KR101413846B1 - ４－［５－（４－메칠페닐）－３－（트리플루오로메칠）피라졸－１－일］벤젠술폰아미드 화합물 함유 액상 조성물 - Google Patents

４－［５－（４－메칠페닐）－３－（트리플루오로메칠）피라졸－１－일］벤젠술폰아미드 화합물 함유 액상 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 셀렉콕시브의 안정한 마이크로에멀젼 액상 조성물을 제공하는 것으로서, 활성성분으로 셀렉콕시브를 가지며, 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 또는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혼합용매, 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트 또는 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트와 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드를 함유하는 마이크로에멀젼 액상 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 셀렉콕시브 마이크로에멀젼 액상 조성물은 난용성 약물인 셀렉콕시브 제제의 용출률을 향상시켜 약물이 쉽게 흡수될 수 있어, 생체이용률을 높일 수 있으며, AUC(흡수량)를 현저히 상승시키고, 약효 발현 시간(Tmax)을 크게 단축시킴으로써 신속하게 약효 발현이 일어나고, 시험관 내 환경에서 제제의 안정성을 크게 개선시킨 제제를 제조할 수 있으며, 적은 투여용량으로 기존 제제와 동등 이상의 약효를 발현시킬 수 있다.

Description

４－［５－（４－메칠페닐）－３－（트리플루오로메칠）피라졸－１－일］벤젠술폰아미드 화합물 함유 액상 조성물{The Liquified composition comprising of 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide compound}
본 발명은 4-[5-(4-메칠페닐)-3-(트리플루오로메칠)피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 화합물을 함유하는 액상 조성물에 관한 것이다.
4-[5-(4-메칠페닐)-3-(트리플루오로메칠)피라졸-1-일]벤젠술폰아미드 화합물(4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide, 이하 ‘셀렉콕시브’라 한다)은 분자량이 381.373인 약물로서 다이 아릴 피라졸 설폰아마이드 형태를 하고 있으며, 사이클로옥시게네이즈-2(cyclooxygenase-2, COX-2)를 선택적으로 저해하여 항염증 작용 및 진통작용 등의 약리학적 활성을 가진다.
셀렉콕시브는 비스테로이드성 소염 진통제(NSAIDS)로서, 일반 비스테로이드성 소염 진통제와는 달리 사이클로옥시게네이즈-2에 대한 탁월한 선택성으로 인하여 위장관 부작용을 완화시킨 약물로 각광 받고 있다.
아라키돈산(arachidonic acid)의 프로스타글란딘 H2(prostaglandin H2)로의 변환에 필수적인 효소인 사이클로옥시게네이즈는 2가지 종류를 가지고 있다. 이중 사이클로옥시게네이즈-1에 의해 생성되는 프로스타글란딘은 온몸에 일정량이 유지되는 효소로 특히 위장관에서의 혈류 증가 및 위 점액의 분비와 관련되어 위장보호기능을 수행하고 있다. 반면 사이클로옥시게네이즈-2에 의해 생성되는 프로스타글란딘은 통증, 중추에서의 체온상승, 염증 생성 반응에 관여를 하는 경향이 큰데, 사이클로옥시게네이즈-2의 선택적인 저해로 인한 부작용 및 독성 발현의 감소는 매우 큰 의의가 있는 효과이다.
본 발명에 사용된 셀렉콕시브는 사이클로옥시게네이즈-1에 비해 사이클로옥시게네이즈-2에 10~20배 가량 큰 친화도를 가지고 있어 항염증 및 진통, 해열에 이상적인 약물이지만, 이 약물은 굉장히 난용성(3.3mg/L 물, Log P = 3.9)으로 사람에서 약 30% 이내의 낮은 생체이용률을 보이는 것으로 알려져 있다(투여 경로를 정맥 내 주사로 하여 절대적 생체이용률을 알아보기가 힘들기 때문에 동물실험 등을 통해 유추하여야 한다). 또한 이러한 낮은 용해도로 인해 흡수가 지연되어 통증완화 등의 목적으로 사용 시 그 약효발현이 신속하지 못하다는 단점이 있다.
지금까지는, 환자에게 효과적인 경구 투여용 조성물을 제제화하는 것은, 셀렉콕시브의 물리적 및 화학적 성질이 독특하기 때문에 복잡했었다. 즉, 상기 화합물은 용해도가 낮을 뿐만 아니라, 응집성이 있고 부피 밀도 및 압축성이 낮은 것과 같은 결정 구조와 관련된 인자 때문에 상기 제제화가 복잡했었다. 일반적으로 셀렉콕시브는 수성 매질에서 불용성이다. 제제화 되지 않은 셀렉콕시브는 예를 들어 캡슐 형태로 경구 투여된 때 위장관에서 신속한 분해를 위해 용해 및 분산되지 않는다.
따라서, 셀렉콕시브를 마이크론화 한 시판제인 쎄레브렉스® 경우에도 이러한 낮은 생체이용률로 인해 흡수가 지연되어 통증완화 등의 목적으로 사용 시 그 약효발현이 신속하지 못하다는 단점이 있다. 또한 경구 투여용의 셀렉콕시브약물의 농축 용액을 제조하는데 있어 셀렉콕시브의 낮은 용해성으로 인해, 치료 용량을 제공하는데 필요한 캡슐 크기 또는 용액 부피는 제한 요인이 되고 있다. 예를 들어, 주어진 용매에서 10mg/ml의 용해성 및 400mg/일의 치료 용량을 갖는 약물은 40ml의 용액을 섭취해야 한다. 그러한 부피는 마시는 형태로 소비하는데 불편하거나 또는 허용되지 않을 수 있으며, 또한 이 부피는, 약 1.0ml 내지 약 1.5ml 이상의 액체를 함유하는 캡슐은 일반적으로 편안히 삼키기에 너무 크다고 생각되기 때문에, 캡슐화된 투약 형태가 바람직한 경우에 특별한 문제를 나타낸다. 따라서, 용액이 캡슐 형태로 투여되는 경우, 필요한 용량을 제공하기 위해서는 다수 캡슐을 섭취해야 하는 단점이 있다.
상기와 같은 셀렉콕시브의 마이크론화 입자로 해결하지 못한 흡수율의 개선책으로 여러 논문에서 셀렉콕시브 마이크로에멀젼 예비농축액을 이용한 셀렉콕시브 제제가 공지되어 있으나, 생체이용률의 증가가 크지 않았다. S. Natesan et al.의 보고 ‘Improved Oral Bioavailability of Celecoxib Using Self -Microemulsifying Drug Delivery System’에 따르면 본 발명과 유사한 용해도 개선방법을 사용하였으나 오일로써 Captex355®, 보조계면활성제로 Capmul MCM®, 주계면활성제로는 Cremophore RH40®을 사용하여 본 발명의 조성물과는 많은 차이를 보이고 있다. 또한 대조약에 비해 131~139%의 상대적 생체이용율을 나타내어 흡수개선의 효과가 크지 않았다. Bio. Pharm. Bull. 27(12) 1993-1999 (2004)의 논문 'Formulation Design of Self-Microemulsifying Drug Delivery System for Improved Oral Bioavailability of Celecoxib'에서 시험된 경구용 제제의 사람을 대상으로 한 시험결과를 보면, 기존 제제에 비해 불과 132% 증가된 결과를 나타내고 있다.
이에 본 발명자들은 셀레콕시브의 용해성을 증가시킬 수 있는 방법을 연구하던 중에 특정의 용매와 특정의 계면활성제를 특정 중량비로 함유시킴으로써 투명한 마이크로에멀젼 예비농축액을 제조할 수 있으며, 시판제인 쎄레브렉스®에 비해 약 400%의 상대적 생체이용율을 나타내어 셀렉콕시브의 난용성으로 인한 낮은 흡수율을 개선시켜 생체이용율을 크게 향상시키는 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 셀렉콕시브의 난용성으로 인한 낮은 흡수율을 개선시켜 생체이용율을 크게 향상시키며, 적은 투여용량으로 기존 제제와 동등 이상의 약효를 발현시킬 수 있는 셀렉콕시브의 안정한 마이크로에멀젼 액상 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성성분으로 셀렉콕시브를 가지며, 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 함유하는 마이크로에멀젼 액상 조성물을 제공한다.
상기 본 발명은 셀렉콕시브 함유 단위 제형당 총중량에 대하여 용매(디에틸렌글리콜 모노에틸에테르) 및 계면활성제(마크로골 15 하이드록시 스테아레이트)의 합은 70~90 중량%를 나타내며, 용매와 계면활성제는 2:8 중량비가 바람직하다.
본 발명에 따른 활성 성분인 셀렉콕시브는 굉장히 난용성(3.3mg/L 물, Log P = 3.9) 약물이다. 상기 본 발명에서는 여러 용매를 통하여 활성 성분인 셀렉콕시브를 용해시키는 정도를 평가한 다음 가장 용해도가 우수한 용매를 찾았다. 즉, 용매로서 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 트리글리세리드(Medium chain triglycerides), 트리글리세리드(Triglyceride (oleic)), 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 중에서 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르가 높은 용해도를 보였으며, 특히 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혼합용매에서 가장 안정한 마이크에멀젼을 형성하였다.
또 다른 본 발명은 활성성분으로 셀렉콕시브를 가지며, 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트 및 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드를 함유하는 마이크로에멀젼 액상 조성물을 제공한다.
상기 본 발명은 셀렉콕시브 함유 단위 제형당 총중량에 대하여 용매(디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트) 및 계면활성제(마크로골 15 하이드록시 스테아레이트 및 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드)의 합은 70~90 중량%를 나타내며, 용매와 계면활성제는 2:8 중량비가 바람직하고, 주용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르를 사용하며 보조용매로서 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 사용하되, 주용매:보조용매는 10:0~4:6 중량비, 주계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 사용하며, 보조계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드 사용하되, 주계면활성제:보조계면활성제는 10:0~7:3 중량비로 배합된다.
상기 본 발명에서는 여러 계면활성제를 통하여 활성 성분인 셀렉콕시브에 대한 계면활성능을 확인하였다. 계면활성제 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트, 폴리옥실 40 경화 피마자유, 폴리소르베이트 80, 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴록사머 PE/L44 중에서 폴리소르베이트 80에서 높은 용해도를 보였음에도 불구하고, 용매를 포함하는 셀렉콕시브 제제에서는 주계면활성제로 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트, 보조 계면활성제로 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드를 포함하는 조성이 가장 안정한 마이크로에멀젼액상 조성물을 형성하였다.
상기 본 발명은 침전방지제로는 폴록사머 계열의 부형제(폴록사머 F127) 또는 토코페롤 계열의 물질(비타민E-TPGS)을 더 함유하는 마이크로에멀젼 액상 조성물을 제공한다.
본 발명은 마이크로에멀젼 예비농축제제를 이용하여 셀렉콕시브의 용해도를 개선시켜 생체이용율의 증가를 기대한다.
또한, 본 발명에서 사용되는 각 용어는 아래와 같이 정의된다.
1. 마이크로에멀젼: 주로 10 ~ 100 nm의 입자 크기를 지니고 있어, 투명하여 열역학적으로 안정한 형태의 에멀젼으로 입자크기는 Nicomp 370이며, 입도 분포기기(NANOPHOX)같은 기기로 입자의 측정할 수 있다.
2. 마이크로에멀젼 예비농축액: 이 제제에 물을 가할 때 최종 제제가 마이크로에멀전이 만들어지는 오일, 계면활성제 및 약물 주성분으로 구성되는 제제이다.
약학적 이용이 가능한 대부분의 화합물의 경우, 무정형의 생체흡수율이 결정형의 그것에 비하여 높은 것으로 인지 되어있다. 본 발명에서 언급된 마이크로에멀젼 예비농축제제가 수성 용매에서 마이크로에멀젼을 형성한 후, 침전이 형성될 경우 침상형의 셀렉콕시브 결정이 나타남을 육안으로 확인하였다.
또한 논문 Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 96, 2686-2702 (2007)의 “Combined Use of Crystalline Salt Forms and Precipitation Inhibitors to Improve Oral Absorption of Celecoxib from Solid Oral Formulation”에 의하면 마이크로에멀젼 예비농축액 제제는 아니지만 결정성 침전으로 인한 생체이용율의 저하에 대해서 언급하고 있으며, 논문 Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 96, 2957-2969 (2007)의 “Evaluation of Drug Precipitation of Solubility-Enhancing Liquid Formulations Using Milligram Quantities of a New Molecular Entity (NME)에서는 셀렉콕시브를 주성분으로 하고 있지는 않지만 마이크로에멀젼 예비농축제제의 침전과 생체이용율의 저하에 대해서 관련지어 설명하고 있다.
본 발명은 상업적으로 효용가치를 가지기 위하여 활성성분의 비율이 총 중량의 10%를 차지하는 제제를 통하여 in vivo 시험 결과에 대한 예측을 할 수 있는 in vitro 결과에서 상기와 같이 침전 형성으로 인해 용출율을 감소됨을 확인하였다.
또한, 기존 시판품인 쎄레브렉스® 캡슐(화이자. 셀렉콕시브 200mg)은 알려져 있는대로 약 1% 정도의 용출율을 나타내어 900mL 매질에 2mg정도 용해되나, 본 발명은 80% 이상의 높은 용출율을 보여주어 대조약인 쎄레브렉스® 캡슐에 비해 높은 용출율을 나타냄을 물론이고 이를 계속적으로 유지하는 안정성을 지닌 것으로 확인되었다.
본 발명은 난용성 약물인 셀렉콕시브 제제의 용출률을 향상시켜 약물이 쉽게 흡수될 수 있어, 생체이용률을 높일 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 셀렉콕시브 제제는 시판제인 쎄레브렉스® 에 비해 4~6배 이상의 흡수증가를 보여 AUC(흡수량)를 현저히 상승시키며, 약효 발현 시간(Tmax)을 크게 단축시킴으로써 신속하게 약효 발현이 일어나고, 시험관 내 환경에서 제제의 안정성을 크게 개선시킨 제제를 제조할 수 있다.
도 1은 제제화 시 계면활성제 별 안정성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 쎄레브렉스® 와 본 발명에 따른 실시예 11의 용출 시험 그래프이다.
도 3는 폴록사머 계열 침전방지제의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4은 토코페롤 계열 침전방지제의 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5은 본 발명에 따른 실시예 19의 용출 시험 그래프이다.
도 6는 본 발명에 따른 실시예 20의 용출 시험 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<참고실험예 1> 각 용매의 셀렉콕시브에 대한 용해도 시험
마이크로에멀젼을 제조함에 있어서, 기본적인 바탕 자료를 삼기 위해 각 용매의 셀렉콕시브 용해도에 대한 실험을 진행하였다.
먼저, 일정량의 용매를 가온하여 온도를 40℃가 되게 한 후 활성성분인 셀렉콕시브를 넣어 포화용액을 만든다. 이 포화용액을 공극크기 0.45㎛의 주사기필터를 이용하여 여과한 후 에탄올에 희석하여 고성능액체크로마토그래프 장치로 분석하여 표 1에 나타내었다.
하기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트가 높은 용해도를 보여 이 둘의 특성을 이용한 제제를 기본으로 발명에 대한 차후 실험을 진행하였다.
Figure 112012029172682-pat00001
<참고실험예 2> 계면활성제에 따른 셀렉콕시브 제제의 안정성 평가
셀렉콕시브 제제의 마이크로에멀젼에 대하여 계면활성제의 계면활성능을 평가하기 위해 상기 참고실험예 1에서 셀렉콕시브에 대한 용해도가 높은 것으로 평가된 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르를 주용매로 하고 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 보조용매로하여 각각의 계면활성제를 첨가한 다음 제제안정성을 평가하였다.
하기 표 2에 기재된 조성으로 마이크로에멀젼 예비농축액을 제조하고, USP 용출시험항의 2법(37℃, 50rpm, 500mL)을 이용하여 계면활성제에 의한 제제 안정성을 평가하였다. 하기 표 2의 조성으로 제조된 각각의 마이크로에멀젼 예비농축액을 pH 1.2 완충액에 넣고 6시간 동안 제제의 안정성을 평가하였다. 1시간 간격으로 시험액을 뽑아 0.45㎛의 주사기필터를 이용하여 여과한 후 에탄올에 희석하여 고성능액체크로마토그래프 장치로 분석하여 용해되어 있는 안정한 셀렉콕시브의 양을 확인하고 도 1에 나타내었다.
Figure 112012029172682-pat00002
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 혼합용매(중량비=5:5)에서 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 경화 피마자유를 포함하는 제제에서 셀렉콕시브가 안정하게 용해되었으며, 특히 계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트를 포함하는 제제에서 가장 안정하게 용해되는 것을 확인 할 수 있었다.
<참고실험예 3> 용매 및 계면활성제 비율에 따른 제제의 제조 및 평가
용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 하기 표 3에 기재된 비율로 하고, 하기 표 3에 기재된 조성으로 셀렉콕시브를 용매에 넣어 약 40℃에서 용해 후, 계면활성제를 넣어 교반하면서 육안으로 완전히 섞인 것을 확인한 후, 40℃에서 12시간 이상 약 50rpm으로 교반하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 제조하고, 각각 제조된 예비농축액의 셀렉콕시브 75mg 해당량을 37℃, 900mL의 물에 넣었을 때 투명한 마이크로에멀젼이 생성되는 것을 확인하고 침전생성 여부를 육안으로 확인하는 방법을 이용하여 평가하였다.
Figure 112012029172682-pat00003
상기 제조된 예비농축액의 평가에서, 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 1:9 중량비(참고예 7), 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 2:8 중량비(참고예 8), 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 3:7 중량비(참고예 9), 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 4:6 중량비(참고예 10)로 함유하는 것인데, 셀렉콕시브 1 중량부에 대하여 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 2:8 중량비(참고예 8)로 하는 에비농축액에서만 침전이 생기지 않는 안정한 마이크로에멀젼이 제조됨을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 2:8 중량비로 함유하는 참고예 8의 액상조성물을 본 발명의 기본(실시예 1)으로 하여 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
<실시예 1 내지 4, 비교예 1> 용매 및 계면활성제 2:8의 비율을 갖는 제제의 제조(1) 및 평가
본 실시예 및 비교예는 용매 및 계면활성제를 2:8 중량비를 갖는 액상조성물에서, 용매를 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혼합용매를 사용하는 경우, 혼합용매의 비율에 따른 제제 안정성을 평가하기 위한 것이다.
1) 제제의 제조
용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혼합용매와 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 하기 표 4에 기재된 비율(용매:계면활성제=2:8)로 하고, 하기 표 4에 기재된 조성으로 셀렉콕시브를 용매에 넣어 약 40℃에서 용해 후, 계면활성제를 넣어 교반하면서 육안으로 완전히 섞인 것을 확인한 후, 40℃에서 12시간 이상 약 50rpm으로 교반하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 제조하고, 각각 실시예 1 내지 4 및 비교예 1로 하였다.
Figure 112012029172682-pat00004
2) 평가
제제의 평가는 셀렉콕시브 75mg 해당량을 37℃, 900mL의 물에 넣었을 때 투명한 마이크로에멀젼이 생성되는 것을 확인하고 침전생성 여부를 육안으로 확인하는 방법을 이용하였다.
셀렉콕시브 함유 단위 제형당 총중량에 대하여 용매와 계면활성제의 합은 90 중량%를 가지며, 상기 용매와 계면활성제를 2:8 중량비로 함유하고, 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 10:0~4:6 중량비로 함유하는 실시예 1 내지 4에서 안정한 마이크로에멀젼이 생성되었으며, 5:5 중량비에서 가장 안정하였다. 반면 용매와 계면활성제를 2:8 중량비로 함유하되 용매인 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혼합용매가 3:7 중량비로 함유하는 비교예 1의 경우 마이크로에멀젼이 생성되지 않음을 확인 하였다.
<실시예 5 내지 8, 비교예 2> 용매 및 계면활성제 2:8 비율을 갖는 제제의 제조(2) 및 평가
본 실시예 및 비교예는 용매를 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혼합용매를 5:5 중량비로 하여 용매 및 계면활성제를 2:8 중량비를 갖는 액상조성물에서 주계면활성제와 보조계면활성제의 비율에 따른 제제 안정성을 평가하기 위한 것이다.
1) 제제의 제조
용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혼합용매와 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트 또는 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트와 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드 혼합물을 하기 표 5에 기재된 비율(용매:계면활성제=2:8)로 하고, 하기 표 5에 기재된 조성으로 셀렉콕시브를 용매에 넣어 약 40℃에서 용해 후, 계면활성제를 넣어 교반하면서 육안으로 완전히 섞인 것을 확인한 후, 40℃에서 12시간 이상 약 50rpm으로 교반하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 제조하고, 각각 실시예 5 내지 8 및 비교예 2로 하였다.
Figure 112012029172682-pat00005
2) 평가
제제의 평가는 셀렉콕시브 75mg 해당량을 37℃, 900mL의 물에 넣었을 때 투명한 마이크로에멀젼이 생성되는 것을 확인하고 침전생성 여부를 육안으로 확인하는 방법을 이용하였다.
디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혼합용매를 5:5 중량비, 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트와 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드를 10:0~7:3 중량비로 함유하는 실시예 5 내지 8에서 안정한 마이크로에멀젼이 생성되는 반면 주계면활성제인 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 보조계면활성제인 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트가 6:4 중량비로 함유하는 비교예 2의 경우 마이크로에멀젼이 생성되지 않음을 확인 하였다.
상기 실시예를 통해 셀렉콕시브 함유 단위 제형당 총중량에 대하여 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 또는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 혼합용매, 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트 또는 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트와 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드 혼합물의 합을 90 중량% 함유하고, 상기 용매와 계면활성제를 2:8 중량비로 함유하는 마이크로에멀젼의 경우에 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트가 10:0~4:6 중량비, 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트와 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드가 10:0~7:3 중량비로 함유하는 경우에 침전이 생기지 않는 안정한 마이크로에멀전이 제조됨을 확인할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트는 10:0~5:5 중량비, 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트와 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드는 10:0~8:2 중량비로 혼합하되, 상기 용매와 계면활성제는 2:8 중량비로 함유하는 경우에 침전이 생기지 않는 안정한 마이크로에멀전이 제조됨을 확인할 수 있다.
<실험예 1> 용출률 평가
기존 시판품 쎄레브렉스® 캡슐을 대조약으로 하여 본 발명에 따른 액상조성물의 용출률을 평가하기 위하여 본 발명에 따른 실시예 7과 대조약인 기존 시판품 쎄레브렉스 캡슐(화이자. 셀렉콕시브 200mg)를 USP 용출 시험법 조건에 따라 pH 1.2완충액에서 2시간 및 물(1차 정제수), pH4.0완충액, pH6.8완충액-에서 6시간 동안 용출시험하고 그 시험결과를 도 2에 나타내었다.
하기 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 7은 pH 1.2완충액에서 80% 이상의 높은 용출율을 나타내었으며, 물(1차 정제수), pH4.0완충액, pH6.8완충액-에서 약 70%의 용출율을 나타내었다. 반면 대조약인 기존 시판품 쎄레브렉스® 캡슐(화이자. 셀렉콕시브 200mg)은 알려져 있는대로 모든 조건에서 약 1% 정도의 용출율을 나타내어 900mL 매질에 2mg정도 용해됨을 알 수 있다. 이에 비해 본 발명의 제제는 대조약에 비해 놀라울 정도의 용출율 개선을 나타냄을 물론이고 이를 계속적으로 유지하는 안정성을 지닌 것으로 확인되었다. 이를 통해 본 발명은 난용성 약물인 셀렉콕시브 제제의 용출율을 향상시켜 약물이 쉽게 흡수될 수 있어, 생체이용률을 높일 수 있는 제제로 제조될 수 있다.
앞서 언급한 침전 형성과 생체이용율 간의 관계와 실시예를 연관하여 보면, in vivo 시험 결과에 대한 예측을 할 수 있는 in vitro 결과에서 용출율 감소는 생체이용율의 감소와 밀접한 관계가 있으므로 침전형성 방지의 중요성을 다시 한번 확인할 수 있었다.
<비교예 3 내지 8> 용매 및 계면활성제 3:7의 비율을 갖는 제제의 제조 및 평가
상기 참고실험예 3에서 참고예 7(용매와 계면활성제 비율=1:9), 참고예 9(용매와 계면활성제 비율=3:7)에서는 액상 조성물이 침전이 형성되는 것으로 평가되었지만, 상기 용매를 혼합용매로 하는 경우, 보조 계면활성제를 함유하는 경우의 액상조성물의 안정성을 확인 평가하기 위한 것이다.
하기 표 6에 기재된 조성을 이용하여 상기 실시예 2 또는 6과 같은 방법으로 액상 조성물을 제조하여 각각 비교예 3 내지 8로 하여 평가 하였다.
Figure 112012029172682-pat00006
상기 제조된 비교예 3 내지 8을 셀렉콕시브 75mg 해당량을 37℃, 900mL의 물에 넣었을 때 투명한 마이크로에멀젼이 생성되지 않는 것을 확인 하였다.
비교예 3 내지 8은 용매와 계면활성제를 1:9와 3:7 중량비로 배합한 것으로써 실시예 5 내지 12에서와 같이 주용매와 보조용매를 바람직한 5:5 중량비로 배합하고, 주계면활성제와 보조계면활성제를 마이크로에멀젼을 형성하는 10:0~8:2 중량비로 배합하였음에도 불구하고, 용매와 계면활성제 혼합시 초기에 안정한 마이크로에멀전이 형성되는 것으로 관찰되어지나, 시간이 지남에 따라 침전이 형성되었다.
상기 비교예를 통해 본 발명은 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트는 10:0~5:5 중량비, 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트와 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드는 10:0~8:2 중량비로 혼합하되, 상기 용매와 계면활성제는 2:8 중량비로 함유하여야 안정한 마이크로에멀젼이 형성됨을 다시 한번 확인 하였다.
<실시예 9 내지 14> 침전방지제 함유 제제의 제조 및 평가
1) 제제의 제조
상기 본 발명에 따른 실시예 7에 추가로 침전방지제를 투입한 후 50℃로 가온하여 12시간 이상 교반하여 하기 표 7과 같은 조성의 실시예 9 내지 14를 제조하였다.
Figure 112012029172682-pat00007
2) 평가
실시예 9 내지 14를 평가하기 위하여 37℃ pH1.2 완충액 400mL에 활성성분 100mg 해당량을 각각 넣어 USP 용출시험항 중 2법(50rpm)에 따라 시험한 후 1시간 간격으로 시험액을 뽑아 0.45㎛의 주사기필터를 이용하여 여과한 후 에탄올에 희석하여 고성능액체크로마토그래프 장치로 분석하여 용해되어있는 안정한 셀렉콕시브의 양을 확인하였다.
하기 도 3, 4과 같이 pH1.2 완충액에서 실시예 7 및 침전방지제를 포함한 실시예 9 내지 14 모두 셀렉콕시브가 안정하게 용해되어있는 것을 확인 하였으며, 특히 5시간 이후 시점에서도 침전방지제를 포함한 실시예 9 내지 14의 액상 조성물이 실시예 7에 비해 좀 더 안정하게 셀렉콕시브가 용해되어 있음을 확인 하였다.
<실시예 15 및 16> 본 발명에 따른 셀렉콕시브 제제의 제조 및 평가
상업적으로 효용가치를 가지기 위하여 침전 방지제를 포함하면서도 활성성분의 비율이 총 중량의 10%를 차지하는 제제의 조성을 연구하여 하기 표 8에 기재된 조성으로 실시예 15 및 16을 제조하였다. 하기 실시예 15는 셀렉콕시브 함유 단위 제형당 총중량에 대하여 용매와 계면활성제는 2:8 중량비로 함유하되 용매와 계면활성제의 합은 78.2 중량%, 실시예 16은 85.7 3중량%를 함유하도록 제조하였다.
Figure 112012029172682-pat00008
실시예 15 및 16 모두 성상 및 침전형성 평가에서 우수함이 확인되었다. 이를 조금 더 상세하게 확인해 보기 위해 제제의 용출 시험을 진행하였다. USP 용출시험항의 2법(37℃, 50rpm, 900mL)의 조건으로 4가지 매질-물(1차 정제수), pH1.2완충액, pH4.0완충액, pH6.8완충액-에서 시험을 진행하였다.
하기 도 5, 6와 같이 실시예 15 및 16 모두 USP 용출 시험법 조건에 따라 pH 1.2완충액에서 2시간 및 물(1차 정제수), pH4.0완충액, pH6.8완충액-에서 6시간 동안 용출시험결과 실시예 19 및 20 모두 pH 1.2완충액에서 80% 이상의 높은 용출율을 보여주었으며, 실시예 15의 경우 4가지 완충액 모두에서 80% 이상의 높은 용출율을 나타내었다. 이에 본 발명의 제제는 높은 용출율을 나타냄을 물론이고 이를 계속적으로 유지하는 안정성을 지닌 것으로 확인되었다. 이를 통해 본 발명은 난용성 약물인 셀렉콕시브 제제의 용출율을 향상시켜 약물이 쉽게 흡수될 수 있어, 생체이용률을 높일 수 있는 제제로 제조될 수 있다.

Claims (4)

  1. 활성성분으로 셀렉콕시브를 가지며, 용매로서 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 계면활성제로서 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트를 함유하되, 용매와 계면활성제의 합은 액상 조성물의 총중량에 대하여 70~90 중량%이고, 용매와 계면활성제는 2:8 중량비로 이루어진 것임을 특징으로 하는 액상 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 용매로서 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 더 함유하며, 용매인 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르와 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트는 6:4~4:6 중량비를 나타냄을 특징으로 하는 액상 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 계면활성제로서 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드를 더 함유하며, 계면활성제인 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트와 카프릴로카프로일 폴리옥시 글리세라이드는 9:1~7:3 중량비를 나타냄을 특징으로 하는 액상 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 침전 방지제로 폴록사머 계열의 부형제 또는 토코페롤 계열의 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 액상 조성물.
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