KR20180012277A - 통증 치료를 위한 셀레콕시브 경구용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 셀레콕시브 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 안정한 경구용 액상 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 조성물에 존재하는 셀레콕시브는 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 적어도 50 rpm의 속도에서의 60분 동안 교반하에, 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 처리될 때 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 본 발명은 또한 상기 셀레콕시브 조성물의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2015년 5월 28일자로 출원된 인도 특허출원 제 2682/CHE/2015 호 및 2015년 12월 10일자로 출원된 6614/CHE/2015 호의 우선권을 주장하며, 이들의 전체 기재 내용은 본 명세서에 참고로 인용되었다.
비스테로이드계 항염증제(NSAID)는 일반적으로 급성 통증, 염증성 통증, 내장 통증(visceral pain), 돌발 통증(breakthrough pain), 통각 통증(nociceptive pain), 신경 통증, 생리통, 수술후 통증, 급성 산후통증, 골관절염의 수술후 통증 관리 만성 통증, 류마티스성 관절염 및 기타 질병 및 원인으로 인한 통증을 치료하는 데 사용된다.
셀레콕시브는 미국에서 CELEBREX®라는 상표명으로 경구용 캡슐로서 승인되어 골관절염, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 급성 통증, 만성 통증, 원발성 월경통 및 가족성 대장 용종증의 치료에 사용된다. 이는 50mg, 100mg, 200mg 및 400mg의 투여강도로 제공된다.
셀레콕시브는 Searle에게 특허된 미국특허 제 5,466,823 호에서, 1,5-디아릴피라졸류 및 그의 염, 그리고 이들 화합물의 제조 방법과 함께 기술되어 있다.
셀레콕시브는 화학명칭으로 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드로 지칭되고, 디아릴-치환된 피라졸이다. 실험식은 C17H14F3N3O2S이고, 분자량은 381.38이며, 화학식 구조는 다음과 같다:
미국특허 제 5,466,823 호는 정제 및 캡슐과 같은 경구 전달 가능한 투여 형태를 비롯하여 1,5-디아릴 피라졸의 투여를 위한 제제에 대해 일반적으로 언급하고 있다.
미국특허 제 5,760,068 호는 시클로옥시게나제-2의 선택적 억제제이며 류마티스성 관절염 및 골관절염과 관련된 병리학적 상태를 다른 증상 및 질환 중에서 치료하기 위해 투여될 수 있는 셀레콕시브를 포함하는 일종의 1,5-디아릴 피라졸 화합물을 기술하고 있다.
셀레콕시브는 생물약제 분류 체계의 II류에 속하는 소수성의 고투과성 약물이다. 셀레콕시브는 물에 근본적으로 용해되지 않는 중성 분자로서 흡수의 변동성이 높기 때문에 경구투여후 생체이용률이 제한적이다. 또한 전신대사(pre-systemic) 작용을 한다.
셀레콕시브는 pH <9에서 pH가 독립적인 5℃ 내지 40℃에서 약 5㎍/ml의 수용해도를 갖는다. 셀레콕시브는 캡슐 형태와 같이 경구투여시 위장관에서의 빠른 흡수를 위해 쉽게 용해 및 분산되지 않는다. 경구투여는 원하는 약리 작용의 지연된 발현(onset)과 관련이 있다. 경구투여시, 셀레콕시브는 최대 혈장 농도에 도달하는데 약 3.0시간이 걸리므로 투여 후 작용 발현이 지연되는 것으로 알려져 있다. 또한, 음식 섭취가 약물 흡수에 영향을 미친다. 그러나 편두통, 외과적 통증, 외상(trauma), 신장 결석으로 인한 통증, 및 관절염과 같은 급성 통증은 즉각적이고도 빠른 통증 완화가 요구된다.
따라서, 신속한 통증 완화를 제공하기 위해 위장관에서의 빠른 흡수를 위해 용이하게 용해/분산될 수 있는 셀레콕시브 또는 이의 약학적 염을 위한 조성물을 개발할 필요성이 오래전부터 있었다.
발명의 요약
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬(medium chain) 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 60분에서 측정했을 때, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 절식상태 모의 위액 (Fast State-Simulated Gastric Fluid, FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 (SOLUPLUS®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉(pluronics), 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 침전 억제제가 근본적으로 없다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제는 폴리에톡실화된 피마자유 (KOLLIPHOR EL®로 입수 가능), 라우릴 매크로골글리세리드 (GELUCIRE® 44/14로 입수 가능), 또는 그의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드는 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트 (CAPTEX® 300으로 입수 가능), 글리세릴 모노카프릴레이트 (CAPMUL® MCM C8로 입수 가능) 또는 그의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 극성 용매는 프로필렌 글리콜, 분자량이 400∼1,000인 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, C2-C8 모노- 및 폴리-알코올 (예: 에탄올), 선형 또는 분지형 C7-C18 알코올, 물 및 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량의 셀레콕시브는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 셀레콕시브를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제 대 셀레콕시브의 중량비는 약 4.0:1.0 내지 약 20:1.0으로 다양하다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 극성 용매는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제 대 적어도 하나의 극성 용매의 중량비는 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00으로 다양하다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 250ml의 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 시험하였을 때, 500nm 이하의 평균 오일 액적(droplet) 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 40%의 투과율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 40% 적다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 약 240mg이다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 55% 적다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 약 180mg이다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 70% 적다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 약 120mg이다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시, 다음의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
8분 이하의 Tlag.
일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 하기 성분 a) 내지 d)를 포함한다:
a) 치료 유효량의 셀레콕시브;
b) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제;
c) 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%; 및
d) 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 약 42 w/w%.
여기서, 용해화제 및 극성 용매는 약 0.60:1 내지 약 1.8:1의 비로 존재하고, 그리고 상기 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도 및 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 약 100 mg 내지 250 mg의 셀레콕시브, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 및 적어도 하나의 극성 용매를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 50 rpm 및 37℃에서 싱커가 구비된 USP 2형 장치에서 시험했을 때 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 0.01N HC1 900 ml에서, a) 10분의 기간에 셀레콕시브를 약 70% 이상 방출하거나; 또는 b) 15분의 기간에 셀레콕시브의 약 80% 이상을 방출한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 (SOLUPLUS®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 침전 억제제가 근본적으로 없다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제는 폴리에톡실화된 피마자유 (KOLLIPHOR EL®로 입수 가능), 라우릴 매크로골글리세리드 (GELUCIRE® 44/14로 입수 가능), 또는 그의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드는 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트 (CAPTEX® 300으로 입수 가능), 글리세릴 모노카프릴레이트 (CAPMUL® MCM C8로 입수 가능) 또는 그의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 극성 용매는 프로필렌 글리콜, 분자량이 400 내지 1,000인 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, C2-C8 모노- 및 폴리-알코올 (예: 에탄올), 선형 또는 분지형 C7-C18 알코올, 물 및 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량의 셀레콕시브는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 셀레콕시브를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제 대 셀레콕시브의 중량비는 약 4.0:1.0 내지 약 20:1.0으로 다양하다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 극성 용매는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제 대 적어도 하나의 극성 용매의 중량비는 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00으로 다양하다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 250ml의 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 시험하였을 때, 500nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 40%의 투과율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 40% 적다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 약 240mg이다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 55% 적다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 약 180mg이다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 70% 적다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 약 120mg이다.
일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시, 다음의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
8분 이하의 Tlag.
일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 하기 성분 a) 내지 d)를 포함한다:
a) 치료 유효량의 셀레콕시브;
b) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제;
c) 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%; 및
d) 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 약 42 w/w%,
여기서, 용해화제 및 극성 용매는 약 0.60:1 내지 약 1.8:1의 비로 존재하고, 그리고 상기 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도 및 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는, 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제 약 35 내지 약 45 w/w%, 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 약 42 w/w%, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 근본적으로 침전 억제제가 없는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 통증은 편두통과 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량의 셀레콕시브는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여한 후 2시간 이내에 환자에게 통증을 없애기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량의 셀레콕시브는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여한 후 2시간 내에 환자에게 부분적 통증을 완화하기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면 치료받는 환자의 적어도 25%에서 2시간에 통증이 없다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면 치료받는 환자의 적어도 45%에서 2시간에 부분적으로 통증을 완화한다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 통증이 없는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 속임약(placebo)으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 40%이다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 부분적으로 통증이 완화되는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 속임약으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%이다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 통증이 없는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 시판되는 편두통 치료제, 이를테면 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%이다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 통증이 부분적으로 완화되는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 시판되는 편두통 치료제, 이를테면 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 본 명세서의 전반에 걸친 실시형태 중 어느 하나에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물에 있어서 환자의 통증을 치료하기 위한 그의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 약 25 w/w% 내지 약 42 w/w%, 및 약학적으로 허용되는 적어도 하나의 부형제를 포함하는 데, 여기서 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 근본적으로 침전 억제제가 없다. 일부 실시형태에서, 통증은 편두통과 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량의 셀레콕시브는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여한 후 2시간 이내에 환자에게 통증을 없애기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량의 셀레콕시브는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여한 후 2시간 내에 환자에게 부분적으로 통증을 완화하기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 치료받는 환자의 적어도 25%에서 2시간에 통증이 없다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 치료받는 환자의 적어도 45%에서 2시간에 부분적으로 통증을 완화한다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 통증이 없는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 속임약으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 40%이다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 부분적으로 통증이 완화되는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 속임약으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%이다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 통증이 없는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 시판되는 편두통 치료제, 이를테면 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%이다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 통증이 부분적으로 완화되는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 시판되는 편두통 치료제, 이를테면 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는, i) 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드; 및 ii) 에탄올과 글리세린의 혼합물을 갖는 극성 용매를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하는 데; 여기서 조성물은 도 1에 도시된 바와 같이 상 다이어그램(phase diagram)의 음영 영역 내에 있고, 안정한 조성물의 경계는 6개의 점 (a, b, c, d, e 및 f) 내의 연결선 사이의 영역 또는 음영 영역으로 한정되며, 상기 조성물은 약 1% 내지 약 80 w/w%의 셀레콕시브를 포함하고, 기본 조성물:에탄올:글리세린의 중량% 비가 a에 대해서 0.200:0.024:0.712, b에 대해서 0.200:0.376:0.360, c에 대해서 0.200:0.400:0.336, d에 대해서 0.536:0.400:0.000, e에 대해서 0.900:0.036:0.00, 그리고 f에 대해서 0.900:0.00:0.036에 상당한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 60분에서 측정했을 때, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 (SOLUPLUS®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 침전 억제제가 근본적으로 없다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제는 폴리에톡실화된 피마자유 (KOLLIPHOR EL®로 입수 가능), 라우릴 매크로골글리세리드 (GELUCIRE® 44/14로 입수 가능), 또는 그의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드는 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트 (CAPTEX® 300으로 입수 가능), 글리세릴 모노카프릴레이트 (CAPMUL® MCM C8로 입수 가능) 또는 그의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 극성 용매는 프로필렌 글리콜, 분자량이 400 내지 1,000인 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, C2-C8 모노- 및 폴리-알코올 (예: 에탄올), 선형 또는 분지형 C7-C18 알코올, 물 및 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 유효량의 셀레콕시브는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 셀레콕시브를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제 대 셀레콕시브의 중량비는 약 4.0:1.0 내지 약 20:1.0으로 다양하다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 극성 용매는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 용해화제 대 적어도 하나의 극성 용매의 중량비는 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00으로 다양하다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 250ml의 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 시험하였을 때, 500nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 40%의 투과율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 40% 적다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 약 240mg이다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 55% 적다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 약 180mg이다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 70% 적다. 일부 실시형태에서, 셀레콕시브의 치료 유효량은 약 120mg이다. 일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시, 다음의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
8분 이하의 Tlag.
일부 실시형태에서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 하기 성분 a) 내지 d)를 포함한다:
a) 치료 유효량의 셀레콕시브;
b) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제;
c) 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%; 및
d) 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 약 42 w/w%,
여기서, 용해화제 및 극성 용매는 약 0.60:1 내지 약 1.8:1의 비로 존재하고, 그리고 상기 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도 및 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
도 1은 삼원(ternary) 상 다이어그램을 도시한다. 음영 영역은 "안정한 조성물 영역 A"이며, 점 (a, b, c, d, e 및 f) 사이에 선을 연결하여 형성된다.
도 2는 삼원 상 다이어그램을 도시한다. 음영 영역은 "안정한 조성물 영역 B"이며, 점 (a, b, c, d, e 및 f) 사이에 선을 연결하여 형성된다.
도 3은 삼원 상 다이어그램을 도시한다. 음영 영역은 "안정된 조성물 영역 C"이며, 점 (a, b, c, d, e, f, g 및 h) 사이의 선을 연결하여 형성된다.
도 4는 VIOXX 25, VIOXX 50 및 CAMBIA 50과 비교하여 셀레콕시브 (치료-1) 120mg을 갖는 실시예 3의 결과로서, 2시간에서 통증 없는 환자의 비율(%)을 나타낸다.
도 5는 VIOXX 25, VIOXX 50 및 CAMBIA 50과 비교하여 셀레콕시브(치료-1) 120mg을 갖는 실시예 3의 결과로서, 2시간에서 통증이 완화된 환자의 비율(%)을 나타낸다.
도 2는 삼원 상 다이어그램을 도시한다. 음영 영역은 "안정한 조성물 영역 B"이며, 점 (a, b, c, d, e 및 f) 사이에 선을 연결하여 형성된다.
도 3은 삼원 상 다이어그램을 도시한다. 음영 영역은 "안정된 조성물 영역 C"이며, 점 (a, b, c, d, e, f, g 및 h) 사이의 선을 연결하여 형성된다.
도 4는 VIOXX 25, VIOXX 50 및 CAMBIA 50과 비교하여 셀레콕시브 (치료-1) 120mg을 갖는 실시예 3의 결과로서, 2시간에서 통증 없는 환자의 비율(%)을 나타낸다.
도 5는 VIOXX 25, VIOXX 50 및 CAMBIA 50과 비교하여 셀레콕시브(치료-1) 120mg을 갖는 실시예 3의 결과로서, 2시간에서 통증이 완화된 환자의 비율(%)을 나타낸다.
용어 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "포함하는(comprising)"은 "개방형(open-ended)"이며, 열거된 요소, 또는 구조 또는 기능에서의 그 균등물, 및 열거되지 않은 임의의 다른 요소 또는 요소를 의미한다. "갖는(having)" 및 "포함하는(including)"이라는 용어는 문맥상 다르게 제시하지 않는 한 개방형으로 해석되어야한다. 본 명세서에 인용된 모든 범위는 두 값 사이의 "범위"를 갖는 끝점을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "a" 및 "the"는 필요에 따라 단수 또는 명시적으로 언급된 바와 같이 복수형을 포함하는 의미이다. 예를 들면, "하나의 부형제"에 대한 언급은 그러한 부형제 중 적어도 하나에 대한 언급을 포함하고, "그 담체"에 대한 언급은 적어도 하나의 담체에 대한 언급을 포함한다.
'약', '까지', '일반적으로', '실질적으로'등과 같은 용어는 용어 또는 값이 절대치가 아닌 용어 또는 값을 변경하는 것으로 해석되어야한다. 이러한 용어는 상황 및 이들 용어가 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 변경되는 용어에 의해 한정될 것이다. 여기에는 예상된 실험적 오류, 기술적 오류, 및 주어진 실험, 기술 또는 가치를 측정하는 데 사용된 기구적 오류의 최소한의 정도를 포함된다, "약"이라는 용어는 주어진 값이 종단점의 "조금 위"또는 "조금 아래"일 수 있다는 것을 제공함으로써 수치 범위 종단점에 유연성을 제공하는 데 사용된다. 본 명세서에 기재된 "약"이라는 용어는 명시된 값의 약간의 변동을 의미하며, 바람직하게는 지정된 값의 10% 이내이다. 그럼에도 불구하고, "약"이라는 용어는, 예를 들면 이용된 실험 기술에 따라 달라지는 변경된 값에 대해 더 높은 허용 오차를 의미할 수 있다. 상기 특정 값의 변경은 당업자가 이해할 수 있으며 본 발명의 범위 내에 있다. 예로서, "약 1 내지 약 5"의 수치 범위는 약 1 내지 약 5의 명시적으로 인용된 값뿐만 아니라 지시된 범위 내의 개별 값 및 하위 범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이 수치 범위에는 2, 3, 4와 같은 개별 값과 1∼3, 2∼4 및 3∼5 등의 하위 범위뿐만 아니라 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 개별적으로 포함한다. 이 원리는 최소값 또는 최대값으로 하나의 수치만을 나타내는 범위에 적용된다.
본 명에서에 기재된 바와 같이, 특정 화합물 또는 조성물 또는 부형제를 "함유하지 않음" 또는 "근본적으로 함유하지 않음"이라는 표현은 언급된 화합물 또는 조성물 또는 부형제의 어떠한 것도 별도로 첨가된 부분이 없다는 것을 의미한다. "함유하지 않는다" 또는 "근본적으로 없다"는 표현은 함량이 조성물에 어떠한 기능적 가치도 부여하지 않는 특정 화합물 또는 조성물 또는 부형제가 1 w/w% 미만이라는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 "셀레콕시브"는 기본 형태뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용되는 염, 착물, 다형체, 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용된 셀레콕시브의 고체 상태 형태는 중요하지 않다. 예를 들면, 셀레콕시브는 비정질 또는 결정질일 수 있다.
본 명세서에 기재된 "약학적으로 허용되는 염"이란 표현은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 당업계에 공지된 바와 같이 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하는 데 적합한 염을 포함한다. 염은 본 발명에 따른 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 기능을 갖는 약학적 활성 물질을 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 약물의 "유효량" 또는 "치료 유효량"이란 표현은 약물이 효과적이라고 알려진 상태를 치료할 때 치료 결과를 얻기 위해 비독성이지만 충분한 양의 약물을 의미한다. 이 경우, 유효량은 적어도 환자의 통증 인식을 최소한으로 감소시키기 위해 무통증의 측정을 제공할 필요가 있는 환자에서 통증을 치료하기에 충분한 셀레콕시브의 양이다.
"액상 조성물"이란 용어는 경구투여 전에 수성 또는 적합한 매질과 추가로 혼합하거나 함께 혼합하지 않고 섭취되는 액체 조성물을 의미한다.
본 명세서에 기재된 "안정한 조성물(들)"이란 용어는 pH 2.0, 37±0.5℃의 온도에서 적어도 60분 동안 50 rpm의 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는 조성물을 지칭한다. 또한, "안정한 조성물(들)"이란 용어는 40℃ 및 75% RH (상대 습도) 또는 25℃ 및 60% RH (상대 습도)에서 안정성 평가를 받고 실질적으로 불순물이 없는 조성물 또는 5% 이하의 불순물을 함유하거나 US FDA와 같은 규제 기관이 허용하는 불순물 수준을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 용어 "침전 억제제"란 환자에게 경구투여되었을 때, 또는 pH 2.0, 37℃에서 교반하에 모의 위액, 예를 들면, 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 시험했을 때 셀레콕시브의 침전을 방지하는 약학적으로 허용되는 부형제를 지칭한다. 침전 억제제의 예로는 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 (SOLUPLUS®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 그리고 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한 셀룰로오스 중합체가 있다. 침전을 억제하는 비 셀룰로오스성 중합체가 또한 가능한 침전 억제제 중에 포함될 수 있다.
본 명세서에 기재된 용어 "절식상태 모의 위액(FaSSGF)"이란 표현은 경구투여용 약물 제제의 안정성 (또는 용해도 또는 적합성)의 평가를 위해 절식상태의 위액의 환경을 시뮬레이션하는데 사용되는 시험관 내 분석의 표준을 지칭한다. FaSSG의 조성은 NaOH/HCl로 pH가 조정되고, 0.05% SLS를 갖는 0.1N HCl이다.
본 명세서에 기재된 "종래의 셀레콕시브 경구용 조성물" 또는 "통상적인 조성물"은 미국 G.D. Searle LLC에 의해 상표 CELEBREX®로 시판되는 경구용 셀레콕시브 캡슐 또는 이의 약학적 균등물 또는 치료학적 균등물; 또는 그의 치료 균등물 또는 치료 균등성 평가(Therapeutic Equivalence Evaluations, 34 판)에 따라 승인된 의약품에 대해 미국 FDA에 의해 AB 등급으로 지정된 후에 승인된 약물; 또는 그러한 제품에 생물학적 균등성을 확립하여 미국 의약품 허가 신청서 (ANDA) 제출을 통해 미국 FDA의 마케팅 승인을 얻은 약물에 대해 미국 FDA가 AB 등급을 부여한 약물을 의미한다. 일부 실시형태에서, CELEBREX®는 미국 FDA가 승인한 치료학적 또는 약학적 균등물을 포함한다. CELEBREX®는 미국 뉴욕주 10017에 소재하는 G.D.Searle LLC (뉴욕 화이자 지사)의 등록상표이다. 일부 다른 실시형태에서, "종래의 셀레콕시브 경구용 조성물" 또는 "통상적인 조성물"이란 표현은 인도의 아흐메다바드의 지두수 타워, 지두스 카딜라의 상표 ZYCEL®으로 시판되는 경구용 셀레콕시브 캡슐을 또한 의미한다. CELEBREX®는 50mg, 100mg, 200mg 및 400mg의 셀레콕시브가 들어있는 경구용 캡슐로 시판되고 있다. ZYCEL®은 100mg과 200mg의 셀레콕시브가 들어있는 경구용 캡슐로 시판되고 있다.
본 명세서에 기재된 용어 "통증"은 급성 통증, 편두통, 군집성 두통, 신경병증 통증, 수술후 통증, 만성 요통, 포진 신경통, 환상 사지 통증, 중심 통증, 치아 통증, 신경병증성 통증, 아편유사제성(opioid-resistant) 통증, 내장 통증, 외과 통증, 뼈손상 통증, 출산 통증, 햇빛 통증을 포함한 화상 통증, 산후 통증, 협심증 통증, 및 방광염을 포함하는 비뇨생식기 관련 통증, 관절염 통증, 염증, 골관절염, 청소년 류마티스 관절염, 강직성 척추염 및 원발성 월경곤란증을 포함하여 본 명세서에서 언급된 통증을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 "치료하는"이란 용어는 신체 상태 및/또는 정신 상태의 치료 및/또는 예방 또는 일단 그러한 증상의 특징적인 증상의 확립 또는 완화가 발생하면 전개된 상태의 개선 또는 제거를 포함하는 의미이다.
본 명세서에 기재된 용어 "포유 동물"은 포유류의 더 높은 척추 동물의 등급을 지칭한다. "포유류"란 용어는 인간을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
안정한 경구용 액상 약학적 조성물
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다
특정 이론에 구애받지 않고, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 예를 들면 환자에게 경구투여될 때 개선된 용해화 특성을 나타낼 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 모의 위액 (GSF)에서 장시간 동안 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 90분, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 또는 그 이상 동안 모의 위액 (GSF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 장기간 동안의 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 90분, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 또는 그 이상 동안 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 낮은 pH 환경에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 pH 1.0∼6.0에서 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 90분, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 또는 그 이상 동안 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 pH 1.0∼5.0에서 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 90분, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 또는 그 이상 동안 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 pH 1.0∼4.0에서 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 90분, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 또는 그 이상 동안 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 pH 1.0∼3.0에서 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 90분, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 또는 그 이상 동안 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 pH 2.0∼3.0에서 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 90분, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 또는 그 이상 동안 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다. 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 pH 2.0에서 적어도 10분, 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 90분, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 또는 그 이상 동안 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다.
어떠한 특정 이론에도 구애받지 않고, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 근본적으로 어떠한 침전 억제제도 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 어떠한 침전 억제제도 전혀 없다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 (SOLUPLUS®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한 셀룰로오스 중합체, 및 비-셀룰로오스계 중합체를 포함하는 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, pH 2.0, 온도 37±0.5℃, 속도 50 rpm의 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF) 250ml에서 시험될 때 평균 액적의 크기 500 nm 이하를 갖는 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 또는 240분 시점에서 측정한 경우, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 용해 매질 또는 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는 치료 유효량의 셀레콕시브를 포함하는 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공하고 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 또는 240분 시점에서 측정한 경우, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는 치료 유효량의 셀레콕시브를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하고 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 또는 240분 시점에서 측정한 경우, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공하고 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 또는 240분 시점에서 측정한 경우, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하고 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
본 발명의 경구용 약학적 셀레콕시브 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 액상 혼합물의 형태로 제제화될 수 있다.
중간사슬 글리세리드
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드를 추가로 포함한다. 본 발명에서 사용되는 중간사슬 글리세리드는 중간사슬 모노-글리세리드, 중간사슬 바이-글리세리드 및/또는 중간사슬 트리글리세리드(MCT)를 지칭할 수 있다. MCT는 지방산이 6∼12개의 탄소 원자가 있는 지방족 꼬리를 가진 트리글리세리드이다. MCT는 글리세롤 골격과 3개의 지방산으로 구성된다. MCT의 경우, 글리세롤에 부착된 지방산 사슬의 2개 또는 3개가 길이에 있어서 중간사슬이다. 예시적인 중간사슬 지방산은 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산 등을 포함한다. MCT와 같은 중간사슬 글리세리드는 환자에게 경구투여되는 경우, 모의 위액, 예를 들면, 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용해도를 개선할 수 있다.
상기 중간사슬 글리세리드는 다양한 농도로 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은, 조성물의 총 중량을 기준으로, 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량, 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 중량%의 중간사슬 글리세리드를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은, 조성물의 총 중량 기준으로, 약 5 중량% 내지 약 75 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 65 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 55 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 적어도 하나의 중간사슬 모노- 또는 디- 또는 트리-글리세리드 또는 그의 혼합물을 갖는 중간사슬을 추가로 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 중간사슬 모노- 또는 디- 또는 트리-글리세리드 (MCT)의 적합한 예는 당 업계에 잘 알려져 있다. 중간사슬 모노- 또는 디- 또는 트리-글리세리드 (MCT)의 비제한적인 예는 짝수 및 홀수 지방산, 예컨대 C4 (부티르산, 부탄산), C5 (발레르산), C6 (카프로산, 헥산산), C7 (헵탄 산), C8 (카프릴산, 옥탄산), C9 (펠라르곤산), C10 (카프르산, 데칸산), C11 (운데카노산) 또는 C12 (라우르산, 도데칸산); 및 글리세롤과의 짝수 및 홀수 지방산 (2∼12개의 탄소 원자 함유) 에스테르, 예컨대 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 디-카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 헵타노에이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, Capmul MCM® 상표로 시판되는 중간사슬 모노- 및 디글리세리드, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 디카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트, PEG-8 카프릴/카프르 글리세리드가 있다. 또한, 중간사슬 글리세리드 성분은 버터 지방, 대두유, 코코넛 유 등으로부터 얻어지는 것과 같은 자연 발생 모노- 또는 디- 또는 트리-글리세리드 함유 조성물일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 라우로일 매크로글리세리드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트 또는 그의 혼합물의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드를 포함한다.
다르게는, 상기 글리세리드 성분은 적어도 하나의 공업적으로 제조된 글리세리드 또는 자연 발생 및 공업적으로 제조된 글리세리드의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 글리세리드는 카프릴 카프로일 매크로골-8 글리세리드와 같은 C4 내지 C12 사슬 지방산의 에스테르 교환 반응에 의해 제조될 수 있다.
극성 용매
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 하나의 극성 용매를 추가로 포함한다. 어떠한 특정 이론에 구애받지 않고, 본 발명에 따라 셀레콕시브의 조성물에 극성 용매를 첨가하는 것은 추가로 침전시간의 개시를 지연시키는 데 도움을 준다. 일부 실시형태에서, 침전 개시는 실질적으로 극성 용매가 없는 셀레콕시브의 조성물과 비교하여 적어도 약 1∼10시간 지연된다. 일부 실시형태에서, 극성 용매는 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 그 이상의 시간 동안 침전시간의 개시를 지연시킬 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 극성 용매의 적합한 예는 프로필렌 글리콜, 400 내지 1,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, C2 내지 C8 모노- 및 폴리-알코올, 예컨대 에탄올 등, 선형 또는 분지형 C7 내지 C18 알코올, 물 및 이들의 임의의 조합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것들이다.
극성 용매는 다양한 농도로 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은, 조성물의 총 중량 기준으로, 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 60%, 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량%, 또는 상기 값의 어떠한 2개 사이에 있는 중량%의 극성 용매를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 극성 용매를 약 20 중량% 내지 약 80 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
용해화제
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양성이온성 계면 활성제 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용해화제를 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 용해화제(들)의 적합한 예로는 다음과 같은 것들이 있으나 이들에 한정되지는 않는다: 라우르산, 올레산 및 스테아르산의 에스테르와 같은 폴리에톡실레이트화 지방산, PEG-20 디라우레이트와 같은 PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노- 및 디-에스테르 혼합물, PEG-35 피마자유, 폴리옥시 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가된 피마자유 등의 알코올-오일 에스테르 교환 생성물, 폴리글리세릴 올레에이트 등과 같은 폴리글리세리드 지방산, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 등의 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤 등의 올레산 에스테르와 같은 프로필렌 글리콜 에스테르-글리세롤 에스테르의 혼합물, PEG-24 콜레스테롤 에테르 등의 스테롤 및 스테롤 유도체, PEG-20 소르비탄 모노라우레이트 등의 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, PEG-3 올레일 에테르 등의 폴리에틸렌 글리콜알킬 에테르, 수크로스 모노팔미테이트 등의 당 에스테르, 옥톡시놀-1 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜 알킬페놀, 소르비탄 모노라우레이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르, 올레산에틸 등의 저급 알코올 지방산 에스테르, 지방산 염 및 담즙 염을 포함하는 음이온성 계면 활성제.
추가의 예시적인 용해화제는 다음과 같은 것들이 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다: 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리글리세린 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌글리세리드; 폴리옥시에틸렌 식물성 오일; 폴리옥시에틸렌 수소첨가된 식물성 오일, 알킬 글루코시드; 알킬 말토시드; 알킬 티오 글루코시드; 나트륨 올레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우릴 사르코시네이트, 나트륨 디옥틸 설포숙시네이트, 나트륨 콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트를 포함하는 라우릴 매크로골글리세리드 이온성 계면 활성제; Gelucire® 44/14 등.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레이트, 매크로골글리세롤 리시놀레이트 Ph.Eur., 폴리옥실 35 피마자유, 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드, 라우로일 매크로골-32 글리세리드, 폴리옥실 40 수소첨가된 피마자유, 폴리옥시 35 피마자유, PEG-40 수소첨가된 피마자유 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용해화제를 포함한다.
적어도 하나의 용해화제는 본 발명에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물 중에 다양한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은, 조성물의 총 중량 기준으로, 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량% 또는 상기 값 중 임의의 2개 사이의 백분율의 용해화제를 적어도 하나 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은, 조성물의 총 중량 기준으로, 약 10 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 40 중량%의 양으로 적어도 하나의 용해화제를 포함한다.
상기 실시형태의 특정 양태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 중량비로 포함한다.
상기 실시형태의 다른 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제 및 적어도 하나의 극성 용매를 포함하는 셀레콕시브의 안정한 액상 경구용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 중량비로 포함한다.
상기 실시형태의 특정 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 셀레콕시브의 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 중량비로 포함한다.
상기 실시형태의 한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 조성물의 총 중량 기준으로 셀레콕시브 약 1 중량% 내지 약 80 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 셀레콕시브의 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 용해화제 및 셀레콕시브를 약 4.0:1.0 내지 약 20:1.0의 중량비로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 약 2.0:1.0 내지 약 20:1.0의 중량비로 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 셀레콕시브를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 약 2.0:1.0 내지 약 10.0:1.0의 중량비의 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 셀레콕시브를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 적어도 하나의 용해화제 및 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드를 약 0.05:1.0 내지 약 20:1.0의 비율로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 적어도 하나의 용해화제 및 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드를 약 0.05:1.0 내지 약 10.0:1.0의 비율로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 적어도 하나의 용해화제 및 셀레콕시브를 약 4.0:1.0 내지 약 20:1.0의 중량비로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 성분 a 내지 d를 포함하는 셀레콕시브의 약학적 조성물을 제공한다:
a. 치료 유효량의 셀로콕시브;
b. 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%;
c. 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 42 w/w%; 및
d. 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제,
상기 용해화제 및 극성 용매는 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비율로 존재하며, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃, 50 rpm의 속도에서 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다.
개선된 약동학적 파라미터
본 발명에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 다양한 약동학적 파라미터를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 AUC(0-15분), AUC(0-30분), AUC(0-1시간), AUC(0-2시간), AUC(0-t), AUC(0-∞), Tlag, Tmax 등과 같은 종래의 셀레콕시브 경구용 조성물에 비해 개선된 약동학적 파라미터를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은, 절식상태의 환자에게 경구투여할 시, 60분 이하, 30분 이하, 20분 이하, 10분 이하, 8분 이하, 6분 이하, 5분 이하, 4분 이하, 3분 이하, 2분 이하, 1분 이하, 또는 그 이하의 Tlag를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 절식 조건 하에서 환자에게 경구투여할 시, 약 120분 미만, 약 90분 미만, 약 80분 미만, 약 70분 미만, 약 60분 미만, 약 50분 미만, 약 40분 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 또는 그 미만의 Tmax를 제공한다. 일부 실시형태에서, 절식상태의 환자에게 경구투여시, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 약 1 ng.h/mL, 적어도 약 2 ng.h/mL, 적어도 약 5 ng.h/mL, 적어도 약 10 ng.h/mL, 적어도 약 20 ng.h/mL, 적어도 약 30 ng.h/mL, 적어도 약 40 ng.h/mL, 적어도 약 50 ng.h/mL, 적어도 약 100 ng.h/mL, 적어도 200 ng.h/mL, 또는 상기 값들 중 어떠한 2개 사이의 범위의 AUC(0-15분) 를 제공한다. 일부 실시형태에서, 절식상태의 환자에게 경구투여시, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 약 10 ng.h/mL, 적어도 약 20 ng.h/mL, 적어도 약 30 ng.h/mL, 적어도 약 40 ng.h/mL, 적어도 약 50 ng.h/mL, 적어도 약 60 ng.h/mL, 적어도 약 70 ng.h/mL, 적어도 약 80 ng.h/mL, 적어도 약 90 ng.h/mL, 적어도 약 100 ng.h/mL, 적어도 약 200 ng.h/mL, 적어도 약 500 ng.h/mL, 또는 그 이상, 또는 상기 값들 중 어떠한 2개 사이의 범위의 AUC(0-30분) 를 제공한다. 일부 실시형태에서, 절식상태의 환자에게 경구투여시, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 약 100 ng.h/mL, 적어도 약 200 ng.h/mL, 적어도 약 300 ng.h/mL, 적어도 약 400 ng.h/mL, 적어도 약 500 ng.h/mL, 적어도 약 600 ng.h/mL, 적어도 약 700 ng.h/mL, 적어도 약 800 ng.h/mL, 적어도 약 900 ng.h/mL, 적어도 약 1,000 ng.h/mL, 적어도 약 1,500 ng.h/mL, 적어도 약 2,000 ng.h/mL, 적어도 약 3,000 ng.h/mL, 적어도 약 4,000 ng.h/mL, 또는 그 이상, 또는 상기 값들 중 어떠한 2개 사이의 범위의 AUC(0-1시간) 를 제공한다. 일부 실시형태에서, 절식상태의 환자에게 경구투여시, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 약 500 ng.h/mL, 적어도 약 600 ng.h/mL, 적어도 약 700 ng.h/mL, 적어도 약 800 ng.h/mL, 적어도 약 900 ng.h/mL, 적어도 약 1,000 ng.h/mL, 적어도 약 1,500 ng.h/mL, 적어도 약 2,000 ng.h/mL, 적어도 약 3,000 ng.h/mL, 적어도 약 4,000 ng.h/mL, 적어도 약 5,000 ng.h/mL, 적어도 약 6,000 ng.h/mL, 적어도 약 7,000 ng.h/mL, 적어도 약 8,000 ng.h/mL, 또는 그 이상, 또는 상기 값들 중 어떠한 2개 사이의 범위의 AUC(0-2시간) 를 제공한다. 일부 실시형태에서, 절식상태의 환자에게 경구투여시, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 약 500 ng.h/mL, 적어도 약 600 ng.h/mL, 적어도 약 700 ng.h/mL, 적어도 약 800 ng.h/mL, 적어도 약 900 ng.h/mL, 적어도 약 1,000 ng.h/mL, 적어도 약 1,500 ng.h/mL, 적어도 약 2,000 ng.h/mL, 적어도 약 3,000 ng.h/mL, 적어도 약 4,000 ng.h/mL, 적어도 약 5,000 ng.h/mL, 적어도 약 6,000 ng.h/mL, 적어도 약 7,000 ng.h/mL, 적어도 약 8,000 ng.h/mL, 또는 그 이상, 또는 상기 값들 중 어떠한 2개 사이의 범위의 AUC(0-t) 를 제공한다. 일부 실시형태에서, 절식상태의 환자에게 경구투여시, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 적어도 약 500 ng.h/mL, 적어도 약 600 ng.h/mL, 적어도 약 700 ng.h/mL, 적어도 약 800 ng.h/mL, 적어도 약 900 ng.h/mL, 적어도 약 1,000 ng.h/mL, 적어도 약 1,500 ng.h/mL, 적어도 약 2,000 ng.h/mL, 적어도 약 3,000 ng.h/mL, 적어도 약 4,000 ng.h/mL, 적어도 약 5,000 ng.h/mL, 적어도 약 6,000 ng.h/mL, 적어도 약 7,000 ng.h/mL, 적어도 약 8,000 ng.h/mL, 또는 그 이상, 또는 상기 값들 중 어떠한 2개 사이의 범위의 AUC(0-∞) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 절식 조건 하에서 환자에게 경구투여시, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 10분의 기간에 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상의 방출 속도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 절식 조건 하에서 환자에게 경구투여시, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 15분의 기간에 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상의 방출 속도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 50rpm과 37℃에서 싱커가 있는 USP 2형 장치에서 시험할 때 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)가 함유된 0.01N HCl 900ml에서 10분의 기간에 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상의 방출 속도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 50rpm과 37℃에서 싱커가 있는 USP 2형 장치에서 시험할 때 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)가 함유된 0.01N HCl 900ml에서 15분의 기간에 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상의 방출 속도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 셀레콕시브의 감소된 투여량을 포함하고, 상기 조성물은 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 유사하거나 더 높은 AUC0 -15분, AUC0 -30분, AUC0-1시간 및 AUC0 -2시간을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 셀레콕시브의 감소된 투여량을 포함하고, 상기 조성물은 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 50배 높은 AUC0-15분을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 셀레콕시브의 감소된 투여량을 포함하고, 상기 조성물은 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 12배 높은 AUC0 -30분을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 셀레콕시브의 감소된 투여량을 포함하고, 상기 조성물은 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 5배 높은 AUC0-1시간을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 셀레콕시브의 감소된 투여량을 포함하고, 상기 조성물은 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 1.5배 높은 AUC0 -2시간을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 셀레콕시브의 감소된 투여량을 포함하고, 상기 조성물은 셀레브렉스(CELEBREX®) 400mg 경구용 캡슐과 같은 셀레콕시브 400mg을 포함하는 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 유사하거나 더 높은 AUC0 -15분, AUC0 -30분, AUC0 -1시간 및 AUC0 -2시간을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 하기 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
a) 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(0-15분);
b) 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(0-30분);
c) 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(0-1시간);
d) 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(0-2시간);
e) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-t);
f) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-∞); 및
g) 8분 이하의 Tlag.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고, 절식상태의 환자에게 경구투여시 하기 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
a) 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(0-15분);
b) 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(0-30분);
c) 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(0-1시간);
d) 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(0-2시간);
e) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-t);
f) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-∞); 및
g) 8분 이하의 Tlag.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 상기 조성물은 50rpm 및 37℃에서 싱커가 있는 USP 2형 장치에서 시험할 때 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)가 함유된 0.01N HCl 900ml에서
a) 10분의 기간에 70% 이상 방출하거나; 또는
b) 15분의 기간에 80% 이상을 방출한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 상기 조성물은 50rpm 및 37℃에서 싱커가 있는 USP 2형 장치에서 시험할 때 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)가 함유된 0.01N HCl 900ml에서
a) 10분의 기간에 70% 이상 방출하거나; 또는
b) 15분의 기간에 80% 이상을 방출한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 10 ng.h/mL의 AUC(0-15분)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(0-15분)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 80 ng.h/mL의 AUC(0-30분)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(0-30분)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 400 ng.h/mL의 AUC(0-1시간)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(0-1시간)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 1,000 ng.h/mL의 AUC(0-2시간)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(0-2시간)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-t)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-∞)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 10분 이하의 Tlag를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 8분 이하의 Tlag를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 5분 이하의 Tlag를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 90분 미만의 Tmax를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 60분 미만의 Tmax를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 10 ng.h/mL의 AUC(0-15분)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(0-15분)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 80 ng.h/mL의 AUC(0-30분)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(0-30분)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 400 ng.h/mL의 AUC(0-1시간)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(0-1시간)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 1,000 ng.h/mL의 AUC(0-2시간)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(0-2시간)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-t)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-∞)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 10분 이하의 Tlag를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 8분 이하의 Tlag를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 5분 이하의 Tlag를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함하고 절식상태의 환자에게 경구투여시 90분 미만의 Tmax를 제공한다.
개선된 물리적 성질
일부 실시형태에서, 본 발명에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 액적 크기, 점도 등과 같은 개선된 물리적 성질을 갖는다. D50 및 D90은 체적으로 측정한 오일 액적 크기 분포의 중앙값 또는 50 백분위 수 및 90 백분위 수를 나타낸다. 즉, 용어 "D50"은 nm(나노미터) 단위의 크기로 정의되는데, 이값 미만에서는 부피 기준으로 오일 액적의 50%가 존재하며, 마찬가지로 "D90"이라는 용어는 nm (나노 미터) 단위의 크기로 정의되는데, 이 값 미만에서는 부피 기준으로 오일 액적의 90%가 존재한다. 오일 액적 크기는, 예를 들면 Malvern Instruments Ltd.에서 입수할 수 있는 ZetasizerTM 장치와 같은 입자 크기 분석기를 사용하여 레이저 광 산란에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도로 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위 액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고, 500 nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는다.
도 1에는 "안정된 조성물 영역 A"를 나타내는 3원(ternary) 상 다이어그램이 도시되어 있다. "안정된 조성물 영역 A"는 6개의 점 (a, b, c, d, e 및 f) 사이에서, 음영 영역 또는 연결선 사이의 영역으로 정의된다. 이 영역 밖에 있는 어떠한 조성물도 허용 가능한 조성물을 형성하지 않는데, 이는 침전시간의 시작이 60분 미만이기 때문이다. D50 오일 액적 크기는 약 250nm 보다 크거나 또는 D90 오일 액적 크기는 약 500nm 보다 크다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 셀레콕시브의 안정한 조성물은 다음 성분 a) 및 b)를 포함한다:
a) 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드; 및
b) 에탄올과 글리세린의 혼합물을 포함하는 극성 용매,
상기에서, 조성물은 도 1에 도시된 바와 같이 상 다이어그램의 음역 영역 내에 있고, 안정한 조성물의 경계는 6개의 점 (a, b, c, d, e 및 f) 사이에서 음영 영역 또는 연결선 사이의 영역에 의해 정의되고, 상기 조성물은 약 1% 내지 약 80 w/w%의 셀레콕시브를 포함하고, 기본 조성물:에탄올:글리세린의 중량% 비가 a에 대해서 0.200:0.024:0.712, b에 대해서 0.200:0.376:0.360, c에 대해서 0.200:0.400:0.336, d에 대해서 0.536:0.400:0.000, e에 대해서 0.900:0.036:0.00, 그리고 f에 대해서 0.900:0.00:0.036에 해당한다.
도 2에는 "안정된 조성물 영역 B"를 나타내는 3원(ternary) 상 다이어그램이 도시되어 있다. "안정된 조성물 영역 B"는 6개의 점 (a, b, c, d, e 및 f) 사이에서, 음영 영역 또는 연결선 사이의 영역으로 정의된다. 이 영역 밖에 있는 어떠한 조성물도 허용 가능한 조성물을 형성하지 않는데, 이는 침전시간의 시작이 60분 미만이기 때문이다. D50 오일 액적 크기는 약 125nm 보다 크거나 또는 D90 오일 액적 크기는 약 250nm 보다 크다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 셀레콕시브의 안정한 조성물은 다음 성분 a) 및 b)를 포함한다:
a) 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드; 및
b) 에탄올과 글리세린의 혼합물을 포함하는 극성 용매,
상기에서, 조성물은 도 2에 도시된 바와 같이 상 다이어그램의 음역 영역 내에 있고, 안정한 조성물의 경계는 6개의 점 (a, b, c, d, e 및 f) 사이에서 음영 영역 또는 연결선 사이의 영역에 의해 정의되고, 상기 조성물은 약 1% 내지 약 80 w/w%의 셀레콕시브를 포함하고, 기본 조성물:에탄올:글리세린의 중량% 비가 a에 대해서 0.226:0.000:0.710, b에 대해서 0.235:0.371:0.330, c에 대해서 0.236:0.400:0.300, d에 대해서 0.536:0.400:0.000, e에 대해서 0.865:0.071:0.000, 그리고 f에 대해서 0.836:0.000:0.100에 해당한다.
도 3에는 "안정된 조성물 영역 C"를 나타내는 3원(ternary) 상 다이어그램이 도시되어 있다. "안정된 조성물 영역 C"는 8개의 점 (a, b, c, d, e, f, g 및 h) 사이에서, 음영 영역 또는 연결선 사이의 영역으로 정의된다. 이 영역 밖에 있는 어떠한 조성물도 허용 가능한 조성물을 형성하지 않는데, 이는 침전시간의 시작이 60분 미만이기 때문이다. D50 오일 액적 크기는 약 50nm 보다 크거나 또는 D90 오일 액적 크기는 약 100nm 보다 크다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 셀레콕시브의 안정한 조성물은 다음 성분 c) 및 d)을 포함한다:
c) 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드; 및
d) 에탄올과 글리세린의 혼합물을 포함하는 극성 용매.
상기에서, 조성물은 도 3에 도시된 바와 같이 상 다이어그램의 음역 영역 내에 있고, 안정한 조성물의 경계는 8개의 점 (a, b, c, d, e, f, g 및 h) 사이에서 음영 영역 또는 연결선 사이의 영역에 의해 정의되고, 상기 조성물은 약 1% 내지 약 80 w/w%의 셀레콕시브를 포함하고, 기본 조성물:에탄올:글리세린의 중량% 비가 a에 대해서 0.300:0.000:0.636, b에 대해서 0.385:0.206:0.345, c에 대해서 0.283:0.399:0.254, d에 대해서 0.536:0.400:0.000, e에 대해서 0.745:0.191:0.000, f에 대해서 0.778:0.144:0.014, g에 대해서 0.817:0.056:0.063, 그리고 h에 대해서 0.636:0.000:0.300에 해당한다.
일부 실시형태에서, "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정된 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물은 상 다이어그램의 영역에 속하며, 상기 조성물은 감소된 투여량의 셀레콕시브를 포함하고, 감소된 투여량의 셀레콕시브는 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 유사하거나 더 높은 AUC0 -15분, AUC0 -30분, AUC0 -1시간 및 AUC0 -2시간을 제공한다.
상기 실시형태의 또 다른 측면에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
상기 실시형태의 또 다른 측면에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 50rpm 및 37℃에서 싱커가 있는 USP 2형 장치에서 시험할 때 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)가 함유된 0.01N HCl 900ml에서
a) 10분의 기간에 70% 이상 방출하거나; 또는
b) 15분의 기간에 80% 이상을 방출한다.
상기 실시형태의 또 다른 측면에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 액상 혼합물 형태를 갖는다.
상기 실시형태의 또 다른 측면에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도와 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
상기 실시형태의 또 다른 측면에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 적어도 40%의 투과율을 갖는다.
상기 실시형태의 또 다른 측면에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 50rpm 및 37℃에서 싱커가 있는 USP 2형 장치에서 시험할 때 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)가 함유된 0.01N HCl 900ml에서
c) 10분의 기간에 70% 이상 방출하거나; 또는
a) 15분의 기간에 80% 이상을 방출한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 10 ng.h/mL의 AUC(0-15분) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(0-15분) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 80 ng.h/mL의 AUC(0-30분) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(0-30분) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 400 ng.h/mL의 AUC(0-1시간) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(0-1시간) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 1,000 ng.h/mL의 AUC(0-2시간) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(0-2시간) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-t) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(0-∞) 를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 8분 이하의 Tlag를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 약 90분 미만의 Tmax를 제공한다.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 다음 a) 내지 g)의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
a) 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
b) 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
c) 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
d) 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
e) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
f) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
g) 8분 이하의 Tlag.
일부 실시형태에서, 상 다이어그램의 음영 영역에 나타낸 "안정한 조성물 영역 A", "안정한 조성물 영역 B" 및 "안정한 조성물 영역 C"로 나타낸 안정한 조성물들은 절식상태의 환자에게 경구투여시 감소된 투여량의 셀레콕시브를 포함하고, 다음 a) 내지 g)의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
a) 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
b) 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
c) 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
d) 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
e) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
f) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
g) 8분 이하의 Tlag.
본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 다양한 크기의 평균 오일 액적을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 500 nm 이하, 250 nm 이하, 100 nm 이하, 50 nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도로 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고 500nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도로 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고 250nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도로 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고 100nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도로 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고 50nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는다.
본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 다양한 점도를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브의 안정한 경구용 액상 조성물은 약 20 cps, 약 40 cps, 약 60 cps, 약 80 cps, 약 100 cps, 약 200 cps, 약 500 cps, 약 1,000 cps 또는 위의 값 중 임의의 두 값 사이의 범위의 점도를 갖는다.
본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 다양한 밀도를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브의 안정한 경구용 액상 조성물은 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 500 nm 이하, 250 nm 이하, 100 nm 이하, 또는 50 nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 조성물은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 조성물은 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 조성물은 적어도 40%의 투과율을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 조성물은 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10% 미만의 양으로 물을 추가로 포함한다.
본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 다양한 투과율을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브의 안정한 경구용 액상 조성물은 적어도 40%의 투과율을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브의 안정한 경구용 액상 조성물은 40%보다 큰 투과율을 갖는다.
본 명세서에 개시된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물은 다양한 pH 값을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브의 안정한 경구용 액상 조성물은 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 다음 성분 a) 내지 d)를 포함하는 셀레콕시브의 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공한다:
a. 치료 유효량의 셀로콕시브;
b. 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%;
c. 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 42 w/w%; 및
d. 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제,
상기에서, 용해화제 및 극성 용매는 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비율로 존재하며, 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도 및 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
개선된 안정성
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도로 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 하나 이상의 용해화제, 하나 이상의 중간사슬 글리세리드 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 또는 240분 시점에서 측정하였을 때, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도에서 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고, 또한 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 하나 이상의 용해화제, 하나 이상의 중간사슬 글리세리드 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 30분, 60분, 90분, 120분, 180분, 또는 240분 시점에서 측정하였을 때, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도에서 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고, 또한 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 500 nm 이하, 250 nm 이하, 100 nm 이하, 또는 50 nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 조성물은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 조성물은 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 조성물은 적어도 40%의 투과율을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 조성물은 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 성분 a 내지 d를 포함하는 셀레콕시브의 약학적 조성물을 제공한다:
a. 치료 유효량의 셀로콕시브;
b. 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%;
c. 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 42 w/w%; 및
d. 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제,
여기서, 상기 용해화제 및 극성 용매는 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비율로 존재하며, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃, 50 rpm의 속도에서 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제 및 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드를 포함하며, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃, 교반 속도 50rpm에서 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 침전을 나타내지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 셀레콕시브 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃, 교반 속도 50rpm에서 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 30분 또는 60분 또는 90분 또는 120분 또는 180분 또는 240분 시점에서 측정하였을 때, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도에서 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고; 그리고 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 30분 또는 60분 또는 90분 또는 120분 또는 180분 또는 240분 시점에서 측정하였을 때, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도에서 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고; 그리고 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37±0.5℃, 50 rpm의 속도로 최소 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타나지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 경구용 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 30분 또는 60분 또는 90분 또는 120분 또는 180분 또는 240분 시점에서 측정하였을 때, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도에서 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고; 그리고 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 30분 또는 60분 또는 90분 또는 120분 또는 180분 또는 240분 시점에서 측정하였을 때, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도에서 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않고; 그리고 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 경구용 액상 조성물은 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 경구용 액상 조성물은 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃, 교반 속도 50rpm에서 적어도 240분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공하며; 상기 조성물은 30분 또는 60분 또는 90분 또는 120분 또는 180분 또는 240분 시점에서 측정하였을 때, pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도에서 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에 적용시켰을 때 500 nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50rpm의 속도에서 적어도 240분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는다.
감소된
투여량
본 발명의 경구용 액상 셀레콕시브 조성물은 증가된 생체이용률 (AUC0 -15분, AUC0 -30분, AUC0 -1시간, AUC0 -2시간)을 나타내며, 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 더 적은 투여량을 필요로 한다는 것이 관찰되었다. 따라서, 종래의 셀레콕시브 조성물의 다량 투여에서 관찰된 것과 동일하거나 더 우수한 치료 효과를 달성할 수 있는, 셀레콕시브의 투여량 또는 감소된 투여량을 갖는 경구용 조성물은 셀레콕시브의 부작용을 최소화하는데 바람직하다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브의 조성물은 셀레브렉스의 감소된 투여량을 포함하며, 셀레브렉스의 감소된 투여량은 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 동일하거나 더 우수한 치료 효과를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브의 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레브렉스의 감소된 투여량은 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 유사하거나 더 높은 AUC0-15분, AUC0 -30분, AUC0 -1시간, 및 AUC0 - 2시간 을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 20%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 30%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 40%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 50%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 60%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 70%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 80%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 400mg 경구용 캡슐과 같이 400mg의 셀레콕시브를 포함하는 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 40%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 400mg 경구용 캡슐과 같이 400mg의 셀레콕시브를 포함하는 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 55%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 400mg 경구용 캡슐과 같이 400mg의 셀레콕시브를 포함하는 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 70%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 상기 감소된 투여량은 셀레콕시브 약 100mg 내지 250mg이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 상기 감소된 투여량은 약 240mg이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 상기 감소된 투여량은 약 180mg이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 상기 감소된 투여량은 약 120mg이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 셀레콕시브의 투여량 감소는 셀레브렉스(CELEBREX®) 400mg 경구용 캡슐과 같이 400mg의 셀레콕시브를 포함하는 종래의 셀레콕시브 조성물과 비교하여 적어도 70%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 감소된 투여량의 셀레브렉스를 포함하며, 상기 감소된 투여량은 셀레콕시브 약 100mg 내지 250mg이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 안정한 경구용 액상 셀레콕시브 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 감소된 투여량의 셀레콕시브를 포함하는 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 상기 감소된 투여량은 약 100 mg 내지 250 mg의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 다음 a) 내지 g)의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
a) 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
b) 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
c) 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
d) 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
e) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
f) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
g) 8분 이하의 Tlag.
일부 실시형태에서, 본 발명은 감소된 투여량의 셀레콕시브를 포함하는 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 상기 감소된 투여량은 약 100 mg 내지 250 mg의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비율로 용해화제 및 극성 용매를 포함하고, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 다음 a) 내지 g)의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
a) 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
b) 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
c) 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
d) 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
e) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
f) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
g) 8분 이하의 Tlag.
일부 실시형태에서, 본 발명은 감소된 투여량의 셀레콕시브를 포함하는 경구용 액상 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 약 100 mg 내지 250 mg의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비율로 용해화제 및 극성 용매를 포함하고, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 다음 a) 내지 g)의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공한다:
a) 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
b) 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
c) 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
d) 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
e) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
f) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
g) 8분 이하의 Tlag.
약학적으로 허용되는 부형제, 향료 및 감미료
일부 실시형태에서, 본 발명의 셀레콕시브 조성물은 하나 이상의 향미제 또는 맛 차폐제(taste masking agent)를 추가로 함유할 수 있다. 이들 향미제 또는 맛 차폐제는 당 업계에 공지되어 있거나 미국 FDA에 의해 승인된 것이다.
향미제/맛 차폐제의 비제한적인 예로는 휘발성 오일, 합성 향료 오일, 향미제 및 오일과 같은 천연 및 합성 향료 액체, 식물, 잎, 꽃, 과실, 줄기 및 이들의 조합으로부터 유도된 액체, 올레오레진 또는 추출물이 있다. 휘발성 오일의 비제한적 대표적인 예로는 스피아민트 오일, 계피 유, 윈터 그린 오일 (메틸살리실레이트), 페퍼민트 오일, 멘톨, 클로브 오일, 베이 오일, 아니스 오일, 유칼립투스 오일, 백리향 오일, 삼나무 잎 오일, 육두구 오일, 사피 오일, 세이지 오일, 메이스 추출물, 쓴 아몬드 오일 및 카시아 오일을 포함한다. 또한 바닐라와 같은 과일향, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 자몽을 포함한 감귤류 오일, 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구, 바나나 및 기타 유용한 향료를 포함하는 과일 에센스를 포함하는 인공, 천연 또는 합성 향미제는 벤즈알데하이드 (체리, 아몬드), 시트랄 즉, 알포시트랄(레몬, 라임), 네랄, 즉 베타-시트랄 (레몬, 라임), 데카날 (오렌지, 레몬), 알데히드 C-8 (감귤류), 알데히드 C-9 (감귤류), 알데히드 C-12 (감귤류), 톨릴 알데히드 (체리, 아몬드), 2,6-디메틸옥타날 (녹색 과일), 및 2-도데세날 (감귤류, 만다린), 버블검 향, 그의 혼합물 등을 포함한다.
비제한적 감미료의 예로는 다음과 같은 것들이 있다: 수크로스, 글루코스 (옥수수 시럽), 덱스트로스, 전화 당, 프룩토오스 및 그의 혼합물과 같은 당, 사카린 및 그 다양한 염, 예컨대 나트륨 또는 칼슘염; 시클라민산 및 그의 다양한 염, 예컨대 나트륨염; 아스파탐, 아세설팜 K와 같은 디펩티드 감미료, 및 마그나스위트, 수크랄로스와 같은 다른 감미료, 그의 혼합물 등.
통증 치료방법
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도에서 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 침전을 나타내지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 50 rpm의 속도에서 적어도 60분 동안 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 침전을 나타내지 않는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 1,000 nm 이하 또는 500 nm 이하 또는 250 nm 이하 또는 100 nm 이하 또는 50 nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 용해화제 및 극성 용매를 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 침전 억제제가 근본적으로 없다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브를 포함하는 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 적어도 40%의 투과율을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브를 포함하는 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 다음 성분 a) 내지 d)를 포함하는 셀레콕시브의 경구용 액상 약학적 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다:
a) 치료 유효량의 셀로콕시브;
b) 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%;
c) 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 42 w/w%; 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제,
상기에서, 용해화제 및 극성 용매는 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비율로 존재하며, 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도 및 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 다음 성분 a) 내지 d)를 포함하는 셀레콕시브의 경구용 액상 약학적 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다:
a) 감소된 투여량의 셀레콕시브, 상기 셀레콕시브의 투여량 감소는 종래의 셀로콕시브와 비교하여 적어도 20%이고;
b) 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%;
c) 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 42 w/w%; 및
d) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제,
상기에서, 용해화제 및 극성 용매는 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00의 비율로 존재하며, 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도 및 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 셀레콕시브의 경구용 액상 약학적 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 절식상태의 환자에게 경구투여시 다음 a) 내지 g)의 약동학적 파라미터중 적어도 하나를 제공한다:
a) 약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
b) 약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
c) 약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
d) 약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
e) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
f) 적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
g) 8분 이하의 Tlag.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브를 포함하는 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 적어도 40%의 투과율을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 유효량의 셀레콕시브를 포함하는 조성물을 경구투여함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 다음의 통증을 치료 또는 완화하는데 사용되지만, 이들에 제한받지 않는다: 급성 통증, 편두통, 군집성 두통, 신경병증 통증, 수술후 통증, 만성 요통, 포진 신경통, 환상 사지 통증, 중심 통증, 치아 통증, 신경병증성 통증, 아편유사제성(opioid-resistant) 통증, 내장 통증, 외과 통증, 뼈손상 통증, 관절염 통증, 염증, 골관절염, 청소년 류마티스 관절염, 강직성 척추염 및 원발성 월경곤란증, 출산 통증, 햇빛 통증을 포함한 화상 통증, 산후 통증, 협심증 통증, 및 방광염을 포함하는 비뇨생식기 관련 통증. 이 용어는 또한 필요로 하는 환자에서 통각 통증 또는 통각을 의미한다.
편두통의 치료방법
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 경구투여함으로써 환자의 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35% 또는 그 이상에서 2시간에 통증을 없애준다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 속임약으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 이상에서 2시간에 무통 백분율이 증가된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75% 또는 그 이상에서 2시간에서 부분 통증 완화를 가져온다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 속임약으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70% 또는 그 이상에서 2시간에 부분적으로 통증이 완화되는 환자의 백분율이 증가한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 셀레콕시브 120mg을 갖는 실시예 3의 조성물을 경구투여함으로써 환자에서 편두통을 치료하는 방법에 관한 것이다(치료-1). 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료받는 환자 중 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35% 또는 그 이상에서 2시간에 통증이 없어진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 속임약으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 그 이상에서 2시간에 통증이 없는 환자의 백분율이 증가한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료받는 환자의 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75% 또는 그 이상에서 2시간에서 부분 통증 완화를 가져온다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 속임약으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70% 또는 그 이상에서 2시간에 통증이 부분적으로 완화되는 환자의 백분율이 증가한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 셀레콕시브 120mg을 갖는 실시예 3의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법(치료-1)에 관한 것으로, 상기 방법은 치료받는 환자의 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 적어도 30%에서 2시간에 통증을 없애준다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 셀레콕시브 120mg을 갖는 실시예 3의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법(치료-1)에 관한 것으로, 상기 방법은 치료받는 환자의 적어도 60%에서 2시간에 부분적으로 통증을 완화시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 사용하면 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)과 같이 시중에서 이용할 수 있는 편두통 치료제로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여, 치료받는 환자의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70% 또는 그 이상에서 2시간에 통증이 없어지는 환자의 백분율이 증가된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)과 같이 시중에서 이용할 수 있는 편두통 치료제로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여, 치료받는 환자의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70% 또는 그 이상에서 2시간에 통증이 부분적으로 완화되는 환자의 백분율이 증가된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)과 같이 시중에서 이용할 수 있는 편두통 치료제로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여, 치료받는 환자의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70% 또는 그 이상에서 2시간에 통증이 없어지는 환자의 백분율이 증가된다.
일부 실시형태에서, 셀레콕시브 120mg을 갖는 실시예 3의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법(치료-1)에 따라 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)과 같이 시중에서 이용할 수 있는 편두통 치료제로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여, 치료받는 환자의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70% 또는 그 이상에서 2 시간에 통증이 없어지는 환자의 백분율이 증가된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 경구용 액상 조성물은 병 또는 다른 경구투여 용 용기에 포장된 액상 형태로 분배될 수 있다. 상기 액상 조성물은 경구투여 전에 수성 또는 적합한 매질과 추가로 혼합하거나 또는 혼합하지 않고 섭취될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 경구용 액상 조성물은 봉지(sachet), 앰플, 주사기 또는 점적기 장치 또는 튜브 또는 병 (예를 들면, 내용물을 투여하기 위해 압착될 수 있는 튜브 또는 병)에 임의적으로 고정 투여량으로 분배될 수 있으며, 그 내용물은 직접 경구투여되거나 또는 음식 또는 액체에 혼합되거나 분산될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 경구투여에 적합한 캡슐로서 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 또는 임의의 다른 약학적으로 허용 가능한 물질로 이루어진 HPMC 캡슐 또는 캡슐에 채워질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 불활성 기재상에 분무될 수 있고 과립, 펠렛, 비드, 소구체, 비드렛, 마이크로 캡슐, 밀리스피어, 나노캡슐, 나노스피어 또는 마이크로스피어와 같은 분말 또는 다중 입자일 수 있다.
기재는 다중 성분의 불활성 첨가제 분자 응집체 또는 화합물 응집체 또는 첨가제 응집체의 물리적 혼합물의 미세하게 분쇄된 (미분쇄, 마이크로 크기, 나노 크기, 침강) 형태를 구성한다. 이러한 기재는 다음과 같이 당 업게에서 공지된 다양한 물질로 형성될 수 있다: 락토오스, 수크로스 또는 덱스트로스와 같은 당류; 말토덱스트린 또는 덱스트레이트와 같은 폴리사카라이드; 전분; 미세 결정성 셀룰로오스 또는 미세 결정성 셀룰로오스/나트륨카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 디칼슘 포스페이트, 히드록시 아피타이트, 트리칼슘 포스페이트, 탈크 또는 티타니아와 같은 무기물; 및 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 또는 사이클로 덱스트린과 같은 폴리올.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시하였지만, 본 발명이 이에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려, 본 발명은 앞서 개시된 바와 같은 일반적인 영역을 포함한다. 다양한 변경 및 실시예가 그 정신 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
실시예
1-3: 연구에 사용된
셀레콕시브의
안정한 경구용 조성물.
셀레콕시브를 함유하는 조성물을 표 1에 제시된 바와 같이 제조하였다.
제조 과정:
셀레콕시브를 용해화제 (라우로일 매크로골 글리세리드, 폴리옥시 35 피마자유 및 PEG-40 수소첨가 피마자유)에 첨가하고 적절하게 혼합하여 균일한 혼합물을 얻었다.
추가로, 단계 1의 혼합물에 중간사슬 글리세리드 (카프릴/카프릭 트리글리세리드 및 글리세릴 카프릴레이트)를 첨가하였다.
단계 2의 혼합물에 향미료 및 감미료와 같은 다른 성분을 첨가하고 잘 혼합하였다.
단계 3의 조성물에 프로필렌 글리콜을 첨가하고 균일한 분산액이 얻어질 때까지 30℃±5℃에서 약간 가열하면서 충분히 혼합한 다음, 그 용액을 교반하면서 25∼30℃로 냉각시켰다.
단계 4의 조성물에 정제수를 첨가하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 잘 혼합하였다.
단계 5의 조성물을 18mm의 어린이 개방 방지-탬퍼 뚜껑을 갖춘 앰버 색상 유리 병에 충전하였다.
실시예
4: 안정한 경구용 조성물의 침전 개시 평가.
실시예 1, 2 및 3의 조성물에 있어서 침전 시간의 개시에 대해 평가하였다.
셀레콕시브 100 ㎎을 포함하는 조성물 2 ml를 250 ml의 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에 pH 2.0, 37℃에서 교반하에 적하하고 침전 개시를 확인하였다.
실시예
5: 안정한 경구용 조성물의 용해 방출 프로파일 평가.
100 mg의 셀레콕시브를 포함하는 실시예 1, 2 및 3의 조성물 2 ml에 대해 셀레콕시브 용해 시험을 다음 조건 하에서 표준 USP 용해 매질에서 수행하였다: USP 장치 II 패들; 50 rpm의 속도 및 37℃의 용해 매질 (0.5% 나트륨 라우릴 설페이트를 함유하는 0.01N HCl 900 ml).
실시예
6: 안정한 경구용 조성물의 물리적 특성 평가.
실시예 3의 조성물은 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH의 안정성 평가 조건하에 평가한 결과 안정한 것으로 밝혀졌다. 상기 조성물에 대해 점도, 밀도, pH, 오일 액적 크기에 대해서도 평가하였다.
실시예
7: 안정한 경구용 조성물의 생체이용률
CELEBREX®(셀레콕시브) 400mg 캡슐에 대한 120mg, 180mg 및 240mg의 투여량에서 실시예 3 (셀레콕시브 경구용 용액)의 생체이용률을 비교하고 절식상태의 건강한 지원자에게 실시예 3 배합물의 투여량-비례성을 측정하기 위해서, 4가지(four-way), 무작위, 교차(crossover) 연구를 실시하였다.
각 연구 기간에, 셀레콕시브 조성물의 단일 투여량을 10시간 철야 금식 후 아침에 경구투여하였다. 투여는 다음과 같이 실시되었다:
치료-1: 지원자에게 셀레콕시브 120mg을 함유하는 실시예 3의 조성물을 경구투여 후 약 240ml의 물을 마시게 함.
치료-2: 지원자에게 셀레콕시브 180mg을 함유하는 실시예 3의 조성물을 경구투여 후 약 240ml의 물을 마시게 함.
치료-3: 지원자에게 셀레콕시브 240mg을 함유하는 실시예 3의 조성물을 경구투여 후 약 240ml의 물을 마시게 함.
치료-4: 400mg 투여량(1x400mg)의 CELEBREX® 캡슐을 물 약 240 mL와 함께 경구 투여함.
결과
셀레콕시브 혈장 농도 및 기타 약동학적 파라미터를 측정하였다. 측정된 약동학적 파라미터를 하기 표 5에 나타냈다.
실시예
8: 안정한 경구용 조성물을 사용한 편두통 치료에 관한 연구
속임약에 대한 120mg 및 240mg의 투여량에서 실시예 3 (셀레콕시브 경구용 용액)의 생체이용률을 비교하고 실시예 3의 안정한 경구용 조성물의 편두통에서의 효율을 측정하기 위해서, 3중 (three-way), 이중 맹검(double blind), 무작위, 교차(crossover) 연구를 실시하였다. 2∼6일 간헐적 편두통 환자 60 명을 6 지역에서 연구 대상으로 모집하였다.
각 연구 기간에, 상기 안정한 경구용 조성물의 단일 투여량을 10시간 철야 금식 후 아침에 경구투여하였다. 투여는 다음과 같이 실시되었다:
치료-1: 지원자에게 셀레콕시브 120mg을 함유하는 실시예 3의 조성물을 경구투여한 후 약 240ml의 물을 마시게 함.
치료-2: 지원자에게 셀레콕시브 240mg을 함유하는 실시예 3의 조성물을 경구투여한 후 약 240ml의 물을 마시게 함.
치료-3: 환자에게 속임약을 경구투여한 후 약 240ml의 물을 마시게 함.
실제 편두통 발작 중 투여 후 0.5시간 및 2시간에 집에서 PK 샘플을 수집하였다(동의한 환자에게 가능할 경우).
결과
도 4는 Vioxx (25mg, 50mg) 및 Cambia (50mg)와 비교하여 120mg의 셀레콕시브를 갖는 실시예 3의 2시간 결과로서 고통 없는 환자의 백분률을 나타낸다. 도 5는 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)과 비교하여 셀레콕시브 120mg을 갖는 실시예 3의 2시간 결과(치료-1)로서 통증완화된 환자의 백분율을 나타낸다.
전술한 실시예들 중 적어도 일부에서, 일 실시형태에서 사용된 하나 이상의 요소들은 대체가 기술적으로 가능하지 않은 한, 다른 실시예에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 기술 분야의 당업자는 특허청구범위의 권리범위를 벗어나지 않고 상술 한 방법 및 구조에 대해 다양한 다른 생략, 추가 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 모든 수정 및 변경은 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수의 사용과 관련하여, 문맥 및/또는 명세서에 적절한 경우, 당업자는 복수로부터 단수 및/또는 단수로부터 복수로 해석할 수 있다. 다양한 단수/복수의 순열은 명료성을 위해 본 명세서에서 명백하게 설명될 수 있다.
일반적으로, 본 명세서, 특허 특허청구범위에서 사용된 용어(예를 들면, 첨부된 특허청구범위의 바디)는 일반적으로 "개방된"용어로 해석되어야 한다 것을 당업자는 이해할 것이다 (예를 들면, "포함하는"이라는 용어는 "포함하지만 제한되지 않는다"로 해석되어야 하고, "갖는"이란 용어는 "적어도 갖는"으로 해석되어야 하고, "포함한다"라는 용어는 "포함하지만 제한되지 않는다"등으로 해석되어야 한다. 특정 숫자 또는 도입된 청구항 인용을 의도한다면, 그러한 의도는 청구항에서 명시적으로 언급될 것이고, 그러한 기재가 없을 경우, 그러한 의도는 존재하지 않는다는 것이 당업자에 의해 더 잘 이해될 것이다. 예를 들면, 이해를 돕기 위해, 다음의 첨부된 특허청구범위는 "적어도 하나" 및 "하나 이상"이라는 도입 문구의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 동일한 청구항이 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"라는 도입문구와 "a" 또는 "an"과 같은 부정관사(예: "a" 및/또는 "an"은 적어도 하나" 또는 "하나 이상 "의 의미로 해석되어야 함)를 포함할 때에, 이러한 문구의 사용은 부정관사 "a" 또는 "an"에 의한 청구항 인용의 도입이 오직 하나의 인용을 갖는 실시형태로 한정하는 것으로 의미하도록 해석되어서는 안 된다. 청구항 인용을 도입하는데 사용된 정관사의 사용에 대해서도 마찬가지이다. 또한, 도입된 청구항의 특정 숫자가 명시적으로 인용되더라도, 당업자라면 그러한 인용은 적어도 인용된 번호를 의미하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 인식할 것이다(예를 들면, "2개의 인용"의 본래 인용은 적어도 두개의 인용, 또는 2 이상의 인용을 의미함). 또한, "A, B 및 C 중 적어도 하나"와 유사한 형식이 사용되는 경우에, 일반적으로 그러한 구성은 당업자가 관례를 이해한다는 의미로 이해된다(예를 들면, "A, B, C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 공동, A 및 C 공동, B 및 C 공동, 및/또는 A, B, 및 C 공동). "A, B 및 C 중 적어도 하나"와 유사한 형식이 사용되는 경우에, 일반적으로 그러한 구성은 당업자가 관례를 이해한다는 의미로 이해된다(예를 들면, "A, B, C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 공동, A 및 C 공동, B 및 C 공동, 및/또는 A, B, 및 C 공동). 상세한 설명, 특허청구범위 또는 도면에서 2개 이상의 대안적인 용어를 제시하는 사실상 임의의 이원적인 단어 및/또는 문구는 용어들 중 하나, 용어들 중 어느 하나 또는 용어의 모두를 포함하는 가능성을 고려하도록 이해되어야 한다는 것이 당 업계의 사람들에 의해 이해될 것이다. 예를 들면, "A 또는 B"라는 문구는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특징 및 요지가 마쿠쉬 형식으로 기재되는 경우에, 당업자는 그러한 기술이 마쿠쉬 그룹의 멤버 중 임의의 개별 구성원 또는 서브 그룹의 면에서 기술됨을 인식할 것이다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 기술된 설명을 제공하는 것과 같은 임의의 목적 및 모든 목적을 위해, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 범위 및 모든 가능한 하위 범위 및 그 하위 범위의 조합을 포함한다. 열거된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 2분의1, 3분의1, 4분의1, 5분의1, 10분의1 등으로 나누어질 수 있음이 충분히 설명되고 가능하다는 것을 쉽게 인식할 수 있다. 비한정적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각 범위는 하위 3분의1, 중간 3분의1, 상위 3분의1 등으로 쉽게 나누어질 있다. 당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, "∼까지", "적어도", "보다 크다", "미만" 등의 모든 언어는 인용된 숫자를 포함하며, 상술한 것처럼 하위 범위로 나누어질 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 범위는 각 개별 멤버를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 1 내지 3개의 항목을 갖는 그룹은 1, 2 또는 3개의 항목을 갖는 그룹을 지칭한다. 마찬가지로, 1∼5개의 항목을 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 항목을 갖는 그룹을 지칭한다.
Claims (78)
- 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 적어도 하나의 극성 용매 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 60분에서 측정했을 때 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 (SOLUPLUS®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 침전 억제제가 근본적으로 없는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 적어도 하나의 용해화제가 폴리에톡실화된 피마자유 (KOLLIPHOR EL®로 입수 가능), 라우릴 매크로골글리세리드 (GELUCIRE® 44/14로 입수 가능), 또는 그의 조합물인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드가 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트 (CAPTEX® 300으로 입수 가능), 글리세릴 모노카프릴레이트 (CAPMUL® MCM C8로 입수 가능) 또는 그의 조합물인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 극성 용매가 프로필렌 글리콜, 분자량 400∼1,000의 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, C2-C8 모노- 및 폴리-알코올 (예: 에탄올), 선형 또는 분지형 C7-C18 알코올, 물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 셀레콕시브가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 셀레콕시브를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 용해화제가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 용해화제 대 셀레콕시브의 중량비가 약 4.0:1.0 내지 약 20:1.0인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 극성 용매가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 용해화제 대 적어도 하나의 극성 용매의 중량비가 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 250ml의 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 시험하였을 때, 500nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 적어도 40%의 투과율을 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 40% 적은 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 17항에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 약 240mg인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 55% 적은 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 19항에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 약 180mg인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 하나에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 70% 적은 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 21항에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 약 120 mg인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 22항 중 어느 하나에 있어서, 절식상태의 환자에게 경구투여시, 다음의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물:
약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
8분 이하의 Tlag. - 제 1항 내지 제 23항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이
a) 치료 유효량의 셀레콕시브;
b) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제;
c) 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%; 및
d) 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 약 42 w/w%를 포함하고,
여기서 용해화제 및 극성 용매가 약 0.60:1 내지 약 1.8:1의 비로 존재하고, 그리고 상기 조성물이 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도 및 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물. - 약 100 mg 내지 250 mg의 셀레콕시브, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드, 및 적어도 하나의 극성 용매를 포함하며, 여기서 조성물은 50 rpm 및 37℃에서 싱커가 구비된 USP 2형 장치에서 시험했을 때, 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 0.01N HC1 900 ml에서,
a) 10분의 기간에 셀레콕시브를 약 70% 이상 방출하거나; 또는
b) 15분의 기간에 셀레콕시브의 약 80% 이상을 방출하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물. - 제 25항에 있어서, 상기 조성물은 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 (SOLUPLUS®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 침전 억제제가 근본적으로 없는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 22항 또는 제 26항에 있어서, 적어도 하나의 용해화제가 폴리에톡실화된 피마자유 (KOLLIPHOR EL®로 입수 가능), 라우릴 매크로골글리세리드 (GELUCIRE® 44/14로 입수 가능), 또는 그의 조합물인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 27항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드가 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트 (CAPTEX® 300으로 입수 가능), 글리세릴 모노카프릴레이트 (CAPMUL® MCM C8로 입수 가능) 또는 그의 조합물인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 28항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 극성 용매가 프로필렌 글리콜, 분자량이 400 내지 1,000인 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, C2-C8 모노- 및 폴리-알코올 (예: 에탄올), 선형 또는 분지형 C7-C18 알코올, 물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 29항 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 셀레콕시브가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 셀레콕시브를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 30항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 용해화제가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 31항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 용해화제 대 셀레콕시브의 중량비가 약 4.0:1.0 내지 약 20:1.0인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 32항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 극성 용매가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 33항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 용해화제 대 적어도 하나의 극성 용매의 중량비가 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 34항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 35항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 250ml의 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 시험하였을 때, 500nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 36항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 37항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 38항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 적어도 40%의 투과율을 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 39항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 25항 내지 제 40항 중 어느 하나에 있어서, 절식상태의 환자에게 경구투여시, 다음의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물:
약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
8분 이하의 Tlag. - 제 25항 내지 제 41항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이
e) 치료 유효량의 셀레콕시브;
f) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제;
g) 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%; 및
h) 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 약 42 w/w%를 포함하고,
여기서, 용해화제 및 극성 용매가 약 0.60:1 내지 약 1.8:1의 비로 존재하고; 그리고 상기 조성물이 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도 및 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물. - 환자의 통증을 치료하기 위한, 제 1항 내지 제 42항 중 어느 하나에 따른 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항에 있어서, 상기 안정한 경구용 액상 약학적 조성물이 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제 약 35 내지 약 45 w/w%, 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 약 42 w/w%, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 근본적으로 침전 억제제가 없는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항 또는 제 44항에 있어서, 통증이 편두통과 관련이 있는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항 내지 제 45항 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 셀레콕시브가 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여한 후 2시간 이내에 환자에게 통증을 없애기에 충분한 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항 내지 제 46항 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 셀레콕시브가 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여한 후 2시간 내에 환자에게 부분적 통증을 완화하기에 충분한 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항 내지 제 47항 중 어느 하나에 있어서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면 치료받는 환자의 적어도 25%에서 2시간에 통증이 없는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항 내지 제 48항 중 어느 하나에 있어서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면 치료받는 환자의 적어도 45%에서 2시간에 부분적으로 통증을 완화하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항 내지 제 49항 중 어느 하나에 있어서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 통증이 없는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 속임약으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 40%인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항 내지 제 50항 중 어느 하나에 있어서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 부분적으로 통증이 완화되는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 속임약으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항 내지 제 51항 중 어느 하나에 있어서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 통증이 없는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 시판되는 편두통 치료제, 이를테면 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- 제 43항 내지 제 52항 중 어느 하나에 있어서, 안정한 경구용 액상 약학적 조성물을 투여하면, 2시간에 통증이 부분적으로 완화되는 환자의 백분율이 증가하고, 즉 시판되는 편두통 치료제, 이를테면 VIOXX 25 (25mg), VIOXX 50 (50mg) 및 CAMBIA 50 (50mg)으로 치료받는 환자의 백분율과 비교하여 적어도 10%인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물의 용도.
- i) 치료 유효량의 셀레콕시브, 적어도 하나의 용해화제, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드; 및
ii) 에탄올과 글리세린의 혼합물을 포함하는 극성 용매를 포함하고,
여기서 조성물은 도 1에 도시된 바와 같이 상 다이어그램의 음영 영역 내에 있고, 안정한 조성물의 경계는 6개의 점 (a, b, c, d, e 및 f) 내의 연결선 사이의 영역 또는 음영 영역으로 한정되며, 상기 조성물은 약 1% 내지 약 80 w/w%의 셀레콕시브를 포함하고, 기본 조성물:에탄올:글리세린의 중량% 비가 a에 대해서 0.200:0.024:0.712, b에 대해서 0.200:0.376:0.360, c에 대해서 0.200:0.400:0.336, d에 대해서 0.536:0.400:0.000, e에 대해서 0.900:0.036:0.00, 그리고 f에 대해서 0.900:0.00:0.036에 상당하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물. - 제 54항에 있어서, 상기 셀레콕시브의 치료 유효량이 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 40% 적은 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 55항에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 약 240mg인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 55% 적은 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 57항에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 약 180mg인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 CELEBREX® 400mg 경구용 캡슐과 같은 종래의 셀레콕시브 조성물보다 적어도 약 70% 적은 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 59항에 있어서, 셀레콕시브의 치료 유효량이 약 120mg인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 60항 중 어느 하나에 있어서, 절식상태의 환자에게 경구투여시, 다음의 약동학적 파라미터 중 적어도 하나를 제공하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물:
약 10 ng.h/mL 내지 약 80 ng.h/mL의 AUC(o-15분);
약 80 ng.h/mL 내지 약 400 ng.h/mL의 AUC(o-30분);
약 400 ng.h/mL 내지 약 1,500 ng.h/mL의 AUC(o-1시간);
약 1,000 ng.h/mL 내지 약 4,000 ng.h/mL의 AUC(o-2시간);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-t);
적어도 약 2,000 ng.h/mL의 AUC(o-∞); 및
8분 이하의 Tlag. - 제 54항 내지 제 61항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이
i) 치료 유효량의 셀레콕시브;
j) 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제;
k) 적어도 하나의 용해화제 약 35 w/w% 내지 약 45 w/w%; 및
l) 적어도 하나의 극성 용매 약 25 w/w% 내지 약 42 w/w%를 포함하고.
여기서, 용해화제 및 극성 용매가 약 0.60:1 내지 약 1.8:1의 비로 존재하고, 그리고 상기 조성물이 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도 및 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물. - 제 54항 내지 제 62항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 60분에서 측정했을 때 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 어떠한 침전도 나타내지 않는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 63항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체 (SOLUPLUS®), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 플루로닉, 폴리비닐피롤리돈, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 침전 억제제가 근본적으로 없는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 64항 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 용해화제가 폴리에톡실화된 피마자유 (KOLLIPHOR EL®로 입수 가능), 라우릴 매크로골글리세리드 (GELUCIRE® 44/14로 입수 가능), 또는 그의 조합물인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 65항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드가 글리세릴 트리카프릴레이트/트리카프레이트 (CAPTEX® 300으로 입수 가능), 글리세릴 모노카프릴레이트 (CAPMUL® MCM C8로 입수 가능) 또는 그의 조합물인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 66항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 극성 용매가 프로필렌 글리콜, 분자량 400∼1,000의 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, C2-C8 모노- 및 폴리-알코올 (예: 에탄올), 선형 또는 분지형 C7-C18 알코올, 물 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 67항 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 셀레콕시브가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 셀레콕시브를 포함하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 68항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 용해화제가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 존재하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 69항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 용해화제 대 셀레콕시브의 중량비가 약 4.0:1.0 내지 약 20:1.0인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 70항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 극성 용매가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 71항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 용해화제 대 적어도 하나의 극성 용매의 중량비가 약 0.60:1.00 내지 약 1.8:1.00인 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 72항 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 중간사슬 글리세리드가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재하는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 73항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 pH 2.0, 온도 37℃±0.5℃ 및 속도 50 rpm의 교반하에 250ml의 절식상태 모의 위액(FaSSGF)에서 시험하였을 때, 500nm 이하의 평균 오일 액적 크기를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 74항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 20 cps 내지 약 1,000 cps의 점도를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 75항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 0.8 gm/cm3 내지 약 2 gm/cm3의 밀도를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 76항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 적어도 40%의 투과율을 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
- 제 54항 내지 제 77항 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 약 3 내지 약 7의 pH를 갖는 안정한 경구용 액상 약학적 조성물.
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