KR20240061644A - (r)- 및 (s)-3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 또는 (r) 및 (s) n-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
(r)- 및 (s)-3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 또는 (r) 및 (s) n-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 화학식 (I) (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다: 여기서 (R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물에 비해 거울상이성질체 당량 기준으로 더 많은 양으로 조성물에 존재한다. 또한, 예를 들어, 정신 장애를 치료하기 위한 이들 조성물을 사용하는 방법이 포함된다. 화학식 (II) (R)-I 및 (S)-I의 화합물은 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA) 및 N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 (MBDB)의 거울상이성질체를 포함한다. 또한, 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용하여 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법이 본 출원에 포함된다.
화학식 (I)
화학식 (II)
화학식 (I)
화학식 (II)
Description
관련 출원
본 출원은 2021년 8월 20일에 출원된 공동 계류 중인 미국 가특허 출원 번호 63/235,460 및 2022년 1월 12일에 출원된 공동 계류 중인 미국 가특허 출원 번호 63/298,820의 우선권 이익을 주장하며, 이들 둘 모두의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 출원은 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA) 및 N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 (MBDB)의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물 및 치료적 치료에서 이들 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 출원은 (R)-MDMA를 사용하는 다양한 신규 치료적 치료를 추가로 포함한다.
일반적으로 엑스터시 (E) 또는 몰리로 공지된 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA)은 머크(Merck)가 1912년에 처음 개발한 정신활성 약물이다. MDMA는 오늘날 오락용으로 종종 사용된다. 그러나, MDMA의 초기 사용은 정신요법에 대한 보조수단이었다. 더 최근에는, MDMA는 다양한 임상 시험에서, 예를 들어 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 진행-단계 질병과 관련된 불안, 및 자폐 성인의 사회 불안에 대한 MDMA-보조 정신요법을 조사하는 임상 시험에서 연구되었다. MDMA는 이제 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 PTSD 치료를 위한 혁신치료제로 지정되었다.
MDMA는 일반적으로 라세미체로서 이용가능하고 소비된다. MDMA의 라세미체는 또한 유해 효과, 예컨대 고열증 및 신경독성에 대한 잠재성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 연구에 따르면 MDMA 이성질체의 효과에 질적 차이가 있는 것으로 나타났다. 증거는 MDMA의 R 이성질체가 감소된 부작용 프로파일을 갖는 MDMA 라세미체의 치료 효과 중 일부를 유지하면서 개선된 치료 지수를 제공할 수 있다고 시사한다 (Pitts et al. Psychopharmacology 235, 377-392, 2018, Curry et al. Neuropharmacology. 2018 January; 128: 196-206, Huot et al. Journal of Neuroscience, 2011, 31 (19) 7190-7198, Setola et al. Mol. Pharmacol. 63:1223-1229, 2003). MDMA의 거울상이성질체의 치료 잠재성을 결정하기 위해서는 추가 조사가 필요하다.
일반적으로 에덴(Eden) 또는 메틸-J로 공지된 N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 (MBDB)은 아민 옆의 알파 탄소에 부착된 메틸 기 대신 에틸 기를 갖는 MDMA의 유사체이다. MDMA와 마찬가지로, MBDB는 또한 엔탁토겐으로 분류된다. MBDB는 또한 일반적으로 라세미체로서 이용가능하고 소비된다. 따라서, 각 거울상이성질체 또는 MBDB의 친사회적, 치료적 및 독성학적 효과에 대한 추가 조사가 또한 필요하다.
요약
3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA)은 일반적으로 라세미체로서 투여된다. 인간의 사회적 행동에서의 MDMA의 라세미체의 효과가 연구되었다. MDMA의 라세미체는 유해 효과, 예컨대 고열증 및 신경독성을 나타내고, 약물 남용에 대한 잠재성을 갖는 것으로 공지되어 있다. MDMA의 R 거울상이성질체 ((R)-MDMA)는 유해 효과 예컨대 신경독성 및 저체온증에 대한 더 낮은 위험을 갖는 친사회적 효과를 갖는 것으로 나타났다. 그러나, MDMA의 S 거울상이성질체 ((S)-MDMA)는 더 강력한 거울상이성질체이며 자극제 활성을 갖는 것으로 공지되어 있지만 더 많은 유해 효과를 나타낸다. (R)-MDMA의 단독 사용은 S 거울상이성질체로부터 제공되는 자극제 활성 및 임의의 상승작용적 효과의 손실을 초래할 것이다.
따라서 본 출원인은 치료 효능을 위해 충분한 양의 S 거울상이성질체를 포함하지만, S 거울상이성질체의 유해 효과, 예컨대 고열증 및 신경독성의 발생을 감소시키면서 원하는 친사회적 효과를 달성하기에 충분한 양의 R 거울상이성질체를 포함하는 조성물을 개발하기 위해 더 많은 양의 R 거울상이성질체를 포함하는 MDMA의 거울상이성질체의 다양한 비-라세미 혼합물을 조사한다. 본 출원의 조성물은 또한 약물 남용에 대해 더 낮은 잠재성을 갖는다. N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 (MBDB)의 거울상이성질체에 대해서 유사한 이러한 연구가 수행된다. 이들 상세한 연구를 통해, 본 출원인은 원하는 효능을 제공하면서도 라세미 혼합물의 현재 사용과 연관된 바람직하지 않은 효과를 최소화하기 위해 이들 귀중한 치료용 화합물의 2개 거울상이성질체의 비율에 대한 최적 범위를 포함하는 조성물을 개발한다.
본 출원에서, 본 출원인은 또한 자폐 스펙트럼 장애, 완화 환자의 임상적 우울증 및 물질 사용 장애 (예를 들어, 오피오이드 사용 장애)에 대한 요법을 포함하여 MDMA 및 MBDB의 (R)-거울상이성질체에 대한 새로운 치료적 용도를 설명한다.
따라서, 본 출원은 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다:
여기서 R1은 CH3 또는 CH2CH3이고,
(R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물에 비해 거울상이성질체 당량 기준으로 더 많은 양으로 조성물에 존재한다.
본 출원은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료의 유해 부작용을 감소시키는 방법을 포함한다:
여기서
R1은 CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고,
방법은 치료 유효량의 본 출원의 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다:
여기서
R1은 CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고,
방법은 치료 유효량의 본 출원의 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 또한 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
본 출원의 다른 특색 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 예는 본 출원의 실시양태를 나타내기는 하지만 단지 예시로서 제공되는 것이며 청구범위의 범위는 이들 실시양태에 의해 제한되어서는 안되며 전체적으로 설명과 일치하는 가장 넓은 해석이 주어져야 한다는 점을 이해해야 한다.
본 출원은 첨부된 도면 및 표를 참조하여 더욱 상세하게 설명될 것이다:
도 1은 메스암페타민 (왼쪽 구조) 및 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA) (오른쪽 구조)의 2차원 분자 구조를 보여준다. 화살표는 거울상이성질체를 생성하는 각 구조의 키랄 탄소를 나타낸다.
도 2는 신기성, 사회성 및 사회적 신기성 (Soc Nov) 테스트 이전에 식염수 주사를 투여받은 C57 (채워진 검정색 막대) 및 BTBR (열린 흰색 막대) 마우스에서 사회적 선호 절차의 각 단계 동안 테스트 구획으로의 총 진입을 보여주는 그래프이다.
도 3은 테스트 전에 식염수 주사를 투여받은 C57 (채워진 검정색 막대) 및 BTBR (열린 막대) 마우스에서 사회적 선호 절차의 각 단계 동안 선호의 기준선 계통 차이를 보여주는 그래프이다. 막대는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 오차 평균 (SEM)을 나타낸다. 두 계통 모두는 신기성 선호 제어 테스트 동안 필적하는 무관심을 나타내지만 (상단 그래프), 자폐증-유사 표현형과 일치하여, BTBR 마우스는 사회성 (중간 그래프) 및 사회적 신기성 (하단 그래프) 단계에서 사회적 회피를 나타낸다는 점에 주목한다.
도 4는 C57 마우스 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 사회적 신기성 테스트 동안 구획 진입에 대한 식염수 (열린 사각형) 또는 다양한 용량의 메스암페타민 (원), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 채워진 검정색 다이아몬드), S(+)-MDMA ((비교 조성물 3, 위쪽 삼각형) 또는 R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 아래쪽 삼각형)의 효과를 보여주는 그래프이다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다.
도 5는 C57 마우스 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 신기성 선호 테스트 동안 더미 마우스와 함께 보낸 시간에 대한 식염수 (열린 사각형) 또는 다양한 용량의 메스암페타민 (원), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 채워진 검정색 다이아몬드), S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 위쪽 삼각형) 또는 R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 아래쪽 삼각형)의 효과를 보여주는 그래프이다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 파선은 더미를 함유하는 구획 대 빈 컵을 함유하는 구획에 대한 무관심을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 식염수를 받은 C57 및 BTBR은 이 테스트에서 본질적으로 동일한 행동을 나타내며, 신규 더미 마우스에 대한 작은 선호를 나타낸다는 점에 주목한다.
도 6은 C57 마우스 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 신기성 선호 테스트 동안 낯선 마우스와 함께 보낸 시간에 대한 식염수 (열린 사각형) 또는 다양한 용량의 메스암페타민 (원), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 채워진 검정색 다이아몬드), S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 위쪽 삼각형) 또는 R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 아래쪽 삼각형)의 효과를 보여주는 그래프이다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 파선은 더미를 함유하는 구획 대 낯선 마우스를 함유하는 구획에 대한 무관심을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 식염수를 받은 BTBR은 이 테스트에서 예상된 자폐증-유사 사회적 회피를 나타내며, 낯선 마우스의 회피를 나타낸다는 점에 주목한다.
도 7은 C57 마우스 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 사회적 신기성 선호 테스트 동안 낯선 마우스와 함께 보낸 시간에 대한 식염수 (열린 사각형) 또는 다양한 용량의 메스암페타민 (원), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 채워진 검정색 다이아몬드), S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 위쪽 삼각형) 또는 R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 아래쪽 삼각형)의 효과를 보여주는 그래프이다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 파선은 이제 친숙한 마우스를 함유하는 구획 대 새로운 낯선 마우스를 함유하는 구획에 대한 무관심을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 식염수를 받은 BTBR은 이 테스트에서 예상된 자폐증-유사 사회적 회피를 나타내며, 낯선 마우스의 회피를 나타낸다는 점에 주목한다.
도 8은 최대 10 mg/kg 용량에서 C57 마우스에서 구획 진입 (상단 왼쪽 그래프), 신기성 선호 (상단 오른쪽 그래프), 사회성 (하단 왼쪽 그래프) 및 사회적 신기성 선호 (하단 오른쪽 그래프)에 대한 식염수 (사각형), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 검정색 및 흰색 원), S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 검정색 원), R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 흰색 원) 및 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 회색 원)의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 9는 C57 (왼쪽 그래프) 대 BTBR (오른쪽 그래프) 마우스에서 신기성 선호에 대한 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 (사선 막대) 및 3.0 mg/kg의 MDMA: 식염수 (사선 막대, 왼쪽에서 첫 번째 막대), 100% S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 왼쪽에서 두 번째 막대), 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA, 비교 조성물 1, 왼쪽에서 세 번째 막대), 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 왼쪽에서 네 번째 막대), 및 100% R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 왼쪽에서 다섯 번째 막대)의 효과를 보여주는 그래프이다. 그러므로, 약물의 총 용량은 동일하게 (3.0 mg/kg) 유지되지만, 투여된 용량의 거울상이성질체 조성은 그룹 간에 상이하다.
도 10은 C57 (왼쪽 그래프) 및 BTBR (오른쪽 그래프) 마우스에서 사회성에 대한 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 및 MDMA (3.0 mg/kg): 식염수 (사선 막대, 왼쪽에서 첫 번째 막대), 100% S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 왼쪽에서 두 번째 막대), 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA, 비교 조성물 1, 왼쪽에서 세 번째 막대), 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 왼쪽에서 네 번째 막대), 및 100% R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 왼쪽에서 다섯 번째 막대)의 효과를 보여준다. 더 어두운 막대는 더 많은 S-MDMA를 나타내고, 더 밝은 막대는 더 많은 R-MDMA를 나타낸다. 약물의 총 용량은 동일하게 (3.0 mg/kg) 유지되지만, 투여된 용량의 거울상이성질체 조성은 그룹 간에 상이하다.
도 11은 c57 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 사회적 신기성 선호 테스트 (친숙한 마우스보다 새로운 낯선 마우스에 대한 선호)에 대한 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 및 3.0 mg/kg MDMA: 식염수 (사선 막대, 왼쪽에서 첫 번째 막대), 100% S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 왼쪽에서 두 번째 막대), 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA 비교 조성물 1, 왼쪽에서 세 번째 막대), 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 왼쪽에서 네 번째 막대), 및 100% R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 왼쪽에서 다섯 번째 막대)의 효과를 보여주는 그래프이다. 더 어두운 막대는 더 많은 S-MDMA를 나타내고, 더 밝은 막대는 더 많은 R-MDMA를 나타낸다. 그러므로, 약물의 총 용량은 동일하게 (3.0 mg/kg) 유지되지만, 투여된 용량의 거울상이성질체 조성은 그룹 간에 상이하다.
도 12는 C57 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 사회적 신기성 선호 테스트 동안 평가된 2개의 별개의 구획으로의 진입 수 (탐색적 행동 / 보행 활동에 대한 프록시 측정)에 대한 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 (사선 막대) 및 3.0 mg/kg MDMA: 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 (사선 막대, 왼쪽에서 첫 번째 막대), 100% S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 왼쪽에서 두 번째 막대), 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA, 비교 조성물 1, 왼쪽에서 세 번째 막대), 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 왼쪽에서 네 번째 막대), 및 100% R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 왼쪽에서 다섯 번째 막대)의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 13은 C57 (채워진 원) 및 BTBR 마우스 (채워진 원)에서 코어 온도 (왼쪽 패널) 및 보행 활동 (오른쪽 패널)에 대한 식염수 주사의 효과를 보여주는 그래프이다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다.
도 14는 C57(채워진 원) 및 BTBR 마우스 (열린 원)에서 코어 온도에 대한 다양한 용량의 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다.
도 15는 C57 (채워진 원) 및 BTBR (열린 원) 마우스에서 보행 활동에 대한 다양한 용량의 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA, 비교 조성물 1)의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다. 100 mg/kg 용량에서 치사율이 예상되었기 때문에, 이 용량의 주사는 근무일 시작 시 투여되었고, 따라서 실내 조명은 여기에 표시된 데이터 추적의 지속시간 동안 켜져 있었다.
도 16은 C57 (채워진 원) 및 BTBR (열린 원) 마우스에서 코어 온도에 대한 다양한 용량 (3 mg/kg, 10 mg/kg, 18 mg/kg, 30 mg/kg)의 S-MDMA (비교 조성물 3)의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다.
도 17은 C57 마우스 (채워진 원) 및 BTBR 마우스 (열린 원)에서 보행 활동에 대한 다양한 용량 (3 mg/kg, 10 mg/kg, 18 mg/kg, 30 mg/kg)의 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다.
도 18은 C57 마우스 (채워진 원) 대 BTBR 마우스 (열린 원)에서 0.3 mg/kg (상단 왼쪽), 1 mg/kg (상단 오른쪽 그래프), 3 mg/kg의 u-오피오이드 효능제 펜타닐의 보행 효과를 보여준다. 하단 오른쪽 그래프는 주사 후 4시간 동안 총 활동의 보행 효과에 대한 용량-효과 함수를 도시한다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 별표는 식염수와의 유의한 차이를 나타내고, 파운드 기호는 용량 내에서 계통 간의 유의한 차이를 나타낸다.
도 19는 C57 마우스 (채워진 원) 대 BTBR 마우스 (열린 원)에서 0.3 mg/kg (상단 왼쪽), 1mg/kg (상단 오른쪽 그래프), 3 mg/kg의 S-메스암페타민의 보행 효과를 보여준다. 하단 오른쪽 그래프는 주사 후 4시간 동안 총 활동의 보행 효과에 대한 용량-효과 함수를 도시한다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다.
도 20은 C57 마우스 (왼쪽) 및 BTBR 마우스 (오른쪽)에서 코어 온도에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원, 예를 들어 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원, 예를 들어 예시적 조성물 7) 비율의 10 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 하단 패널은 코어 온도에 대한 MDMA 거울상이성질체의 영향의 시각화를 허용하기 위해 상기 수치 (0 내지 240분)의 시간-활동 데이터를 막대로 축소하는 코어 온도 요약 수치를 나타낸다.
도 21은 c57 마우스 (왼쪽) 및 BTBR 마우스 (오른쪽)에서 보행 활동에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원, 예를 들어 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원, 예를 들어 예시적 조성물 7) 비율의 10 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 하단 패널은 운동 활동에 대한 MDMA 거울상이성질체의 영향의 시각화를 허용하기 위해 상기 수치 (0 내지 240분)의 시간-활동 데이터를 막대로 축소하는 보행 요약 수치를 나타낸다.
도 22는 C57 마우스 (왼쪽) 및 BTBR 마우스 (오른쪽)에서 코어 온도에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원, 예를 들어 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원, 예를 들어 예시적 조성물 7) 비율의 30 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 하단 패널은 코어 온도에 대한 MDMA 거울상이성질체의 영향의 시각화를 허용하기 위해 상기 수치 (0 내지 240분)의 시간-활동 데이터를 막대로 축소하는 코어 온도 요약 수치를 나타낸다.
도 23은 C57 마우스 (상단 왼쪽) 및 BTBR 마우스 (상단 오른쪽)에서 보행 활동에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원) (예를 들어, 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원, 예를 들어 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원, 예를 들어 예시적 조성물 7) 비율의 30 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 하단 패널은 운동 활동에 대한 MDMA 거울상이성질체의 영향의 시각화를 허용하기 위해 상기 수치 (0 내지 240분)의 시간-활동 데이터를 막대로 축소하는 보행 요약 수치를 나타낸다.
도 24는 C57 (채워진 원) 및 BTBR (열린 원) 마우스에서 식염수 또는 다양한 용량의 라세미 MDMA (왼쪽 패널, 예를 들어 비교 조성물 1) 또는 S-MDMA (오른쪽 패널, 예를 들어 비교 조성물 3)의 보행 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 포인트에 인접한 숫자는 약물 투여 후 8시간 이내에 사망한 동물의 수를 나타낸다.
도 1은 메스암페타민 (왼쪽 구조) 및 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA) (오른쪽 구조)의 2차원 분자 구조를 보여준다. 화살표는 거울상이성질체를 생성하는 각 구조의 키랄 탄소를 나타낸다.
도 2는 신기성, 사회성 및 사회적 신기성 (Soc Nov) 테스트 이전에 식염수 주사를 투여받은 C57 (채워진 검정색 막대) 및 BTBR (열린 흰색 막대) 마우스에서 사회적 선호 절차의 각 단계 동안 테스트 구획으로의 총 진입을 보여주는 그래프이다.
도 3은 테스트 전에 식염수 주사를 투여받은 C57 (채워진 검정색 막대) 및 BTBR (열린 막대) 마우스에서 사회적 선호 절차의 각 단계 동안 선호의 기준선 계통 차이를 보여주는 그래프이다. 막대는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 표준 오차 평균 (SEM)을 나타낸다. 두 계통 모두는 신기성 선호 제어 테스트 동안 필적하는 무관심을 나타내지만 (상단 그래프), 자폐증-유사 표현형과 일치하여, BTBR 마우스는 사회성 (중간 그래프) 및 사회적 신기성 (하단 그래프) 단계에서 사회적 회피를 나타낸다는 점에 주목한다.
도 4는 C57 마우스 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 사회적 신기성 테스트 동안 구획 진입에 대한 식염수 (열린 사각형) 또는 다양한 용량의 메스암페타민 (원), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 채워진 검정색 다이아몬드), S(+)-MDMA ((비교 조성물 3, 위쪽 삼각형) 또는 R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 아래쪽 삼각형)의 효과를 보여주는 그래프이다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다.
도 5는 C57 마우스 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 신기성 선호 테스트 동안 더미 마우스와 함께 보낸 시간에 대한 식염수 (열린 사각형) 또는 다양한 용량의 메스암페타민 (원), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 채워진 검정색 다이아몬드), S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 위쪽 삼각형) 또는 R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 아래쪽 삼각형)의 효과를 보여주는 그래프이다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 파선은 더미를 함유하는 구획 대 빈 컵을 함유하는 구획에 대한 무관심을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 식염수를 받은 C57 및 BTBR은 이 테스트에서 본질적으로 동일한 행동을 나타내며, 신규 더미 마우스에 대한 작은 선호를 나타낸다는 점에 주목한다.
도 6은 C57 마우스 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 신기성 선호 테스트 동안 낯선 마우스와 함께 보낸 시간에 대한 식염수 (열린 사각형) 또는 다양한 용량의 메스암페타민 (원), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 채워진 검정색 다이아몬드), S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 위쪽 삼각형) 또는 R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 아래쪽 삼각형)의 효과를 보여주는 그래프이다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 파선은 더미를 함유하는 구획 대 낯선 마우스를 함유하는 구획에 대한 무관심을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 식염수를 받은 BTBR은 이 테스트에서 예상된 자폐증-유사 사회적 회피를 나타내며, 낯선 마우스의 회피를 나타낸다는 점에 주목한다.
도 7은 C57 마우스 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 사회적 신기성 선호 테스트 동안 낯선 마우스와 함께 보낸 시간에 대한 식염수 (열린 사각형) 또는 다양한 용량의 메스암페타민 (원), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 채워진 검정색 다이아몬드), S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 위쪽 삼각형) 또는 R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 아래쪽 삼각형)의 효과를 보여주는 그래프이다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 파선은 이제 친숙한 마우스를 함유하는 구획 대 새로운 낯선 마우스를 함유하는 구획에 대한 무관심을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 식염수를 받은 BTBR은 이 테스트에서 예상된 자폐증-유사 사회적 회피를 나타내며, 낯선 마우스의 회피를 나타낸다는 점에 주목한다.
도 8은 최대 10 mg/kg 용량에서 C57 마우스에서 구획 진입 (상단 왼쪽 그래프), 신기성 선호 (상단 오른쪽 그래프), 사회성 (하단 왼쪽 그래프) 및 사회적 신기성 선호 (하단 오른쪽 그래프)에 대한 식염수 (사각형), 라세미 MDMA (비교 조성물 1, 검정색 및 흰색 원), S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 검정색 원), R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 흰색 원) 및 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 회색 원)의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 9는 C57 (왼쪽 그래프) 대 BTBR (오른쪽 그래프) 마우스에서 신기성 선호에 대한 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 (사선 막대) 및 3.0 mg/kg의 MDMA: 식염수 (사선 막대, 왼쪽에서 첫 번째 막대), 100% S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 왼쪽에서 두 번째 막대), 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA, 비교 조성물 1, 왼쪽에서 세 번째 막대), 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 왼쪽에서 네 번째 막대), 및 100% R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 왼쪽에서 다섯 번째 막대)의 효과를 보여주는 그래프이다. 그러므로, 약물의 총 용량은 동일하게 (3.0 mg/kg) 유지되지만, 투여된 용량의 거울상이성질체 조성은 그룹 간에 상이하다.
도 10은 C57 (왼쪽 그래프) 및 BTBR (오른쪽 그래프) 마우스에서 사회성에 대한 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 및 MDMA (3.0 mg/kg): 식염수 (사선 막대, 왼쪽에서 첫 번째 막대), 100% S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 왼쪽에서 두 번째 막대), 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA, 비교 조성물 1, 왼쪽에서 세 번째 막대), 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 왼쪽에서 네 번째 막대), 및 100% R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 왼쪽에서 다섯 번째 막대)의 효과를 보여준다. 더 어두운 막대는 더 많은 S-MDMA를 나타내고, 더 밝은 막대는 더 많은 R-MDMA를 나타낸다. 약물의 총 용량은 동일하게 (3.0 mg/kg) 유지되지만, 투여된 용량의 거울상이성질체 조성은 그룹 간에 상이하다.
도 11은 c57 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 사회적 신기성 선호 테스트 (친숙한 마우스보다 새로운 낯선 마우스에 대한 선호)에 대한 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 및 3.0 mg/kg MDMA: 식염수 (사선 막대, 왼쪽에서 첫 번째 막대), 100% S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 왼쪽에서 두 번째 막대), 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA 비교 조성물 1, 왼쪽에서 세 번째 막대), 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 왼쪽에서 네 번째 막대), 및 100% R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 왼쪽에서 다섯 번째 막대)의 효과를 보여주는 그래프이다. 더 어두운 막대는 더 많은 S-MDMA를 나타내고, 더 밝은 막대는 더 많은 R-MDMA를 나타낸다. 그러므로, 약물의 총 용량은 동일하게 (3.0 mg/kg) 유지되지만, 투여된 용량의 거울상이성질체 조성은 그룹 간에 상이하다.
도 12는 C57 (왼쪽 그래프) 및 BTBR 마우스 (오른쪽 그래프)에서 사회적 신기성 선호 테스트 동안 평가된 2개의 별개의 구획으로의 진입 수 (탐색적 행동 / 보행 활동에 대한 프록시 측정)에 대한 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 (사선 막대) 및 3.0 mg/kg MDMA: 명시된 거울상이성질체 비율의 식염수 (사선 막대, 왼쪽에서 첫 번째 막대), 100% S(+)-MDMA (비교 조성물 3, 왼쪽에서 두 번째 막대), 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA, 비교 조성물 1, 왼쪽에서 세 번째 막대), 예시적 조성물 2(i) (80% R(-)-MDMA 및 20% S(+)-MDMA, 왼쪽에서 네 번째 막대), 및 100% R(-)-MDMA (예시적 조성물 7, 왼쪽에서 다섯 번째 막대)의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 13은 C57 (채워진 원) 및 BTBR 마우스 (채워진 원)에서 코어 온도 (왼쪽 패널) 및 보행 활동 (오른쪽 패널)에 대한 식염수 주사의 효과를 보여주는 그래프이다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다.
도 14는 C57(채워진 원) 및 BTBR 마우스 (열린 원)에서 코어 온도에 대한 다양한 용량의 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다.
도 15는 C57 (채워진 원) 및 BTBR (열린 원) 마우스에서 보행 활동에 대한 다양한 용량의 라세미 MDMA (50% R(-)-MDMA 및 50% S(+)-MDMA, 비교 조성물 1)의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다. 100 mg/kg 용량에서 치사율이 예상되었기 때문에, 이 용량의 주사는 근무일 시작 시 투여되었고, 따라서 실내 조명은 여기에 표시된 데이터 추적의 지속시간 동안 켜져 있었다.
도 16은 C57 (채워진 원) 및 BTBR (열린 원) 마우스에서 코어 온도에 대한 다양한 용량 (3 mg/kg, 10 mg/kg, 18 mg/kg, 30 mg/kg)의 S-MDMA (비교 조성물 3)의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다.
도 17은 C57 마우스 (채워진 원) 및 BTBR 마우스 (열린 원)에서 보행 활동에 대한 다양한 용량 (3 mg/kg, 10 mg/kg, 18 mg/kg, 30 mg/kg)의 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 각 패널 하단의 막대는 실내 조명이 켜져 있거나 꺼져 있는 시간을 나타낸다.
도 18은 C57 마우스 (채워진 원) 대 BTBR 마우스 (열린 원)에서 0.3 mg/kg (상단 왼쪽), 1 mg/kg (상단 오른쪽 그래프), 3 mg/kg의 u-오피오이드 효능제 펜타닐의 보행 효과를 보여준다. 하단 오른쪽 그래프는 주사 후 4시간 동안 총 활동의 보행 효과에 대한 용량-효과 함수를 도시한다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 별표는 식염수와의 유의한 차이를 나타내고, 파운드 기호는 용량 내에서 계통 간의 유의한 차이를 나타낸다.
도 19는 C57 마우스 (채워진 원) 대 BTBR 마우스 (열린 원)에서 0.3 mg/kg (상단 왼쪽), 1mg/kg (상단 오른쪽 그래프), 3 mg/kg의 S-메스암페타민의 보행 효과를 보여준다. 하단 오른쪽 그래프는 주사 후 4시간 동안 총 활동의 보행 효과에 대한 용량-효과 함수를 도시한다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다.
도 20은 C57 마우스 (왼쪽) 및 BTBR 마우스 (오른쪽)에서 코어 온도에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원, 예를 들어 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원, 예를 들어 예시적 조성물 7) 비율의 10 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 하단 패널은 코어 온도에 대한 MDMA 거울상이성질체의 영향의 시각화를 허용하기 위해 상기 수치 (0 내지 240분)의 시간-활동 데이터를 막대로 축소하는 코어 온도 요약 수치를 나타낸다.
도 21은 c57 마우스 (왼쪽) 및 BTBR 마우스 (오른쪽)에서 보행 활동에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원, 예를 들어 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원, 예를 들어 예시적 조성물 7) 비율의 10 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 하단 패널은 운동 활동에 대한 MDMA 거울상이성질체의 영향의 시각화를 허용하기 위해 상기 수치 (0 내지 240분)의 시간-활동 데이터를 막대로 축소하는 보행 요약 수치를 나타낸다.
도 22는 C57 마우스 (왼쪽) 및 BTBR 마우스 (오른쪽)에서 코어 온도에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원, 예를 들어 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원, 예를 들어 예시적 조성물 7) 비율의 30 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 하단 패널은 코어 온도에 대한 MDMA 거울상이성질체의 영향의 시각화를 허용하기 위해 상기 수치 (0 내지 240분)의 시간-활동 데이터를 막대로 축소하는 코어 온도 요약 수치를 나타낸다.
도 23은 C57 마우스 (상단 왼쪽) 및 BTBR 마우스 (상단 오른쪽)에서 보행 활동에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원, 예를 들어 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원) (예를 들어, 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원, 예를 들어 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원, 예를 들어 예시적 조성물 7) 비율의 30 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 하단 패널은 운동 활동에 대한 MDMA 거울상이성질체의 영향의 시각화를 허용하기 위해 상기 수치 (0 내지 240분)의 시간-활동 데이터를 막대로 축소하는 보행 요약 수치를 나타낸다.
도 24는 C57 (채워진 원) 및 BTBR (열린 원) 마우스에서 식염수 또는 다양한 용량의 라세미 MDMA (왼쪽 패널, 예를 들어 비교 조성물 1) 또는 S-MDMA (오른쪽 패널, 예를 들어 비교 조성물 3)의 보행 효과를 보여준다. 기호는 그룹 평균을 나타내고, 오차 막대는 SEM이 기호 크기보다 작지 않는 한 SEM을 나타낸다. 용량은 mg/kg으로 표현되고 로그 스케일로 제시된다. 포인트에 인접한 숫자는 약물 투여 후 8시간 이내에 사망한 동물의 수를 나타낸다.
상세한 설명
I. 정의
달리 표시되지 않는 한, 본 섹션 및 다른 섹션에 기재된 정의 및 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이 적합한 본원에 기재된 본 출원의 모든 실시양태 및 측면에 적용가능하도록 의도된다.
본 출원의 범위를 이해함에 있어서, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "포함하는" 및 그 파생어는 언급된 특색, 요소, 구성성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 특정하는 개방형 용어로 의도되지만, 언급되지 않은 다른 특색, 요소, 구성성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하지는 않는다. 전술한 내용은 용어 "포함하는", "갖는" 및 그 파생어와 같은 유사한 의미를 갖는 단어에도 적용된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "본 출원의 조성물"은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (R)-I 및 (S)-I의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 임의의 조성물 뿐만 아니라 본원에 기재된 바와 같은 (R)-I 및/또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 임의의 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "이루어진" 및 그 파생어는 언급된 특색, 요소, 구성성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 특정하지만 언급되지 않은 다른 특색, 요소, 구성성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하는 폐쇄적 용어로 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "로 본질적으로 이루어진"은 언급된 특색, 요소, 구성성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재 뿐만 아니라 특색, 요소, 구성성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 기본 및 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것의 존재를 특정하도록 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "실질적으로", "약" 및 "대략"과 같은 정도의 용어는 최종 결과가 유의하게 변화되지 않도록 변형된 용어의 합리적인 정도의 편차를 의미한다. 이러한 정도의 용어는 만약 이러한 편차가 변형된 단어의 의미를 부정하지 않는다면 변형된 용어의 적어도 ±5%의 편차를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 단수형 "a", "an" 및 "the"는 내용이 달리 명확히 언급하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
"추가" 또는 "제2" 구성성분을 포함하는 실시양태에서, 본원에서 사용된 바와 같은 제2 구성성분은 다른 구성성분 또는 제1 구성성분과 화학적으로 상이하다. "제3" 구성성분은 다른 구성성분인 제1 및 제2 구성성분과 상이하며, 추가로 열거되거나 "추가" 구성성분은 유사하게 상이하다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 나열된 항목이 개별적으로 또는 조합하여 존재하거나 사용된다는 것을 의미한다. 실제로 이 용어는 나열된 항목 중 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"이 사용되거나 존재한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 포유동물을 포함하는 동물계의 모든 구성원을 포함하며, 적합하게는 인간을 지칭한다. 그러므로, 본 출원의 방법은 인간 요법 및 수의학적 적용 모두에 적용가능하다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "MDMA"는 IUPAC 명칭: 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 또는 화학명 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민을 갖고 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다:
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "(R)-MDMA"는 IUPAC 명칭: (2R)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 또는 화학명 (R)-3,4-메틸렌디옥시메스암페타민을 갖고 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다:
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "(S)-MDMA"는 IUPAC 명칭: (2S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-메틸프로판-2-아민 또는 화학명 (S)-3,4-메틸렌디옥시메스암페타민을 갖고 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다:
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "MBDB"는 IUPAC 명칭: 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-메틸부탄-2-아민 또는 화학명 N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민을 갖고 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다:
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "(R)-MBDB"는 IUPAC 명칭: (2R)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-메틸부탄-2-아민 또는 화학명 (R)-N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민을 갖고 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다:
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "(S)-MBDB"는 IUPAC 명칭: (2S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-메틸부탄-2-아민 또는 화학명 (S)-N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민을 갖고 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다:
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "제약 조성물"은 제약적 용도를 위한 물질의 조성물을 지칭한다.
용어 "제약적 용도로"는 대상체의 치료와 양립가능함을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은 대상체의 치료와 양립가능함을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 대상체의 치료에 적합하거나 양립가능한 산 부가 염을 의미한다.
대상체의 치료에 적합하거나 양립가능한 산 부가 염은 임의의 염기성 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 산 부가 염이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 적합한 용매의 분자가 결정 격자에 혼입된 화합물 또는 화합물의 염을 의미한다. 적합한 용매는 투여된 투여량에서 생리학적으로 관용가능하다.
본원에서 사용된 바와 같은 본 출원의 조성물 또는 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체에게 투여될 때 임상 결과를 포함한 유익하거나 원하는 결과를 주기에 충분한 양을 지칭하고, 이와 같이 "치료 유효량" 또는 이와 동의어는 그것이 적용되는 문맥에 따라 달라진다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같은 "치료 유효량"은 질환 또는 병태를 치료, 예방 또는 억제하는데 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 양에 상응할 본 출원의 주어진 화합물 또는 조성물의 양은 다양한 인자, 예컨대 주어진 화합물 또는 조성물, 제약 제형, 투여 경로, 질환 또는 장애의 유형, 치료되는 대상체의 동일성 등에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "투여된"은 치료 유효량의 본 출원의 조성물 또는 (R)-MDMA, 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 세포 배양물 또는 대상체 중 세포에 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되고 관련 기술분야에서 잘 이해되는 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. 임의의 질환, 장애 또는 병태와 관련하여 유익하거나 원하는 임상 결과의 예는 정도의 감소, 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 확산 방지, 진행의 지연 또는 둔화, 상태의 호전 또는 완화, 및 관해 (부분적 또는 전체적인지 여부), 검출 가능 여부를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존이 연장되는 것을 의미할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 또한 예방적 치료를 포함한다.
질환, 장애 또는 병태를 "완화시키는" 것은 질환, 장애 또는 병태를 치료하지 않는 것과 비교하여 질환, 장애 또는 병태의 정도 및/또는 바람직하지 않은 임상 징후가 감소되고/거나 진행의 시간 경과가 느려지거나 길어지는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "예방(prevention)" 또는 "예방(prophylaxis)" 또는 이와 동의어는 환자가 질환, 장애 또는 병태에 걸리거나 질환, 장애 또는 병태와 연관된 증상을 나타낼 위험 또는 가능성의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "온-타임(on-time)"은 L-DOPA의 항파킨슨병 효과의 지속시간을 의미한다.
예를 들어, 본 출원의 치료 방법, 용도, 조성물 및/또는 키트와 관련하여 사용되는 경우, 대상체, 예를 들어 "이를 필요로 하는" 대상체는 본 출원의 조성물 또는 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여로부터 이익을 얻을 질환, 장애 또는 병태에 대해 진단되거나 치료된 대상체이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "거울상이성질체 당량"은 거울상이성질체가 염 및/또는 용매화물로서 존재하는지 여부에 관계없이 화학식 I의 화합물의 각 거울상이성질체, 즉 (R)-I 및 (S)-I의 기본 화합물의 몰량을 지칭한다. 따라서, (R)-I 및 (S)-I 각각의 거울상이성질체 당량 백분율은 (R)-I 또는 (S)-I의 몰량을 (R)-I 및 (S)-I 둘 모두의 총 몰량으로 나눈 값으로 정의된다. 임의의 음이온 형성 염 및/또는 용매화물-형성 용매의 양은 배제되며, (R)-I 및 (S)-I 각각의 거울상이성질체 당량 백분율을 결정할 때 고려되지 않는다.
II. 본 출원의 비-라세미 조성물
본 출원은 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다:
여기서 R1은 CH3 또는 CH2CH3이고,
(R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물에 비해 거울상이성질체 당량 기준으로 더 많은 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 70% 내지 약 99%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 1% 내지 약 30%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 70% 내지 약 79.9%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 20.1% 내지 약 30%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 70% 내지 약 75%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 25% 내지 약 30%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 75% 내지 약 79.9%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 20.1% 내지 약 25%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 80% 내지 약 89.9%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 10.1% 내지 약 20%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 80% 내지 약 85%의 화학식 (R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 15% 내지 약 20%의 화학식 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 80%의 화학식 (R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 20%의 화학식 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 85% 내지 약 89.9%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 10.1% 내지 약 15%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 90% 내지 약 99%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 1% 내지 약 10%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 90% 내지 약 95%의 화학식 (R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 5% 내지 약 10%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 거울상이성질체 당량 기준으로 약 95% 내지 약 99%의 화학식 (R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 1% 내지 약 5%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, R1은 CH3이고, 화학식 (R)-I의 화합물은 (R)-3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 ((R)-MDMA)이고, 화학식 (S)-I의 화합물은 (S)-3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 ((S)-MDMA)이다.
일부 실시양태에서, R1은 CH2CH3이고, 화학식 (R)-I의 화합물은 (R)-N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 ((R)-MBDB)이고, 화학식 (S)-I의 화합물은 (S)-N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 ((S)-MBDB)이다.
(R)-MDMA 및 (S)-MDMA (R1이 CH3인 화학식 (R)-I 및 (S)-I의 화합물)는 다양한 합성 공정에 의해 제조될 수 있다. 특정 공정의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 권한 내에 있다. 예를 들어, (R)-MDMA 및 (S)-MDMA는 예를 들어 문헌 [Dunlap et al (2018), ACS Chem Neurosci; 9(10): 2408-2427]; [Llabres et al (2014), European J. of Med. Chem. 81 (2014) 35-46]; [Huot et al (2011), J Neurosci. (2011) May 11; 31(19): 7190-7198] 및 [Felim et al., Chem Res Toxicol. 2010 23(1):211-9]에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
(R)-MBDB 및 (S)-MBDB (R1이 CH2CH3인 화학식 (R)-I 및 (S)-I의 화합물)는 다양한 합성 공정에 의해 제조될 수 있다. 특정 공정의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 권한 내에 있다. 예를 들어, (R)-MBDB 및 (S)- MBDB는 예를 들어 상기 기재된 (R)-MDMA 및 (S)- MDMA의 제조 방법 또는 출원인의 공동 계류 중인 미국 가출원 번호 63/201,609, 미국 가출원 번호 63/203,099, 미국 가출원 번호 63/201,610, 및 미국 가출원 번호 63/203,101에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (R)-I 및 (S)-I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 거울상이성질체 분리 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 결정화 또는 라세미 혼합물로부터 개별 거울상이성질체를 단리하기 위한 이러한 다른 방법을 사용하여 입수가능하다.
일부 실시양태에서, 화학식 (R)-I 및/또는 (S)-I의 화합물은 염으로서 제공된다. 적합한 염의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터 제약상 허용되는 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al, Camille G. (eds.) and Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley VCH]; [S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences 1977 66(1) 1-19]; [P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217]; [Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; 및 오렌지북 (미국 식품의약국, 워싱턴, D.C. 웹사이트)에 논의되어 있다.
일부 실시양태에서, 대상체의 치료에 적합하거나 양립가능한 산 부가 염은 임의의 무독성 유기 또는 무기 산 부가 염이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산, 뿐만 아니라 산성 금속 염, 예컨대 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산을 포함한다. 이러한 유기산의 예는 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 만델산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산 및 다른 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산이다. 일부 실시양태에서, 예시적인 산 부가 염은 또한 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트 ("메실레이트"), 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트로도 공지됨) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 수화된 형태, 용매화된 형태 또는 실질적으로 무수 형태로 존재한다. 일반적으로, 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 더 잘 용해되며 일반적으로 유리 염기 형태와 비교하여 더 높은 융점을 나타낸다.
화학식 (R)-I 또는 (S)-I의 화합물의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 (R)-I 또는 (S)-I를 등가량과 같은 양의 산과 염이 침전되는 매질과 같은 매질에서 또는 수성 매질에서 반응시킨 후 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (R)-I 및/또는 (S)-I의 화합물은 용매화물로서 제공된다. 용매화물은 예를 들어 제약상 허용되는 용매로 제조된 것들을 포함한다. 이러한 용매의 예는 물 (생성된 용매화물은 수화물이라고 함) 및 에탄올 등을 포함한다. 적합한 용매는 투여된 투여량에서 생리학적으로 관용가능하다.
일반적으로, 용매화물은 화합물을 적절한 용매에 용해시키고 냉각 또는 역용매 사용에 의해 용매화물을 단리함으로써 형성된다. 용매화물은 전형적으로 주변 조건 하에 건조되거나 공비혼합된다. 특정 용매화물을 형성하기 위한 적합한 조건의 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있다.
화학식 (R)-I 및 (S)-I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 다양한 다형체 형태로 추가로 존재할 수 있으며, 형성되는 임의의 다형체 또는 이들의 혼합물이 본 출원의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (R)-I 및 (S)-I의 화합물은 둘 모두 유리 염기 형태이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (R)-I 및 (S)-I의 화합물은 둘 모두 산 염 형태이다.
화학식 (R)-I 및 (S)-I의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 용매화물은 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 양립가능한 형태로 대상체에게 투여하기 위한 제약 조성물로 적합하게 제형화된다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 제약 조성물이고, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
본 출원의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 조성물은 경구, 흡입, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장, 질, 패치, 펌프, 미니펌프, 국소 또는 경피 투여에 의해 투여되고 이에 따라 제약 조성물이 제형화된다. 일부 실시양태에서, 투여는 주기적 또는 연속적 전달을 위한 펌프에 의해 이루어진다. 적합한 조성물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (2000 - 20판)] 및 1999년에 출판된 미국 약전: 국민의약품집 (USP 24 NF19)에 기재되어 있다.
비경구 투여는 위장관 (GI) 이외의 전신 전달 경로를 포함하고, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비강, 폐내 (예를 들어, 에어로졸 사용에 의해), 척수강내, 직장 및 국소 (패치 또는 다른 경피 전달 장치의 사용 포함) 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속적 주입에 의해 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여되거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 동봉될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 다이어트 식품에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 조성물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 캐플릿, 펠릿, 과립, 로젠지, 츄잉검, 분말, 시럽, 엘릭서, 웨이퍼, 수용액 또는 현탁액 등의 형태로 사용될 수 있다. 정제의 경우, 사용되는 담체는 락토스, 옥수수 전분, 나트륨 시트레이트 및 인산 염을 포함한다. 제약상 허용되는 부형제는 결합제 (예를 들어, 전젤라틴화된 메이즈 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)를 포함한다. 정제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅된다. 경구 투여용 정제, 캡슐, 캐플릿, 펠릿 또는 과립의 경우, 활성 성분의 방출을 제어하도록 설계된 pH 민감성 장용 코팅, 예컨대 Eudragits™이 임의로 사용된다. 경구 투여 형태는 또한 변형 방출 (예를 들어 즉시 방출 및 시한-방출) 제형을 포함한다. 변형-방출 제형의 예는 예를 들어 지속-방출 (SR), 연장-방출 (ER, XR, 또는 XL), 시간-방출 또는 시한-방출, 제어-방출 (CR), 또는 연속-방출 (CR 또는 Contin)을 포함하고, 예를 들어 코팅된 정제, 삼투성 전달 장치, 코팅된 캡슐, 미세캡슐화된 미소구체, 응집된 입자, 예를 들어 분자체 유형 입자, 또는 미세한 중공형 투과성 섬유 다발, 또는 잘게 잘린 중공형 투과성 섬유의 형태로 사용되고, 섬유성 덩어리로 응집되거나 유지된다. 시한-방출 조성물은 예를 들어 리포솜으로 제형화될 수 있거나, 조성물이 차별적으로 분해가능한 코팅, 예컨대 미세캡슐화, 다중 코팅 등에 의해 보호되는 것들로 제형화될 수 있다. 리포솜 전달 시스템은 예를 들어, 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포를 포함한다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 담체 또는 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취하거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클(들)로 재구성하기 위한 건조 생성물로서 적합하게 제공된다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 본 출원의 조성물은 유화제 및/또는 현탁화제와 조합된 유상에 적합하게 현탁되거나 용해된다. 원하는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위한 이러한 액체 제제는제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하는 통상적인 수단에 의해 제조된다. 유용한 희석제는 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 고체 또는 반고체 조성물로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 캐플릿, 펠릿, 과립, 로젠지, 츄잉검, 분말, 시럽, 엘릭서, 웨이퍼, 수용액 또는 현탁액으로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 정제 또는 캡슐로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 정제로서 제형화된다.
본 출원의 조성물을 동결-건조하고, 예를 들어 주사용 제품의 제조를 위해 수득된 동결건조물을 사용하는 것도 가능하다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 비경구 투여된다. 예를 들어, 본 출원의 조성물의 용액은 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물에서 제조된다. 일부 실시양태에서, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및 알콜이 있거나 없는 이들의 혼합물, 및 오일에서 제조된다. 일반적인 저장 및 사용 조건에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적합한 제형을 제조하는 방법을 알 것이다. 비경구 투여의 경우, 본 출원의 조성물의 멸균 용액이 일반적으로 제조되고, 용액의 pH는 적합하게 조정되고 완충된다. 정맥내 사용의 경우, 용질의 총 농도를 제어하여 제제가 등장성이 되도록 해야 한다. 안구 투여의 경우, 연고 또는 적하가능한 액체는 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 안구 전달 시스템, 예컨대 어플리케이터 또는 점안기에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 이러한 제형은 점액모방제, 예컨대 히알루론산, 콘드로이틴 술페이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜, 보존제, 예컨대 소르브산, EDTA 또는 벤질 크로뮴 클로라이드, 및 일반적인 양의 희석제 또는 담체를 포함한다. 폐 투여의 경우, 에어로졸 형성을 허용하는데 적절한 희석제 또는 담체가 선택될 것이다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 통상적인 카테터삽입 기술 또는 주입을 사용하는 것을 포함하여 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형화된다. 주사용 조성물은 예를 들어 첨가된 보존제가 있는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 제형화되고, 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 모든 경우에, 형태는 멸균이어야 하며, 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동성이 있어야 한다. 대안적으로, 본 출원의 조성물은 적합하게는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 무발열원 멸균수로 재구성하기 위한 멸균 분말 형태이다.
MDMA (±) 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민, '엑스터시')는 공감, 사회성 및 대인관계 친밀감을 증가시키기 때문에 오락용으로 사용되는 것으로 보고된다. 임상 연구 및 일부 동물 연구를 통해, MDMA 대사는 다소 복잡한 것으로 공지되어 있다. 이는 2가지 주요 간 대사 경로를 포함한다: (1) 예를 들어 (±)-4-히드록시-3-메톡시메스암페타민 (HMMA) 및/또는 글루쿠로니드/술페이트 접합을 생성하기 위한 O-탈메틸화; 및 (2) (±)-3,4-메틸렌디옥시암페타민 (MDA) 및 3,4-디히드록시메스암페타민 (DHMA), (±)-3,4-디히드록시암페타민 (HHA)을 생성, 예를 들어 형성하기 위해 글리신과 접합된 상응하는 벤조산 유도체로의 N-탈알킬화, 탈아민화 및 산화 (Baumann MH et al.,. Drug Metab Dispos. 2009;37(11):2163-70).
전달 경로에 기초하여 래트의 MDMA의 Cmax의 현저한 차이가 관찰되었다 (Baumann MH et al.,. Drug Metab Dispos. 2009;37(11):2163-70). 2 mg/kg에서, 최대 MDMA 농도는 복강내 (210 ng/ml) 및 피하 경로 (196 ng/ml)에서 ~200 ng/ml였지만 경구 경로 (46 ng/ml)에서는 더 낮았다. 더 높은 용량 (10 mg/kg)에서, 복강내 (2257 ng/ml) 및 피하 (1130 ng/ml) 투여 경로를 통한 Cmax는 경구 경로 (966 ng/ml)를 통한 Cmax보다 더 높았다.
또한, 라세미 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA)의 (R)- 및 (S)-거울상이성질체는 상이한 용량-농도 곡선을 나타내는 것으로 공지되어 있다. MDMA, MDA, DHMA, DHMA 술페이트, HMMA, HMMA 술페이트 및 HMMA 글루쿠로니드는 상당량이 인간 소변으로 배설되는 것으로 나타났다 (Schwaninger AE, et al. Biochem Pharmacol. 2012;83(1):131-8). 크레아티닌 정규화 후 HMMA 술페이트를 제외한 모든 화합물에 대해 2개의 거울상이성질체 (개별 대사산물의 R- 및 S-) 간의 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다. MDMA, DHMA 및 HMMA 술페이트에 대해 더 높은 R-거울상이성질체 Cmax가 관찰된 반면, DHMA 술페이트, HMMA, HMMA 글루쿠로니드 및 MDA에 대해 S-거울상이성질체가 더 높았다. 오류! 참고문헌 소스를 찾을 수 없음.
구강 점막은 때때로 약물 흡수 부위로서 사용된다. 정제 또는 트로키가 구강 내에서 완전히 용해되도록 하는 설하 투여는 구강 상피의 투과성을 이용하고, 몇 가지 강력한 친유성 약물, 예컨대 니트로글리세린 및 옥시토신, 및 심지어 경구 진정제 트리아졸람의 투여 경로이다.
MDMA는 MDMA-보조 정신요법을 통해 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 치료하기 위한 3상 시험에서 효능을 입증하였다. 이는 복잡한 약리학을 가지고 있으며 뇌의 다중 수용체에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 비강내 투여는 중추 신경계 (CNS)에 정신약리학적 작용제를 전달하는 직접 및 간접 경로를 모두 제공하는 것으로 여겨진다. 후각 및 호흡기 상피에 대한 비강내 침착 및 흡수 후 후각 및 삼차신경 경로를 통한 직접적인 코에서 뇌로의 수송은 CNS로의 약물 전달에 대한 장애물인 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 우회하는 비침습적 수단을 제공한다. 일부 실시양태에서, 다른 투여 경로 (예를 들어, 경구 투여)와 비교하여, 비강내 투여는 사용 용이성, 감소된 전신 노출, 더 빠른 약물 개시, 증가된 순응도 및 초회 통과 대사를 회피함으로써 더 큰 생체이용률을 제공한다 (Keller et al. Drug Deliv. and Transl. Res. 12, 735-757 (2022)).
따라서, 일부 실시양태에서, 설하 및 비강내 투여는 약물 파괴를 회피한다. 일부 실시양태에서, 설하 및 비강내 투여는 위산 및 장 및 간 효소를 우회함으로써 약물 파괴를 회피한다.
일부 실시양태에서, 설하 및 비강내 흡수는 예를 들어 경구 투여를 사용할 때 장 흡수와 비교하여 더 효율적이다. 일부 실시양태에서, 설하 또는 비강내 투여를 사용한 약물 효과의 개시는 경구 투여를 사용한 동일한 약물 효과의 개시와 비교하여 더 빠르다.
일부 실시양태에서, 경구 투여와 비교하여 설하 또는 비강내 투여를 사용할 때 더 나은 약물 흡수 및 대사 프로파일이 달성된다. 일부 실시양태에서, 간 대사는 경구 투여와 비교하여 설하 또는 비강내 투여를 사용하여 더욱 억제된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여에 의해 동일한 생물학적 효과를 달성하기 위한 활성 성분의 용량과 비교하여 설하 또는 비강내 투여에 의해 생물학적 효과를 달성하기 위해 더 낮은 용량의 활성 성분, 예를 들어 MDMA가 사용된다. 일부 실시양태에서, 설하 또는 비강내 투여는 경구 투여와 비교하여 활성 성분, 예를 들어 MDMA에 대해 더 나은 생체이용률 및 더 나은 안전성 프로파일을 제공한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물은 비강내 투여 또는 사용을 위해 제형화된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 또한 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 비강내 조성물을 포함한다:
여기서 R1은 CH3 또는 CH2CH3이고,
(R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물에 비해 거울상이성질체 당량 기준으로 더 많은 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 비강내 조성물의 비-라세미 혼합물 중 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 양 또는 거울상이성질체 당량은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용 또는 투여하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 비강 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로서 편리하게 제형화된다. 비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 출원의 조성물은 대상체에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액, 건조 분말 제형 또는 현탁액의 형태로 또는 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시로서 편리하게 전달된다. 에어로졸 조성물은 전형적으로 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중 본 출원의 조성물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 일반적으로 밀봉된 용기에 멸균 형태로 단일 또는 다중 용량으로 제공되며, 이는 예를 들어 아토마이징 장치와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필의 형태를 취한다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 사용 후 폐기하도록 의도된 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서 또는 단일 용량 비강 흡입기와 같은 일원화 분배 장치이다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 압축 공기와 같은 압축 가스 또는 플루오로클로로탄화수소와 같은 유기 추진제인 추진제를 함유할 것이다. 적합한 추진제는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 헵타플루오로알칸, 이산화탄소 또는 또 다른 적합한 가스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 적합하게 결정된다. 일부 실시양태에서, 가압 용기 또는 네뷸라이저는 본 출원의 조성물의 용액 또는 현탁액을 함유한다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 예를 들어 본 출원의 조성물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 믹스를 함유하도록 제형화된다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-아토마이저 형태를 취할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 비강내 제약 조성물은 펌프-아토마이저와 함께 사용하기 위한 에어로졸로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 비강내 제약 조성물은 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 건조 분말이다. 일부 실시양태에서, 건조 분말은 사용 또는 투여 전에 적합한 비히클과 함께 재구성되도록 제형화된다. 일부 실시양태에서 적합한 비히클은 무발열원 멸균수이다.
일부 실시양태에서, 분말은 흡입기 또는 취입기와 함께 사용 또는 투여를 위해 제형화된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 건조 분말은 흡입기 또는 취입기와 함께 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지로서 사용 또는 투여를 위해 제형화된다.
일부 실시양태에서, 건조 분말은 적합한 분말 베이스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 분말 베이스는 락토스 또는 전분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 비강내 제약 조성물은 물을 추가로 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 비강내 제약 조성물은 물을 추가로 포함하며, 수성 비강내 제약 조성물이다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 비강내 제약 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 비강내 제약 조성물은 용액이다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 수성 비강내 제약 조성물은 점적제 형태로 코로의 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 수성 비강내 제약 조성물은 비강 스프레이로서 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 비강 스프레이는 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 수성 비강내 제약 조성물은 펌프-아토마이저와 함께 사용하기 위한 에어로졸로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 물은 조성물의 중량을 기준으로 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 65%, 약 33% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 70% 또는 약 55% 내지 약 65%의 양으로 비강내 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 물은 조성물의 중량을 기준으로 약 50%, 약 60%, 약 65% 또는 약 70%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 물은 조성물의 중량을 기준으로 약 55% 내지 약 65%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 물은 조성물의 중량을 기준으로 약 60%의 양으로 존재한다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 패스틸을 포함하며, 여기서 본 출원의 조성물은 담체, 예컨대 당, 아카시아, 트라가칸트, 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제형화된다. 직장 투여용 조성물은 편리하게는 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌약 형태이다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 설하 투여 또는 사용을 위해 제형화된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 또한 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 설하 조성물을 포함한다:
여기서 R1은 CH3 또는 CH2CH3이고,
(R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물에 비해 거울상이성질체 당량 기준으로 더 많은 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 설하 조성물의 비-라세미 혼합물 중 화합물의 양 또는 거울상이성질체 당량은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 비-라세미 혼합물을 포함하는 설하 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 설하 조성물은 정제, 점적제, 스트립, 스프레이, 로젠지 또는 발포성 정제로서 제형화된다.
본 출원의 조성물의 좌약 형태는 질, 요도 및 직장 투여에 유용하다. 이러한 좌약은 일반적으로 실온에서는 고체이지만 체온에서는 녹는 물질의 혼합물로 구축될 것이다. 이러한 비히클을 생성하는데 일반적으로 사용되는 물질은 테오브로마 오일 (코코아 버터로도 공지됨), 글리세린화된 젤라틴, 다른 글리세리드, 수소화된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 좌약 투여 형태의 추가 논의에 대해서는 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, pp. 1530-1533]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 약 40 mg 내지 약 180 mg의 화학식 (R)-I 및 (S)-I 둘 모두의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 40 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg 또는 125 mg의 화학식 (R)-I 및 (S)-I 둘 모두의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 방식에 따라, 본 출원의 조성물은 약 0.05 wt% 내지 약 99 wt% 또는 약 0.10 wt% 내지 약 70 wt%의 화학식 (R)-I 및 (S)-I 둘 모두의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 약 1 wt% 내지 약 99.95 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 99.90 wt%의 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이며, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (R)-I 및 (S)-I의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 용매화물은 유효량, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻거나, 또는 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물과 조합된 정신요법으로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 유효량으로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서 유효량은 하기 방법 및 용도 섹션에 기재된 바와 같이 결정된다.
일부 실시양태에서 본 출원의 조성물은 추가 치료제 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻거나, 또는 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물과 조합된 정신요법을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용한 공지된 작용제이다.
III. 본 출원의 방법 및 용도
(i) 본 출원의 조성물의 방법 및 용도
일부 실시양태에서, 제약 조성물을 포함하는 본 출원의 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료의 유해 부작용을 감소시키는 방법에 사용될 수 있다:
여기서
R1은 CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고,
방법은 치료 유효량의 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 화학식 I 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료의 유해 부작용을 감소시키기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도; 화학식 I 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료의 유해 부작용을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 뿐만 아니라 화학식 I 또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료의 유해 부작용을 감소시키기 위해 사용하기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 유해 부작용은 신경독성, 고열증 및 물질 사용 장애 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 약물 남용 또는 약물 의존이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 화학식 I의 화합물의 약물 남용이다.
일부 실시양태에서, 유해 부작용은 고열증 및 신경독성 중 하나 이상으로부터 선택된다.
보고서는 MDMA의 장기간 사용이 심장 판막 섬유증식증 및 기능장애, 예컨대 판막성 심장 질환 (VHD)을 유발할 수 있음을 시사하였다 (Setola et al. Mol. Pharmacol. 63:1223-1229, 2003). 따라서, 일부 실시양태에서, 유해 부작용은 심장독성이다. 일부 실시양태에서, 심장독성은 심장 판막 섬유증식증 및 기능장애이다. 일부 실시양태에서, 심장독성은 판막성 심장 질환이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 유해 부작용은 판막성 심장 질환이다.
본 출원은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다:
여기서
R1은 CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고,
방법은 치료 유효량의 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 사용하기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, R1은 CH3이고, 상기 정의된 방법 및 용도에서 화학식 I의 화합물은 라세미 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA)이다.
일부 실시양태에서, R1은 CH2CH3이고, 상기 정의된 방법 및 용도에서 화학식 I의 화합물은 라세미 N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 (MBDB)이다.
본 출원인은 BTBR 마우스에서 S(+)-MDMA 및 MDMA의 라세미 조성물이 온도의 용량 의존적 증가를 유도한다는 것을 보여주었다. 그러나, 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 예시적 조성물 및 순수한 R(-)-MDMA의 조성물은 코어 온도에 유의한 효과를 유도하지 않았다. 고열증은 세포 손상 및 신경독성을 초래하는 것으로 공지되어 있다 (Walter and Carraretto, Crit Care . 2016 Jul 14;20(1):199).
따라서, 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 투여 또는 사용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다:
여기서
R1은 CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고,
방법은 치료 유효량의 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고,
방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 것을 추가로 포함한다.
본 출원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하고 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 것이며 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 사용하기 위한 것이며 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 유해 부작용은 신경독성, 고열증 및 물질 사용 장애 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 약물 남용 또는 약물 의존이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 화학식 I의 화합물의 약물 남용이다.
일부 실시양태에서, 유해 부작용은 고열증 및 신경독성 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 유해 부작용은 고열증이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 사회 불안 장애, 우울증, 알콜 중독 및 섭식 장애 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 정신요법으로부터 이익을 얻는 임의의 질환, 장애 또는 병태이다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 정신요법과 조합하여 투여되거나 사용된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 조성물은 정신요법의 효능을 개선한다. 일부 실시양태에서, 정신요법은 정신 장애를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 하나 이상의 정신 장애이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 불안 장애, 기분 장애, 발달 장애, 물질 사용 장애 및 중독, 섭식 장애, 인격 장애 및 정신병적 장애 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 약물 남용 또는 약물 의존이다.
일부 실시양태에서, 불안 장애는 강박 장애 (OCD), 사회 불안 장애, 공포증, 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 불안 장애는 사회 불안 장애이다. 일부 실시양태에서, 불안 장애는 PTSD이다.
일부 실시양태에서, 기분 장애는 우울증 및 양극성 장애 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 발달 장애는 아스퍼거 증후군이다.
일부 실시양태에서, 물질 사용 장애 및 중독은 알콜 중독, 약물 남용, 약물 의존 및 강박성 도박 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 약물 의존은 오피오이드 의존이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애이다.
일부 실시양태에서, 섭식 장애는 식욕부진 및 폭식증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 인격 장애는 경계성 인격 장애 및 의존성 인격 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 정신병적 장애는 정신분열증 및 현실로부터의 분리를 야기하는 기타 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 우울증 및 약물 의존 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 우울증은 임상적 우울증, 예를 들어 완화 치료 대상체에서의 임상적 우울증이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 섭식 장애 및 알콜 중독으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 우울증 및 물질 사용 장애로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 우울증은 임상적 우울증, 예를 들어 완화 치료 대상체에서의 임상적 우울증이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 자폐 스펙트럼 장애이다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애는 자폐증, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성 장애, 레트 증후군 및 상세불명의 전반적 발달 장애로부터 선택된다.
본 출원은 또한 치료 유효량의 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
본 출원은 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 뿐만 아니라 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 사용하기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 일반적 불안, 임상적 불안, 과민성, 부적절한 언어, 상동증, 사회적 위축, 반복적 행동 및 과잉행동으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증 및 사회적 위축으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증이다. 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 사회적 위축이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물은 친사회적 활동을 촉진하기 위해 사용하기 위한 것이다.
본 출원인은 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물이 자폐 스펙트럼 장애의 생체내 마우스 모델에서 친사회적 행동을 촉진한다는 것을 보여주었다. 또한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물이 자폐 스펙트럼 장애의 마우스 모델에서 보행 활동에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. 본 출원인은 BTBR 마우스에서 S(+)-MDMA 및 MDMA의 라세미 조성물이 온도의 용량 의존적 증가를 유도한다는 것을 보여주었다. 그러나, 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 예시적 조성물 및 순수한 R(-)-MDMA의 조성물은 코어 온도에 유의한 효과를 유도하지 않았다. 고열증은 세포 손상 및 신경독성을 초래하는 것으로 공지되어 있다 (Walter and Carraretto, Crit Care . 2016 Jul 14;20(1):199).
또한, 마우스의 상동증 또는 과다자극은 S-MDMA 및 높은 용량의 라세미 MDMA를 투여받은 마우스에서는 관찰되지만 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물을 투여받은 마우스에서는 관찰되지 않은 것으로 나타났다.
따라서, 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 투여 또는 사용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는다.
따라서, 본 출원은 또한 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 방법을 포함한다:
여기서
R1은 CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고,
방법은 치료 유효량의 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하고 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 유해 부작용을 감소시키기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하고 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 유해 부작용을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 뿐만 아니라 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하고 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 유해 부작용을 감소시키기 위해 사용하기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증 및 사회적 위축으로부터 선택되고, 유해 부작용은 고열증, 상동증 및 신경독성으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증 및 사회적 위축으로부터 선택되고, 유해 부작용은 고열증 및 신경독성으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증 및 사회적 위축으로부터 선택되고, 유해 부작용은 고열증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애는 DSM-IV에 의해 정의된 바와 같고, 여기서 하나 이상의 증상은 하기로부터 선택된다: (i) 사회적 상호작용의 질적 손상; (ii) 의사소통의 질적 손상; 및 (iii) 행동, 관심 및 활동의 제한되고 반복적이고 상동적인 패턴.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 증상은 사회적 상호작용의 질적 손상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 사회적 상호작용의 질적 손상은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 사회적 상호작용을 조절하기 위한 눈 대 눈 시선, 얼굴 표정, 신체 자세 및 제스처를 포함하는 다중 비언어적 행동의 사용에 있어서의 현저한 손상; 발달 수준에 적절한 동료 관계를 발전시키는데 실패함; (c) 즐거움, 관심 또는 달성을 다른 사람들과 공유하려는 자발적인 노력의 부족 (예를 들어, 관심 대상을 보여주거나 가져오거나 지적하지 못함); 및 (d) 사회적 또는 정서적 상호성의 부족.
일부 실시양태에서, 의사소통의 질적 손상은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 음성 언어 발달의 지연 또는 전체적인 부족 (제스처 또는 마임과 같은 대안적 의사소통 모드를 통해 보상하려는 시도가 수반되지 않음); 적절한 언어 능력을 갖는 개체의 경우, 다른 사람과 대화를 개시하거나 유지하는 능력의 현저한 손상; 언어 또는 특이한 언어의 상동적이고 반복적인 사용; 및 발달 수준에 적절한 다양하고 자발적인 가상 놀이 또는 사회적 모방 놀이의 부족.
일부 실시양태에서, 행동, 관심 및 활동의 제한되고 반복적이고 상동적인 패턴은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 강도 또는 초점이 비정상적인 하나 이상의 상동적이고 제한된 관심 패턴에 대한 집착을 포함하는 것; 특정하고 비기능적인 일상 또는 의례를 명백히 융통성 없이 고수함; 상동적이고 반복적인 운동 매너리즘 (예를 들어, 손 또는 손가락을 퍼덕거리거나 비틀거나 복잡한 전신 움직임); 및 사물의 일부에 대한 지속적인 집착.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 제2 작용제 또는 "부가(add-on)" 요법으로서 투여되거나 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 정신요법 전에, 동안 및/또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 정신요법 동안 및/또는 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 정신요법은 행동 정신요법, 노출-기반 정신요법, 인지 정신요법 및 정신역동 지향 정신요법으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 L-3,4-디히드록시페닐알라닌 (L-DOPA)을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 임의의 질환, 장애 또는 병태이다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 L-DOPA를 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 L-DOPA와 조합하여 투여되거나 사용된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 L-DOPA의 효능을 개선한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 L-DOPA의 효능을 개선하기 위해 L-DOPA와 조합하여 투여되거나 사용된다.
일부 실시양태에서, L-DOPA를 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 파킨슨병이다.
본 출원은 또한 치료 유효량의 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 출원은 파킨슨병을 치료하기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 용도, 파킨슨병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 출원의 하나 이상의 조성물의 용도, 뿐만 아니라 파킨슨병을 치료하기 위해 사용하기 위한, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 파킨슨병을 치료하기 위해 L-DOPA와 조합하여 투여되거나 사용된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 조성물은 파킨슨병을 치료하기 위한 L-DOPA의 효능을 개선한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 파킨슨병을 치료하기 위한 L-DOPA의 효능을 개선하기 위해 L-DOPA와 조합하여 투여되거나 사용된다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 L-DOPA-유도 운동이상증을 감소시킴으로써 L-DOPA의 효능을 개선한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 운동이상증이다. 일부 실시양태에서, 운동이상증은 L-DOPA-유도 운동이상증이다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 L-DOPA의 항파킨슨병 이익의 지속시간 (예를 들어, 온-타임(on-time))을 증가시킴으로써 L-DOPA의 효능을 개선한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 운동이상증을 무력화시키지 않으면서 L-DOPA의 항파킨슨병 이익의 지속시간을 증가시킴으로써 L-DOPA의 효능을 개선한다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물은 L-DOPA-유도 파킨슨병 정신증을 감소시킴으로써 L-DOPA의 효능을 개선한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 L-DOPA-유도 파킨슨병 정신증이다.
"L-DOPA-유도 운동이상증을 감소시키는" 또는 "L-DOPA-유도 파킨슨병 정신증을 감소시키는" 것은 본 출원의 하나 이상의 조성물의 부재를 제외하고는 동일한 조건과 비교하여 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 존재 하에 임의의 정도의 감소, 안정화된 (즉, 악화되지 않은) 상태, 진행의 지연 또는 둔화, 운동이상증의 호전 또는 완화, 및 관해 (부분적 또는 전체적인지 여부), 검출 가능 여부를 의미한다.
"L-DOPA의 항파킨슨병 이익의 지속시간을 증가시키는" 것은 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 부재를 제외하고는 동일한 조건과 비교하여 L-DOPA의 항파킨슨병 이익의 지속시간의 임의의 증가를 의미한다.
"운동이상증을 무력화시키지 않으면서 L-DOPA의 항파킨슨병 이익의 지속시간을 증가시키는" 것은 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 하나 이상의 조성물의 부재를 제외하고는 동일한 조건과 비교하여 운동이상증을 무력화시키지 않으면서 L-DOPA의 항파킨슨병 이익의 지속시간의 임의의 증가를 의미한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 L-DOPA 유도 운동이상증 및/또는 정신증의 평가 방법이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예컨대 예를 들어, 문헌 [Fox et al. 2006 Arch Neurol 63:1343-1344]; [Gomez-Ramirez et al. 2006, Mov Disord 21:839-846]; [Visanji et al. 2006, Mov Disord 21:1879-1891]; [Huot et al. Journal of Neuroscience, 2011, 31 (19) 7190-7198], 및 [Fox et al. 2010 Can J Neurol Sci 37:86-95]에서 찾을 수 있음을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 유효량에 상응하는 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 주어진 조성물의 양은 인자, 예컨대 주어진 조성물(들), 제약 제형, 투여 경로, 병태, 질환 또는 장애의 유형, 치료되는 대상체의 동일성 등에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량은 이를 사용한 치료 후, 특히 치료가 없는 질환, 장애 또는 병태 증상과 비교하여 임의의 질환, 장애 또는 병태 증상의 개선 또는 감소로서 나타나는 양이다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물은 1주마다 적어도 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물은 2주, 3주 또는 1개월마다 약 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물은 1주마다 약 1회 내지 1일마다 약 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 1일마다 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여된다. 치료 기간의 길이는 다양한 인자, 예컨대 질환, 장애 또는 병태의 중증도, 대상체의 연령, 본 출원의 조성물의 농도 및/또는 활성, 및/또는 이들의 조합에 따라 달라진다.
또한, 치료를 위해 사용되는 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물의 유효 투여량은 특정 치료 요법 과정에 걸쳐 증가 또는 감소될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 투여량의 변화는 관련 기술분야에 공지된 표준 진단 검정에 의해 발생하고 명백해질 수 있다. 일부 예에서, 만성 투여가 필요하다. 예를 들어, 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물은 대상체를 치료하기에 충분한 양 및 지속시간 동안 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비인간 동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 개이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 고양이이다. 따라서, 본 출원의 조성물, 방법 및 용도는 인간 및 수의학적 질환, 장애 및 병태 둘 모두에 관한 것이다.
상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물은 정신요법을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용한 다른 공지된 작용제와 조합하여 또는 단독으로 사용된다. 정신요법을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용한 다른 작용제와 조합하여 사용되는 경우, 이는 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물이 상기 작용제와 동시에 투여되는 실시양태이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 대상체에게 두 물질의 "동시 투여"는 두 물질이 모두 동시에 개체에서 활성이 되도록 두 물질 각각을 제공하는 것을 의미한다. 투여의 정확한 세부사항은 서로 존재하는 물질의 약동학에 따라 달라질 것이며, 물질을 서로 몇 시간 내에 투여하거나, 약동학이 적합한 경우 다른 물질을 투여한 후 24시간 이내에 한 물질을 투여하는 것도 포함할 수 있다. 적합한 투약 요법의 설계는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일상적인 일이다. 특정 실시양태에서, 물질은 실질적으로 동시에, 즉 서로 몇 분 이내에, 또는 모든 물질을 함유하는 단일 조성물로 투여될 것이다. 작용제의 조합이 비동시적인 방식으로 대상체에게 투여되는 것이 본 출원의 추가 실시양태이다.
상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물의 투여량은 많은 인자, 예컨대 화합물의 약력학적 특성, 투여 방식, 수용자의 연령, 건강 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 치료 빈도 및 공동 치료의 유형 (존재하는 경우) 및 치료될 대상체에서의 화합물의 제거율에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 인자에 기초하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 출원의 조성물은 임상 반응에 따라 필요에 따라 조정되는 적합한 투여량으로 초기에 투여된다.
(ii) (R)-MDMA의 방법 및 용도
MDMA의 R 거울상이성질체 ((R)-MDMA)는 MDMA 라세미체의 치료 효과를 유지하면서 개선된 독성학적 프로파일을 갖는 것으로 나타났다.
따라서, (R)-MDMA는 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료의 유해 부작용을 감소시키는 방법에 사용될 수 있다
본 출원은 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료의 유해 부작용을 감소시키기 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도; 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료의 유해 부작용을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 뿐만 아니라 라세미 MDMA 또는 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료의 유해 부작용을 감소시키기 위해 사용하기 위한 (R)-MDMA를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 유해 부작용은 신경독성, 고열증 및 물질 사용 장애 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 약물 남용 또는 약물 의존이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 화학식 I의 화합물의 약물 남용이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 유해 부작용은 고열증 및 신경독성 중 하나 이상이다.
보고서는 MDMA의 장기간 사용이 심장 판막 섬유증식증 및 기능장애, 예컨대 판막성 심장 질환 (VHD)을 유발할 수 있음을 시사하였다. 따라서, 일부 실시양태에서, 유해 부작용은 심장독성이다. 일부 실시양태에서, 심장독성은 심장 판막 섬유증식증 및 기능장애이다. 일부 실시양태에서, 심장독성은 판막성 심장 질환이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 유해 부작용은 판막성 심장 질환이다.
따라서, 예를 들어, (R)-MDMA는 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 다양한 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 출원은 또한 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
본 출원은 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 뿐만 아니라 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 사용하기 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 추가로 포함한다.
본 출원인은 BTBR 마우스에서 S(+)-MDMA 및 MDMA의 라세미 조성물이 온도의 용량 의존적 증가를 유도한다는 것을 보여주었다. 그러나, 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 예시적 조성물 및 순수한 R(-)-MDMA의 조성물은 코어 온도에 유의한 효과를 유도하지 않았다. 고열증은 세포 손상 및 신경독성을 초래하는 것으로 공지되어 있다 (Walter and Carraretto, Crit Care . 2016 Jul 14;20(1):199).
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 또는 사용은 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하고 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 방법을 포함하며; 방법은 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 출원은 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하고 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖기 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 것이며 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 의약의 제조를 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 뿐만 아니라 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 사용하기 위한 것이며 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 유해 부작용은 신경독성, 고열증 및 물질 사용 장애 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 약물 남용 또는 약물 의존이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 화학식 I의 화합물의 약물 남용이다.
일부 실시양태에서, 유해 부작용은 고열증 및 신경독성 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 유해 부작용은 고열증이다.
일부 실시양태에서, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 사회 불안 장애, 우울증, 알콜 중독 및 섭식 장애 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 정신요법으로부터 이익을 얻는 임의의 질환, 장애 또는 병태이다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 정신요법과 조합하여 투여되거나 사용된다. 일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 정신요법의 효능을 개선한다. 일부 실시양태에서, 정신요법은 정신 장애를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 하나 이상의 정신 장애이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 불안 장애, 기분 장애, 발달 장애, 물질 사용 장애 및 중독, 섭식 장애, 인격 장애 및 정신병적 장애 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 약물 남용 또는 약물 의존이다.
일부 실시양태에서, 불안 장애는 강박 장애 (OCD), 사회 불안 장애, 공포증, 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 불안 장애는 사회 불안 장애이다. 일부 실시양태에서, 불안 장애는 PTSD이다.
일부 실시양태에서, 기분 장애는 우울증 및 양극성 장애 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 발달 장애는 아스퍼거 증후군이다.
일부 실시양태에서, 물질 사용 장애 및 중독은 알콜 중독, 약물 남용, 약물 의존 및 강박성 도박 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 약물 의존은 오피오이드 의존이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애이다.
일부 실시양태에서, 섭식 장애는 식욕부진 및 폭식증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 인격 장애는 경계성 인격 장애 및 의존성 인격 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 정신병적 장애는 정신분열증 및 현실로부터의 분리를 야기하는 기타 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 우울증 및 약물 의존 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 우울증은 임상적 우울증, 예를 들어 완화 치료 대상체에서의 임상적 우울증이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 섭식 장애 및 알콜 중독으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 정신 장애는 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 우울증 및 약물 의존으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 우울증은 임상적 우울증, 예를 들어 완화 치료 대상체에서의 임상적 우울증이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 오피오이드 사용 장애이다.
일부 실시양태에서, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태는 자폐 스펙트럼 장애이다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애는 자폐증, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성 장애, 레트 증후군 및 상세불명의 전반적 발달 장애로부터 선택된다.
본 출원은 또한 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 포함한다.
본 출원은 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 뿐만 아니라 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 사용하기 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 증상은 일반적 불안, 임상적 불안, 과민성, 부적절한 언어, 상동증, 사회적 위축, 반복적 행동 및 과잉행동으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증 및 사회적 위축으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증이다. 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 사회적 위축이다. 따라서, 일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 친사회적 활동을 촉진하기 위해 사용하기 위한 것이다.
본 출원인은 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 자폐 스펙트럼 장애의 생체내 마우스 모델에서 친사회적 행동을 촉진한다는 것을 보여주었다. 또한, (R)-MDMA 및 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물이 자폐 스펙트럼 장애의 마우스 모델에서 보행 활동에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. 본 출원인은 BTBR 마우스에서 S(+)-MDMA 및 MDMA의 라세미 조성물이 온도의 용량 의존적 증가를 유도한다는 것을 보여주었다. 그러나, 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 예시적 조성물 및 순수한 R(-)-MDMA의 조성물은 코어 온도에 유의한 효과를 유도하지 않았다. 고열증은 세포 손상 및 신경독성을 초래하는 것으로 공지되어 있다 (Walter and Carraretto, Crit Care . 2016 Jul 14;20(1):199).
또한, 마우스의 상동증 또는 과다자극은 S-MDMA 및 높은 용량의 라세미 MDMA를 투여받은 마우스에서는 관찰되지만 상기 기재된 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물을 투여받은 마우스에서는 관찰되지 않은 것으로 나타났다.
따라서, 일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여 또는 사용은 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는다.
따라서, 본 출원은 또한 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하고 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 방법을 포함한다.
본 출원은 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하고 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖기 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 것이며 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 의약의 제조를 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 뿐만 아니라 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 사용하기 위한 것이며 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증 및 사회적 위축으로부터 선택되고, 유해 부작용은 고열증, 상동증 및 신경독성으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증 및 사회적 위축으로부터 선택되고, 유해 부작용은 고열증 및 신경독성으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상은 상동증 및 사회적 위축으로부터 선택되고, 유해 부작용은 고열증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애는 DSM-IV에 의해 정의된 바와 같고, 여기서 하나 이상의 증상은 하기로부터 선택된다: (i) 사회적 상호작용의 질적 손상; (ii) 의사소통의 질적 손상; 및 (iii) 행동, 관심 및 활동의 제한되고 반복적이고 상동적인 패턴.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 증상은 사회적 상호작용의 질적 손상으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 사회적 상호작용의 질적 손상은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 사회적 상호작용을 조절하기 위한 눈 대 눈 시선, 얼굴 표정, 신체 자세 및 제스처를 포함하는 다중 비언어적 행동의 사용에 있어서의 현저한 손상; 발달 수준에 적절한 동료 관계를 발전시키는데 실패함; (c) 즐거움, 관심 또는 달성을 다른 사람들과 공유하려는 자발적인 노력의 부족 (예를 들어, 관심 대상을 보여주거나 가져오거나 지적하지 못함); 및 (d) 사회적 또는 정서적 상호성의 부족.
일부 실시양태에서, 의사소통의 질적 손상은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 음성 언어 발달의 지연 또는 전체적인 부족 (제스처 또는 마임과 같은 대안적 의사소통 모드를 통해 보상하려는 시도가 수반되지 않음); 적절한 언어 능력을 갖는 개체의 경우, 다른 사람과 대화를 개시하거나 유지하는 능력의 현저한 손상; 언어 또는 특이한 언어의 상동적이고 반복적인 사용; 및 발달 수준에 적절한 다양하고 자발적인 가상 놀이 또는 사회적 모방 놀이의 부족.
일부 실시양태에서, 행동, 관심 및 활동의 제한되고 반복적이고 상동적인 패턴은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 강도 또는 초점이 비정상적인 하나 이상의 상동적이고 제한된 관심 패턴에 대한 집착을 포함하는 것; 특정하고 비기능적인 일상 또는 의례를 명백히 융통성 없이 고수함; 상동적이고 반복적인 운동 매너리즘 (예를 들어, 손 또는 손가락을 퍼덕거리거나 비틀거나 복잡한 전신 움직임); 및 사물의 일부에 대한 지속적인 집착.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 제2 작용제 또는 "부가(add-on)" 요법으로서 투여되거나 사용된다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 정신요법 전에, 동안 및/또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 정신요법 동안 및/또는 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 정신요법은 행동 정신요법, 노출-기반 정신요법, 인지 정신요법 및 정신역동 지향 정신요법으로부터 선택된다.
본 출원은 또한 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 출원은 파킨슨병을 치료하기 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 파킨슨병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도, 뿐만 아니라 파킨슨병을 치료하기 위해 사용하기 위한, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA는 99% 초과의 거울상이성질체 순도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 유효량에 상응하는 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 양은 인자, 예컨대 제약 제형, 투여 경로, 병태, 질환 또는 장애의 유형, 치료되는 대상체의 동일성 등에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 유효량은 이를 사용한 치료 후, 특히 치료가 없는 질환, 장애 또는 병태 증상과 비교하여 임의의 질환, 장애 또는 병태 증상의 개선 또는 감소로서 나타나는 양이다.
한 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1주마다 적어도 1회 투여된다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 대상체에게 2주, 3주 또는 1개월마다 약 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1주마다 약 1회 내지 1일마다 약 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 1일마다 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여된다. 치료 기간의 길이는 다양한 인자, 예컨대 질환, 장애 또는 병태의 중증도, 대상체의 연령, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 농도 및/또는 활성, 및/또는 이들의 조합에 따라 달라진다. 또한, 치료를 위해 사용되는 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 유효 투여량은 특정 치료 요법 과정에 걸쳐 증가 또는 감소될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 투여량의 변화는 관련 기술분야에 공지된 표준 진단 검정에 의해 발생하고 명백해질 수 있다. 일부 예에서, 만성 투여가 필요하다. 예를 들어, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 대상체를 치료하기에 충분한 양 및 지속시간 동안 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 비인간 동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 개이다. 한 실시양태에서, 대상체는 고양이이다. 따라서, 본 출원의 방법 및 용도는 인간 및 수의학적 질환, 장애 및 병태 둘 모두에 관한 것이다.
(R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 정신요법을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용한 다른 공지된 작용제와 조합하여 또는 단독으로 사용된다. 정신요법을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용한 다른 작용제와 조합하여 사용되는 경우, 이는 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 상기 작용제와 동시에 투여되는 실시양태이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 대상체에게 두 물질의 "동시 투여"는 두 물질이 모두 동시에 개체에서 활성이 되도록 두 물질 각각을 제공하는 것을 의미한다. 투여의 정확한 세부사항은 서로 존재하는 두 물질의 약동학에 따라 달라질 것이며, 두 물질을 서로 몇 시간 내에 투여하거나, 약동학이 적합한 경우 다른 물질을 투여한 후 24시간 이내에 한 물질을 투여하는 것도 포함할 수 있다. 적합한 투약 요법의 설계는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일상적인 일이다. 특정 실시양태에서, 두 물질은 실질적으로 동시에, 즉 서로 몇 분 이내에, 또는 두 물질 모두를 함유하는 단일 조성물로 투여될 것이다. 작용제의 조합이 비동시적인 방식으로 대상체에게 투여되는 것이 본 출원의 추가 실시양태이다.
(R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량은 많은 인자, 예컨대 화합물의 약력학적 특성, 투여 방식, 수용자의 연령, 건강 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 치료 빈도 및 공동 치료의 유형 (존재하는 경우) 및 치료될 대상체에서의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 제거율에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 인자에 기초하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량은 약 40 mg 내지 약 180 mg이다. 일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여량은 약 40 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg 또는 125 mg이다. 일부 실시양태에서, 투여 방식에 따라, 본 출원의 조성물은 약 0.05 wt% 내지 약 99 wt% 또는 약 0.10 wt% 내지 약 70 wt%의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 약 1 wt% 내지 약 99.95 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 99.90 wt%의 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이며, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
(R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 하나 이상의 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 조성물로 적합하게 제형화된다. 따라서, 본 출원은 또한 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 본 출원의 화합물은 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 양립가능한 형태로 대상체에게 투여하기 위한 제약 조성물로 적합하게 제형화된다. 따라서, 본 출원은 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 포함한다.
본 출원의 실시양태에서 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 제약 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용된다.
(R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 상기 "본 출원의 비-라세미 조성물" 섹션에 기재된 다양한 형태 및 투여 경로.
전달 경로에 기초하여 래트의 MDMA Cmax에 현저한 차이가 관찰되었다 (Baumann MH et al., Drug Metab Dispos. 2009;37(11):2163-70). 2 mg/kg에서, 최대 MDMA 농도는 복강내 (210 ng/ml) 및 피하 경로 (196 ng/ml)의 경우 약 200ng/ml였지만, 경구 경로 (46 ng/ml)의 경우 더 낮았다. 더 높은 용량 (10 mg/kg)에서, 복강내 (2257 ng/ml) 및 피하 (1130 ng/ml) 투여 경로를 통한 Cmax는 경구 경로 (966 ng/ml)를 통한 Cmax보다 더 높았다.
또한, 라세미 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA)의 (R)- 및 (S)-거울상이성질체는 상이한 용량-농도 곡선을 나타내는 것으로 공지되어 있다. MDMA, MDA, DHMA, DHMA 술페이트, HMMA, HMMA 술페이트 및 HMMA 글루쿠로니드는 상당량이 인간 소변으로 배설되는 것으로 나타났다 (Schwaninger AE, et al. Biochem Pharmacol. 2012;83(1):131-8). 크레아티닌 정규화 후 HMMA 술페이트를 제외한 모든 화합물에 대해 2개의 거울상이성질체 (개별 대사산물의 (R)- 및 (S)-) 간의 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다. MDMA, DHMA 및 HMMA 술페이트에 대해 더 높은 R-거울상이성질체 Cmax가 관찰된 반면, DHMA 술페이트, HMMA, HMMA 글루쿠로니드 및 MDA에 대해 S-거울상이성질체가 더 높았다. 오류! 참고문헌 소스를 찾을 수 없음.
구강 점막은 때때로 약물 흡수 부위로서 사용된다. 정제 또는 트로키가 구강 내에서 완전히 용해되도록 하는 설하 투여는 구강 상피의 투과성을 이용하고, 몇 가지 강력한 친유성 약물, 예컨대 니트로글리세린 및 옥시토신, 및 심지어 경구 진정제 트리아졸람의 투여 경로이다.
MDMA는 MDMA-보조 정신요법을 통해 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 치료하기 위한 3상 시험에서 효능을 입증하였다. 이는 복잡한 약리학을 가지고 있으며 뇌의 다중 수용체에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 비강내 투여는 중추 신경계 (CNS)에 정신약리학적 작용제를 전달하는 직접 및 간접 경로를 모두 제공하는 것으로 여겨진다. 후각 및 호흡기 상피에 대한 비강내 침착 및 흡수 후 후각 및 삼차신경 경로를 통한 직접적인 코에서 뇌로의 수송은 CNS로의 약물 전달에 대한 장애물인 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 우회하는 비침습적 수단을 제공한다. 또한, 일부 실시양태에서, 다른 투여 경로 (예를 들어, 경구 투여)와 비교하여, 비강내 투여는 사용 용이성, 감소된 전신 노출, 더 빠른 약물 개시, 증가된 순응도 및 초회 통과 대사를 회피함으로써 더 큰 생체이용률을 제공한다 (Keller et al. Drug Deliv. and Transl. Res. 12, 735-757 (2022)).
따라서, 일부 실시양태에서, 설하 및 비강내 투여는 약물 파괴를 회피한다. 일부 실시양태에서, 설하 및 비강내 투여는 위산 및 장 및 간 효소를 우회함으로써 약물 파괴를 회피한다.
일부 실시양태에서, 설하 및 비강내 흡수는 예를 들어 경구 투여를 사용할 때 장 흡수와 비교하여 더 효율적이다. 일부 실시양태에서, 설하 또는 비강내 투여를 사용한 약물 효과의 개시는 경구 투여를 사용한 동일한 약물 효과의 개시와 비교하여 더 빠르다.
일부 실시양태에서, 경구 투여와 비교하여 설하 또는 비강내 투여를 사용할 때 더 나은 약물 흡수 및 대사 프로파일이 달성된다. 일부 실시양태에서, 간 대사는 경구 투여와 비교하여 설하 또는 비강내 투여를 사용하여 더욱 억제된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여에 의해 동일한 생물학적 효과를 달성하기 위한 활성 성분의 용량과 비교하여 설하 또는 비강내 투여에 의해 생물학적 효과를 달성하기 위해 더 낮은 용량의 활성 성분, 예를 들어 MDMA가 사용된다. 일부 실시양태에서, 설하 또는 비강내 투여는 경구 투여와 비교하여 활성 성분, 예를 들어 MDMA에 대해 더 나은 생체이용률 및 더 나은 안전성 프로파일을 제공한다.
따라서, 일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 조성물은 비강내 또는 설하 투여 또는 사용을 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 조성물은 비강내 투여 또는 사용을 위해 제형화된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 또한 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 비강내 조성물을 포함한다.
일부 실시양태에서, MDMA의 R 거울상이성질체 ((R)-MDMA) 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물은 상기 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 비강내 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용 또는 투여하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 비강내 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로서 편리하게 제형화된다. 비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 출원의 조성물은 대상체에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액, 건조 분말 제형 또는 현탁액의 형태로 또는 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시로서 편리하게 전달된다. 에어로졸 조성물은 전형적으로 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중 본 출원의 조성물의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 일반적으로 밀봉된 용기에 멸균 형태로 단일 또는 다중 용량으로 제공되며, 이는 예를 들어 아토마이징 장치와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필의 형태를 취한다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 사용 후 폐기하도록 의도된 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서 또는 단일 용량 비강 흡입기와 같은 일원화 분배 장치이다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 압축 공기와 같은 압축 가스 또는 플루오로클로로탄화수소와 같은 유기 추진제인 추진제를 함유할 것이다. 적합한 추진제는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 헵타플루오로알칸, 이산화탄소 또는 또 다른 적합한 가스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 적합하게 결정된다. 일부 실시양태에서, 가압 용기 또는 네뷸라이저는 본 출원의 조성물의 용액 또는 현탁액을 함유한다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 예를 들어 본 출원의 조성물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 믹스를 함유하도록 제형화된다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-아토마이저 형태를 취할 수 있다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 비강내 조성물은 펌프-아토마이저와 함께 사용하기 위한 에어로졸로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 비강내 조성물은 분말이다. 일부 실시양태에서, 분말은 건조 분말이다. 일부 실시양태에서, 건조 분말은 사용 또는 투여 전에 적합한 비히클과 함께 재구성되도록 제형화된다. 일부 실시양태에서 적합한 비히클은 무발열원 멸균수이다.
일부 실시양태에서, 분말은 흡입기 또는 취입기와 함께 사용 또는 투여를 위해 제형화된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 건조 분말은 흡입기 또는 취입기와 함께 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지로서 사용 또는 투여를 위해 제형화된다.
일부 실시양태에서, 건조 분말은 적합한 분말 베이스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 분말 베이스는 락토스 또는 전분을 포함한다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 비강내 조성물은 물을 추가로 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 비강내 제약 조성물은 물을 추가로 포함하며, 수성 비강내 제약 조성물이다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 비강내 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀젼이다. 일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 비강내 조성물은 용액이다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 수성 비강내 조성물은 점적제 형태로 코로의 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 수성 비강내 조성물은 비강 스프레이로서 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 비강 스프레이는 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 또는 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 수성 비강내 제약 조성물은 펌프-아토마이저와 함께 사용하기 위한 에어로졸로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 물은 조성물의 중량을 기준으로 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 65%, 약 33% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 70% 또는 약 55% 내지 약 65%의 양으로 비강내 제약 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 물은 조성물의 중량을 기준으로 약 50%, 약 60%, 약 65% 또는 약 70%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 물은 조성물의 중량을 기준으로 약 55% 내지 약 65%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 물은 조성물의 중량을 기준으로 약 60%의 양으로 존재한다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 패스틸을 포함하며, 여기서 본 출원의 조성물은 담체, 예컨대 당, 아카시아, 트라가칸트, 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제형화된다. 직장 투여용 조성물은 편리하게는 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌약 형태이다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 조성물은 설하 투여 또는 사용을 위해 제형화된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 출원은 또한 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 설하 조성물을 포함한다.
일부 실시양태에서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 설하 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용되거나 투여된다.
일부 실시양태에서, 설하 조성물은 정제, 점적제, 스트립, 스프레이, 로젠지 또는 발포성 정제로서 제형화된다.
실시예
하기 비제한적인 실시예는 본 출원을 예시한다:
실시예 1: 본 출원의 예시적 조성물
예시적 조성물 1 (ALA001): 90-99% (R)-MDMA, 1-10% (S)-MDMA
예시적 조성물 2 (ALA002): 80-89.9% (R)-MDMA, 10.1%-20% (S)-MDMA
예시적 조성물 2(i): 80% (R)-MDMA 및 20% (S)-MDMA. 80% (R)-MDMA 및 20% (S)-MDMA를 0.9% 생리식염수에 용해시켰다. 예시적 조성물 2(i)를 하기 실시예에서 다양한 용량, 예를 들어 3 mg/kg 및 10 mg/kg에서 테스트하였다.
예시적 조성물 3 (ALA003): 70-79.9% (R)-MDMA, 20.1-30% (S)-MDMA
예시적 조성물 4 (ALA004): 90-99% (R)-MBDB, 1-10% (S)-MBDB
예시적 조성물 5 (ALA005): 80-89.9% (R)-MBDB, 10.1%-20% (S)-MBDB
예시적 조성물 6 (ALA006): 70-79.9% (R)-MBDB, 20.1-30% (S)-MBDB
예시적 조성물 7: (R)-MDMA (>99% R 거울상이성질체)
비교 조성물 1: 라세미 MDMA
비교 조성물 2: 라세미 MBDB
비교 조성물 3: (S)-MDMA (>99% S 거울상이성질체)
하기 생체내 연구에서, 모든 약물, (R)-MDMA, (S)-MDMA 및 대조군 약물을 0.9% 생리식염수에 용해시키고, 체중 100 g당 1 ml의 일정한 부피로 투여하였다.
생물학적 데이터
실시예 2: 행동 실험
사회적 상호작용 테스트
MDMA의 효과를 테스트하기 위해, 구체적으로 MDMA의 친사회적 효과를 테스트하기 위해 사용된 사회적 상호작용 테스트는 문헌 [Morley and McGregnor Eur J Pharmacol. 2000; 408:41-9]에 기재되어 있으며, 본 출원의 예시적 및 비교 조성물을 테스트하는데 사용된다.
대상체 (마우스)가 테스트 절차에 익숙하게 하고 공격적인 대상체를 스크리닝하기 위해, 사회적 상호작용 테스트를 2회 수행한다. 제1 세션 동안, 대상체는 본 출원의 예시적 조성물, 비교 조성물 또는 식염수의 주사를 받고, 깨끗한 케이지에 30분 동안 단리된다. 그 후, 각 대상체는 30 × 18 cm 투명 Plexiglas 테스트 챔버에서 10분 동안 동일한 치료 그룹으로부터의 친숙하지 않은 체중-일치 동종 대상체와 쌍형성된다. 실험자는 공격적인 대상체를 분리하기 위해 제1 테스트 일 동안 존재한다. 임의의 제거된 대상체는 새로운 나이브 대상체로 대체되어 각 치료 조건은 동일한 수의 비-공격적인 대상체를 갖는다.
제2 테스트 세션은 테스트 동안 실험자가 방에 존재하지 않는다는 점을 제외하고는 동일한 쌍, 처리 및 절차를 사용하여 48시간 후에 수행된다. 테스트 경기장에 있는 동안, 대상체는 자유롭게 이동하고 상호작용하며, 이는 다양한 범위의 관찰가능한 행동을 허용한다. 제2 테스트 일에는, 사회적 쌍형성을 비디오로 녹화하고, 실험 조건을 모르는 관찰자가 JWatcher 또는 BORIS (Friard and Gamba, Methods Ecol Evol. 2016; 7 (11) 1325-1330)를 사용하여 사회적 행동의 지속시간을 정량화한다. 3가지 행동의 지속시간을 스코어링한다: 항문생식기 조사 (동종의 항문생식기 부위 냄새 맡기), 일반적인 조사 (비-항문생식기 냄새 맡기, 그루밍, 및 동종 따라가기), 및 인접한 눕기 (나란한 접촉 또는 허들링). 이러한 행동을 각 쌍에 대해 평균을 낸 후 합산하여 총 사회적 상호작용 스코어를 생성하며, 이에 대한 통계 분석을 수행한다.
보행 행동
보행 활동에 대한 본 출원의 예시적 조성물 및 비교 조성물의 효과를 챔버로부터 2.5 cm 떨어져 배치된 16 × 16 광전지를 갖는 45 × 39 × 37 cm 개방 필드 챔버에서 테스트한다. 마우스를 1시간 동안 챔버에 배치하기 직전에 본 출원의 예시적 조성물, 비교 조성물 또는 식염수 (n = 13/그룹)로 처리한다. 테스트를 어둡고 밀폐된 공간에서 수행한다. 인접한 광전지의 누적 빔 브레이크를 보행 활동의 척도로 기록한다.
공포 조건화 및 소멸
조건화된 동결에 대한 본 출원의 예시적 조성물 및 비교 조성물의 효과를, 이전에 라세미 MDMA를 테스트하기 위해 사용된 확립된 프로토콜 (Young et al., 2015,Transl Psychiatry. 5:1-8)을 사용하여 평가한다. 이러한 이전 연구와의 일관성을 위해, C57BL/6 마우스를 이 실험에서 사용한다. 간략하게, 마우스를 1일차에 단서 공포 조건화에 노출시키고, 3일차에는 공포 소멸 훈련, 및 4일차에는 소멸 테스트에 노출시킨다. 단서 공포 조건화는 조건화된 자극 (CS) 톤 (80 dB, 4.5 kHz, 30 s) 및 조건화되지 않은 자극 (US) 발 쇼크 (1 mA, 2 s)의 단일 쌍형성으로 이루어진다. 소멸 훈련을 조건화의 새로운 맥락에서 48시간 후에 수행한다. (R)-MDMA, (S)-MDMA 또는 식염수 (n = 6-7/그룹)를 훈련 30분 전인 3일차에 투여하였다. 소멸 훈련은 45초 간격으로 4개의 C(S)-톤 재노출의 차선의 요법으로 이루어진다. 조건화된 동결에 대한 처리의 지속적인 효과를 결정하기 위해 소멸 테스트를 24시간 후에 수행한다. 소멸 테스트는 훈련과 동일한 맥락에서 수행되며 치료가 투여되지 않는다는 점을 제외하면 동일한 절차를 따른다. 이들 실험 전반에 걸쳐, 5초마다 비호흡 운동의 존재 또는 부재를 스코어링함으로써 퍼센트 동결 (조건화된 반응)을 추정한다.
실시예 3: 신경독성 연구
신경독성 투약 및 조직 수집
문헌 [Itzhak et al., Psychopharmacol. 2003; 166:241-248]으로부터의 변형된 투약 요법에서, 대상체는 연속 2일에 2시간 간격으로 2회 제공되는 본 출원의 예시적 조성물, 비교 조성물 또는 식염수의 총 4회 주사를 받는다. 대상체는 치료 동안 단리되고, 제2 일일 용량 후 2시간 후에 홈 케이지로 복귀하였다. 치료 후, 대상체는 2개 그룹으로 나뉜다. 최종 주사 48시간 후, 그룹 1로부터의 대상체를 마취시키고 4% 포름알데히드를 경심으로 관류시킨다. 이들의 뇌를 밤새 후고정한 후, 48시간 동안 15% 수크로스에 침지시키고, 차가운 메틸 부탄에서 동결시키고, 35 μm로 섹션화하고, 면역조직화학에 의해 분석할 때까지 -20℃에서 저장한다. 그룹 2의 대상체를 마지막 주사 14일 후 경추 탈구에 의해 안락사시킨다. 이들의 뇌를 제거하고, 전두엽 피질, 선조체 및 해마를 빠르게 해부하고, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 웨스턴 블롯에 의한 후속 분석을 위해 -80℃에서 저장한다.
체온 모니터링
2시간 간격으로 2회 제공되는 체온에 대한 본 출원의 예시적 조성물 및 비교 조성물의 효과를 직장 온도계를 사용하여 모니터링한다 (n = 5/그룹). 측정을 22±2℃의 주변 실내 온도에서 30분마다 수행한다. 모니터링 동안, 마우스를 개별 보관 케이지로 분리한다.
논의
(R)-MDMA는 MDMA의 라세미 혼합물을 포함하는 비교 조성물보다 덜 신경독성일 것이다.
본 출원의 예시적 조성물 ALA001은 MDMA의 라세미 혼합물을 포함하는 비교 조성물보다 더 나은 신경독성 프로파일을 나타낼 것이다.
(R)-MDMA는 본 출원의 예시적 조성물 ALA001보다 덜 신경독성이지만, 본 출원의 예시적 조성물 ALA001은 MDMA의 라세미 혼합물을 포함하는 비교 조성물과 더 유사한 주관적 심리적 경험을 가질 것이다.
실시예 4: 래트 모델에서의 연구
자폐 스펙트럼 장애의 래트 모델에서의 연구
도입
자폐 스펙트럼 장애 (ASD)는 행동의 2개 주요 클러스터에 의해 정의되는 복잡한 신경발달 장애이다. 제1 그룹의 행동은 사회적 의사소통 및 사회적 상호작용의 결함에 의해 정의되는 반면, 제2 그룹의 행동은 행동, 관심 및 사고의 반복적이고 융통성 없는 패턴으로 이루어진다. 2016년에, 자폐증 및 발달 장애 모니터링 네트워크(Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network)는 ASD 유병률을 어린이 54명 중 1명으로 추정하였으며, ASD 유병률은 여아와 비교하여 남아에서 4.3배 더 크다고 언급하였다. 지난 수십 년 동안, 미국에서 보고된 ASD 발병률이 증가하였지만, ASD의 원인은 여전히 잘 알려져 있지 않다. ASD의 신경학적 기초를 더 잘 이해하기 위해, ASD의 설치류 모델이 연구용으로 개발되었다. 원래 인슐린-저항성, 당뇨병-유도 신장병증 및 페닐케톤뇨증에 대한 연구를 위해 사육된 BTBR T+Itpr3tf/J 마우스 (BTBR)는 약 10년 전에 강력하고 일관된 자폐증-관련 행동을 보이는 것으로 식별되었다. 따라서 자폐증-유사 BTBR 마우스 및 C57BL/6J (C57) 배경 스톡에서 사회성을 증가시키고 반복적 행동을 감소시키는 신규 약물의 식별은 ASD의 맥락에서 치료적으로 유용하다. BTBR 마우스의 등 옆구리에서 종종 볼 수 있는 대머리 패치는 이 계통의 모든 마우스에서 나타나는 반복적 그루밍 및 "이발" 행동으로 인한 것이며, 이는 인간 ASD의 특징인 높은 자기-지시 행동 비율과 일치한다. 따라서, 계통을 모르는 상태로 유지하는 능력은 어렵다.
실시예 4에 기재된 연구는 수컷 BTBR 및 C57 마우스를 사용하여 사회적 선호의 자폐증-관련 검정에서, 뿐만 아니라 이들 약물의 안전성 및 남용 책임의 연구에서 라세미 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA) (예를 들어, 비교 조성물 1, MDMA)), 그의 구성성분 S 거울상이성질체 (예를 들어, 비교 조성물 3, (S)-MDMA)) 및 R 거울상이성질체 (예를 들어, 예시적 조성물 7, (R)-MDMA), 및 (R)-MDMA 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-MDMA 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 맞춤형 조성물 (여기서, (R)-MDMA 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 (S)-MDMA 또는 이의 염 및/또는 용매화물에 비해 거울상이성질체 당량 기준으로 더 많은 양으로 조성물에 존재함) (예를 들어, 예시적 조성물 2(i))의 효과를 평가하였다. 도 1은 메스암페타민 (왼쪽 구조) 및 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA, 오른쪽 구조)의 2차원 분자 구조를 제공한다. 약리학적으로, 거울상이성질체는 효력 및 유효성의 양적 차이, 뿐만 아니라 작용 메커니즘 또는 상호수용 효과의 질적 차이를 포함하여 매우 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 메스암페타민의 경우, S(+)-거울상이성질체는 강력하고 오래 지속되는 정신활성 효과를 갖는 남용되는 정신자극제인 반면, R(-)-거울상이성질체는 임의의 이들 효과를 유도하는 효력이 100배 이상 낮다. MDMA의 경우, 두 거울상이성질체 모두는 유사한 용량에서 활성을 갖지만, 서로 종류가 상이한 효과를 유도한다. 유사한 화학 구조에 기초하여, 메스암페타민은 사회적 선호 테스트에서 MDMA의 효과를 비교하기 위한 양성 대조군 화합물로서 선택되었다. 두 화합물 모두는 고용량에서 보행 자극제 효과를 유도할 것으로 예상되었지만, 메스암페타민은 어떠한 친사회적 효과를 유도할 것으로 예상되지 않았다.
일반적인 동물 취급
성체 수컷 C57 및 BTBR 마우스를 각각 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories) 및 잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory)로부터 아칸소대학교 메디컬 사이언시스(Medical Sciences)로 운송하였다. 도착 시, 마우스를 계통에 따라 케이지당 3마리씩 수용하고 음식과 물을 임의로 이용가능하게 제공하였다. 임의의 실험 절차를 수행하기 전 적어도 48시간 동안 마우스를 UAMS 시설에 순응하도록 허용하였다.
약물 투여:
모든 약물을 0.9% 생리식염수에 용해시키고, 체중 100 g당 1 ml의 일정한 부피로 투여하였다. 이들 연구에 활용된 모든 약물은 히드로클로라이드 (HCl) 염으로서 합성되었기 때문에, 모든 용액의 제조 전에 염으로서 중량을 측정하였다. 모든 농도의 모든 약물은 정상 pH의 수용액에 쉽게 용해된다. 모든 약물의 주사는 위관영양 스트레스의 행동-손상 효과 없이 경구 투여의 전형적인 약동학 파라미터를 모방하기 위해 복강내 (IP) 투여되었다.
사회적 선호 테스트 방법
이 검정은 주변광, 소리 및 인간 접촉이 엄격하게 제어되는 전용 조건화실에서 성체 수컷 C57 및 BTBR 마우스 (그룹당 n=6)에서 수행되었다. 사회적 선호 챔버는 2개의 폴리카보네이트 박스 (13.5 cm 너비 x 22.5 cm 높이 x 31.0 cm 깊이)로 이루어지며, 바닥은 거친 질감의 검정색 ABS 플라스틱으로 마감되어 있으며, 1.25" PVC T-접합부에 의해 서로 연결되어 있다. 적외선 광빔 방출기 / 검출기 어레이는 T-접합부 및 각 선호 구획의 각 교차점에 탑재되어 있으며, 마우스가 기구를 횡단할 때, 각 선호 구획에 진입하거나 나갈 때 광빔을 끊을 것이다. 빔 브레이크는 인터페이스된 컴퓨터의 카운터를 시작하거나 중지하여, 각 구획에서 소요된 시간의 자동화 수집을 허용한다. 각 테스트의 종료 시, 데이터는 각 구획에서 소요된 시간 (초), 각 구획으로의 진입 수, 및 진입 후 각 구획에서 소요된 평균 시간으로서 보고되었다. 사회적 선호 테스트는 반복적인 방식으로 수행되었으며, 각 테스트 대상체는 하기 기재된 바와 같이 4개의 별개의 단계를 완료하였다. 테스트 세션 사이에, UAMS 실험 동물 의학부에 의해 제공된 소독제 제품으로 챔버 내부를 닦아서 챔버를 소독하였다. 주말에 (절차의 모든 단계의 완료 시), 각 기구를 분해하고, 모든 부품을 소독하였다. 사회적 선호 세션 동안 음식이나 물은 이용가능하지 않았지만, 직후 홈 케이지에서 이용가능하였다.
단계 1 - 습관화
선호 테스트 전에 단일 습관화 세션이 발생하였으며, 각 구획은 동일한 빈 와이어 메쉬 연필 컵 (9.0 cm 직경 x 10.5 cm 높이)을 함유하였다. 이 세션 동안, 마우스의 체중을 측정하고, 주사를 투여하지 않았으며, 대상체를 T-접합부에 도입하고 30분 동안 두 선호 구획 모두를 탐색하도록 허용하였다. 이 습관화 세션은 동물이 기구에 익숙해지고 두 구획 중 하나에 대해 강한 초기 바이어스를 갖는 임의의 동물을 스크리닝할 수 있도록 절차적 제어로서 수행되었다. 하나의 단일 선호 구획에서 총 시간의 75% 이상을 소비하는 임의의 대상체는 추가 연구로부터 배제되도록 선험적 배제 기준이 확립되었지만, 이들 연구에서 이 배제 표준을 충족하는 대상체는 없었다. 임의의 주말 테스트를 방지하기 위해 습관화 세션은 항상 월요일 또는 화요일에 발생하였다.
단계 2 - 신기성 선호
습관화 테스트 다음날 단일 신기성 선호 세션이 발생하였는데, 여기서 한 구획은 빈 와이어 메쉬 컵을 함유하였고, 다른 구획은 내부에 신규 더미 마우스를 갖는 동일한 와이어 메쉬 컵을 함유하였다. 더미 마우스의 위치 (왼쪽 또는 오른쪽 구획)는 대상체 전체에 걸쳐 균형을 이루었다. 더미 마우스는 2.5" 길이의 흰색 ¾" PVC 파이프로부터 구축되었으며, 한쪽 단부에는 집 타이가 부착되어 있고 (꼬리를 모방하기 위해), 다른쪽 단부에는 2개의 빨간색 도트가 그려져 있다 (눈을 모방하기 위해). 이 세션 동안, 마우스의 체중을 측정하고, 주사를 투여하고, 30분 전처리 기간 동안 홈 케이지로 복귀하였다. 그 후, 마우스를 T-접합부에 도입하고 15분 동안 두 선호 구획 모두를 탐색하도록 허용하였다. 이들 테스트는 임의의 관찰된 약물 효과가 단순히 마우스의 선천적 신기성 선호의 향상으로 인한 것이 아니라는 것을 보장하기 위한 절차적 제어로서 수행되었다. 임의의 주말 테스트를 방지하기 위해 신기성 선호 세션은 항상 화요일 또는 수요일에 발생하였다.
단계 3 - 사회성 테스트
신기성 선호 테스트 다음날 단일 사회성 세션이 발생하였는데, 여기서 한 구획은 내부에 더미 마우스를 갖는 와이어 메쉬 컵을 함유한 반면, 다른 구획은 이전에 빈 컵 내부에 수컷 NIH 스위스 낯선 마우스를 함유하였다. 와이어 메쉬 컵은 시각, 후각, 청각 및 제한된 촉각 접촉을 허용하였지만 달리 부상을 초래할 수 있는 공격적인 행동을 방지하였다. 더미 마우스의 위치 (왼쪽 또는 오른쪽 구획)는 전날 신기성 테스트와 마찬가지로 각 대상체에 대해 동일하게 유지되며, 이에 의해 대상체 전체에 걸쳐 낯선 마우스의 위치를 균형 있게 유지하였다. NIH 스위스 낯선 마우스는 질량 및 외관이 더미 PVC 마우스와 유사하였으며, 실험 대상체 (C57 및 BTBR 마우스)와 별도로 콜로니 시설에 수용되었다. 실험 대상체가 처음으로 낯선 마우스를 만난 것은 그들이 함유되어 있던 구획에 진입하였을 때였다. 이 세션 동안, 마우스의 체중을 측정하고, 전날과 동일한 주사를 투여하고, 30분 전처리 기간 동안 홈 케이지로 복귀하였다. 그 후, 마우스를 T-접합부에 도입하고 15분 동안 두 선호 구획 모두를 탐색하도록 허용하였다. 임의의 주말 테스트를 방지하기 위해 사회성 테스트는 항상 수요일 또는 목요일에 발생하였다.
단계 4 - 사회적 신기성 선호
사회성 테스트 다음날 단일 사회적 신기성 선호 세션이 발생하였는데, 여기서 한 구획은 내부에 전날과 동일한 NIH 스위스 마우스 (이제 "친숙한" 마우스로 지칭됨)를 갖는 와이어 메쉬 컵을 함유한 반면, 다른 구획은 사회성 테스트 동안 이전에 더미 마우스를 함유한 컵 내부에 새로운 수컷 NIH 스위스 낯선 마우스를 함유하였다. 와이어 메쉬 컵은 시각, 후각, 청각 및 제한된 촉각 접촉을 허용하였지만 달리 부상을 초래할 수 있는 공격적인 행동을 방지하였다. 이제 친숙한 NIH 스위스 마우스의 위치 (왼쪽 또는 오른쪽 구획)는 전날 사회성 테스트와 마찬가지로 각 대상체에 대해 동일하게 유지되며, 이에 의해 대상체 전체에 걸쳐 새로운 NIH 스위스 낯선 마우스의 위치를 균형 있게 유지하였다. 이전과 마찬가지로, 새로운 NIH 스위스 낯선 마우스는 실험 대상체 (C57 및 BTBR 마우스)와 별도로 콜로니 시설에 수용되었으며, 실험 대상체가 처음으로 이들과 만난 것은 그들이 함유되어 있던 구획에 진입하였을 때였다. 이 세션 동안, 마우스의 체중을 측정하고, 전날과 동일한 주사를 투여하고, 30분 전처리 기간 동안 홈 케이지로 복귀하였다. 그 후, 마우스를 T-접합부에 도입하고 15분 동안 두 선호 구획 모두를 탐색하도록 허용하였다. 임의의 주말 테스트를 방지하기 위해 사회적 신기성 테스트는 항상 목요일 또는 금요일에 발생하였다.
사회적 선호 테스트 결과
보행 활동에 대한 약물 효과
선호 구획으로의 총 진입의 정량화는 다양한 테스트 약물의 다양한 용량의 보행 자극제 효과에 대한 프록시 측정을 제공하였다. 이는 보행 자극제 효과의 유도가 선호 평가를 혼란스럽게 하기 때문에 사회적 선호 절차에서 테스트될 수 있는 약물 용량에 대한 제한을 확립하였다 (마우스가 각 구획의 사회적 자극에 참석하는 것을 중단하고 대신 보행 행동에 참여하는데 시간을 보내기 때문이다). 운동 활동은 사회적 선호 테스트의 별개의 단계에 걸쳐 다양하였는데, 이는 부분적으로 습관화 세션이 신기성, 사회성 및 사회적 신기성 테스트 (각각 15분)보다 2배 길기 때문이며 (30분), 또한 마우스가 신규 환경에서 높은 수준의 탐색적 행동을 보였기 때문이다. 그러므로, 챔버에 연속적으로 노출되면서 테스트 기구에 대한 친숙도가 증가됨에 따라 진입 수가 감소하였다.
도 2는 임의의 약물 주사의 부재 하에 C57 (채워진 검정색 막대) 및 BTBR (열린 흰색 막대)에서 운동 활동의 감소 추세를 예시한다. 약물 주사의 부재 하에 C57 및 BTBR 마우스 간에 보행 활동의 기준선 차이가 또한 관찰되었으므로, BTBR 대상체는 사회적 선호 절차의 모든 단계 동안 항상 더 많은 진입을 나타내었다.
C57 및 BTBR 마우스에 대한 기준선 활동은 사회성에서 사회적 신기성 테스트 (마우스가 기구에 최대 친숙도에 있을 때의 최종 테스트 단계)까지 변화되지 않았기 때문에, 다양한 치료 약물의 보행 자극제 효과를 결정하기 위해 이 단계 동안의 약물 효과에 초점을 맞췄다. (모든 테스트에 대해 진입이 수집되었지만, 초기 단계 동안 진입에 대한 약물 효과는 단계에 걸쳐 기구에 대한 친숙도가 변화되는 혼란스러운 영향으로 인해 신뢰성이 떨어질 수 있다는 점에 주목한다.)
C57 마우스 (도 3, 검정색 막대 참조)에서, 식염수 투여 후 대략 20개의 진입이 관찰되었다.
메스암페타민 (양성 대조군), 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 주사는 진입을 150 이상으로 용량-의존적으로 증가시켰는데, 이는 3.0 mg/kg 메스암페타민, 10.0 mg/kg 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 10.0 mg/kg S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)에 따른 사회적 선호 평가를 혼란스럽게 만드는 보행 자극제 효과를 나타낸다 (도 4 참조). 대조적으로, 10.0 mg/kg R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)의 투여는 구획 진입을 증가시키지 않았다.
그러나, BTBR 마우스 (도 4, 오른쪽 패널 열린 막대 참조)에서, 식염수 투여 후 대략 40개의 진입이 관찰되었으며, 이는 이전에 도 2에 기재된 보행 활동의 더 큰 기준선 수준과 일치한다.
라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 주사는 5.6 mg/kg에서 100에 가깝게 진입을 용량-의존적으로 증가시켰으며, 이는 C57에서보다 BTBR 마우스에서 더 강력한 보행 자극제 효과를 시사한다. S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 단일 용량이 테스트되었으며, C57 마우스와 유사하게, 3.0 mg/kg S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 3.0 mg/kg 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)와 대략 동등한 진입을 유도하였다. 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 또는 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 용량이 진입을 100 이상으로 증가시키지 않았기 때문에, 모든 테스트된 용량은 하기 기재된 사회적 선호 결과에 표시된다.
신기성 선호에 대한 약물 효과
C57 마우스 (도 5, 왼쪽 그래프 참조)는 식염수 투여 후 각 구획에서 대략 동일한 양의 시간이 소비되었기 때문에 빈 컵보다 더미 마우스에 대한 강한 선호를 나타내지 않았다. 메스암페타민, S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3) 또는 R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)의 주사는 신기성 선호에 전신 효과를 갖지 않았지만, 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 투여는 5.6 mg/kg 용량에서 더미 마우스의 회피를 유도하였다.
BTBR 마우스 (도 5, 오른쪽 그래프 참조)는 또한 C57과 마찬가지로 빈 컵보다 더미 마우스에 대한 강한 선호를 나타내지 않았으며, 식염수 투여 후 각 구획에서 대략 동일한 양의 시간이 소비되었다.
라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 또는 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 용량은 신기성 선호에 어떠한 효과도 유도하지 않았다. 테스트 약물 중 어느 것도 신기성 선호를 증가시키지 않았기 때문에, 후속 테스트에서 사회적 선호의 임의의 향상은 신규 대상의 동기부여 특성의 변화와 같은 신기성-관련 효과로 인해 혼동될 가능성이 적으며, 이는 그렇지 않으면 친사회적 효과로 혼동될 수 있다.
사회성에 대한 약물 효과
C57 마우스는 식염수 투여 후 더미를 함유하는 구획에서보다 낯선 마우스를 함유하는 구획에서 약간 더 적은 시간이 소비되었기 때문에 낯선 마우스의 약간 회피를 나타내었다 (도 6, 왼쪽 그래프 참조).
메스암페타민 또는 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 주사는 사회성에 전신 효과를 갖지 않았지만, 라세미 MDMA의 투여는 낯선 마우스와 함께 보낸 시간의 용량-의존적 증가를 유도하였으며, 이는 3.0 mg/kg 용량에서 더미보다 낯선 마우스에 대한 중간 정도의 선호를 생성한다. 사회성에 대한 가장 큰 효과는 10.0 mg/kg R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)의 투여에 의해 유도되었다. 흥미롭게도, 사회성을 증가시키는 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3) 및 R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)의 이들 용량은 보행 활동 (도 4 참조) 또는 신기성 선호 (도 5 참조)에 영향을 미치지 않았다.
BTBR 마우스 (도 3, 오른쪽 막대 참조)에서, 식염수 투여 후 예상된 자폐증-유사 사회적 감소가 관찰되었으며, 여기서 마우스는 낯선 마우스의 강한 회피를 나타내었다. 라세미 MDMA의 투여는 C57에서 관찰된 바와 같이 사회성에 유사한 이상성 효과를 유도하였으며, 가장 작은 테스트된 용량은 효과를 갖지 않았고, 중간 용량은 낯선 마우스에 대한 선호를 증가시켰지만, 이들 친사회적 효과는 가장 큰 용량의 주사 후에는 관찰되지 않았다. 또한 C57 마우스와 유사하게, 테스트된 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 단일 용량은 BTBR의 사회성을 변경하지 않았다 (도 6 참조). C57 마우스에서 관찰된 친사회적 효과로부터 보행 효과의 해리와 대조적으로, BTBR 마우스는 운동 활동을 증가시키는 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 용량의 투여 후에만 증가된 사회성을 나타내었다 (이전에 관찰된 바와 같이).
사회적 신기성 선호에 대한 약물 효과
C57 마우스는 식염수 투여 후 이제 친숙한 마우스를 함유하는 구획에서보다 새로운 낯선 마우스를 함유하는 구획에서 약간 더 많은 시간을 소비하였기 때문에 새로운 낯선 마우스에 대한 작은 선호를 나타내었다 (도 7, 왼쪽 그래프 참조).
메스암페타민 또는 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 주사는 사회적 신기성 선호에 전신 효과를 갖지 않았지만, 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 투여는 낯선 마우스와 함께 보낸 시간의 용량-의존적 증가를 유도하였으며, 이는 3.0 mg/kg 용량에서 이제 친숙한 마우스보다 낯선 마우스에 대한 강한 선호를 생성한다.
사회성 테스트에서 관찰된 바와 같이, 사회적 신기성 선호에 대한 가장 큰 효과는 10.0 mg/kg R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)의 투여에 의해 유도되었다. 흥미롭게도, 사회적 신기성 선호를 강하게 증가시킨 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1 및 R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)의 이들 용량은 보행 활동 (도 4 참조) 또는 신기성 선호 (도 5 참조)에 영향을 미치지 않았다.
BTBR 마우스 (도 7, 오른쪽 그래프 참조)에서, 식염수 투여 후 예상된 자폐증-유사 사회적 감소가 관찰되었으며, 여기서 마우스는 낯선 마우스의 작은 회피를 나타내었다. 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 모든 용량의 투여는 사회적 신기성 선호에 대해 유사한 효과를 유도하였으며, 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 임의의 용량으로 처리된 BTBR 마우스는 낯선 마우스에 대한 선호를 나타내었다. C57 마우스에서 관찰된 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 친사회적 효과의 결여와는 달리, BTBR 마우스에서 테스트된 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 단일 용량은 낯선 마우스에 대한 강한 선호를 유도하였다. 다시 C57 마우스에서 관찰된 친사회적 효과로부터 보행 효과의 해리와 대조적으로, 테스트된 가장 작은 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 용량을 제외하고, BTBR 마우스는 운동 활동을 증가시킨 용량에서 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 투여 후 증가된 사회적 신기성 선호를 나타내었다.
C57 마우스에서의 약물 효과의 개요
라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1), S-(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 용량-의존적 방식으로 C57 마우스에서 운동 활동을 자극하였으며, 10 mg/kg, 복강내 투여에서 100개 이상의 진입이 문서화되었다 (도 8, 상단 왼쪽 그래프 참조). 대조적으로, 10 mg/kg에서도 R-(-) MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)는 C57의 운동 활동에 자극제 효과를 갖지 않았다. 더 높은 용량으로 투여된 80% (R)-MDMA 및 20% (S)-MDMA를 포함하는 예시적 조성물 2(i)는 일부 자극제 효과를 갖지만, 이는 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3) 및 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)에 대해 관찰된 것보다 실질적으로 더 낮았다.
C57 마우스는 10 mg/kg R-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)의 투여 시 새로운 낯선 마우스에 대한 강한 선호를 나타내었는데, 이는 이제 친숙한 마우스를 함유하는 구획에서보다 새로운 낯선 마우스를 함유하는 구획에서 더 많은 시간이 소비되었기 때문이다 (하단 오른쪽 그래프, 도 8). 대조적으로, 3.0 mg/kg 및 5.6mg/kg의 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 투여 후에도, C57은 이제 친숙한 마우스와 비교하여 낯선 마우스에 대한 어떠한 실질적인 선호도 유도하지 않는다 (하단 오른쪽 그래프, 도 8). 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)는 친숙한 마우스에 비해 낯선 마우스에 대한 이상성 용량-반응 선호를 나타내었으며, 최대 선호는 3mg/kg 용량에서 문서화되었다. 10 mg/kg으로 투여된 예시적 조성물 2(i)는 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)에서 볼 수 있듯이 마우스를 과도하게 자극하지 않고 낯선 마우스에 대한 강한 선호를 유도하였다.
C57 대 BTBR 마우스에서의 약물 효과
신기성 선호 (빈 컵보다 신규 더미 마우스에 대한 선호)에 대한 약물의 영향을 연구할 때, 데이터에 기초하여 어느 계통에서도 전신 효과가 관찰되지 않았다 (도 9 참조). 이는 후속 사회적 선호 테스트에서 관찰된 약물 효과가 신규 자극의 현저성 변화와는 반대로 사회적 행동과 실제로 관련되어 있음을 보장하기 위한 대조군 실험이었다.
C57 마우스의 경우, 라세미 (50/50) MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3), 80% (R)-MDMA 및 20% (S)-MDMA를 포함하는 예시적 조성물 2(i), 및 순수한 R-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)는 3.0 mg/kg 용량에서 사회성에 대한 유의한 효과를 유도하지만, 순수한 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 효과는 식염수와 상이하지 않다 (도 10 참조). BTBR 마우스의 경우, 혼합물에 더 많은 R-MDMA가 존재할수록 효과가 더 커지는 "용량-의존적" 효과가 있는 것으로 보인다 (비록 예시적 조성물 2(i)가 순수한 R-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)와 동일하므로 정체기가 있을 수 있음). 그러므로 예시적 조성물 2(i)는 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)보다 더 강한 사회성 반응을 유도한다.
C57 마우스의 경우, 라세미 (50/50) MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1), 예시적 조성물 2(i) 및 순수한 R-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)는 3.0 mg/kg 용량에서 사회성에 대한 유의한 효과를 유도하지만, 순수한 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 효과는 식염수와 상이하지 않다 (도 11 참조). BTBR 마우스의 경우, 다시 혼합물에 더 많은 R-MDMA가 존재할수록 효과가 더 커지는 "용량-의존적" 효과가 있는 것으로 보이며, 예시적 조성물 2(i)는 R-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)와 거의 유사하게 수행한다. 도 12에 포착된 보행 자극제 효과와 함께 이를 고려하는 것이 중요하다. C57 마우스의 경우, MDMA 제형 중 어느 것도 진입을 유의하게 변경시키지 않았다. BTBR 마우스의 경우, 순수한 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3), 및 라세미 혼합물 (예를 들어, 비교 조성물 1)은 이 용량에서 관찰된 진입 수를 증가시켰지만, 80% (R)-MDMA 및 20% (S)-MDMA를 포함하는 예시적 조성물 2(i)에서는 운동 활동의 자극이 관찰되지 않은 반면, 순수한 R-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)는 이 용량에서 진입을 감소시켰다.
요약:
요약하면, S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3) 및 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 C57 마우스 (일반 집단의 대표) 및 BTBR 마우스 (자폐 집단의 대표)에 대해 용량-반응 자극제 효과를 갖지만, 더 높은 용량 (3 mg/kg)의 R-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)는 BTBR 마우스에서 보행 활동을 억제하는 것으로 입증되었다. 80% (R)-MDMA 및 20% (S)-MDMA를 포함하는 예시적 조성물 2(i)는 BTBR 및 C57 마우스에서 보행 활동에 영향을 미치지 않는다.
친사회적 행동에 대한 예시적 조성물 2(i)의 영향은 사회적 신기성 선호 테스트를 통해 잘 포착되며, 여기서 BTBR 및 C57 마우스에 3 mg/kg 투여 (i.p)에서, 약물 영향 하의 마우스는 친숙한 마우스보다 낯선 마우스와 상호작용하고 함께 시간을 보내는 것을 강하게 선호한다. 낯선 마우스와 함께 보낸 시간은 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 영향 하에 관찰된 시간보다 훨씬 더 길다.
B. 코어 온도 및 운동 활동 테스트 방법의 무선원격측정
코어 온도 및 운동 활동 테스트 방법의 무선원격측정
모노아민-모방제는 온도 제어에 영향을 미칠 수 있으며, 특히 암페타민 유도체, 예컨대 MDMA는 아마도 가장 널리 연구되어 왔다 (Freedman et al., Psychopharmacology, (2005) 183, 248-256; Kendrick et al., (1977) Annals of Internal Medicine, 86, 381-387; Parrott, AC (2012) Drug and Alcohol Dependence, 121, 1-9; Docherty & Green, (2010), British Journal of Pharmacology, 160, 1029-1044). 그러므로, 이 연구의 목적은 C57 및 BTBR 마우스의 코어 체온에 대한 관심 약물(들)의 영향을 연구하는 것이었다. 예시적 조성물 2(i)에 의해 입증된 사회적 선호를 토대로, 본 출원의 이러한 비-라세미 조성물 및 (R)-MDMA (예시적 조성물 7)의 영향이 이 연구에 포함되었다.
주변광, 소리 및 인간 접촉이 엄격하게 제어되는 전용 테스트실에서 성체 수컷 C57 및 BTBR 마우스 (그룹당 n=6)에서 무선원격측정 검정을 수행하였다.
무선원격측정 프로브의 외과적 이식 전에, 마우스는 3 mg/kg 멜록시캄 (IP)을 받았고, 4% 흡입 이소플루란으로 마취를 유도하고, 절차 전반에 걸쳐 1.5 리터/분의 유속으로 1-3% 이소플루란 (필요에 따라)으로 유지하였다. 각 동물의 복부 부위를 제모 크림으로 처리한 후, 아이오드 및 알콜로 3번 교대로 문지르며 소독하였다. 멸균 피부 가위를 사용하여 대략 1.5 cm 길이의 입쪽-꼬리쪽 부분을 절단하여 복강내 공간으로 접근할 수 있도록 하였다. 그 후, 원통형 유리-캡슐화된 무선원격측정 프로브 (모델 ER-4000 E-Mitter, Mini Mitter, 미국 오리건주 벤드)를 삽입하였다. 이들 프로브 측정은 15.5 mm x 6.5 mm이고 중량은 대략 1 그램이다. 근육층에는 역절단 5-0 바이크릴(Vicryl) 흡수성 봉합사를 사용하고 피부층에는 5-0 나일론 봉합사 재료를 사용하여 절개 부위를 봉합하였다 (피부층과 근육층을 별도로). 실험 조건 개시 적어도 7일 전에 수술을 수행하여 절개 부위가 치유되고 동물이 정상 체중을 회복할 수 있는 시간을 허용하였다. 수술 후, 모든 이식된 마우스는 모든 실험 지속시간 동안 원격측정실 내의 Plexiglas 케이지에 개별적으로 수용관되었다. 이식된 송신기는 각 케이지 아래에 있는 수신기 (모델 ER-4000 수신기, Mini Mitter Co., Inc.)로 전송되는 활동- 및 온도-조정된 신호를 생성한다. 사용 후, 원격측정 프로브를 시체로부터 제거하고, 알콜 면봉으로 닦고, 재사용할 때까지 소독제 용액에 저장하였다.
무선원격측정 프로브의 외과적 이식 후 적어도 7일 후에, 개별 홈 케이지에 있는 마우스를 원격측정 에너자이저/수신기 위에 배치하였는데, 이는 프로브에 전력을 공급하고 그들의 데이터를 인터페이스된 컴퓨터로 전송하였다. 실험 세션의 개시 시, 컴퓨터는 5분 간격으로 프로브로부터 2개의 데이터 업데이트를 수집하였다: 한 채널에서 코어 온도 (℃), 및 다른 한 채널에서 보행 수 (임의 단위, 수신기 위에 있는 프로브의 상대적 위치에 따름). 적어도 60분의 기준선 데이터 수집 후, 마우스를 케이지에서 꺼내고, 식염수 또는 주어진 용량의 특정 약물을 주사한 후, 24시간의 데이터 수집 후 홈 케이지로 복귀시켰다.
음식 및 물은 홈 케이지에서 항상 자유롭게 이용가능하였다. 마우스는 주어진 약물의 상승 용량을 주사받았으며, 용량을 분리하는데 적어도 48시간이 걸렸다. BTBR 마우스에서 약물 효과에 대한 연구가 거의 없기 때문에, 테스트된 제1 약물 용량은 때때로 이들 동물에서 예기치 않게 큰 보행 효과를 유도하였다. 이러한 경우에, 적어도 하루 종일 휴약 기간을 거친 후 더 작은 약물 용량을 테스트하였다.
C57 및 BTBR 마우스에서 코어 온도 및 (보행 활동) LMA에 대한 식염수 주사의 효과 [마우스 종의 기준선 및 특징의 확립]
도 13은 C57 (채워진 원) 및 BTBR 마우스 (채워진 원)에서 코어 온도 (왼쪽 패널) 및 보행 활동 (오른쪽 패널)에 대한 식염수 주사를 보여준다. 두 계통은 모두 식염수 투여 후 대략 30분 동안 일시적으로 증가된 코어 온도 및 더 높은 활동 수준을 나타낸다. 활동은 또한 두 계통 모두에 대해 정상적인 일주기 패턴을 따른다. 주관적인 어두운 단계 동안 더 많은 운동 활동이 기록되었지만, 흥미롭게도 BTBR 마우스는 C57보다 더 많은 활동을 나타내었으며, 이러한 더 높은 활동으로 인해 코어 온도가 상승할 가능성이 있다.
C57 및 BTBR 마우스에서 코어 온도에 대한 라세미 MDMA 주사의 증가된 용량의 효과
도 14는 C57(채워진 원) 및 BTBR 마우스 (열린 원)에서 코어 온도에 대한 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 다양한 용량 (10 mg/kg, 30 mg/kg, 56 mg/kg, 100 mg/kg)의 효과를 보여준다. 100 mg/kg 용량에서 치사율이 예상되었기 때문에, 이 용량의 주사는 근무일 시작 시 투여되었고, 따라서 실내 조명은 여기에 표시된 데이터 추적의 지속시간 동안 켜져 있었다.
10 mg/kg IP 투여 시, 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)는 주사 후 30분 내지 1시간 후에 C57 및 BTBR 마우스 둘 모두에서 코어 온도의 강하를 유도하였으며, 이는 후속적으로 안정화되었다. 용량을 증가시키는 것은 BTBR 및 C57 마우스 둘 모두에서 코어 온도의 점진적 증가를 유발하였으며; 56mg/kg에서는 온도가 거의 2℃ 상승하였다.
C57 및 BTBR 마우스에서 LMA에 대한 라세미 MDMA 주사의 증가된 용량의 효과
도 15는 C57 (채워진 원) 및 BTBR (열린 원) 마우스에서 보행 활동에 대한 다양한 용량의 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 효과를 보여준다. 30, 56 및 100 mg/kg을 투여받은 C57의 시간 경과에 따른 보행 활동 패턴 (도 15 참조)은 운동 상동증과 일치한다: 활동의 초기 증가가 관찰된 후, 보행 억제가 관찰되며, 그 다음 MDMA가 클리어되고 제거됨에 따라 활동의 "후기 단계" 증가가 관찰된다. 어떠한 용량에서도 BTBR의 운동 상동증에 대한 증거는 관찰되지 않았다. 증가된 보행 효과는 위의 14에 문서화된 온도 조정에 상응한다.
C57 및 BTBR 마우스에서 코어 온도에 대한 S-MDMA 주사의 증가된 용량의 효과
도 16은 C57 (채워진 원) 및 BTBR (열린 원) 마우스에서 코어 온도에 대한 다양한 용량의 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 효과를 보여준다. 주사 후 대략 5-8시간의 C57 데이터 추적에서 큰 오차 막대는 한 마리의 동물이 만료 전에 심각한 저체온증을 경험하였기 때문이라는 점에 주목한다. 평균 기온의 급격한 "점프"는 이 대상체가 사망 후 그룹 평균으로부터 제외된 결과이다.
라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)와 마찬가지로, S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 C57 및 BTBR 마우스 둘 모두에서 온도의 용량-의존적 증가를 유도하는데, 주요 차이점은 더 낮은 용량의 S-MDMA가 코어 온도의 더 강한 변화를 유도한다는 것이다. S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 18mg/kg i.p 투여에서 코어 온도의 점프 (16)는 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)의 56mg/kg i.p의 투여에 의해 관찰된 것보다 더 컸다 (14).
C57 및 BTBR 마우스에서 LMA에 대한 S-MDMA 주사의 증가된 용량의 효과
도 17은 C57 마우스 (채워진 원) 및 BTBR 마우스 (열린 원)에서 보행 활동에 대한 다양한 용량의 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)의 효과를 보여준다. 30 mg/kg을 투여받은 C57 마우스의 시간 경과에 따른 보행 활동 패턴은 운동 상동증과 일치한다: 활동의 초기 증가가 관찰된 후, 보행 억제가 관찰되며, 그 다음 S(+)-MDMA가 클리어되고 제거됨에 따라 활동의 "후기 단계" 증가가 관찰된다. 어떠한 용량에서도 BTBR의 운동 상동증에 대한 증거는 관찰되지 않았다.
C57 및 BTBR 마우스에서 펜타닐의 용량 증가의 보행 효과.
도 18은 C57 마우스 (채워진 원) 대 BTBR 마우스 (열린 원)에서 0.3 mg/kg (상단 왼쪽), 1 mg/kg (상단 오른쪽 그래프), 3 mg/kg의 u-오피오이드 효능제 펜타닐의 보행 효과를 보여준다. 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)에서 관찰된 데이터 패턴과 달리, 펜타닐의 각 용량은 BTBR 마우스보다 C57 마우스에서 더 많은 보행 활동을 유도하였다는 점에 주목한다. 그러므로, BTBR 마우스는 모든 약물의 보행 효과에 더 민감하지는 않지만 MDMA-유사 약물의 정신자극제 효과에는 특히 민감하다.
C57 및 BTBR 마우스에서 정신자극제 S-메스암페타민의 용량 증가의 보행 효과.
도 19는 C57 마우스 (채워진 원) 대 BTBR 마우스 (열린 원)에서 0.3 mg/kg (상단 왼쪽), 1 mg/kg (상단 오른쪽 그래프), 3 mg/kg의 S-메스암페타민의 보행 효과를 보여준다. 라세미 MDMA 및 S(+)-MDMA에서 관찰된 데이터 패턴과 달리, S(+)-METH의 임의의 용량에서 유의한 계통 차이가 관찰되지 않았다는 점에 주목한다. 그러므로, BTBR 마우스는 모든 약물의 보행 효과에 더 민감하지는 않지만 MDMA-유사 약물의 정신자극제 효과에는 특히 민감하다. (0.3 mg/kg S(+)-메스암페타민에 대한 시간-활동 곡선은 효과가 식염수와 상이하지 않기 때문에 표시되지 않았다.)
10 mg/kg의 라세미 MDMA 대 S-MDMA 대 R-MDMA 대 비교 조성물 2(i)의 코어 온도 효과 및 보행 활동 효과
도 20은 C57 마우스 (왼쪽) 및 BTBR 마우스 (오른쪽)에서 코어 온도에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원) (예를 들어, 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원) (예를 들어, 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원) (예를 들어, 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원) (예를 들어, 예시적 조성물 7) 비율의 10 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. C57 마우스 (왼쪽)의 경우, 순수한 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 온도의 증가를 유도하였지만, 혼합물 (예를 들어, 예시적 조성물 2(i)) 또는 순수한 R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)는 이 용량에서 코어 온도에 대한 유의한 효과를 유도하지 않았다. R(-)-MDMA의 존재에 따라 온도가 감소하는 경향이 있는 것으로 보이며, 이것이 인간 집단과 생리학적으로 관련이 있는지 여부는 아직 평가되지 않았다.
BTBR 마우스 (오른쪽)의 경우, 순수한 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 온도의 유사한 증가를 유도하였으며, 혼합물에 S(+)-거울상이성질체가 더 적게 존재할수록 더 적은 효과가 관찰되었다. 이 패턴은 30 mg/kg 용량 이하에서 반복되었으며 여기서 유의한 차이가 관찰되었다.
도 21은 c57 마우스 (왼쪽) 및 BTBR 마우스 (오른쪽)에서 보행 활동에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원) (예를 들어, 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원) (예를 들어, 비교 조성물), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원) (예를 들어, 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원) (예를 들어, 예시적 조성물 7) 비율의 10 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. C57 마우스 (왼쪽)의 경우, 순수한 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 가장 큰 보행 자극을 유도하고, 이 용량의 라세미 혼합물 (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 80R/20S 혼합물 (예를 들어, 예시적 조성물 2(i))에서 더 적은 과잉행동이 관찰된다. 순수한 R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)는 이 용량에서 유의한 운동 자극을 유도하였다. BTBR 마우스 (오른쪽)의 경우, 순수한 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 운동 활동에서 실질적으로 큰 자극을 유도하였으며, 혼합물에 S(+)-거울상이성질체가 더 적게 존재할수록 더 적은 활동이 관찰되었다. 순수한 R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7) 및 80/20 혼합물 (예를 들어, 예시적 조성물 2(i))의 경우, 이 용량에서 유의한 운동 자극이 관찰되지 않았다.
놀랍게도, BTBR 마우스에서 S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)를 사용한 강한 보행 자극제 효과에도 불구하고 (도 21), 코어 온도는 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)에서 관찰된 것과 크게 상이하지 않았다 (도 20 참조).
30 mg/kg의 라세미 MDMA 대 S-MDMA 대 R-MDMA 대 예시적 조성물 2(i)의 코어 온도 효과 및 보행 활동 효과
도 22는 C57 마우스 (왼쪽) 및 BTBR 마우스 (오른쪽)에서 코어 온도에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원) (예를 들어, 예시적 조성물 7), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원) (예를 들어, 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원) (예를 들어, 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원) (예를 들어, 예시적 조성물 7) 비율의 30 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. C57 마우스 (왼쪽)의 경우, 순수한 S(+)-MDMA는 유의한 고열증을 유도하였지만, 혼합물 또는 순수한 R(-)-MDMA는 이 용량에서 코어 온도에 대한 유의한 효과를 유도하지 않았다.
BTBR 마우스 (오른쪽)의 경우, 순수한 S(+)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 3)는 큰 고열증 반응을 유도하였으며, 혼합물에 S(+)-거울상이성질체가 더 적게 존재할수록 더 적은 고열증이 관찰되었다. 순수한 R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7) 및 80/20 혼합물 (예를 들어, 예시적 조성물 2(i)의 경우, 이 용량에서 코어 온도에 대한 유의한 효과가 관찰되지 않았다.
도 23은 C57 마우스 (상단 왼쪽) 및 BTBR 마우스 (상단 오른쪽)에서 보행 활동에 대한 0% R(-)-MDMA 대 100% S(+)-MDMA (검정색 원) (예를 들어, 비교 조성물 3), 50% R(-)-MDMA 대 50% S(+)-MDMA (절반 흰색/절반 검정색 원) (예를 들어, 비교 조성물 1), 80% R(-)-MDMA 대 20% S(+)-MDMA (회색 원) (예를 들어, 예시적 조성물 2(i)), 또는 100% R(-)-MDMA 대 0% S(+)-MDMA (흰색 원) (예를 들어, 예시적 조성물 7) 비율의 30 mg/kg의 MDMA의 효과를 보여준다. 30 mg/kg의 100% S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 C57 마우스에서 보행 상동증을 유도하며, 이는 활동의 초기 증가, 이후 동물이 상동증에 진입함에 따라 우울증, 이어서 주사 후 대략 240분에 약물이 클리어되고 제거됨에 따라 활동의 "제2 단계" 증가를 특징으로 한다. 대조적으로, 거울상이성질체 혼합물 (예를 들어, 예시적 조성물 2(i))은 운동 활동의 시간-의존적 증가만을 유도한다. 흥미롭게도, BTBR 마우스에서는 상동증이 관찰되지 않았다.
C57 마우스 (왼쪽 그래프)의 경우, 라세미 혼합물 (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 80R/20S 혼합물 (예를 들어, 예시적 조성물 2(i))은 순수한 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)보다 더 많은 활동을 유도하며, 이는 이 용량에서 S(+)-거울상이성질체의 상동형 효과로 인한 것이다. 순수한 R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)는 이 용량에서 유의한 운동 자극을 유도하지 않았다.
BTBR 마우스 (오른쪽)의 경우, 순수한 S(+)-MDMA는 운동 활동에 큰 자극을 유도하였으며, 혼합물에 S(+)-거울상이성질체가 더 적게 존재할수록 더 적은 활동이 관찰되었다. 순수한 R(-)-MDMA (예를 들어, 예시적 조성물 7)의 경우, 이 용량에서 유의한 운동 자극이 관찰되지 않았다.
C57 및 BTBR 마우스에서 식염수 또는 다양한 용량의 라세미 MDMA 및 S-MDMA의 보행 효과.
도 24는 C57 (채워진 원) 및 BTBR (열린 원) 마우스에서 식염수 또는 다양한 용량의 라세미 MDMA (왼쪽 패널) (예를 들어, 비교 조성물 1) 또는 S-MDMA (오른쪽 패널) (예를 들어, 비교 조성물 3)의 보행 효과를 보여준다. 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 둘 모두 고전적인 "역 U자형" 용량-효과 곡선을 유도하는데, 이는 큰 용량이 운동 상동증을 유도하여 중간 용량에서 관찰된 것보다 더 적은 총 보행 활동을 초래하기 때문이다. 흥미롭게도, BTBR 마우스의 용량-효과 곡선은 라세미 MDMA의 이러한 이상성 패턴을 따르지 않는다.
요약
파일럿 2상 임상 시험에서, 알리시아 단포트(Alicia Danforth) 및 찰스 그로브(Charles Grobb) (Danforth et al., Psychopharmacology (Berl). 2018; 235(11): 3137-3148)는 MDMA-보조 정신요법 후 자폐 성인에서 사회 불안 증상의 빠르고 지속적인 개선을 입증하였다. 그러나, 라세미 MDMA는 또한 다른 연구자들에 의해 입증된 바와 같이 코어 온도 및 심혈관 사건의 상승을 초래한다. 본 연구의 목적은 MDMA의 개별 (R) 및 (S) 거울상이성질체 및 라세미 MDMA와 비교하여 본 출원의 예시적 비-라세미 조성물의 안전성 프로파일을 평가하는 것이었다.
하기 발견이 나타났다:
라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1) 및 S(+)-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)는 둘 모두 고전적인 "역 U자형" 용량-효과 곡선을 유도하는데, 이는 큰 용량이 운동 상동증을 유도하여 중간 용량에서 관찰된 것보다 더 적은 총 보행 활동을 초래하기 때문이다. 흥미롭게도, BTBR 마우스의 용량-효과 곡선은 라세미 MDMA의 이러한 이상성 패턴을 따르지 않는다 (도 24 참조).
10 mg/kg과 비교하여, BTBR은 30 mg/kg S-MDMA (예를 들어, 비교 조성물 3)에 대해 강한 고열증 반응을 유도한다. 두 용량 (10 mg/kg 및 30 mg/kg) 모두에서 라세미 MDMA (예를 들어, 비교 조성물 1)는 온도 증가를 초래하지만 S-MDMA만큼 유의하지는 않았다 (도 22 참조).
예시적 조성물 2(i)) (용량에 관계없이) 및 식염수는 BTBR 및 C57 마우스에서 온도 변화에 대한 반응을 갖는다 (도 20 및 도 22 참조).
상기 파트 A에 기재된 사회적 선호 데이터와 조합하여 이들 결과는 BTBR 마우스에서 본 출원의 비-라세미 조성물, 예컨대 예시적 조성물 2(i))의 투여 시 마우스가 심각한 유해 사건, 예컨대 고열증을 갖지 않고 고유한 사회 불안을 극복한다는 것을 설명한다. 이에 의해 본 출원의 비-라세미 조성물, 예컨대 예시적 조성물은 MDMA의 상대적으로 더 안전한 사용을 초래한다.
본 출원은 실시예를 참조하여 설명되었지만, 청구범위의 범위는 실시예에 제시된 실시양태에 의해 제한되어서는 안되며, 전체로서 설명과 일치하는 가장 넓은 해석이 주어져야 함을 이해해야 한다.
모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전문이 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 출원의 용어가 본원에 참조로 포함된 문서에서 상이하게 정의되는 경우, 본원에 제공된 정의가 해당 용어의 정의로 사용된다.
Claims (88)
- 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 비-라세미 혼합물을 포함하는 조성물:
여기서 R1은 CH3 또는 CH2CH3이고,
(R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물에 비해 거울상이성질체 당량 기준으로 더 많은 양으로 조성물에 존재한다. - 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 70% 내지 약 99%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 1% 내지 약 30%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 70% 내지 약 79.9%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 20.1% 내지 약 30%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 70% 내지 약 75%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 25% 내지 약 30%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 75% 내지 약 79.9%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 20.1% 내지 약 25%의 화학식 (S)-I의 화합물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 80% 내지 약 89.9%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 10.1% 내지 약 20%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 80% 내지 약 85%의 화학식 (R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 15% 내지 약 20%의 화학식 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 85% 내지 약 89.9%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 10.1% 내지 약 15%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 90% 내지 약 99%의 화학식 (R)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 1% 내지 약 10%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 90% 내지 약 95%의 화학식 (R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 5% 내지 약 10%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 95% 내지 약 99%의 화학식 (R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 1% 내지 약 5%의 화학식 (S)-I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 거울상이성질체 당량 기준으로 약 80%의 화학식 (R)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 및 거울상이성질체 당량 기준으로 약 20%의 화학식 (S)-I 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CH3이고, 화학식 (R)-I의 화합물이 (R)-3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 ((R)-MDMA)이고, 화학식 (S)-I의 화합물이 (S)-3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 ((S)-MDMA)인 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CH2CH3이고, 화학식 (R)-I의 화합물이 (R)-N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 ((R)-MBDB)이고, 화학식 (S)-I의 화합물이 (S)-N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 ((S)-MBDB)인 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 조성물이고, 조성물이 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 비강내 또는 설하 투여를 위해 제형화되는 것인 조성물.
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법:
여기서
R1은 CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고,
방법은 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. - 제17항에 있어서, R1이 CH3이고, 화학식 I의 화합물이 라세미 3,4-메틸렌디옥시메스암페타민 (MDMA)인 방법.
- 제17항에 있어서, R1이 CH2CH3이고, 화학식 I의 화합물이 라세미 N-메틸-1,3-벤조디옥솔일부탄아민 (MBDB)인 방법.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 조성물의 투여가 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 유해 부작용이 신경독성, 고열증 및 물질 사용 장애 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 정신요법으로부터 이익을 얻는 임의의 질환, 장애 또는 병태인 방법.
- 제22항에 있어서, 정신요법으로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 사회 불안 장애, 우울증, 알콜 중독 및 섭식 장애 중 하나 이상인 방법.
- 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 조성물이 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 정신요법과 조합하여 투여되는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 하나 이상의 조성물이 정신요법의 효능을 개선하는 것인 방법.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 하나 이상의 정신 장애인 방법.
- 제26항에 있어서, 하나 이상의 정신 장애가 불안 장애, 기분 장애, 발달 장애, 물질 사용 장애 및 중독, 섭식 장애, 인격 장애 및 정신병적 장애 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 불안 장애가 강박 장애 (OCD), 사회 불안 장애, 공포증, 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 불안 장애가 사회 불안 장애인 방법.
- 제27항에 있어서, 불안 장애가 PTSD인 방법.
- 제27항에 있어서, 기분 장애가 우울증 및 양극성 장애 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 발달 장애가 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)인 방법.
- 제27항에 있어서, 물질 사용 장애 및 중독이 알콜 중독, 약물 남용, 약물 의존 및 강박성 도박 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 물질 사용 장애가 오피오이드 사용 장애인 방법.
- 제27항에 있어서, 섭식 장애가 식욕부진 및 폭식증으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 인격 장애가 경계성 인격 장애 및 의존성 인격 장애로부터 선택되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 정신병적 장애가 정신분열증 및 현실로부터의 분리를 야기하는 기타 장애로부터 선택되는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 하나 이상의 정신 장애가 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 우울증 및 약물 의존 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 우울증이 임상적 우울증인 방법.
- 제39항에 있어서, 임상적 우울증이 완화 치료 대상체에 있는 것인 방법.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 조성물이 정신요법 전에, 동안 및/또는 후에 투여되는 것인 방법.
- 제41항에 있어서, 하나 이상의 조성물이 정신요법 동안 및/또는 후에 투여되는 것인 방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 정신요법이 행동 정신요법, 노출-기반 정신요법, 인지 정신요법 및 정신역동 지향 정신요법으로부터 선택되는 것인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
- 제44항에 있어서, 하나 이상의 증상이 일반적 불안, 임상적 불안, 과민성, 부적절한 언어, 상동증, 사회적 위축, 반복적 행동 및 과잉행동으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 치료 유효량의 하나 이상의 조성물의 투여가 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 것인 방법:
여기서
R1은 CH3 및 CH2CH3으로부터 선택된다. - 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 L-3,4-디히드록시페닐알라닌 (L-DOPA)을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태인 방법.
- 제47항에 있어서, 하나 이상의 조성물이 L-DOPA와 조합하여 투여되는 것인 방법.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 하나 이상의 조성물이 L-DOPA 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 L-DOPA의 효능을 개선하는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, 하나 이상의 조성물이 L-DOPA-유도 운동이상증을 감소시킴으로써 L-DOPA의 효능을 개선하는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, 하나 이상의 조성물이 운동이상증을 무력화시키지 않으면서 L-DOPA의 항파킨슨병 이익의 지속시간을 증가시킴으로써 L-DOPA의 효능을 개선하는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, 하나 이상의 조성물이 L-DOPA-유도 파킨슨병 정신증을 감소시킴으로써 L-DOPA의 효능을 개선하는 것인 방법.
- 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, L-DOPA를 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 파킨슨병인 방법.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 운동이상증인 방법.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 라세미 혼합물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 L-DOPA-유도 파킨슨병 정신증인 방법.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법.
- 제17항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법.
- 제58항에 있어서, 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여가 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 것인 방법.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 정신요법으로부터 이익을 얻는 임의의 질환, 장애 또는 병태인 방법.
- 제60항에 있어서, 정신요법으로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 사회 불안 장애, 우울증, 알콜 중독 및 섭식 장애 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 정신요법과 조합하여 투여되는 것인 방법.
- 제62항에 있어서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 정신요법의 효능을 개선하는 것인 방법.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 병태가 하나 이상의 정신 장애인 방법.
- 제64항에 있어서, 하나 이상의 정신 장애가 불안 장애, 기분 장애, 발달 장애, 물질 사용 장애 및 중독, 섭식 장애, 인격 장애 및 정신병적 장애 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 불안 장애가 강박 장애 (OCD), 사회 불안 장애, 공포증, 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애 (PTSD) 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제66항에 있어서, 불안 장애가 사회 불안 장애인 방법.
- 제66항에 있어서, 불안 장애가 PTSD인 방법.
- 제65항에 있어서, 기분 장애가 우울증 및 양극성 장애 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택되는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 발달 장애가 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)로부터 선택되는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 물질 사용 장애 및 중독이 알콜 중독, 약물 남용, 약물 의존 및 강박성 도박 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제71항에 있어서, 물질 사용 장애가 오피오이드 사용 장애인 방법.
- 제65항에 있어서, 섭식 장애가 식욕부진 및 폭식증으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 인격 장애가 경계성 인격 장애 및 의존성 인격 장애로부터 선택되는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 정신병적 장애가 정신분열증 및 현실로부터의 분리를 야기하는 기타 장애로부터 선택되는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 하나 이상의 정신 장애가 자폐 스펙트럼 장애 (ASD), 우울증 및 약물 의존 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제76항에 있어서, 우울증이 임상적 우울증인 방법.
- 제77항에 있어서, 임상적 우울증이 완화 치료 대상체에 있는 것인 방법.
- 제74항에 있어서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 정신요법 동안 및/또는 후에 투여되는 것인 방법.
- 제74항 또는 제75항에 있어서, 정신요법이 행동 정신요법, 노출-기반 정신요법, 인지 정신요법 및 정신역동 지향 정신요법으로부터 선택되는 것인 방법.
- 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
- 제81항에 있어서, 하나 이상의 증상이 일반적 불안, 임상적 불안, 과민성, 부적절한 언어, 상동증, 사회적 위축, 반복적 행동 및 과잉행동으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제81항 또는 제82항에 있어서, 치료 유효량의 (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물의 투여가 라세미 MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물을 사용한 치료와 비교하여 감소된 유해 부작용을 갖는 것인 방법.
- 제83항에 있어서, 유해 부작용이 신경독성, 고열증, 물질 사용 장애 및 심장독성 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제58항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-MDMA가 99% 초과의 거울상이성질체 순도를 갖는 것인 방법.
- 제58항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제58항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, (R)-MDMA 또는 이의 제약상 허용되는 염 및/또는 용매화물이 비강내 투여를 위해 제형화되는 것인 방법.
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