripiprazol. Luego a las ratas se inyectaron cannabinoides (CBD y THCV) por via intraperitoneal (IP) 1 horas despues de la administracion de aripriprazol. Se observaron catalepsia y ptosis a 2, 4, 6 y 8 horas despues de la administracion de aripiprazol. Para la medicion de catalepsia, se realizaron observaciones tres veces en cada momento de la observacion. Los animales fueron forzados a colgar de su pata anterior derecha sobre el borde superior de un bote de acero (diametro: 6 cm, altura: 10 cm). Cuando los animales permanecieron en la posicion vertical no natural durante 30 segundos o mas, se evaluo que teman una respuesta positiva a la catalepsia.

5

10

15

20

25

30

35

La medicion de ptosis fue realizada tal como sigue. Cada animal se tomo individualmente de la jaula y se puso en la mano del experimentador para observar los ojos. La evaluacion de ptosis se determino para ambos ojos tal como se describe mas adelante, y se adicionaron las evaluaciones para los dos ojos con el fin de obtener la evaluacion total (evaluacion maxima: 8)

0: Normal

1: ptosis suave (parpado superior cubna 1/4 del ojo)

2: ptosis moderada (parpado superior cubna 1/2 del ojo)

3: ptosis severa (parpado superior cubna 3/4 del ojo)

4: ptosis completa (parpado superior cubna todo el ojo)

Resultados Ejemplo 5a

Los resultados a diferentes dosis se muestran graficamente en las figuras 6a/ 6b (APZ/CBD) y las figuras 6a/6c (APZ/THCV).

Comparando Fig 6a con Fig 6b es evidente que CBD (120 mg/kg, ip) redujo significativamente la catalepsia inducida por aripriprazol en las ratas (total, p = 0.0286; 8hr, p = 0.0339, mediante ecuaciones de estimacion generalizadas). Es decir que se detecto un efecto de combinacion.

n = 8,

Vehfculo 1: 5% de goma arabiga, Vehfculo 2: EtOH: chremohor : solucion salina = 1:1:18

De manera similar, comparando la Fig 6a con la Fig 6c es evidente que THCV (60 mg/kg, ip) redujo significativamente la catalepsia inducida por aripriprazol en ratas (total, p = 0.0073; 8hr, p = 0.0060, mediante ecuaciones de estimacion generalizadas). Es decir que se detecto un efecto de combinacion.

n = 8,

Vehnculo1: 5% goma arabiga, Vehfculo 2: EtOH: chremohor : solucion salina = 1:1:18 CBD y THCV se sintetizaron y utilizaron en este ejemplo.

Ejemplo 5b

Los resultados se mostraron nuevamente de modo grafico en las figuras 7 (CBD) y 8 (THCV).

De la figura 7 es evidente que CBD (120 mg/kg, ip) redujo significativamente la ptosis inducida por aripriprazol en ratas (medicamento (CBD), p < 0.01; interaccion, p < 0.01, mediante ANOVA de 2 vfas). Es decir que se detecto un efecto de combinacion.

**p < 0.01 mediante el ensayo de Wilcoxon Rank Sum con correccion de Bonferroni, n = 8,

Vehfculo 1: 5% de goma arabica,

Vehfculo 2: EtOH: chremohor : de solucion salina = 1 : 1 : 18

De modo similar, de la figura 8 es evidente que THCV (60 mg/kg, ip) redujo significativamente la ptosis inducida por aripriprazol en ratas (medicamento (THCV), p < 0.01; interaccion, p < 0.01, mediante ANOVA de 2 vfas). Es decir que se detecto un efecto de combinacion.

*p < 0.05 mediante el ensayo de Wilcoxon Rank Sum con correccion de Bonferroni, n = 8,

Vehfculo 1: 5% de goma arabica,

Vehfculo 2: EtOH: chremohor : solucion salina = 1 : 1 : 18 CBD y THCV se sintetizaron y utilizaron en este ejemplo.

Estos ejemplos, conjuntamente con la evidencia reportada previamente, demuestran como el uso de una cantidad de fito-cannabinoides diferentes, en combinacion con medicamentos antipsicoticos, pueden ser un tratamiento mas benefico que el uso de la medicacion antipsicotica sola ya que pueden permitir la reduccion o la remocion de efectos indeseables de los medicamentos antipsicoticos y ademas pueden proporcionar efectos antipsicoticos adicionales.

Claims (11)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   Reivindicaciones

   1. THCV tetrahidrocannabidivarina o CBD (cannabidiol) en combinacion con aripiprazol para usarse en la prevencion o en el tratamiento de psicosis o de un desorden psicotico, en cuyo caso THCV o CBD se administran por separado, secuencial o simultaneamente al aripriprazol para reducir o retirar efectos secundarios indeseables del aripriprazol, en cuyo caso los efectos secundarios indeseables que se reducen o se retiran se seleccionan del grupo consistente en: catalepsia y ptosis.
2. 2. THCV o CBD en combinacion con aripiprazol para usarse en el tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual THCV o CBD estan presentes en forma de un extracto vegetal de cannabis, el cual dependiendo de la composicion del extracto tiene selectivamente retirado todo o una fraccion de THC o THCA.
3. 3. THCV o CBD en combinacion con aripiprazol para usarse en el tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en cuyo caso THCV o CBD se encuentran en forma de una sustancia medicamentosa botanica.
4. 4. THCV o CBD en combinacion con aripiprazol para usarse en el tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 3 numerica, en cuyo caso la sustancia medicamentosa botanica comprende todos los fito-cannabinoides que existen naturalmente en la planta.
5. 5. THCV o CBD en combinacion con aripiprazol para usarse en el tratamiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el cual THCV o CBD se encuentran en una forma pura.
6. 6. THCV o CBD en combinacion con aripiprazol para usarse en el tratamiento segun la reivindicacion 1, en el cual THCV o CBD estan en una forma aislada.
7. 7. THCV o CBD en combinacion con aripiprazol para usarse en el tratamiento segun la reivindicacion 1, en cuyo caso THCV o CBD estan en una forma sintetica.
8. 8. THCV o CBD en combinacion con aripiprazol para usarse en el tratamiento segun la reivindicacion 1, en cuyo caso THCV o CBD en combinacion con el aripriprazol se formula como una composicion farmaceutica que comprende ademas uno o mas soportes, excipientes o diluyentes aceptables farmaceuticamente.
9. 9. THCV o CBD en combinacion con aripiprazol para usarse en el tratamiento segun la reivindicacion 1, en cuyo caso la psicosis o el desorden psicotico que van a tratarse se toman del grupo de: esquizofrenia, desorden esquizofreniforme (episodio esquizofrenico agudo); desorden esquizoafectivo; desorden bipolar I (mama, desorden mamaco, psicosis maniacodepresiva); desorden bipolar II; desorden depresivo grave con caractensticas psicotica (depresion psicotica); desordenes de delirios (paranoia); desorden psicotico compartido (desorden de paranoia compartida); desorden psicotico breve (psicosis reactiva distinta y no especificada); desorden psicotico no especificado de otra manera (psicosis no especificada); desorden de personalidad paranoide; desorden de personalidad esquizoide; y desorden de personalidad esquizotfpico.
10. 10. THCV o CBD en combinacion con aripiprazol para usarse en la prevencion o en el tratamiento de psicosis o de un desorden psicotico en ninos y/o jovenes, en cuyo caso THCV o CBD se administran por separado, de modo secuencial o simultaneo al aripriprazol, para reducir o retirar efectos secundarios indeseables del aripriprazol y/o proporcionar efectos antipsicoticos adicionales en cuyo caso los efectos secundarios indeseables que se reducen o se retiran se seleccionan del grupo consistente en: catalepsia y ptosis.
11. 11. Una formulacion farmaceutica para usarse en la prevencion o en el tratamiento de psicosis o de un desorden psicotico, la cual comprende THCV o CBD en combinacion con aripiprazol, para administracion por separado, secuencial o simultaneamente para reducir o retirar efectos secundarios indeseables del aripriprazol y/o proporcionar efectos antipsicoticos adicionales en cuyo caso los efectos secundarios indeseables que se reducen o se retiran se seleccionan del grupo consistente en catalepsia y ptosis.