KR20140075662A - 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 난용성 약물인 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하여 공융 현상을 일으킴으로써, 용해도 및 생체이용률이 현저하게 증가된 세레콕시브를 제공하는 공융 혼합물에 관한 것이다.

Description

세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물{Eutectic composition comprising celecoxib and poloxamer}

본 발명은 세레콕시브 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물에 관한 것이다.

세레콕시브는 사이클로옥시게나제-2의 억제제로서 현재 많이 사용되고 있으며, Celebrex(등록상표명)으로 항염증제로 시판되고 있다. 세레콕시브의 제조 방법은 미국공개특허 제5,466,823호 및 미국공개특허 제5,892,053호에 개시되어 있으며, 국제공개특허 제00/32189호는 세레콕시브가 길고 응집성이 있는 바늘 모양을 형성하는 경향이 있는 결정형을 지닌다고 개시하고 있다.

세레콕시브는 수성 매질에서 매우 낮은 용해도를 지니기 때문에, 예컨대 정제나 캡슐 형태로 경구 투여시 위장관 내에서 빨리 흡수되도록 잘 용해되고 분산되지 않는 문제가 있다. 이로 인하여 생체이용률도 약 22 내지 40%로 낮은 문제가 있다(Drug Metab Dispos. 2000:28:308-314). 또한, 세레콕시브는 비교적 많은 투여량을 필요로 하고, 이로 인해서 빠른 흡수를 위해 충분히 치료적으로 효과적인 양을 제공하는 데 어려움을 가중시킨다.

상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 세레콕시브를 가용화시키기 위한 여러 가지 기술이 종래에 사용되어 왔다.

Crison 및 Amidon의 미국공개특허 제5,993,858호는 수용성 약물의 생체이용률을 증가시키기 위한 부형제 제제를 개시하고 있다. 상기 제제는 오일 또는 다른 액체 물질, 계면활성제 및 친수성 보조-계면활성제를 포함하며, 일반적으로 위장액과 혼합되었을 때, 에멀젼, 어떤 경우에는 마이크로에멀젼을 형성하도록 고안되었다. 그러나, 자기-에멀젼화 제제도 위장액에서 침전 및/또는 결정화하려는 경향을 여전히 가지기 때문에 세레콕시브의 제형으로 부적절한 문제가 있다.

또한, 세레콕시브의 가용화를 위하여 포접 화합물 또는 고체 분산체 기술 등이 사용되었으나, 용해도 향상 효과가 미약하여 생체이용률이 거의 개선되지 않았다.

일반적으로 약물은 분말 상태보다 반 고형상 또는 액상이 빠른 용출 및 신속한 약효를 나타낸다. 이와 같은 점에 착안하여 세레콕시브를 액상으로 만들기 위한 많은 노력들이 있었으나, 세레콕시브를 액상으로 만들기 위해서는 다량의 용매가 필요하고(Drug Discoveries & Therapeutics. 2010; 4(6):459-471., Acta Poloniae Pharmaceutica - drug research 61(5):335-341), 제조 후에도 주위의 온도 및 습도 등의 환경 변화에 영향을 많이 받는 문제가 있다.

이에, 본 발명자는 세레콕시브의 용해도를 개선하여 생체이용률을 극대화시키고자 예의 노력한 결과, 폴록사머가 세레콕시브와 공융 현상을 일으켜 세레콕시브의 수용해도를 현저하게 향상시키고, 제조 후에도 환경 변화에 물리 화학적으로 안정성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 난용성 약물인 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하여 공융 현상을 일으킴으로써, 용해도 및 생체이용률이 현저하게 증가된 세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 제공하기 위한 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 세레콕시브(celecoxib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어, "세레콕시브(celecoxib)"는 화학명으로 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드를 의미하는 약물로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 세레콕시브는 선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제효과를 가지며 일반적으로 항염증제, 사이클로옥시게나제-2 매개 장애 또는 질환의 예방 및 치료에 사용되고 있다.

[화학식 1]

본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 무기산과 유기산 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만 이것으로 한정되지는 않는다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 마그네슘을 포함할 수 있다.

일반적으로 급속 방출, 또는 용출형 약학 제형은 종래의 일반적인 투여형태 또는 서방형의 투여형태와 비교하여 단기간의 효과적인 예방 및 치료를 제공할 수 있다. 예컨대, 급성 통증의 경감 및 치료를 위해서, 빠른 용해성을 가지는 세레콕시브는 신속한 통증 완화를 제공하는데 유용할 것이다. 다만, 세레콕시브를 제형화하는 데에는 하기와 같은 몇 가지 문제가 있었다.

세레콕시브는 수성 매질에서 매우 낮은 용해도를 가지고 있기 때문에 정제 또는 캡슐 형태로 제형화할 경우, 위장관 내에서 신속한 용해와 분산이 이루어지지 않는다. 또한, 세레콕시브는 정전기적 특성, 응집성, 낮은 벌크 밀도, 낮은 압축성 및 불량한 유동성을 가지고 있기 때문에 균일성을 가진 조성물을 제조하기 어려운 단점이 있다. 이와 같이, 세레콕시브는 낮은 용해도로 인하여, 균일한 혼합물을 제조하기 어려울 뿐만 아니라, 방출 및 용출도 효과적이지 못하여 생체 이용률이 저하되는 문제가 있었다.

본 발명에 따른 공융 혼합물은 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 세레콕시브 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 폴록사머를 첨가함으로써, 용해도가 현저하게 개선된 공융 혼합물을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어, "폴록사머"는 폴리(옥시에틸렌) 및 폴리(옥시프로필렌)의 블록 공중합체로서, 비이온성 계면활성제의 하나이고, 하기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물을 의미한다.

[화학식 2]

상기 식에서 x는 2 내지 125이고, y는 5 내지 235이나, 단 2x는 2x+y의 10 내지 80%이고, 폴록사머 비이온성 계면활성제의 수 평균 분자량은 1,100 내지 14,600일 수 있다. 상기 폴록사머는 상업적으로 손쉽게 입수 가능하며, 예컨대 BASF Corporation, Performance Products 등으로부터 구입하여 사용할 수 있다. 바람직하게 상기 폴록사머는 폴록사머 188 또는 폴록사머 407 중 어느 하나일 수 있다.

상기 폴록사머는 세레콕시브와 상온에서 공융 현상을 일으킴으로써, 세레콕시브의 수용해도를 현저하게 증가시키고, 생체내 이용률을 증가시키는 역할을 한다.

바람직하게 상기 세레콕시브에 대한 폴록사머의 중량비는 3:7 내지 6:4일 수 있다. 또한, 보다 바람직하게 본 발명에 따른 공융 혼합물은 세레콕시브 1 중량부에 대하여 폴록사머 1.5 중량부를 포함할 수 있다.

구체적인 일 실험예에서, 세레콕시브와 폴록사머의 비율에 따른 상변화를 관찰하였다(도 1). 그 결과, 도 1에 나타나듯이, 영역 Ι에서는 폴록사머와 세레콕시브가 모두 고체 상태이며, 영역 Ⅱ에서는 폴록사머가 고체, 세레콕시브가 액체 상태이고, 영역 Ⅲ에서는 폴록사머가 액체 상태, 세레콕시브가 고체 상태이고, 영역 Ⅳ에서는 폴록사머과 세레콕시브가 모두 액체 상태인 것을 확인하였다. 세레콕시브가 액체가 되는 영역은 세레콕시브만을 단독(100%)으로 포함하는 경우 150℃를 상회하는 온도로 관찰되어, 상온에서는 세레콕시브가 결정형을 나타내는 것을 확인하였다. 이는, 세레콕시브를 상온에서 단독으로 복용하는 경우, 결정형으로 인하여 생체이용률이 저하될 수 밖에 없는 점을 의미한다. 그러나, 상기 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하게 되는 경우, 서로 공융 현상을 일으키면서 용해도가 현저하게 높아져, 상온에서도 액체 또는 반고형의 상태를 유지할 수 있는 것을 확인하였다. 특히, 세레콕시브 및 폴록사머를 4:6의 중량 비율로 포함하는 경우, 상온 범위 내의 공융점을 가지는 것을 확인하였다.

또한, 구체적인 다른 실험예에서, 세레콕시브와 폴록사머의 비율에 따른 PXRD 패턴을 측정하였다. 그 결과, 세레콕시브의 중량 비율이 80%를 넘게 되거나, 20% 미만이 되는 경우(즉, 폴록사머의 중량 비율이 20% 미만이거나, 80% 이상이 되는 경우)에는 결정성이 현저하게 증가하였다(도 2). 이로써, 상기 세레콕시브에 대한 폴록사머의 중량비가 3:7 내지 6:4의 범위에서 결정성이 거의 없는 상태가 되는 것을 알 수 있었다.

본 발명에서 사용되는 용어, "결정성이 거의 없는 상태"이란 규칙적인 결정질 구조가 부족한 상태의 입자를 의미하는 것으로, 결정질이 거의 없는 세레콕시브 입자는 유사한 크기의 세레콕시브 입자보다 더 적은 에너지로 분해되기 때문에, 이로 인하여 증가된 용해, 용출 속도를 나타낼 수 있는 장점이 있다.

본 발명의 공융 혼합물은 당업자에게 통상적으로 사용되는 임의의 적절한 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 상기 공융 혼합물의 예시적인 제조방법은 다음과 같다:

(a) 세레콕시브 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴록사머를 용매 액체에 용해시켜서 용액을 형성하는 단계 및 (b) 상기 용액을 냉각시켜서, 세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 형성하는 단계.

상기 공융 혼합물은 반고형 또는 액체의 형태일 수 있으며, 또한 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 적절한 용매 액체는 세레콕시브가 용해될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 세레콕시브 용해를 용이하게 하기 위해 열 및 교반을 이용할 수 있다.

또한, 용매 액체는 비용매 부분, 예컨대 물, 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 에틸 카프릴레이트, 프로필렌글리콜라우레이트, 디에틸 글리콜 모노에틸에테르, 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 트리에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 등의 보조용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게 상기 보조용매로는 폴리에틸렌글리콜을 사용할 수 있다. 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 경우, 본 발명에 따른 공융 혼합물을 연질 캡슐에 충전하기가 보다 용이한 장점이 있다.

본 발명에 따른 공융 혼합물의 제조는 상기 방법 또는 당업자에게 자명한 다른 방법에 따라 제조한 후, 추가로 제형화하지 않고 투여하거나 또는 단순히 물이나 기타 약학적으로 허용가능한 액체 중의 단순한 현탁액 상태로 투여할 수 있다.

또는, 본 발명에 따른 공융 혼합물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 추가로 제형화될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어, "부형제"는 세레콕시브의 전달을 위한 담체 또는 매체로서 사용되거나 약학 조성물에 첨가되어 취급성 또는 보관성을 향상시키거나, 투여 단위의 조성물을 경구 투여에 적합한 캡슐이나 정제 등의 물품으로 제조하기 용이하도록 하는 임의의 물질을 의미한다. 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제, 점착제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 방향제, 계면활성제 및 포접 화합물 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 계면활성제 또는 포접 화합물일 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "계면활성제"는 용액 속에서 계면에 흡착하여 그 표면장력을 감소시키는 물질을 의미한다. 상기 계면활성제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떤 계면활성제라도 사용될 수 있으며, 예컨대 트윈 80(tween 80), 스팬 80(span 80), 크레모포어 RH40(cremophore RH 40) 및 크레모포어 EL 중 어느 하나 이상일 수 있다.

본 발명에서 사용된 용어, "포접 화합물"은 어떤 화학종(호스트)이 형성하는 1~3차원의 분자규모 공간에 치수와 형상이 적합한 다른 화학종(게스트)이 수납(포접)되어 생기는 복합 화학종을 의미한다. 포접 화합물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떤 포접 화합물도 사용될 수 있으며, 예컨대 사이클로덱스트린일 수 있다.

본 발명의 공융 혼합물은 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 공융 혼합물은 난용성 약물인 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하여 공융 현상을 일으킴으로써, 용해도 및 생체이용률이 현저하게 증가된 세레콕시브를 제공하는 효과가 있다.

도 1은, 본 발명의 일 실험예에 따른 세레콕시브의 상변화 그래프이다.
도 2는, 본 발명의 일 실험예에 따른 세레콕시브의 PXRD 패턴 그래프이다.
도 3은, 본 발명의 일 실험예에 따른 첨가제 종류에 따른 용출 양상 그래프이다.
도 4는, 본 발명의 일 실험예에 따른 온도에 따른 점도 변화 그래프이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 7

하기 표 1에 나타난 바와 같은 조성으로, 세레콕시브 및 폴록사머 등을 혼합하여 공융 혼합물을 제조하고, 80℃로 중탕 또는 직접 가열하였다. 그 후, 혼합물을 교반하여 균질하게 섞은 후, 실온 또는 냉온에서 냉각하여 실시예 1 내지 6의 세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 제조하였다. 실시예 7의 경우, 세레콕시브, 폴록사머 및 트윈 80을 혼합하고 80℃로 중탕 또는 직접 가열한 후, 혼합물을 균질하게 교반하고 실온 또는 냉온에서 냉각한 후에, 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 세레콕시브-폴록사머 공융 혼합물을 제조하였다.

	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7
세레콕시브	100	100	100	100	100	100	100
폴록사머 407	150	150	150	150	150	150	150
폴리에틸렌글리콜 400	100						100
트윈 80		100					100
스판 80			100
크레모포어 EL				100
크레모포어 RH40					100
HP-β-CD						100
총 무게(mg)	350	350	350	350	350	350	450

비교예 1 내지 2

폴록사머를 포함하지 않고, 세레콕시브만을 단독으로 포함하는 경우 및 폴록사머의 함량에 따른 용출 양상을 비교하기 위하여, 하기 표 2의 조성으로 실시예 1 내지 7과 동일한 방법으로 혼합물을 제조하였다.

	비교예1	비교예2
세레콕시브	100	100
폴록사머 407		100
폴리에틸렌글리콜 400		100
트윈 80	200	100
스판 80
크레모포어 EL
크레모포어 RH40
HP-β-CD
총 무게(mg)	300	400

실험예 1: 세레콕시브의 비율에 따른 상변화 관찰

세레콕시브 : 폴록사머의 중량 비율을 0%에서 100%로 변화시키면서 DSC를 이용하여 상변화 분석을 실시하였다. 분석은 Exstar 600 (Seiko)를 사용하였으며, 0~200℃의 온도 범위에서 열분석을 실시하였다. 승온속도는 10℃/분으로 하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.

그 결과, 도 1에 나타나듯이, 세레콕시브와 폴록사머의 혼합물은 4가지 상을 나타내었다. 영역 Ι은 폴록사머와 세레콕시브가 모두 고체 상태이며, 영역 Ⅱ에서는 폴록사머가 고체, 세레콕시브가 액체 상태이고, 영역 Ⅲ에서는 폴록사머가 액체 상태, 세레콕시브가 고체 상태이고, 영역 Ⅳ에서는 폴록사머과 세레콕시브가 모두 액체 상태를 나타내었다. 이 중 특히, 세레콕시브가 40 중량% 정도로 포함된 경우, 용해도가 급증하는 공융점을 형성하는 것을 확인하였다. 이로써, 세레콕시브에 폴록사머를 첨가하게 되는 경우 공융 현상을 일으킴으로써, 용해도는 현저하게 높아지고 궁극적으로 상온에서도 액체 또는 반고형의 상태를 유지할 수 있는 것을 확인하였다.

실험예 2: 세레콕시브의 비율에 따른 PXRD 패턴

세레콕시브와 폴록사머의 중량 비율에 따른, 세레콕시브의 결정형 변화를 관찰하기 위하여 D8 focus (Bruker AXS)를 사용하여 PXRD 패턴을 측정하였다. 측정은 2-theta degree 3~40℃의 범위에서 하였으며, 1°/분의 속도로 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.

그 결과, 도 2에 나타나듯이, 세레콕시브의 중량 비율이 80%를 넘게 되거나, 20% 미만이 되는 경우(즉, 폴록사머의 중량 비율이 20% 미만이거나, 80% 이상이 되는 경우)에는 결정성이 현저하게 증가하였다. 또한, 세레콕시브에 대한 폴록사머의 중량비가 3:7 내지 6:4의 범위에서 결정성이 현저히 줄어들어 결정성이 거의 없는 상태가 되는 것을 알 수 있었다. 즉, 상기 중량 범위 내의 세레콕시브와 폴록사머를 사용하는 경우, 세레콕시브가 결정성이 거의 없는 상태로 변화하므로 용해도 및 생체 이용률이 개선되는 효과가 있는 것이다.

실험예 3: 첨가제에 따른 용출 양상

실시예 1 내지 6의 용출 양상을 확인하기 위하여 대한약전 용출 제2 법인 패들법을 사용하여 용출시험을 수행하였다. 대조예로는 시판중인 세레브렉스(한국화이자)를 사용하였다. 구체적으로, rpm 100, pH 1.2의 용액 900mL에서 용출 시험을 수행하였다. 분석은 HPLC-UV를 사용하여 용출 양상을 분석하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.

그 결과, 대조예로 사용한 세레브렉스는 30분 후에도 용출이 거의 이루어지지 않는 것을 확인하였다. 반면 본 발명에 따른 실시예 1 내지 5의 경우, 시험시작 30분 후, 최소 20%에서 최대 70%나 용출이 되는 것을 확인할 수 있었다. 이로써, 세레콕시브에 폴록사머를 첨가한 경우, 용출율이 현저하게 개선되는 것을 확인하였다.

실험예 4: 온도에 따른 점도 변화

온도에 따른 점도 변화를 알아보기 위하여 실시예 2 및 7을 사용하여 점도를 측정하였다. 구체적으로, DVⅡ + viscometer (Brookfield) 에 #63 스핀들을 장착하여 12 rpm의 속도로 점도를 측정하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.

그 결과, 도 4에 나타나듯이 실시예 2 및 7의 공융혼합물은 모두 온도가 증가함에 따라서, 점도가 현저하게 감소하는 것을 확인하였다.

Claims (1)

1. 세레콕시브(celecoxib) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 폴록사머를 포함하고 열용융에 의해 제조되는 공융 혼합물.

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