KR20020056901A

KR20020056901A - 테트라히드로퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR20020056901A
Application number: KR1020027004708A
Authority: KR
Inventors: 하나다게이고; 후루야가즈유끼; 이노구찌기요시; 미야까와모또노리; 나가따나오야
Original assignee: 추후제출; 가켄 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1999-10-14
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2002-07-10
Also published as: ES2277853T3; CA2387201C; KR100826485B1; ATE350036T1; EP1221439B1; US7037919B1; EP1221439A4; EP1221439A1; DE60032780D1; KR100731566B1; KR20070036192A; DE60032780T2; AU7558900A; CA2387201A1; CN1378535A; WO2001027086A1; CN1157379C

Abstract

특이적이고 강력한 AR 결합 친화성을 가지며, AR 아고니스트 또는 안타고니스트 작용을 나타내는 식 :

[화학식 Ⅰ]

로 나타내는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염 및 그것을 함유하는 의약 조성물.

Description

테트라히드로퀴놀린 유도체{TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES}

안드로겐은 C19 스테로이드의 총칭으로, 남성의 정상적인 성분화와 발육, 사춘기에 있어서의 남성화, 고환에 있어서의 초기 조정(造精)기능의 활성화 및 남성기능의 유지에 중요한 성호르몬이다. 안드로겐은 그 약 90% 가 정소 간질(leydig) 세포로부터, 나머지 10% 는 부신으로부터, 주로 테스토스테론으로서 생산되어 혈중으로 분비된다. 테스토스테론은 표적세포에 결합되어, 5α-리덕타아제에 의해 생물학적 활성이 강한 디히드로테스토스테론 (DHT) 으로 변환되어, 테스토스테론과 함께 남성의 2 차성징 발현 (피지선의 증식, 여드름, 체모의 발생, 변성, 턱수염의 발생) 이나 외성기 (음경, 고환), 부성기 (전립선, 정낭선) 의 발육, 성적 충동과 발기의 발현 등에 중요한 역할을 하고 있다.

한편, 이러한 주작용 이외에, 단백동화작용 (골격근, 골량의 증대 등), 고나도트로핀 분비 억제작용, 적혈구 생산 항진작용 등의 생식기계 이외의 작용을 가지며, 안드로겐 표적세포는 외·부성기 조직 이외에, 뇌, 하수체, 근조직, 골, 신장등 여러 곳에 분포하고 있다 (N Engl J Med 334, 707-714, 1996).

이러한 역할에 더하여, 안드로겐은 항염증 작용을 나타내는 것이 보고되어, 염증성 세포의 증식억제나 IL-6 등의 사이토카인 생산을 억제함으로써, 관절염이나 자기면역질환을 완화하는 것이 오늘날 밝혀지고 있다 (Ann Rheum Dis 55, 811-815, 1996).

모든 안드로겐 작용은 표적세포의 핵내에 존재하는 분자량 약 10 만의 안드로겐 수용체 (Androgen Receptor, 이하 AR 이라 함) 를 통하여 발현한다. AR 은 1988 년에 Chang 및 Lubahn 들에 의해 그 유전자가 클로닝되어, 에스트로겐, 프로게스테론, 미네랄 코르티코이드 및 글루코 코르티코이드 수용체와 구조가 유사하며, 일군의 핵내 스테로이드 수용체 패밀리를 형성한다는 것이 밝혀졌다 (Science 240, 324-326, 327-330, 1988). 지용성이 풍부한 안드로겐은 표적세포막을 수동확산에 의해 통과하여, AR 의 호르몬 결합영역에 특이적 및 고친화성으로 결합하여 이량체를 형성하고, 특정 유전자의 상류에 존재하는 안드로겐 응답성 DNA 영역 (Androgen Response Element : ARE) 에 결합한다. 그리고, 표적 유전자의 전사가 개시되고, mRNA 의 발현이 일어나, 안드로겐 작용을 담당하는 기능 단백질이 생산되어 작용이 발현된다 (Trend in Endocrinology and Metabolism 9, 317-324, 1988). 이 기구에 있어서, AR 에 결합하여, 천연 리간드인 테스토스테론 등과 동일한 작용을 발현시키는 화합물은 아고니스트라 정의되는 한편, 작용발현을 억제하는 화합물은 안타고니스트라 불리고 있다.

AR 아고니스트로는 체내 투여후의 지속성을 높인 테스토스테론 에스테르의주사약 (테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트) 이나 17α위치에 메틸기를 도입하고, 17β위치의 수산기의 산화에 의한 비활성화를 보호하여 활성을 높인 경구약 (메틸테스토스테론, 플루옥시메스테론) 이 오래전부터 사용되고 있다. 이러한 안드로겐 스테로이드 제제는 대상이 되는 환자에 대해 비교적 대량으로, 그리고 장기간 투여하는 경우가 많다. 따라서, 간기능 장해, 남성화 작용, 여성에 있어서의 성대의 변화 (남성같은 쉰 목소리의 발현), 위장 장해, 다행증, 체구부의 다모증, 대머리증 등의 부작용이 관찰된다. 특히, 17α위치에 메틸기를 갖는 안드로겐제는 심한 간기능 장해를 일으키는 것이 보고되어 있다 (N Engl J Med 334, 707-714, 1996). 최근, 이와 같은 스테로이드가 갖는 부작용을 경감하고, 표적세포에 대해 보다 선택성을 가진 비스테로이드성 AR 아고니스트이 개발이 진행되고 있지만, 세계적으로 인지된 화합물은 아직 만들어지지 않았다.

AR 안타고니스트로는, 지금까지 게스타겐 유도체인 클로르마디논 아세테이트, 사이프로테론 아세테이트 등의 스테로이드성 항안드로겐제가 치료제로서 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 스테로이드 제제는 그 프로게스테론 작용에 의해, 시상하부-하수체의 네거티브 피드백 기구를 항진시키고, 그 결과, 혈중 테스토스테론치가 저하되어, 성기능이나 성욕이 감퇴되어 버리는 것이 지적되어 왔다 (Drugs Aging 5, 59-80, 1994).

이것을 극복하기 위해, 비스테로이드성 AR 안타고니스트로서 플루타미드, 비칼타미드가 개발되었다. 아실아닐리드 유도체인 플루타미드 자체에는 AR 안타고니스트 작용은 없고, 대사에 의해, 카르보닐기에 직결하는 α탄소원자에 수산기가 치환되어 하이드록시플루타미드로 되어 활성을 발현하는 것이 알려져 있다. 이 수산기가 안타고니스트 작용에 불가결하다고 생각되고 있다 (J Med Chem 31, 954-959, 1988). 플루타미드는 세계에서 최초로 임상사용이 가능해진 비스테로이드성 AR 안타고니스트이지만, 활성 대사물의 혈중 반감기가 짧기 때문에, 1 일 3 회의 많은 용량의 투여가 필요하여, 복약 컴플라이언스가 문제가 되고 있다 (Clin Pharmacokinet 34, 405-417, 1998). 또, 설사나 사망에 이르는 심한 간기능 장해의 부작용이 보고되어, 임상 사용의 장벽이 되고 있다 (J Urol 57, 172-174, 1985; J Urol 155, 209-212, 1996).

비칼타미드도 α탄소원자에 수산기를 갖는 아실아닐리드 유도체이지만, 하이드록시플루타미드보다 AR 에 대한 결합 친화성이 높고, 또한 투여후의 혈중 반감기가 약 8 일로 긴 것이 특징이며, 1 일 1 회의 투여가 가능하다. 그러나, 약물의 중추에 대한 작용으로 생각되고 있는 유방압통이나 종창이 부작용으로 빈발한다 (J New Remedies & Clinics 48, 307-321, 1999).

또, 동물실험 레벨에서, 플루타미드 및 비칼타미드를 투여한 수컷 래트와 교배한 정상 암컷 래트의 수태율이 저하되는 것이 보고되어 있다 (The 80 Annual Meeting of The Endocrine Society, P3-126, June 24-27, New Orleans, Louisiana, 1998). 그 외에, 비스테로이드성 AR 안타고니스트의 문제점으로서, 장기 사용에 의한 아고니스트 작용의 발현 등을 들 수 있다 (J Urol 153, 1070-1072, 1995). 특히, 전립선암의 치료에서는 안드로겐 작용을 완전히 차단할 필요가 있으므로, 아고니스트 작용의 발현은 치료상 큰 문제가 된다.

최근, 이러한 중추·생식기계에 대한 작용이 적고, AR 안타고니스트 활성이 강한 비스테로이드성 AR 안타고니스트의 개발이 진행되고 있지만, 세계적으로 인지된 화합물은 아직 만들어지지 않았다.

본 발명은, 이러한 AR 을 통한 질환의 치료 및 치료연구를 감안하여 이루어진 것으로, 본 발명의 목적은, 특이적이고 강력한 AR 결합 친화성을 가지며, AR 아고니스트 또는 안타고니스트 작용을 나타내는 비스테로이드성의 신규 화합물 및 그의 염을 제공하는 것, 그리고 이들을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것에 있다.

본 발명은, 특이적이고 강력한 안드로겐 수용체 결합 친화성을 가지며, 안드로겐 수용체 아고니스트 또는 안타고니스트 작용을 나타내는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염 및 그들을 함유하는 의약에 관한 것이다.

본 발명자들은, 이러한 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 실시한 결과, 테트라히드로퀴놀린 유도체가 AR 을 통한 생리작용을 가지며, AR 을 통한 질환에 우수한 치료효과를 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 식 :

(식 중, R¹및 R²가 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 1∼9 의 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, NR⁴R⁵(식 중, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 3∼7 의 시클로알킬기, 탄소수 7∼9 의 아르알킬기, 아릴기, 탄소수 2∼5 의 지방족 아실기, 탄소수 2∼5 의 지방족 아실옥시기, 방향족 아실기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술포닐기, 방향족 술포닐기, 탄소수 2∼5 의 알콕시카르보닐기, 히드록시옥살릴기 또는 탄소수 3∼7 의 알콕시옥살릴기를 나타낸다), 카르복실기, 탄소수 2∼5 의 알콕시카르보닐기, 아미드기, 탄소수 2∼5 의 알킬아미드기, 탄소수 1∼4 의 알킬티오기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술피닐기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술포닐기, 시아노기, 술파모일기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술파모일기, 아미디노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 테트라플루오로에톡시기를 나타내고, X 는 CH, CH₂, O, S 또는 NR⁶(식 중, R⁶는 독립적으로 상기 R⁴와 동일한 의미를 나타낸다.) 를 나타내고, X 가 CH 인 경우에는 식 중의 파선은 이중결합을 나타낸다. i 는 0∼2 의 정수를 나타내고, Y 는 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 3∼7 의 시클로알킬기, 수산기, 탄소수 1∼9 의 알콕시기 또는 NR⁷R⁸(식 중, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 상기 R⁴와 동일한 의미를 나타낸다.) 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼9 의 알킬렌기를 나타내고, Z 는 단결합, -O-, -OCO-, -OSO₂-, -S-, -SCO-, -SO-, -SO₂-, -NR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹SO₂-, -NR⁹CONH-, NR⁹CSNH-, -NR⁹COO- 또는 -NR⁹COCO- (식 중, R⁹는 수소원자, 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 3∼7 의 시클로알킬기, 탄소수 7∼9 의 아르알킬기,탄소수 2∼5 의 알콕시알킬기, 또는 R¹⁰으로 치환되어 있어도 되는 아릴기 (식 중, R¹⁰은 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 1∼9 의 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아릴기, NR¹¹R¹²(식 중, R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 상기 R⁴와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기, 탄소수 2∼5 의 알콕시카르보닐기, 아미드기, 탄소수 2∼5 의 알킬아미드기, 탄소수 1∼4 의 알킬티오기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술피닐기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술포닐기, 시아노기, 술파모일기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술파모일기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 테트라플루오로에톡시기를 나타낸다.) 를 나타낸다.) 를 나타내고, R³은 수소원자, 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 3∼7 의 시클로알킬기, 탄소수 7∼9 의 아르알킬기, 탄소수 1∼9 의 알콕시기, 탄소수 2∼5 의 알콕시알킬기, 할로겐원자, 치환 실릴기, 또는 R¹³으로 치환되어 있어도 되는 아릴기 (식 중, R¹³은 독립적으로 상기 R¹⁰과 동일한 의미를 나타낸다.) 를 나타낸다. 단, Z 가 단결합인 경우에만 R³은 할로겐원자를 나타낸다.) 로 나타내는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 또, 본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약, 스테로이드 수용체 조절제 및 안드로겐 수용체 조절제에 관한 것이다.

(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)

상기 식 (I) 에서의 치환기에 대해 설명한다.

「탄소수 1∼9 의 알킬기」의 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, tert-아밀기, 3-메틸부틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 3,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, n-옥틸기, 2-프로필펜틸기 및 n-노닐기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 들 수 있다.

「탄소수 1∼9 의 알콕시기」의 구체예로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, sec-부톡시기, n-펜틸옥시기, tert-아밀옥시기, 3-메틸부톡시기, 네오펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, n-헵틸옥시기, 2-메틸헥실옥시기, n-옥틸옥시기, 2-프로필펜틸옥시기 및 n-노닐옥시기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기를 들 수 있다.

「할로겐원자」의 구체예로는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자 등을 들 수 있다.

「탄소수 3∼7 의 시클로알킬기」의 구체예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.

「탄소수 7∼9 의 아르알킬기」의 구체예로는, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기 등을 들 수 있다.

「아릴기」의 구체예로는, 페닐기, 1-나프틸기 및 2-나프틸기 등을 들 수 있다.

「탄소수 2∼5 의 지방족 아실기」의 구체예로는, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 밸레릴기, 이소밸레릴기 및 피발로일기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 지방족 아실기를 들 수 있다.

「탄소수 2∼5 의 지방족 아실옥시기」의 구체예로는, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 밸레릴옥시기, 이소밸레릴옥소기 및 피발로일옥시기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 지방족 아실옥시기를 들 수 있다.

「방향족 아실기」의 구체예로는, 벤조일기, 톨루오일기 등을 들 수 있다.

「탄소수 1∼4 의 지방족 술포닐기」의 구체예로는, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기 및 sec-부틸술포닐기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 지방족 술포닐기를 들 수 있다.

「방향족 술포닐기」의 구체예로는, 벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다.

「탄소수 2∼5 의 알콕시카르보닐기」의 구체예로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 및 sec-부톡시카르보닐기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시카르보닐기를 들 수 있다.

「탄소수 3∼7 의 알콕시옥살릴기」의 구체예로는, 메톡시옥살릴기, 에톡시옥살릴기, n-프로폭시옥살릴기, 이소프로폭시옥살릴기, n-부톡시옥살릴기, 이소부톡시옥살릴기, tert-부톡시옥살릴기, sec-부톡시옥살릴기, n-펜틸옥시옥살릴기, 3-메틸부톡시옥살릴기, 네오펜틸옥시옥살릴기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시옥살릴기를 들 수 있다.

「탄소수 2∼5 의 알킬아미드기」의 구체예로는, 메틸아미드기, 에틸아미드기, n-프로필아미드기, 이소프로필아미드기, n-부틸아미드기, 이소부틸아미드기, tert-부틸아미드기, sec-부틸아미드기, n-펜틸아미드기 및 tert-아미드아미드기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬아미드기를 들 수 있다.

「탄소수 1∼4 의 알킬티오기」의 구체예로는, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기 및 sec-부틸티오기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬티오기를 들 수 있다.

「탄소수 1∼4 의 지방족 술피닐기」의 구체예로는, 메탄술피닐기, 에탄술피닐기, n-프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기, n-부틸술피닐기, 이소부틸술피닐기, tert-부틸술피닐기 및 sec-부틸술피닐기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 지방족 술피닐기를 들 수 있다.

「탄소수 1∼4 의 지방족 술파모일기」의 구체예로는, 메탄술파모일기, 에탄술파모일기, n-프로필술파모일기, 이소프로필술파모일기, n-부틸술파모일기, 이소부틸술파모일기, tert-부틸술파모일기 및 sec-부틸술파모일기 등의 직쇄 또는 분지쇄상의 지방족 술파모일기를 들 수 있다.

「탄소수 1∼9 의 알킬렌기」의 구체예로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.

「탄소수 2∼5 의 알콕시알킬기」의 구체예로는, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, n-프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, n-부톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, tert-부톡시메틸기, sec-부톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, n-프로폭시에틸기, 이소프로폭시에틸기, 메톡시프로필기, 에톡시프로필기 및 메톡시부틸기 등의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기를 들 수 있다.

「치환 실릴기」의 구체예로는, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디메틸이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 및 트리페닐실릴기 등을 들 수 있다.

식 (I) 로 표시되는 본 발명의 화합물에 있어서 부제탄소가 존재하는 경우에는, 그의 라세미체, 디아스테레오 이성체 및 개개의 광학 이성체 모두 본 발명에 포함되는 것이며, 또 기하 이성체가 존재하는 경우에는 (E) 체, (Z) 체 및 그의 혼합물 모두 본 발명에 포함되는 것이다.

식 (I) 로 표시되는 본 발명의 화합물의 염으로는, 약리학적으로 허용되는 것이라면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 불소산염, 염산염, 브롬수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염, 탄산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알킬술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염, 아세트산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레인산염 등의 카르복실산염, 글리신염, 알라닌염, 글루타민산염, 아스파라긴산염 등의 아미노산염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 등을 들 수 있다. 용매화물로는 아세톤, 2-부탄올, 2-프로판올, 에탄올, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등과의 용매화물을 들 수 있다.

본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체는, 이하에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.

[제조법 1]

(식 중, 모든 기호는 상기와 동일하다. 단, -Z-R³이 SH, SOR³, SO₂R³및 NH₂인 경우를 제외한다.)

식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 식 (a), (b) 및 (c) 로 나타내는 화합물을 산 존재하 또는 부재하 비활성용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

식 (a), (b) 및 (c) 로 나타내는 화합물은 시판하는 시약으로, 또는 그것으로부터 통상의 화학반응에 의해 용이하게 유도함으로써 입수할 수 있다.

본 반응을 구체적으로 설명하면, 산은 유기산, 무기산 모두 바람직하고, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 황산, 사염화주석, 사염화티탄, 삼불화붕소디에틸에테르 착물, 디에틸알루미늄클로리드, 에틸알루미늄디클로리드 등이 사용된다. 산은 식 (a) 로 나타내는 화합물에 대해 촉매량 ∼ 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다. 반응온도는 -20 ∼ 100℃ 가 바람직하고, 반응시간은 5 분 ∼ 48 시간이 바람직하다.

[제조법 2]

(식 중, TBDPS 는 tert-부틸디페닐실릴기를 나타내고, 기타 기호는 상기와 동일하다.)

본 발명의 화합물 중, 식 (Ib) 로 나타내는 화합물은, 제조법 1 에 나타내는 방법 이외에 식 (Ia) 로 나타내는 화합물을 산 또는 염기의 존재하에서의 가수분해 또는 플루오르화물 처리에 의한 탈보호에 의해 제조할 수 있다.

본 반응을 구체적으로 설명하면, 산은 유기산, 무기산 모두 바람직하고, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산 등이 사용된다. 염기로는 금속수산화물, 탄산금속염 모두 바람직하고, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등이 사용된다. 플루오르화물로는, 예를 들면, 플루오르화수소수 또는 테트라부틸암모늄플루오리드 등이 사용된다. 산, 염기 또는 플루오르화물은, 식 (Ia) 로 나타내는 화합물에 대해 1 ∼ 50 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다. 반응온도는 0 ∼ 100℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 24 시간이 바람직하다.

[제조법 3]

(식 중, D 는 클로로술포닐기 또는 할로겐화 카르보닐기를 나타내고, Z¹은 -OCO- 또는 -OSO₂- 를 나타내고, 기타 기호는 상기와 동일하다.)

본 발명의 화합물 중, 식 (Ic) 로 나타내는 화합물은, 식 (Ib) 로 나타내는 화합물과 식 (d) 또는 (d') 로 나타내는 화합물을, 염기의 존재하 또는 부재하 무용매 또는 비활성용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

「할로겐화 카르보닐기」의 구체예로는, 클로로카르보닐기 및 브로모카르보닐기 등을 들 수 있다.

본 반응을 구체적으로 설명하면, 염기는 삼급 아민이 바람직하고, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 식 (d) 또는 (d') 로 나타내는 화합물은 식 (Ib) 로 나타내는 화합물에 대해 1 ∼ 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 식 (d) 또는 (d') 로 나타내는 화합물에 대해 1 당량 ∼ 대과잉량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등이 바람직하다. 반응온도는 0 ∼ 80℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 12 시간이 바람직하다.

[제조법 4]

(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, 기타 기호는 상기와 동일하다.)

본 발명의 화합물 중, 식 (If) 로 나타내는 화합물은, 식 (Ie) 로 나타내는 화합물을 산으로 처리하여 탈보호함으로써 제조할 수 있다.

본 반응을 구체적으로 설명하면, 산은 유기산, 무기산 모두 바람직하고, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 황산 등을 들 수 있다. 산은 식 (Ie) 로 나타내는 화합물에 대해 1 ∼ 50 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합용매 등이 바람직하다. 반응온도는 0 ∼ 100℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 24 시간이 바람직하다.

[제조법 5]

(식 중, E 는 클로로술포닐기, 할로겐화 카르보닐기, 이소시아나트기 또는 티오이소시아나트기를 나타내고, Z²는 -NHCO-, -NHSO₂-, -NHCONH- 또는 -NHCSNH- 를 나타내고, 기타 기호는 상기와 동일하다.)

본 발명의 화합물 중, 식 (Ig) 로 나타내는 화합물은, 식 (If) 로 나타내는 화합물과 식 (e) 또는 (d') 로 나타내는 화합물을, 염기의 존재하 또는 부재하 무용매 또는 비활성용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본 반응을 구체적으로 설명하면, 염기는 삼급 아민이 바람직하고, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다. 식 (e) 또는 (d') 로 나타내는 화합물은 식 (If) 로 나타내는 화합물에 대해 1 ∼ 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 식 (e) 또는 (d') 로 나타내는 화합물에 대해 1 당량 ∼ 대과잉량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등이 바람직하다. 반응온도는 0 ∼ 80℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 12 시간이 바람직하다.

[제조법 6]

(식 중, Z³은 단결합을 나타내고, R^3'은 할로겐원자를 나타내고, R^3"은 할로겐원자 이외의 R³을 나타내고, 기타 기호는 상기와 동일하다.)

본 발명의 화합물 중, 식 (Im) 로 나타내는 화합물은, 식 (Ik) 로 나타내는 화합물과 식 (f) 로 나타내는 화합물을, 염기의 존재하 또는 부재하 무용매 또는 비활성용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명을 구체적으로 설명하면, 염기로는 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, tert-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 식 (f) 로 나타내는 화합물은 식 (Ik) 로 나타내는 화합물에 대해 1 ∼ 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 염기는 식 (f) 로 나타내는 화합물에 대해 1 당량 ∼ 대과잉량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등이 바람직하다. 반응온도는 0 ∼ 100℃ 가 바람직하고, 반응시간은 5 분 ∼ 24 시간이 바람직하다.

[제조법 7]

(식 중, Z⁴은 -SO- 또는 -SO₂- 를 나타내고, 기타 기호는 상기와 동일하다.)

본 발명의 화합물 중, 식 (In) 로 나타내는 화합물은, 식 (Im) 로 나타내는 화합물을 산화제 존재하 비활성용매 중에서 산화함으로써 제조할 수 있다.

본 반응을 구체적으로 설명하면, 산화제로는 예를 들면, 과아세트산, 메타클로로벤조산 등을 들 수 있다. 산화제는 식 (Im) 로 나타내는 화합물에 대해 1 당량 ∼ 대과잉량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등이 바람직하다. 반응온도는 -20 ∼ 100℃ 가 바람직하고, 반응시간은 5 분 ∼ 24 시간이 바람직하다.

[제조법 8]

(식 중, 모든 기호는 상기와 동일하다.)

본 발명의 화합물 중, 식 (Ip) 로 나타내는 화합물은, 식 (Io) 로 나타내는 화합물을 산 또는 염기의 존재하, 통상의 방법에 따라 가수분해함으로써 제조할 수 있다.

본 반응을 구체적으로 설명하면, 산으로는 유기산, 무기산 모두 바람직하고, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산 등을 들 수 있다. 또, 염기로는 금속수산화물, 탄산금속염 모두 바람직하고, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 산 또는 염기는, 식 (Io) 로 나타내는 화합물에 대해 1 ∼ 50 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응용매로는 본 반응을 현저하게 저해하지 않는 용매라면 특별히 한정되지 않지만, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 그의 혼합용매가 바람직하다. 반응온도는 0 ∼ 100℃ 가 바람직하고, 반응시간은 30 분 ∼ 24 시간이 바람직하다.

상술한 제법으로 제조되는 본 발명 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 에탄올화물 등의 각종 용매화물 또는 결정 다형의 물질로서 단리정제된다. 본 발명 화합물의 약리학적으로 허용되는 염은 통상의 방법의 조염반응에 의해 제조할 수 있다. 단리정제는 추출분별, 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등의 화학조작을 적용하여 실시된다. 또, 광학 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 또는 라세미 화합물의 라세미 분할법에 의해 입체화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다.

본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염은, 우수한 스테로이드 수용체 조절작용, AR 조절작용을 가지고 있어, 그것들을 유효성분으로 사용하여 의약, 스테로이드 수용체 조절제 또는 AR 조절제로 할 수 있고, 여러 AR 관련 질환의 예방 및 치료에 널리 적용할 수 있다.

AR 관련 질환으로는, 이하의 A 또는 B 의 것을 들 수 있다.

A. 안드로겐의 생리작용에 의해 치유를 기대할 수 있는 질환 : 예를 들면, 남자 성선기능 저하증, 남자 성기능 장해 (임포텐스, 조정기능 장해에 의한 남성 불임증), 성분화 이상증 (남성 반음양), 남성 사춘기 지발증, 남성 불임, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 골수선유증, 신성빈혈, 소모성 질환 (수술후, 악성 종양, 외상, 만성 신장질환, 열상, AIDS 감염), 골다공증, 말기 여성 성기암의 동통 완화, 수술 불능의 유방암, 유선증, 자궁내막증 및 여성 성기능 장해 등을 들 수 있다.

B. 안드로겐이 악화 인자가 되는 질환 : 예를 들면, 전립선암, 전립선 비대증, 남성화증, 여드름, 지루증, 다모증, 대머리증, 남자 사춘기 조발증 및 다낭포성 난소증후군 등을 들 수 있다.

상기 A 의 질환에 대해서는, 본 발명의 AR 아고니스트 작용을 갖는 화합물을 이용할 수 있고, 예를 들면, 이하에 나타내는 실시예 1, 23, 25, 39, 56, 60, 65, 66, 67 의 화합물을 들 수 있다.

상기 B 의 질환에 대해서는, 본 발명의 AR 안타고니스트 작용을 갖는 화합물을 이용할 수 있고, 예를 들면, 이하에 나타내는 실시예 6, 7, 8, 9, 13, 19, 20, 21, 29, 35, 40, 53, 62 의 화합물을 들 수 있다.

본 발명의 의약은, 이러한 AR 관련 질환에 대해 폭넓게 적용할 수 있고, 또 여기에 예시되어 있지 않은 질환에 대해서도, AR 의 기능조절이 현재 또는 장래 필요로 되는 경우라면, 본 발명의 의약을 적용할 수 있다.

본 발명의 의약은, 경구 또는 비경구에 의해 투여할 수 있고, 전신 투여형이어도 국소 투여형이어도 된다.

또, 제형도 특별히 제한되지 않고, 투여경로에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들면, 정제, 캡슐제, 당의정, 과립제, 세립제, 흡입제, 좌제, 액제, 시럽, 드라이시럽, 현탁제, 유제, 로션, 연고, 첩부제, 스프레이제, 겔제, 점비제, 점안제, 주사제 등을 들 수 있다.

이러한 제제는, 유기 또는 무기의 고체 또는 액체의 부형제, 보조물질, 안정화제, 침윤제, 유화제, 완충제, 기타 약리학적으로 허용되는 각종 첨가제를 배합하여 제조할 수 있다.

본 발명의 의약의 사람에 대한 투여량은, 치료 또는 예방의 목적, 환자의 성별, 체중, 연령, 건강상태, 질환의 종류나 정도, 제형, 투여경로, 투여기간 등의여러 조건에 따라 적절히 결정한다. 본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체의 1 일 투여량은 대략 0.01 ∼ 100mg/kg 의 범위이다.

본 발명의 의약은, 가축, 애완동물, 사육하 또는 야생동물 등의 온혈동물에 있어서의 안드로겐 수용체를 통한 질환의 치료에 사용해도 된다. 이 경우의 제형 및 투여량은 사람에 대한 제형 및 투여량을 참고로 결정할 수 있다.

이하에 실시예를 들어 본 발명의 화합물 및 제조법을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 기재에 의해 한정적으로 해석되는 것은 아니다.

¹H-NMR 스펙트럼은, 테트라메틸실란 (TMS) 을 내부 표준으로 하고, JNM-EX270 형 스펙트럼 미터 (270MHz, 니뽄덴시(주) 제조) 로 측정하고, δ값은 ppm 으로 나타냈다.

또, 이하의 구조식 및 표에 있어서, Me 는 메틸기, Et 는 에틸기, Pr 은 프로필기, Bu 는 부틸기, Ph 는 페닐기, Bn 은 벤질기, Ac 는 아세틸기를 나타낸다.

[실시예 1] 2-메틸-2-(8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)-프로판-1-올의 제조

4-니트로아닐린 9.8g, 시클로펜타디엔 6.5ml 및 트리플루오로아세트산 5.5ml 를 아세토니트릴 70ml 에 용해하고, 히드록시피발알데히드 10.0g 을 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 4.8g 을 얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

이하, 실시예 1 과 동일한 방법으로 실시예 2 ∼ 34 에 나타내는 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물의 물성값을 표 1 ∼ 4 에 나타낸다.

[실시예 35] 4-(2-히드록시-1,1'-디메틸-에틸)-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-카르보니트릴의 제조

실시예 3 의 화합물 6.75g 을 테트라히드로푸란 60ml 에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드의 1M 테트라히드로푸란 용액 20ml 를 0℃ 에서 첨가하였다. 0℃ 에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 3.6g 을 얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

이하, 실시예 35 와 동일한 방법으로 실시예 36 ∼ 39 에 나타내는 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물의 물성값을 표 5, 6 에 나타낸다.

[실시예 40]아세트산 2-(8-시아노-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)-2-메틸-프로필에스테르의 제조

실시예 35 의 화합물 1.74g 을 피리딘 20ml 에 용해하고, 무수아세트산 5ml 를 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 12 시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 1.1g 을 얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

이하, 실시예 40 과 동일한 방법으로 실시예 41 ∼ 48 에 나타내는 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물의 물성값을 표 7 에 나타낸다.

[실시예 49] 2-메틸-2-(8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)-프로필아민의 제조

실시예 25 의 화합물 200mg 을 아세트산에틸 5ml 에 용해하고, 4N 염산-아세트산에틸 용액 1ml 를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 아세트산에틸 : 메탄올 = 2 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 123g 을 얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

[실시예 50] 2-(8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)-프로필아민의 제조

실시예 24 의 화합물 65mg 을 이용하여, 실시예 49 와 동일한 방법으로 표제 화합물 32mg 을 얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

[실시예 51] N-[2-(8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)-에틸]-아세타미드의 제조

실시예 50 의 화합물 40mg 및 트리에틸아민 0.04ml 를 디메틸포름아미드 2ml 에 용해하고, 무수아세트산 0.62ml 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 36mg 을 얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

이하, 실시예 51 과 동일한 방법으로 실시예 52 ∼ 63 에 나타내는 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물의 물성값을 표 8 에 나타낸다.

[실시예 64] 1-이소프로필-3-[2-메틸-2-(8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)-프로필]우레아의 제조

실시예 49 의 화합물 57mg 을 디메틸포름아미드 2ml 에 용해하고, 이소시안산이소프로필 0.03ml 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 아세트산에틸층을 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 62mg 을얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

이하, 실시예 64 와 동일한 방법으로 실시예 65 ∼ 72 에 나타내는 화합물을 제조하였다. 얻어진 화합물의 물성을 표 9 에 나타낸다.

[실시예 73, 74] 4-(2-메탄술피닐-에틸)-8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린 (실시예 73) 및 4-(2-메탄술포닐-에틸)-8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린 (실시예 74) 의 제조

실시예 27 의 화합물 70.5mg 을 디클로로메탄 5ml 에 용해하고, 메타클로로과벤조산 217mg 을 0℃ 에서 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 ∼ 아세트산에틸 ∼ 아세트산에틸 : 메탄올 = 9 : 1) 로 정제하여, 실시예 73 의 화합물을 13.8mg, 실시예 74 의 화합물을 44mg 얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

실시예 73 :

실시예 74 :

[실시예 75] 4-[2-(4-플루오로-벤젠술포닐)-1,1'-디메틸-에틸]-8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린의 제조

실시예 28 의 화합물 20mg 을 사용하고, 실시예 73 과 동일한 방법으로 표제화합물 16mg 을 얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

[실시예 76] 티오아세트산S-[2-메틸-2-(8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)-프로필]에스테르의 제조

실시예 30 의 화합물 100mg 및 트리에틸아민 40㎕ 를 디메틸포름아미드 5ml 에 용해하고, 티오아세트산칼륨 98mg 을 첨가하였다. 실온에서 20 분간, 50℃ 에서 6 시간 30 분 교반한 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 헥산 : 아세트산에틸 = 20 : 1 ∼ 10 : 1 ∼ 9 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 84mg 을 얻었다.물성값을 이하에 나타낸다.

[실시예 77] 2-메틸-2-(8-니트로-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-4-일)-프로판-1-티올의 제조

실시예 76 의 화합물 134mg 을 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합용액 15ml 에 용해하고, 2mol/l 수산화나트륨 수용액 15ml 를 첨가하였다. 50℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압하 증류제거하였다. 포화염화암모늄 수용액 및 2mol/l 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸을 첨가하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 ∼ 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 ∼ 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 로 정제하여 표제 화합물 34mg 을 얻었다. 물성값을 이하에 나타낸다.

다음, 본 발명 화합물의 유용성을 하기 시험예에 의해 설명한다.

[시험예 1] 래트 안드로겐 수용체 (래트 AR) 에 대한 경합적 결합시험

래트 AR 획분의 조제 : 생후 11 주의 수컷 SD 래트의 정소를 적출한 후, 3 일째에 전립선을 적출하여, 빙냉 ET 완충액 (10mM Tris, 1mM EDTA, 5mM DTT, 10mM 몰리브덴산나트륨, pH7.4) 중에 회수하였다. 전립선을 가늘게 잘라 ET 완충액을 첨가하여 호모게니저를 이용하여 균질화하였다. 이 균질화물을 100,000×g, 60분, 4℃ 에서 초원심분리한 상청을 래트 AR 획분 (이하, ARF 라 함) 으로 하였다.

결합시험 :³H-테스토스테론 (이하³H-T 라 함) 을 ET 완충액으로 희석조제하고, 디히드로테스토스테론 (DHT) 은³H-T (2.5nM) 의 최고 농도의 400 배 농도 (최종 농도 1㎛) 가 되도록 조제하였다.³H-T 조제액을 DHT 첨가, 무첨가 및 각 농도의 시험 화합물을 첨가한 1.5ml 튜브에 첨가하고, 다시 200㎍ ARF 를 첨가하여 최종 용량을 100㎕ 로 하였다. 4℃ 에서 2 시간 인큐베이트한 후, 0.05% 덱스트란 T70-1.0% 활성탄소용액 300㎕ 를 첨가하고, 얼음 속에서 다시 15 분간 인큐베이트하여 미결합의³H-T 를 흡착제거하였다. 4℃, 2,500rpm, 5 분간 원심분리한 후, 그 상청 275㎕ 를 액체 신틸레이션 바이얼에 취하고, 클리어졸 2ml 를 첨가하여 교반, 정치한 후, 액체 신틸레이션 카운터로³H 방사활성을 측정하였다.

상대적 결합 저해율의 산출 : 이하의 식에서 본 발명 화합물의 결합 저해율(%) 을 산출하고, 그 농도-결합 저해곡선의 프로비트 (probit) 해석에 의해 50% 저해농도 (IC₅₀) 를 산출하였다.

결합 저해율 (%) = 100×[1-(a-c)/(b-c)]

a : 본 발명 화합물 첨가 샘플의 방사활성 (³H-T+화합물)

b : 본 발명 화합물 무첨가 샘플의 방사활성 (³H-T 만 : 총결합량)

c : DHT 첨가 샘플의 방사활성 (³H-T+DHT : 비특이적 결합량)

상대적 결합 저해율 (RBA : Relative Binding Affinity) 은 이하의 식에서 구하였다 (Endocrinology 138, 863-870, 1997).

RBA=100×(하이드록시플루타미드의 IC₅₀)/(본 발명 화합물의 IC₅₀)

상기에서 구한 본 발명 화합물의 RBA 를 표 10 에 나타낸다.

시험 화합물	RBA
실시예 1실시예 7실시예 19실시예 21실시예 29실시예 35실시예 39실시예 40실시예 52실시예 53실시예 59실시예 60실시예 61실시예 63실시예 64실시예 68실시예 69실시예 76하이드록시플루타미드	47516557747523682996478552288814169580298491244131100

하이드록시플루타미드의 결합 저해율을 100 으로 한 RBA 를 구한 결과, 본 발명 화합물은 매우 강한 결합 저해 활성을 나타냈다.

[시험예 2] 정소 적출 래트에서의 전립선의 중량 증가작용

생후 8 ∼ 12 주의 수컷 SD 래트의 정소를 적출한 후, 5 일후부터 본 발명 화합물 (3, 30mg/kg) 을 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁하여, 1 일 1 회 1 주간 연속 및 주 6 일 8 주간 연속, 피하 투여하였다. 최종 투여일의 다음 날에, 복측 전립선의 습중량을 측정하여, 본 발명 화합물의 in vivo 에서의 AR 아고니스트 작용을 평가하였다. 결과를 표 11, 12 에 나타낸다.

시험 화합물	전립선 중량 (mg/체중(100g))
1 주간 투여정상 대조 (sham)대조예 (Veh)실시예 1 3mg/kg실시예 1 30mg/kg	100±118±218±4^26±3^

Mean ±SDDunnett's t-test 상에서^*p<0.05,^**p<0.01

시험 화합물	전립선 중량 (mg/체중(100g))
8 주간 투여정상 대조 (sham)대조예 (Veh)실시예 1 3mg/kg실시예 1 30mg/kg	104±228±152±8^97±14^

Mean ±SDDunnett's t-test 상에서^*p<0.05,^**p<0.01

실시예 1 의 화합물은, 연속 투여함으로써 1 주일만에 대조예에 대해 유의한 중량 증가를 나타냈다. 8 주 더 연장함으로써 정상 대조의 레벨까지 위축한 전립선을 회복하여, 유의한 AR 아고니스트 작용을 나타냈다.

[시험예 3] 정소 적출 (ORX) 래트에서의 전립선의 중량 증가작용

생후 8 주의 수컷 SD 래트에 정소 적출술을 실시하였다. 수술후 5 일째부터 본 발명 화합물 (실시예 60, 30mg/kg) 을 5% 디메틸술폭시드 함유 올리브유 용액에 용해하여 1 일 1 회 8 일간 피하 투여하였다. 최종 투여일 다음 날에, 복층 전립선의 습중량을 측정하여, 본 발명 화합물의 AR 아고니스트 작용을 평가하였다. 결과를 표 13 에 나타낸다.

	전립선 중량 (mg/체중(100g))
정상 대조 (sham)ORX 대조예 (Vehicle)실시예 60 30mg/kg	103±1210±1⁺⁺21±2^**

Mean ±SDdunnett's t-test 상에서^**p<0.01 (vs Vehicle)

unpaired t-test 상에서⁺⁺p<0.01 (vs Sham)

실시예 60 의 화합물은, 8 일간 연속 투여함으로써 대조예에 대해 감소한 전립선 중량을 유의하게 증가시켜 우수한 AR 아고니스트 작용을 나타냈다.

[시험예 4] 정소 적출 (ORX) 래트에서의 전립선의 중량 증가작용 및 골밀도 증가작용

생후 12 주의 수컷 SD 래트에 정소 적출술을 실시하였다. 수술후 다음 날부터 양성 대조 화합물 디히드로테스토스테론 (DHT, 10mg/kg) 및 본 발명 화합물 (실시예 60, 60mg/kg) 을 5% 디메틸술폭시드 함유 올리브유 용액에 용해하여 1 일 1 회 주 5 일 4 주간 피하 투여하였다. 최종 투여일 다음 날에, 복측 전립선의 습중량을 측정하여 본 발명 화합물의 AR 아고니스트 작용을 평가하였다. 또, 최종 투여일 다음 날에, 우대퇴골을 적출하여 10% 중성 완충 포르말린 용액에서 하룻밤 고정시킨 후, 골간부로부터 근위단에서의 골밀도를 이중 X 선 흡수법에 의해, 골염량 측정장치 (Aloka 사, DSC-600) 로 측정하여, 본 발명 화합물의 골밀도 증가작용을 평가하였다. 결과를 표 14 에 나타낸다.

	전립선 중량 (mg/체중(100g))	골밀도 (mg/㎠)
정상대조 (sham)ORX 대조예 (Vehicle)DHT 10 mg/kg실시예 60 30mg/kg	104±189±2⁺⁺150±14^56±13^	132±5124±5⁺⁺131±7132±7^**

Mean ±SDdunnett's t-test 상에서^*p<0.05,^**p<0.01 (vs Vehicle)

unpaired t-test 상에서⁺⁺p<0.01 (vs Sham)

실시예 60 의 화합물은, 4 주간 투여함으로써 대조에 대해 유의한 전립선 중량 증가를 나타냈다. 또, 대조에 대해 감소한 골밀도를 유의하게 증가시켜 우수한 AR 아고니스트 작용을 나타냈다.

[시험예 5] 정소 적출 래트에서의 테스토스테론 유도 전립선 중량 증가에 대한 억제작용

생후 8 주의 수컷 SD 래트의 정소를 적출한 후, 5 일 후부터 프로피온산 테스토스테론 (이하, TP 라 함) 1mg/kg 및 본 발명 화합물 30mg/kg 을 동시에 1 일 1 회 1 주간 연속 투여하였다. 본 발명 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁하고, TP 는 5% 에탄올을 함유하는 면실유에 용해하여, 각각 피하 투여하였다. 최종 투여일 다음 날에, 복측 전립선의 습중량을 측정하여, TP 에 의한 전립선의 중량 증가에 대한 본 발명 화합물의 AR 안타고니스트 작용을 평가하였다. 결과를 표 15 에 나타낸다.

시험 화합물	전립선 중량 (mg/체중(100g))
대조예 (Veh)TP 투여군실시예 9실시예 19실시예 40	15.7±1880.4±13.760.5±10.7^58.2±17.7^55.9±6.3^*

Mean ±SDDunnett's t-test 상에서^*p<0.05,^**p<0.01

실시예 9, 19, 40 의 화합물은 TP 의 작용을 유의하게 억제하여 우수한 AR안타고니스트 작용을 나타냈다.

이하에 본 발명 화합물의 제제예를 나타내지만, 처방은 이들에 한정되는 것은 아니다.

[제제예 1] 정제

하기 처방에 따라 1 정당 유효성분 2mg 을 함유하는 정제를 조제하였다.

실시예 1 의 화합물 2mg

전분 48mg

젖당 30mg

결정셀룰로스 15mg

메틸셀룰로스 3mg

스테아르산마그네슘 2mg

총량100mg

[제제예] 캡슐제

하기 처방에 따라 1 정당 유효성분 2mg 을 함유하는 100mg 의 혼합성분을 캡슐에 충전하여 캡슐제를 조제하였다.

실시예 1 의 화합물 2mg

전분 38mg

젖당 50mg

결정셀룰로스 8mg

스테아르산마그네슘 2mg

총량100mg

본 발명의 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 의약은, 특이적이고 강력한 AR 결합 친화성을 가지며 AR 아고니스트 또는 안타고니스트 작용을 가지고 있기 때문에, AR 의 기능을 특이적으로 조절할 수 있어 여러 AR 을 통한 질환의 예방 및 치료를 실시할 수 있다.

Claims

하기 식으로 나타내는 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염:

[화학식 Ⅰ]

(식 중, R¹및 R²가 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 1∼9 의 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, NR⁴R⁵(식 중, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 3∼7 의 시클로알킬기, 탄소수 7∼9 의 아르알킬기, 아릴기, 탄소수 2∼5 의 지방족 아실기, 탄소수 2∼5 의 지방족 아실옥시기, 방향족 아실기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술포닐기, 방향족 술포닐기, 탄소수 2∼5 의 알콕시카르보닐기, 히드록시옥살릴기 또는 탄소수 3∼7 의 알콕시옥살릴기를 나타낸다), 카르복실기, 탄소수 2∼5 의 알콕시카르보닐기, 아미드기, 탄소수 2∼5 의 알킬아미드기, 탄소수 1∼4 의 알킬티오기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술피닐기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술포닐기, 시아노기, 술파모일기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술파모일기, 아미디노기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 테트라플루오로에톡시기를 나타내고, X 는 CH, CH₂, O, S 또는 NR⁶(식 중,R⁶는 독립적으로 상기 R⁴와 동일한 의미를 나타낸다.) 를 나타내고, X 가 CH 인 경우에는 식 중의 파선은 이중결합을 나타낸다. i 는 0∼2 의 정수를 나타내고, Y 는 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 3∼7 의 시클로알킬기, 수산기, 탄소수 1∼9 의 알콕시기 또는 NR⁷R⁸(식 중, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 상기 R⁴와 동일한 의미를 나타낸다.) 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼9 의 알킬렌기를 나타내고, Z 는 단결합, -O-, -OCO-, -OSO₂-, -S-, -SCO-, -SO-, -SO₂-, -NR⁹-, -NR⁹CO-, -NR⁹SO₂-, -NR⁹CONH-, NR⁹CSNH-, -NR⁹COO- 또는 -NR⁹COCO- (식 중, R⁹는 수소원자, 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 3∼7 의 시클로알킬기, 탄소수 7∼9 의 아르알킬기, 탄소수 2∼5 의 알콕시알킬기, 또는 R¹⁰으로 치환되어 있어도 되는 아릴기 (식 중, R¹⁰은 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 1∼9 의 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아릴기, NR¹¹R¹²(식 중, R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로 상기 R⁴와 동일한 의미를 나타낸다.), 카르복실기, 탄소수 2∼5 의 알콕시카르보닐기, 아미드기, 탄소수 2∼5 의 알킬아미드기, 탄소수 1∼4 의 알킬티오기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술피닐기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술포닐기, 시아노기, 술파모일기, 탄소수 1∼4 의 지방족 술파모일기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기 또는 테트라플루오로에톡시기를 나타낸다.) 를 나타낸다.) 를 나타내고, R³은 수소원자, 탄소수 1∼9 의 알킬기, 탄소수 3∼7 의 시클로알킬기, 탄소수 7∼9 의 아르알킬기, 탄소수 1∼9 의 알콕시기, 탄소수 2∼5 의 알콕시알킬기, 할로겐원자, 치환 실릴기, 또는 R¹³으로 치환되어 있어도 되는 아릴기 (식 중, R¹³은 독립적으로 상기 R¹⁰과 동일한 의미를 나타낸다) 를 나타낸다. 단, Z 가 단결합인 경우에만 R³은 할로겐원자를 나타낸다).
제 1 항에 기재된 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 함유하는 의약조성물.
제 1 항에 기재된 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 함유하는 스테로이드 수용체 조절제.
제 1 항에 기재된 테트라히드로퀴놀린 유도체 또는 그의 염을 함유하는 안드로겐 수용체 조절제.
제 4 항에 있어서, 안드로겐 수용체 아고니스트인 것을 특징으로 하는 안드로겐 수용체 조절제.
제 4 항에 있어서, 안드로겐 수용체 안타고니스트인 것을 특징으로 하는 안드로겐 수용체 조절제.