ES2277853T3 - Derivados de tetrahidroquinolina. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de tetrahidroquinolina representado por la siguiente fórmula o las sales del mismo: donde R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 - 9 átomos de carbono, un grupo nitro, NR4R5 (donde R4 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1 - 9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7 - 9 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo acilo alifático que tiene 2 - 5 átomos de carbono, un grupo aciloxi alifático que tiene 2 - 5 átomos de carbono, un grupo acilo aromático, un grupo sulfonilo alifático que tiene 1 - 4 átomos de carbono, un grupo sulfonilo aromático, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2 - 5 átomos de carbono, un grupo hidroxioxalilo o un grupo alcoxioxalilo que tiene 3 - 7 átomos de carbono), un grupo alquiltio que tiene 1 - 4 átomos de carbono, un gruposulfinilo alifático que tiene 1 - 4 átomos de carbono, un grupo sulfonilo alifático que tiene 1 - 4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo alifático que tiene 1 - 4 átomos de carbono, un grupo amidino, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo tetrafluoroetoxi; X representa CH, CH2, O, o NR6 (donde R6 tiene independientemente el mismo significado que R4), siempre que cuando X es CH, la línea discontinua en la fórmula representa un enlace doble; i representa un entero de 0 cuando X es CH, CH2 o NR6 e i representa un entero de 0 o 1 cuando X es 0; Y representa un grupo alquileno que tiene 1 - 9 átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo que tiene 1 - 9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 - 7 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi que tiene 1 - 9 átomos de carbono o NR7R8 (donde R7 y R8 tienen independientemente cada uno el mismo significado que R4); Z representa un enlace sencillo, - O-, -OCO-, -OSO2-, -S-, -SCO-, -SO-
Description
Derivados de tetrahidroquinolina.
Esta invención se refiere a derivados de
tetrahidroquinolina o sales de los mismos que tienen una afinidad de
unión específica y fuerte por los receptores de andrógenos y
muestran agonismo o antagonismo de receptores de andrógenos, y los
fármacos que contienen los derivados o las sales.
Andrógenos es un nombre genérico para esteroides
C19. Son hormonas sexuales importantes para la diferenciación y el
crecimiento sexual normales de los varones, la masculinización en la
pubertad, la activación de la espermatogénesis inicial en los
testículos, y el mantenimiento de la función masculina. Alrededor
del 90% de los andrógenos son producidos por las células de Leydig
en los testículos, el 10% restante por la glándula adrenal,
principalmente en forma de testosterona, y secretados a la sangre.
La testosterona es recogida en células diana, y convertida por la
5\alpha-reductasa en dihidrotestosterona (DHT) con
potente actividad biológica. La DHT, así como la testosterona, juega
un importante papel en el desarrollo de las características sexuales
secundarias de los varones (crecimiento de glándulas sebáceas, acné,
desarrollo de vello corporal, cambio a un tono de voz más grave,
desarrollo de barba), crecimiento de los genitales externos (pene,
testículos), crecimiento de los órganos sexuales accesorios
(próstata, vesículas seminales), estímulos sexuales, y aparición de
erección.
Además de estas acciones principales, los
andrógenos tienen acciones distintas de las del sistema reproductor,
tales como la acción anabólica de proteínas (incrementos de la masa
muscular esquelética y de la masa ósea), supresión de la secreción
de gonadotropina, y aceleración de la acción promotora de la
eritropoyesis. Las células diana para los andrógenos están
localizadas en tejidos externos y sexuales accesorios, y están
distribuidos ampliamente en el cerebro, la glándula pituitaria, los
tejidos musculares, los huesos y los riñones (N. Engl. J. Med. 334,
707-714, 1996).
Además de estos papeles, se informa que los
andrógenos muestran una acción anti-inflamatoria.
Recientemente, está quedando claro que los andrógenos atenúan la
artritis y las enfermedades autoinmunitarias inhibiendo la
proliferación de células inflamatorias o suprimiendo la producción
de citoquinas tales como IL-6 (Ann. Rheum. Dis. 55,
811-815, 1996).
Todas las acciones androgénicas están mediadas
por el receptor de andrógenos (referido más adelante en la presente
memoria como RA) que tiene un peso molecular de aproximadamente
100.000 que está presente en los núcleos de las células diana. El
gen de RA fue clonado por Chang y Lubahn et al. en 1988. Su
estudio demostró que RA tiene una estructura similar a los
receptores de estrógenos, progesterona, corticoides minerales, y
glucocorticoides, y constituyen una familia de receptores esteroides
nucleares (Science 240, 324-326,
327-330, 1988). Los andrógenos con una elevada
liposolubilidad penetran la membrana celular por difusión pasiva, y
se unen a la región de unión a hormonas de RA específicamente y con
elevada afinidad formando dímeros, que se unen a una región de ADN
sensible a los andrógenos (elemento de respuesta a los andrógenos:
ERA) localizada aguas arriba de un gen concreto. Como resultado, se
inicia la transcripción del gen diana para inducir la expresión del
ARNm, produciéndose de ese modo una proteína funcional sensible a
una acción androgénica, manifestándose por tanto esta acción. (Trend
en Endocrinology and Metabolism 9, 317-324, 1998).
En relación con estos mecanismos, los compuestos que se unen a RA y
muestran las mismas acciones que ligandos naturales tales como la
testosterona son definidos como agonistas, mientras que los
compuestos que inhiben su acción son denominados antagonistas.
Los agonistas de RA utilizados desde antaño son
fármacos inyectables de ésteres de testosterona (enantato de
testosterona, propionato de testosterona) con una persistencia
aumentada tras la administración al cuerpo humano, y fármacos orales
que tienen un grupo metilo introducido en la posición 17\alpha
para proteger el grupo hidroxilo de la posición 17\beta de la
inactivación debido a su oxidación, aumentándose de ese modo la
actividad (es decir, metiltestosterona, fluoximesterona). Esta
preparación de esteroides andrógenos se utiliza a menudo para
enfermedades diana a dosis relativamente altas y durante largos
períodos. Así, estas preparaciones causan efectos secundarios, tales
como disfunción hepática, virilización, cambios en las cuerdas
vocales femeninas (ronquera de tipo masculino), trastornos
gastrointestinales, euforia, hipertricosis del tronco, y alopecia.
Se ha informado de que especialmente las preparaciones de andrógenos
que tienen un grupo metilo en la posición 17\alpha, evocan una
disfunción hepática grave (N. Engl. J. Med. 334,
707-714, 1996). En los últimos años, han estado en
desarrollo agonistas de RA no esteroideos, que atenúan los efectos
secundarios de los esteroides y son más selectivos para los tejidos
diana. No obstante, no se han creado compuestos reconocidos en todo
el mundo.
Como antagonistas de RA, se han utilizado
preparaciones anti-andrógeno esteroideas, tales como
acetato de clormadinona y acetato de ciproterona, que son derivados
de gestágeno, como agentes terapéuticos. Se ha señalado, no
obstante, que estas preparaciones esteroideas aceleran el mecanismo
negativo de retroalimentación del eje
hipotalámico-pituitario mediante su acción
progesterona, reduciendo de ese modo el nivel de testosterona en
sangre y disminuyendo la función sexual y la líbido (Drugs Aging 5,
59-80, 1994).
Para superarlos, se han desarrollado la
flutamida y la bicalutamida como antagonistas de RA no esteroideos.
Se sabe que la flutamida, un derivado de acilanilida, no tiene
acción antagónica de RA por sí misma, pero produce actividad cuando
se convierte en hidroxiflutamida por la sustitución de un grupo
hidroxilo del átomo de carbono \alpha unido directamente al grupo
carbonilo como resultado del metabolismo. Se supone que este grupo
hidroxilo es esencial para la acción antagónica (J. Med. Chem. 31,
954-959, 1988). La flutamida es el antagonista de RA
que se ha vuelto asequible clínicamente por primera vez en el mundo.
No obstante, la vida media en sangre de su metabolito activo es tan
corta que a dosis altas debe ser administrado tres veces al día,
planteando un problema de conformidad de fármacos (Clin.
Pharmacokinet. 34, 405-417, 1998). Por otra parte,
se ha informado que la flutamida produce efectos secundarios, tales
como diarrea y trastornos hepáticos graves que conducen a la muerte,
impidiendo de este modo su uso clínico (J. Urol. 57,
172-174, 1985; J. Urol. 155,
209-212, 1996).
La bicalutamida, un derivado de acilanilida que
tiene un grupo hidroxilo en el átomo de carbono \alpha, está
caracterizada por una afinidad de unión a RA más fuerte y una vida
media en sangre más prolongada (aproximadamente 8 días) tras la
administración, que la hidroxiflutamida. Así, la bicalutamida se
puede administrar una vez al día. No obstante, se producen
frecuentemente como efectos secundarios sensibilidad e hinchazón de
las mamas, que se considera que es debido a la acción sobre el
sistema nervioso central. (J. New Remedies & Cinics 48,
307-321, 1999).
En experimentos con animales, se ha informado
que la tasa de concepción de ratas hembra normales apareadas con
ratas macho a las que se había administrado flutamida y bicalutamida
disminuía (The 80th Annual Meeting of The Endocrine Society,
P3-126, June 24-27, New Orleans,
Louisiana, 1998). Otro problema con los antagonistas de RA no
esteroideos es la aparición de agonismo durante el uso a largo plazo
(J. Urol. 153, 1070-1072, 1995). Concretamente en el
tratamiento del cáncer de próstata, se necesita bloquear
completamente la acción androgénica, de manera que la aparición de
acción agonística suscita un importante problema en el
tratamiento.
En los últimos años se han desarrollado
antagonistas de RA no esteroideos con un pequeño efecto sobre el
sistema nervioso central y el sistema reproductor y con potente
actividad antagónica de RA. No obstante, no se han creado compuestos
reconocidos mundialmente.
La presente invención se ha completado en vista
de las terapias y de las investigaciones terapéuticas sobre las
enfermedades mediadas por RA. Los objetos de la presente invención
son proporcionar compuestos no esteroideos novedosos y sales de los
mismos, que tienen una afinidad de unión específica y fuerte por RA
y muestran agonismo o antagonismo de RA; y para proporcionar
fármacos que contienen estos compuestos o sales como ingredientes
activos.
Los autores de la presente invención llevaron a
cabo profundos estudios para lograr los objetos anteriores. Como
resultado, encontraron que los derivados de tetrahidroquinolina
tienen actividad fisiológica mediada por RA, y tienen un efecto
terapéutico excelente sobre las enfermedades mediadas por RA.
Basándose en este descubrimiento, completaron esta invención. Esto
es, la presente invención se refiere a un derivado de
tetrahidroquinolina representado por la siguiente fórmula o a las
sales del mismo:
donde R^{1} y R^{2} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que
tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo nitro,
NR^{4}R^{5} (donde R^{4} y R^{5} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene
1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que
tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo arilo, un
grupo acilo alifático que tiene 2-5 átomos de
carbono, un grupo aciloxi alifático que tiene 2-5
átomos de carbono, un grupo acilo aromático, un grupo sulfonilo
alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo
sulfonilo aromático, un grupo alcoxicarbonilo que tiene
2-5 átomos de carbono, un grupo hidroxioxalilo o un
grupo alcoxioxalilo que tiene 3-7 átomos de
carbono), un grupo alquiltio que tiene 1-4 átomos
de carbono, un grupo sulfinilo alifático que tiene
1-4 átomos de carbono, un grupo sulfonilo alifático
que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo ciano, un
grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo alifático que tiene
1-4 átomos de carbono, un grupo amidino, un grupo
trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo
tetrafluoroetoxi; X representa CH, CH_{2}, O o NR^{6} (donde
R^{6} tiene independientemente el mismo significado que R^{4}),
siempre que cuando X es CH, la línea discontinua en la fórmula
representa un enlace doble; i representa un entero de 0 cuando X es
CH, CH_{2} o NR^{6} e i representa un entero de 0 o 1 cuando X
es
0;
Y representa un grupo alquileno que tiene
1-9 átomos de carbono que puede estar sustituido
opcionalmente con un grupo alquilo que tiene 1-9
átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene
3-7 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi que tiene 1-9 átomos de carbono o
NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} tienen independientemente
cada uno el mismo significado que R^{4}); Z representa un enlace
sencillo, -O-, -OCO-, -OSO_{2}-, -S-, -SCO-, -SO-,
-SO_{2}-,
-NR^{9}-, -NR^{9}CO-, - NR^{9}SO_{2}-, -NR^{9}CONH-, -NR^{9}CSNH-, -NR^{9}COO- o -NR^{9}COCO- (donde R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo alcoxialquilo que tiene 2-5 átomos de carbono o un grupo arilo que puede estar sustituido opcionalmente con R^{10} (donde R^{10} es un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-9 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo arilo, NR^{11}R^{12} (donde R^{11} y R^{12} tienen independientemente cada uno el mismo significado que R^{4}), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-5 átomos de carbono, un grupo amido, un grupo alquilamido que tiene 2-5 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo sulfinilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo sulfonilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo tetrafluoroetoxi)); R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxialquilo que tiene 2-5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo sililo sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido opcionalmente con R^{13} (donde R^{13} tiene independientemente el mismo significado que R^{10}), siempre que R^{3} represente un átomo de halógeno sólo cuando Z es un enlace sencillo, adicionalmente siempre que R_{2} represente 1-OH, cuando R_{1} es 3-NO_{2} o 2-NO_{2}, X es -CH- y -Y-Z-R^{3} representa -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-O-R^{3}, y adicionalmente siempre que R^{1} y R^{2} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno. La presente invención también se refiere a un fármaco, y a un modulador del receptor de andrógenos, conteniendo cada uno el derivado de tetrahidroquinolina de la fórmula (I) o las sales del mismo como ingrediente activo.
-NR^{9}-, -NR^{9}CO-, - NR^{9}SO_{2}-, -NR^{9}CONH-, -NR^{9}CSNH-, -NR^{9}COO- o -NR^{9}COCO- (donde R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo alcoxialquilo que tiene 2-5 átomos de carbono o un grupo arilo que puede estar sustituido opcionalmente con R^{10} (donde R^{10} es un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-9 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo arilo, NR^{11}R^{12} (donde R^{11} y R^{12} tienen independientemente cada uno el mismo significado que R^{4}), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-5 átomos de carbono, un grupo amido, un grupo alquilamido que tiene 2-5 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo sulfinilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo sulfonilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo tetrafluoroetoxi)); R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxialquilo que tiene 2-5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo sililo sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido opcionalmente con R^{13} (donde R^{13} tiene independientemente el mismo significado que R^{10}), siempre que R^{3} represente un átomo de halógeno sólo cuando Z es un enlace sencillo, adicionalmente siempre que R_{2} represente 1-OH, cuando R_{1} es 3-NO_{2} o 2-NO_{2}, X es -CH- y -Y-Z-R^{3} representa -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-O-R^{3}, y adicionalmente siempre que R^{1} y R^{2} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno. La presente invención también se refiere a un fármaco, y a un modulador del receptor de andrógenos, conteniendo cada uno el derivado de tetrahidroquinolina de la fórmula (I) o las sales del mismo como ingrediente activo.
Se describirán los sustituyentes de la fórmula
(I).
Los ejemplos del "grupo alquilo que tiene
1-9 átomos de carbono" los grupos alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada, tales como un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo
isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo,
un grupo terc-butilo, un grupo
sec-butilo, un grupo n-pentilo, un
grupo terc-amilo, un grupo
3-metilbutilo, un grupo neopentilo, un grupo
n-hexilo, un grupo
3,3-dimetilbutilo, un grupo
2-etilbutilo, un grupo n-heptilo, un
grupo 2-metilhexilo, un grupo
n-octilo, un grupo 2-propilpentilo,
y un grupo n-nonilo.
Los ejemplos del "grupo alcoxi grupo que tiene
1-9 átomos de carbono" son los grupos alcoxi de
cadena lineal o cadena ramificada, tales como un grupo metoxi, un
grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo
isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi,
un grupo terc-butoxi, un grupo
sec-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un
grupo terc-amiloxi, un grupo
3-metilbutoxi, un grupo neopentiloxi, un grupo
n-hexiloxi, un grupo
3,3-dimetilbutoxi, un grupo
2-etilbutoxi, un grupo n-heptiloxi,
un grupo 2-metilhexiloxi, un grupo
n-octiloxi, un grupo
2-propilpentiloxi, y un grupo
n-noniloxi.
Los ejemplos del "átomo de halógeno" son un
átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de
yodo.
Los ejemplos del "grupo cicloalquilo que tiene
3-7 átomos de carbono" son un grupo ciclopropilo,
un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo,
y un grupo cicloheptilo.
Los ejemplos del "grupo aralquilo que tiene
7-9 átomos de carbono" son un grupo bencilo, un
grupo fenetilo, y un grupo fenilpropilo.
Los ejemplos del "grupo arilo" son un grupo
fenilo, un grupo 1-naftilo, y un grupo
2-naftilo.
Los ejemplos del "grupo acilo alifático que
tiene 2-5 átomos de carbono" son los grupos acilo
alifáticos de cadena lineal o cadena ramificada, tales como un grupo
acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo
isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, y un grupo
pivaloilo.
Los ejemplos del "grupo aciloxi alifático que
tiene 2-5 átomos de carbono" son los grupos
aciloxi alifáticos de cadena lineal o cadena ramificada, tales como
un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un
grupo isobutiriloxi, un grupo valeriloxi, un grupo isovaleriloxi, y
un grupo pivaloiloxi.
Los ejemplos del "grupo acilo aromático"
son un grupo benzoilo y un grupo toluoilo.
Los ejemplos del "grupo sulfonilo alifático
que tiene 1-4 átomos de carbono" son los grupos
sulfonilo alifáticos de cadena lineal o cadena, tales como un grupo
metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo
n-propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un
grupo n-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo,
un grupo terc-butilsulfonilo, y un grupo
sec-butilsulfonilo.
Los ejemplos del "grupo sulfonilo
aromático" son un grupo bencenosulfonilo y un grupo
toluenosulfonilo.
Los ejemplos del "grupo alcoxicarbonilo que
tiene 2-5 átomos de carbono" son los grupos
alcoxicarbonilo de cadena lineal o cadena ramificada, tales como un
grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo
n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un
grupo n-butoxicarbonilo, un grupo
isobutoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, y
un grupo sec-butoxicarbonilo.
Los ejemplos del "grupo alcoxioxalilo que
tiene 3-7 átomos de carbono" son los grupos
alcoxioxalilo de cadena lineal o cadena ramificada, tales como un
grupo metoxioxalilo, un grupo etoxioxalilo, un grupo
n-propoxioxalilo, un grupo isopropoxioxalilo, un
grupo n-butoxioxalilo, un grupo isobutoxioxalilo, un
grupo terc-butoxioxalilo, un grupo
sec-butoxioxalilo, un grupo
n-pentiloxioxalilo, un grupo
3-metilbutoxioxalilo, y un grupo
neopentiloxioxalilo.
Los ejemplos del "alquilamido grupo que tiene
2-5 átomos de carbono" son los grupos alquilamido
de cadena lineal o cadena ramificada, tales como un grupo
metilamido, un grupo etilamido, un grupo
n-propilamido, un grupo isopropilamido, un grupo
n-butilamido, un grupo isobutilamido, un grupo
terc-butilamido, un grupo
sec-butilamido, un grupo
n-pentilamido, y un grupo
terc-amilamido.
Los ejemplos del "grupo alquiltio que tiene
1-4 átomos de carbono" son los grupos alquiltio
de cadena lineal o cadena ramificada, tales como un grupo metiltio,
un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo
isopropiltio, un grupo n-butiltio, un grupo
isobutiltio, un grupo terc-butiltio, y un grupo
sec-butiltio.
Los ejemplos del "grupo sulfinilo alifático
que tiene 1-4 átomos de carbono" son los grupos
sulfinilo alifáticos de cadena lineal o cadena ramificada, tales
como un grupo metanosulfinilo, un grupo etanosulfinilo, un grupo
n-propilsulfinilo, un grupo isopropilsulfinilo, un
grupo n-butilsulfinilo, un grupo isobutilsulfinilo,
un grupo terc-butilsulfinilo, y un grupo
sec-butilsulfinilo.
Los ejemplos del "grupo sulfonilo alifático
que tiene 1-4 átomos de carbono" son los grupos
sulfonilo alifáticos de cadena lineal o cadena ramificada, tales
como un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo
n-propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un
grupo n-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo,
un grupo terc-butilsulfonilo, y un grupo
sec-butilsulfonilo.
Los ejemplos del "grupo sulfamoilo alifático
que tiene 1-4 átomos de carbono" son los grupos
sulfamoilo alifáticos de cadena lineal o cadena ramificada, tales
como un grupo metanosulfamoilo, un grupo etanosulfamoilo, un grupo
n-propilsulfamoilo, un grupo isopropilsulfamoilo, un
grupo n-butilsulfamoilo, un grupo
isobutilsulfamoilo, un grupo terc-butilsulfamoilo, y
un grupo sec-butilsulfamoilo.
Los ejemplos del "grupo alquileno que tiene de
1 a 9 átomos de carbono" son un grupo metileno, un grupo etileno,
un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, y un grupo
hexametileno.
Los ejemplos del "grupo alcoxialquilo que
tiene 2-5 átomos de carbono" son los grupos
alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada, tales como un grupo
metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo
n-propoximetilo, un grupo isopropoximetilo, un grupo
n-butoximetilo, un grupo isobutoximetilo, un grupo
terc-butoximetilo, un grupo
sec-butoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo
etoxietilo, un grupo n-propoxietilo, un grupo
isopropoxietilo, un grupo metoxipropilo, un grupo etoxipropilo, y un
grupo metoxibutilo.
Los ejemplos del "grupo sililo sustituido"
son un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo
triisopropilsililo, un grupo dimetilisopropilsililo, un grupo
terc-butildimetilsililo, un grupo
terc-butildifenilsililo, y un grupo
trifenilsililo.
Si está presente un átomo de carbono asimétrico
en el compuesto de la presente invención representado por la fórmula
(I), sus compuestos racémicos, diastereómeros, e isómeros ópticos
individuales en la presente invención. Si están presentes sus
isómeros geométricos, los compuestos (E), los compuestos (Z), y sus
mezclas están todos incluidos en la presente invención.
Las sales de los compuestos representados por la
fórmula (I) no están limitadas, con tal que sean farmacológicamente
aceptables. Entre sus ejemplos se incluyen sales de ácidos
hidrohalogenados, tales como hidrofluoruros, hidrocloruros,
hidrobromuros e hidroyoduros, sales de ácidos inorgánicos, tales
como nitratos, percloratos, sulfatos, fosfatos y carbonatos, sales
de ácidos alquil(inferior)sulfónicos, tales como
metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, y etanosulfonatos,
sales de ácidos arilsulfónicos, tales como bencenosulfonatos y
p-toluenosulfonatos, sales de ácidos carboxílicos,
tales como acetatos, fumaratos, succinatos, citratos, tartratos,
oxalatos, y maleatos, sales de aminoácidos, tales como sales de
glicina, sales de alanina, glutamatos, y aspartatos, y sales de
metales alcalinos, tales como las sales de sodio y las sales de
potasio. Los ejemplos de los solvatos son los solvatos con
disolventes, tales como acetona, 2-butanol,
2-propanol, etanol, acetato de etilo,
tetrahidrofurano, y éter dietílico.
El derivado de tetrahidroquinolina de la
presente invención se puede producir mediante los siguientes
métodos:
Método de producción
1
donde todos los símbolos se definen
como antes, excepto para los casos en los que
-Z-R^{3} representa SH, SOR^{3}, SO_{2}R^{3}
y
NH_{2}.
El compuesto de la presente invención, expresado
por la fórmula (I), se puede producir haciendo reaccionar los
compuestos representados por las fórmulas (a), (b) y (c) en un
disolvente inerte en presencia o ausencia de un ácido.
Los compuestos representados por la fórmulas
(a), (b) y (c) se pueden obtener en forma de reactivos asequibles
comercialmente, o mediante una fácil transformación de los mismos
mediante reacciones químicas rutinarias.
La presente reacción se describirá
concretamente. Se prefiere cualquier tipo de ácido, orgánico o
inorgánico. Por ejemplo, se utiliza ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, tetracloruro de estaño, tetracloruro
de titanio, dietileterato de trifluoruro de boro, cloruro de
dietilaluminio, o dicloruro de etilaluminio. El ácido se utiliza
preferiblemente en una cantidad de una cantidad catalítica a 10
equivalentes con respecto al compuesto representado por la fórmula
(a). El disolvente de reacción no está limitado, con tal que sea un
disolvente que no impida notablemente la presente reacción. El
disolvente de reacción preferido es diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano, hexano, benceno, tolueno,
dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, agua o una
mezcla de estos disolventes. La temperatura de reacción es
preferiblemente de -20 a 100°C, y el tiempo de reacción es
preferiblemente de 5 minutos a 48 horas.
Método de producción
2
donde TBDPS significa un grupo
terc-butildifenilsililo, y los otros símbolos se
definen como
antes.
De los compuestos de la presente invención, el
compuesto representado por la fórmula (Ib) se puede producir
mediante desprotección del compuesto representado por la fórmula
(Ia) por medio de hidrólisis en presencia de un ácido o una base o
tratamiento con un fluoruro, además del método mostrado en el Método
de Producción 1.
La presente reacción se describirá
concretamente. Se prefiere cualquier tipo de ácido, orgánico o
inorgánico. Por ejemplo, se utiliza ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico, o ácido sulfúrico. Se prefiere
cualquier tipo de base, hidróxido metálico o carbonato metálico. Por
ejemplo, se utiliza hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
hidróxido de bario, carbonato de sodio, o carbonato de potasio. En
cuanto al fluoruro, se utiliza, por ejemplo, una solución acuosa de
fluoruro de hidrógeno, o fluoruro de tetrabutilamonio. El ácido, la
base o el fluoruro se utilizan preferiblemente en una cantidad de 1
a 50 equivalentes con respecto al compuesto representado por la
fórmula (Ia). El disolvente de reacción no está limitado, con tal
que sea un disolvente que no impida notablemente la presente
reacción. El disolvente de reacción preferido es diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano, hexano, benceno,
tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol,
agua o una mezcla de estos disolventes. La temperatura de reacción
es preferiblemente de 0 a 100°C, y el tiempo de reacción es
preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Método de producción
3
donde D representa un grupo
clorosulfonilo o un grupo carbonilo halogenado, Z^{1} representa
-OCO- o -OSO_{2}-, y los otros símbolos se definen como
antes.
De los compuestos de la presente invención, el
compuesto representado por la fórmula (Ic) se puede producir
haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (Ib)
con el compuesto representado por la fórmula (d) o (d ') sin
disolvente o en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una
base.
Los ejemplos del "grupo carbonilo
halogenado" son un grupo clorocarbonilo y un grupo
bromocarbonilo.
La presente reacción se describirá
concretamente. La base es preferiblemente una amina terciaria, y sus
ejemplos son trietilamina y piridina. El compuesto representado por
la fórmula (d) o (d ') se utiliza preferiblemente en una cantidad de
1 a 10 equivalentes con respecto al compuesto representado por la
fórmula (Ib). La base se utiliza preferiblemente en una cantidad de
1 equivalente a un gran exceso con respecto al compuesto
representado por la fórmula (d) o (d '). El disolvente de reacción
no está limitado, con tal que sea un disolvente que no impida
notablemente la presente reacción. El disolvente de reacción
preferido es diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, tolueno, dimetilformamida,
o tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es preferiblemente de
0 a 80°C, y el tiempo de reacción es preferiblemente de 30 minutos a
12 horas.
Método de producción
4
donde Boc representa un grupo
terc-butoxicarbonilo, y los otros símbolos se
definen como
antes.
De los compuestos de la presente invención, el
compuesto representado por la fórmula (If) se puede producir
mediante desprotección del compuesto representado por la fórmula
(Ie) por medio de tratamiento con un ácido.
La presente reacción se describirá
concretamente. Se prefiere cualquier tipo de ácido, orgánico o
inorgánico. Por ejemplo, se utiliza ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido
clorhídrico, o ácido sulfúrico. El ácido se utiliza preferiblemente
en una cantidad de 1 a 50 equivalentes con respecto al compuesto
representado por la fórmula (Ie). El disolvente de reacción no está
limitado, con tal que sea un disolvente que no impida notablemente
la presente reacción. El disolvente de reacción preferido es
diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, hexano,
benceno, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol,
etanol, agua, o una mezcla de estos disolventes. La temperatura de
reacción es preferiblemente de 0 a 100°C, y el tiempo de reacción es
preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Método de producción
5
donde E representa un grupo
clorosulfonilo, un grupo carbonilo halogenado, un grupo isocianato,
o un grupo tioisocianato, Z^{2} representa -NHCO-, -NHSO_{2}-,
-NHCONH-, o -NHCSNH-, y los otros símbolos se definen como
antes.
De los compuestos de la presente invención, el
compuesto representado por la fórmula (Ig) se puede producir
haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (If)
con el compuesto representado por la fórmula (e) o (d ') sin
disolvente o en un disolvente inerte en presencia o ausencia de una
base.
Los ejemplos del "grupo carbonilo
halogenado" son un grupo clorocarbonilo y un grupo
bromocarbonilo.
La presente reacción se describirá
concretamente. La base es preferiblemente una amina terciaria, y sus
ejemplos son trietilamina y piridina. El compuesto representado por
la fórmula (e) o (d ') se utiliza preferiblemente en una cantidad de
1 a 10 equivalentes con respecto al compuesto representado por la
fórmula (If). La base se utiliza preferiblemente en una cantidad de
1 equivalente a un gran exceso con respecto al compuesto
representado por la fórmula (e) o (d '). El disolvente de reacción
no está limitado, con tal que sea un disolvente que no impida
notablemente la presente reacción. El disolvente de reacción
preferido es diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, tolueno, dimetilformamida,
o tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es preferiblemente de
0 a 80°C, y el tiempo de reacción es preferiblemente de 30 minutos a
12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de producción
6
donde Z^{3} representa un enlace
sencillo, R^{3'} representa un átomo de halógeno, R^{3''}
representa R^{3} distinto de un átomo de halógeno, y los otros
símbolos se definen como
antes.
De los compuestos de la presente invención, el
compuesto representado por la fórmula (Im) se puede producir
haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (Ik)
con el compuesto representado por la fórmula (f) sin disolvente o en
un disolvente inerte en presencia o ausencia de una base.
La presente reacción se describirá
concretamente. La base es, por ejemplo, trietilamina, piridina,
hidruro de sodio, o terc-butóxido de potasio. El
compuesto representado por la fórmula (f) se utiliza preferiblemente
en una cantidad de 1 a 10 equivalentes con respecto al compuesto
representado por la fórmula (Ik). La base se utiliza preferiblemente
en una cantidad de 1 equivalente a un gran exceso con respecto al
compuesto representado por la fórmula (f). El disolvente de reacción
no está limitado, con tal que sea un disolvente que no impida
notablemente la presente reacción. El disolvente de reacción
preferido es diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, tolueno, dimetilformamida,
o tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es preferiblemente de
0 a 100°C, y el tiempo de reacción es preferiblemente de 5 minutos a
24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de producción
7
donde Z^{4} representa -SO- o
-SO_{2}-, y los otros símbolos se definen como
antes.
De los compuestos de la presente invención, el
compuesto representado por la fórmula (In) se puede producir
oxidando el compuesto representado por la fórmula (Im) en un
disolvente inerte en presencia de un agente oxidante.
La presente reacción se describirá
concretamente. Como agente oxidante, se nombran el ácido
per-acético o el ácido
m-clorobenzoico, por ejemplo. El agente oxidante se
utiliza preferiblemente en una cantidad de 1 equivalente a un gran
exceso con respecto al compuesto representado por la fórmula (Im).
El disolvente de reacción no está limitado, con tal que sea un
disolvente que no impida notablemente la presente reacción. El
disolvente de reacción preferido es diclorometano, cloroformo,
1,2-dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano, tolueno, dimetilformamida,
o tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es preferiblemente de
-20 a 100°C, y el tiempo de reacción es preferiblemente de 5 minutos
a 24 horas.
\newpage
Método de producción
8
donde todos los símbolos se definen
como
antes.
De los compuestos de la presente invención, el
compuesto representado por la fórmula (Ip) se puede producir
hidrolizando el compuesto representado por la fórmula (Io) de la
manera habitual en presencia de un ácido o una base.
La presente reacción se describirá
concretamente. Se prefiere cualquier tipo de ácido, orgánico o
inorgánico. Por ejemplo, se nombran el ácido acético, el ácido
trifluoroacético, el ácido clorhídrico, o el ácido sulfúrico. Se
prefiere cualquier tipo de base, hidróxido metálico o carbonato
metálico. Por ejemplo, se nombran el hidróxido de sodio, el
hidróxido de potasio, el hidróxido de bario, el carbonato de sodio,
o el carbonato de potasio. El ácido o la base se utilizan
preferiblemente en una cantidad de 1 a 50 equivalentes con respecto
al compuesto representado por la fórmula (Io). El disolvente de
reacción no está limitado, con tal que sea un disolvente que no
impida notablemente la presente reacción. El disolvente de reacción
preferido es el agua, el metanol, el etanol, el tetrahidrofurano, el
dioxano, el cloroformo, el 1,2-dicloroetano, o una
mezcla de estos disolventes. La temperatura de reacción es
preferiblemente de 0 a 100°C, y el tiempo de reacción es
preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
Los compuestos de la presente invención, que son
producidos mediante los métodos anteriormente descritos, son
aislados y purificados como compuestos libres, sus sales, diferentes
solvatos de los mismos, tales como los hidratos o etanolatos, o
sustancias polimorfas cristalinas. Las sales farmacológicamente
aceptables de los compuestos según la presente invención se pueden
producir mediante la reacción de formación de sales general. El
aislamiento y la purificación se realizan aplicando operaciones
química, tales como fraccionamiento extractivo, cristalización, y
diferentes técnicas cromatográficas. Los isómeros ópticos
estereoquímicamente puros se pueden sintetizar utilizando los
compuestos de partida adecuados, o mediante la resolución óptica de
los compuestos racémicos.
El derivado de tetrahidroquinolina o las sales
del mismo según la presente invención tienen una acción moduladora
de RA excelente. Estas sustancias se pueden utilizar como
ingredientes activos para formar fármacos, o moduladores de RA.
Estos agentes se pueden utilizar ampliamente en la profilaxis o el
tratamiento de diferentes enfermedades dependientes de RA.
En cuanto a las enfermedades dependientes de RA,
se nombran las siguientes categorías:
- A.
- Enfermedades que se puede esperar que sean curadas por la acción fisiológica de los andrógenos: Entre los ejemplos se incluyen el hipogonadismo masculino, la disfunción sexual masculina (impotencia, esterilidad disespermatogénica masculina, la diferenciación sexual anómala (hemafroditismo masculino), retraso de la pubertad masculina, infertilidad masculina, anemia aplástica, anemia hemolítica, anemia falciforme, púrpura no trombocitopénico idiopático, mielofibrosis, anemia renal, enfermedades con emaciación (tras operación, tumor maligno, trauma, enfermedad renal crónica, quemaduras, infección por SIDA), osteoporosis, disminución del dolor en carcinoma terminal de genitales femeninos, cáncer de mama inoperable, mastopatía, endometriosis, y disfunción sexual femenina.
- B.
- Enfermedades de las cuales los andrógenos son un factor precipitante: Entre los ejemplos se incluyen el cáncer de próstata, la prostatomegalia, la virilización, el acné, la seborrea, la hipertricosis, la alopecia, la pubertad precoz masculina y el síndrome del ovario poliquístico.
Para las enfermedades de la categoría A, se
pueden utilizar los compuestos de la presente invención con acción
agonística de RA, siendo sus ejemplos los compuestos de los Ejemplos
1, 23, 25, 39, 56, 60, 65, 66 y 67 que se van a describir más
adelante.
Para las enfermedades de la categoría B, se
pueden utilizar los compuestos de la presente invención con acción
antagónica de RA, siendo sus ejemplos los compuestos de los Ejemplos
6, 7, 8, 9, 13, 19, 20, 21, 29, 35, 40, 53 y 62 que se van a
describir más adelante.
Los fármacos de la presente invención se pueden
aplicar extensamente a estas enfermedades dependientes de RA, y se
pueden aplicar a enfermedades que no están ejemplificadas en la
presente memoria, si requieren la modulación de la función de RA en
la actualidad o en el futuro.
Los fármacos de la presente invención se pueden
aplicar oralmente o parenteralmente, y pueden ser del tipo de
administración sistémica o del tipo de administración local.
Sus formas de dosificación no están limitadas, y
se pueden seleccionar, según se desee, según la ruta de
administración. Entre sus ejemplos se incluyen tabletas, cápsulas,
tabletas recubiertas de azúcar, gránulos, gránulos finos,
inhalaciones, supositorios, líquidos y soluciones, jarabes, jarabes
deshidratados, suspensiones, emulsiones, lociones, pomadas, parches,
pulverizaciones, gotas nasales, gotas oculares e inyectables.
Estas preparaciones se pueden producir
incorporando vehículos, coadyuvantes, estabilizadores, agentes
humectantes, agentes emulsionantes, tampones, y otros aditivos
farmacológicamente aceptables orgánicos o inorgánicos, sólidos o
líquidos.
La dosis del fármaco de la presente invención en
humanos se determina, según se desee, según diferentes condiciones,
tales como el propósito del tratamiento o la prevención, el sexo del
paciente, el peso corporal, la edad, y la salud, el tipo y la
gravedad de la enfermedad, la forma de dosificación, la ruta de
administración, y la duración del tratamiento. La dosis diaria del
derivado de tetrahidroquinolina de la presente invención es
generalmente de 0,01 a 100 mg/kg.
Los fármacos de la presente invención se pueden
utilizar en el tratamiento de las enfermedades mediadas por los
receptores de andrógenos en animales de sangre caliente, tales como
animales domésticos, mascotas, animales de cría, o animales
salvajes. Las formas de dosificación y las dosis en este caso se
pueden determinar con referencia a las formas de dosificación y a
las dosis en humanos.
Los compuestos de la presente invención y los
métodos para su producción se describirán con más detalle mediante
los ejemplos de trabajo. No obstante, la presente invención no debe
ser interpretada restrictivamente por estas descripciones.
Los espectros de RMN se registraron en un
Espectrómetro JNM-EX270 (270 M Hz, JEOL Ltd.). Los
desplazamientos químicos (\delta) se expresan en ppm campo bajo de
trimetilsilano (TMS).
En las fórmulas estructurales y las tablas
ofrecidas más abajo, Me representa un grupo metilo, Et un grupo
etilo, Pr un grupo propilo, Bu un grupo butilo, Ph un grupo fenilo,
Bn un grupo bencilo, y Ac un grupo acetilo.
Se disolvieron 4-nitroanilina
(9,8 g), 6,5 ml de ciclopentadieno, y 5,5 ml de ácido
trifluoroacético en 70 ml de acetonitrilo, y se añadieron 10,0 g de
hidroxipivalaldehído a 0°C. Al cabo de 30 minutos de agitación a la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:acetato de etilo =
1:1) para obtener 4,8 g del compuesto del título. Sus propiedades
físicas se muestran más abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (s, 1H), 7,84
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,96 (s ancho, 1H),
5,78 (s ancho, 1H), 3,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,6 Hz,
1H), 3,55 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,87 (ddt,
J = 2,3, 8,2, 9,9 Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 9,9, 15,5 Hz, 1H), 2,26
(dd, J = 8,2, 15,5 Hz, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).
Los compuestos mostrados en los Ejemplos 2 a 34
se sintetizaron utilizando un método similar al del Ejemplo 1. Las
propiedades físicas de los compuestos resultantes se muestran en las
Tabla 1 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 3 (6,75 g) se disolvió
en 60 ml de tetrahidrofurano, y se añadieron 20 ml de una solución
en tetrahidrofurano 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio 0°C. Después
de 1 hora agitando a 0°C, la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:acetato de
etilo = 2:1) para obtener 3,6 g del compuesto del título. Sus
propiedades físicas se muestran más abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta: 7,19 (s, 1H), 7,17
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H). 5,87 (s ancho, 1H),
5,77 (s ancho, 1H), 3,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 10,6 Hz,
1H), 3,53 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,47 (s ancho, 1H), 2,86 (d t, J =
9,9, 8,2 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,9, 15,8 Hz, 1H), 2,25 (dd, J =
8,2, 15,8 Hz, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).
Los compuestos mostrados en los Ejemplos 36 a 39
se sintetizaron utilizando un método similar al del Ejemplo 35. Las
propiedades físicas de los compuestos resultantes se muestran en las
Tablas 5 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 35 (1,74 g) se disolvió
en 20 ml de piridina, y se añadieron 5 ml de anhídrido acético a
0°C. Después de 12 horas de agitación a la temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente de elución: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener
1,1 g del compuesto del título. Sus propiedades físicas se muestran
más abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta: 7,21 (s, 1H), 7,20
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,87 (s ancho, 1H),
5,77 (s ancho, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,10 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,95
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,43 (s ancho, 1H),
2,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 9,9, 15,2 Hz, 1H), 2,25 (dd,
J = 7,6, 15,2 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,07 (s, 6H).
\newpage
Los compuestos mostrados en los Ejemplos 41 a 48
se sintetizaron utilizando un método similar al del Ejemplo 40. Las
propiedades físicas de los compuestos resultantes se muestran en la
Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 25 (200 mg) se disolvió
en 5 ml de acetato de etilo, y se añadió 1 ml de una solución 4N de
ácido clorhídrico-acetato de etilo. Después de
agitar durante la noche a la temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de
elución: acetato de etilo:metanol = 2:1) para obtener 123 mg del
compuesto del título. Sus propiedades físicas se muestran más
abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (s ancho,
1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,90 (d, J =
9,9 Hz, 1H), 6,38 (s ancho, 1H), 5,97-5,95 (m, 1H),
5,74-5,72 (m, 1H), 4,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,52 (s
ancho, 1H), 3,47 (dd, J = 7,3, 14,2 Hz, 1H),
2,47-2,37 (m, 1H), 2,27-2,22 (m,
1H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
Se realizó un método similar al del Ejemplo 49
utilizando 65 mg del compuesto del Ejemplo 24 para obtener 32 mg del
compuesto del título. Sus propiedades físicas se muestran más
abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta:
7,90-7,85 (m, 2H), 6,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H),
5,89-5,87 (m, 1H), 5,75-5,73 (m,
1H), 3,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,68-3,53 (m, 1H),
3,26-3,16 (m, 1H), 2,87-2,78 (m,
1H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,75-1,65
(m, 2H).
El compuesto del Ejemplo 50 (40 mg) y 0,04 ml de
trietilamina se disolvieron en 2 ml de dimetilformamida, y se
añadieron 0,62 ml de anhídrido acético. Después de 2 horas de
agitación a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó
con agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con
agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:acetato de
etilo = 1:1) para obtener 36 mg del compuesto del título. Sus
propiedades físicas se muestran más abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (s, 1H), 7,86
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
5,92-5,89 (m, 1H), 5,79-5,74 (m,
1H), 5,29 (s ancho, 1H), 3,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
3,63-3,44 (m, 2H), 3,35-3,23 (m,
1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,46-2,28
(m, 2H), 2,01 (s, 3H).
Los compuestos mostrados en los Ejemplos 52 a 63
se sintetizaron utilizando un método similar al del Ejemplo 51. Las
propiedades físicas de los compuestos resultantes se muestran en la
Tabla 8.
El compuesto del Ejemplo 49 (57 mg) se disolvió
en 2 ml de dimetilformamida, y se añadieron 0,03 ml de isocianato de
isopropilo. Después de 30 minutos de agitación a la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (disolvente de elución:hexano:acetato de etilo = 1:1) para
obtener 62 mg del compuesto del título. Sus propiedades físicas se
muestran más abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta:
7,84-7,80 (m, 2H), 6,60 (d, J = 9.23 Hz, 1H), 5,96
(s ancho, 1H), 5,78 (s ancho, 1H), 5,20 (s ancho, 1H),
4,51-4,40 (m, 1H), 4,18-4,07 (m,
1H), 3,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,77 (s ancho, 1H), 3,56 (dd, J =
7,9, 14,5 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,93-2,84 (m, 2H),
2,53-2,43 (m, 1H), 2,32-2,23 (m,
1H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,00 (d,
J = 5,9 Hz, 3H).
Los compuestos mostrados en los Ejemplos 65 a 72
se sintetizaron utilizando un método similar al del Ejemplo 64. Las
propiedades físicas de los compuestos resultantes se muestran en la
Tabla 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 73,
74
El compuesto del Ejemplo 27 (70,5 mg) se
disolvió en 5 ml de diclorometano, y se añadieron 217 mg de ácido
m-cloroperbenzoico a 0°C. Después de 30 minutos de
agitación a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó
con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(disolventes de elución: hexano:acetato de etilo = 1:2 \sim
acetato de metilo - acetato de etilo:metanol = 9:1) para obtener
13,8 mg del compuesto del Ejemplo 73 y 44 mg del compuesto del
Ejemplo 74. Las propiedades físicas se muestran más abajo.
Ejemplo 73: RMN H1 (CDCl_{3})
\delta:8,07-7,80 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,3, 8,9
Hz, 1H), 5,89 (s ancho, 1H), 5,74 (s ancho, 1H), 4,00 (d, J = 9,6
Hz, 1H), 3,66-3,56 (m, 1H),
2,99-2,80 (m, 3H), 2,68 (s, 3Hx20/33), 2,64 (s,
3H\times13/33).
Ejemplo 74: RMN H1 (CDCl_{3}) \delta:7,91
(s, 2H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,91 (s
ancho, 1H), 5,76 (s ancho, 1H), 4,02 (d, J = 9.2 Hz, 1H),
3,80-3,71 (m, 1H), 3,29-3,10 (m,
2H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (ddd, J = 2,6, 8,5, 16,2 Hz, 1H),
2,53-2,43 (m, 1H), 2,30 (dd, J = 8,5, 16,2 Hz, 1H),
2,17-2,09 (m, 2H).
El compuesto del título (16 mg) se obtuvo en un
método similar al del Ejemplo 73 con el uso de 20 mg del compuesto
del Ejemplo 28. Sus propiedades físicas se muestran más abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta:
7,88-7,83 (m, 2H), 7,31-7,21 (m,
2H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,3, 8,3 Hz, 1H), 6,59
(dd, J = 3,6, 9.2 Hz, 1H), 6,42 (s ancho, 1H\times1/2),
5,99-5,96 (m, 1H), 5,76 (s ancho, 1H), 5,49 (s
ancho, 1H\times1/2), 5,49 (s ancho, 1H\times1/2), 3,99 (s ancho,
1H), 3,89 (d, J = 13,9 Hz, 1H\times1/2), 3,77 (d, J = 14,2 Hz,
1H\times1/2), 3,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H\times1/2), 3,46 (d, J =
2,0 Hz, 1H\times1/2), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,66 (d,
J = 14,2 Hz, 1H\times1/2), 2,58 (d, J = 13,9 Hz, 1H\times1/2),
2,56-2,44 (m, 1H), 2,30-2,15 (m,
1H), 1,45 (s, 3H\times1/2), 1,40 (s, 3H\times1/2), 1,29 (s,
6H\times1/2).
El compuesto del Ejemplo 30 (100 mg) y 40 \mul
de trietilamina se disolvieron en 5 ml de dimetilformamida, y se
añadieron 98 mg de tioacetato de potasio. Después de agitar durante
20 minutos a la temperatura ambiente, después durante 6 horas y 30
minutos a 50°C, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolventes de
elución: hexano:acetato de etilo = 20:1 - 10:1 - 9:1) para obtener
84 mg del compuesto del título. Sus propiedades físicas se muestran
más abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (s, 1H), 7,86
(d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
5,99-5,94 (m, 1H), 5,79-5,75 (m,
1H), 4,47 (s ancho, 1H), 3,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 2,0
Hz, 1H), 3,24 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,93-2,81 (m,
1H), 2,84 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,53-2,40 (m, 1H),
2,34 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,06
(s, 3H).
El compuesto del Ejemplo 76 (134 mg) se disolvió
en 15 ml de una mezcla disolvente de metanol y tetrahidrofurano, y
se añadieron 15 ml de una solución de 2 mol/l de hidróxido de sodio.
Después de agitar durante la noche a 50°C, la mezcla de reacción se
concentró a presión reducida. El residuo resultante se aciduló con
una solución saturada de cloruro de amonio y una solución de 2 mol/l
de ácido clorhídrico, y después se añadió acetato de etilo. La capa
de acetato de etilo se lavó con una solución saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (disolventes de elución: hexano:acetato de
etilo = 4:1 - hexano:acetato de etilo = 2:1 - hexano:acetato de
etilo = 1:1) para obtener 34 mg del compuesto del título. Sus
propiedades físicas se muestran más abajo.
RMN H1 (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (s, 1H),
7,88-7,83 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,96
(s ancho, 1H), 5,78 (s ancho, 1H), 4,39 (s ancho, 1H), 4,00 (d
ancho, J = 8,9 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
3,03-2,86 (m, 3H), 2,52-2,42 (m,
1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,07 (s,
3H).
A continuación, se describirá la utilidad de los
compuestos de la presente invención mediante los siguientes Ejemplos
de ensayo:
Ejemplo de Ensayo
1
Preparación de la fracción RA de rata: Se
recogieron próstatas en tampón ET refrigerado con hielo (Tris 10 mM,
EDTA 1 mM, DTT 5 mM, molibdato de sodio 5 mM, pH 7,4) 3 días después
de la orquiectomía en ratas SD macho de 11 semanas de edad. La
próstata se cortó finamente, y se añadió tampón ET, después de lo
cual la mezcla se homogeneizó utilizando un homogeneizador. El
producto homogeneizado se sometió a ultracentrifugación (100,000xg,
60 min, 4°C), y el sobrenadante se utilizó como una fracción de rata
(referido más adelante como FRA).
Ensayo de Unión: Se diluyó
testosterona-H^{3} (referida más adelante como
T-H^{3}) con tampón ET. Se preparó
dihidrotestosterona (DHT) de manera que tuviera una concentración
final (concentración final 1 \muM) 400 veces la concentración
máxima de T-H^{3} (2,5 nM). La solución de
T-H^{3} se añadió a un tubo de 1,5 ml que contenía
DHT, no contenía DHT, o el compuesto de ensayo con una concentración
variable. Adicionalmente, se añadieron 200 \mug de FRA para
ajustar el volumen final de 100 \mul. La mezcla se incubó durante
2 horas a 4°C, y después se añadieron 300 \mul de una solución de
dextrano T70-carbón activado al 1,0%. La mezcla se
incubó adicionalmente durante 15 minutos en hielo para eliminar la
T-H^{3} libre. Después de la centrifugación (4°C,
2,500 rpm, 5 min), se recogieron 275 \mul del sobrenadante en un
vial de centelleo líquido, y se añadieron 2 ml de sol claro. La
mezcla se agitó, se dejó estar, y se midió en cuanto a la
radiactividad H^{3} con un contador de centelleo líquido.
El cálculo de la tasa de inhibición relativa de
la unión (%) del compuesto según la presente invención se calculó a
partir de la siguiente ecuación, y la concentración de inhibición
del 50% (IC_{50}) se calculó mediante el análisis de probitas de
la curva de concentración-inhibición de la
unión.
Tasa de inhibición de la unión (%)
= 100 x [1-(a-c) /
(b-c)]
donde
a: Radiactividad de la muestra que incorpora el
compuesto de la presente invención
(T-H^{3}+compuesto)
b: Radiactividad de la muestra sin el compuesto
de la presente invención (solo T-H^{3}: cantidad
de unión total)
c: Radiactividad de la muestra que incorpora DHT
(T-H^{3}+DHT: cantidad de unión no específica)
La tasa de inhibición relativa de la unión (AUR:
Afinidad de Unión Relativa) se obtuvo a partir de la siguiente
ecuación (Endocrinology 138, 863-870, 1997):
AUR = 100 x (CI_{50} de la
hidroxiflutamida) / (CI_{50} del compuesto de la presente
invención)
Las AUR de los compuestos de la presente
invención, calculada como antes, se muestran en la Tabla 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Las AUR determinadas, tomando la tasa de
inhibición de la unión de la hidroxiflutamida como 100, mostraron
que los compuestos de la presente invención tienen una actividad de
inhibición de la unión muy fuerte.
Ejemplo de Ensayo
2
Se retiraron los testículos de ratas SD macho de
8 a 12 semanas de edad. Desde los 5 días postoperación, se inyectó
subcutáneamente el compuesto de la presente invención (3, 30 mg/kg)
suspendido en una solución de metilcelulosa al 0,5% una vez al día
durante una semana consecutiva, y 6 días a la semana durante 8
semanas consecutivas. Al día siguiente de la administración final,
se midió el peso húmedo de la próstata ventral para evaluar el
efecto agonístico de RA in vivo del compuesto de la presente
invención. Los resultados se muestran en las Tablas 11 y 12.
El compuesto del Ejemplo 1, cuando se administró
consecutivamente durante 1 semana, aumentó significativamente los
pesos de las próstatas en comparación con el ejemplo comparativo.
Cuando la duración del tratamiento se prolongaba a 8 semanas, este
compuesto restauraba la próstata atrofiada hasta el nivel del
control normal, demostrando una actividad agonística de AR
significativa.
Ejemplo de Ensayo
3
La orquiectomía se realizó en ratas SD macho de
8 semanas de edad. Después de 5 días de la operación, se inyectó
subcutáneamente el compuesto de la presente invención (Ejemplo 60,
30 mg/kg), disuelto en una solución de dimetilsulfóxido al 5% que
contenía aceite de oliva, una vez al día durante 8 días. Al día
siguiente de la administración final, se midió el peso húmedo de la
próstata ventral para evaluar el efecto agonístico de RA in
vivo del compuesto de la presente invención. Los resultados se
muestran en la Tabla 13.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 60, cuando se
administró durante 8 días consecutivos, aumentó significativamente
los pesos de las próstatas en comparación con el Ejemplo
comparativo, demostrando una actividad agonística
excelente.
excelente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
4
La orquiectomía se realizó en ratas SD macho de
12 semanas de edad. Al día siguiente de la operación, se inyectaron
subcutáneamente el compuesto de control positivo dihidrotestosterona
(DHT, 10 mg/kg) y el compuesto de la presente invención (Ejemplo 60,
60 mg/kg), cada uno disuelto en una solución de dimetilsulfóxido al
5% que contenía aceite de oliva una vez al día, 5 días a la semana,
durante 4 semanas. El día después de la administración final, se
midió el peso húmedo de la próstata ventral para evaluar el efecto
agonístico sobre RA del compuesto de la presente invención. Al día
siguiente de la administración final, además, se separó el fémur
derecho, y se fijó durante la noche en una solución de formalina
tamponada neutra al 10%. Después se midió la densidad mineral del
hueso en el sitio que oscilaba de la diáfisis al extremo proximal
mediante el método de absorción de rayos-X de doble
energía utilizando una máquina (Aloka, DCS-600) para
medir el contenido de minerales en el hueso para evaluar la acción
de aumento de la densidad mineral del hueso del compuesto de la
presente invención. Los resultados se muestran en la
Tabla 14.
Tabla 14.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo 60, cuando se
administró consecutivamente durante 4 semanas, mostró aumentos
significativos en los pesos de las próstatas en comparación con el
Ejemplo comparativo, y aumentó significativamente la densidad
mineral del hueso en comparación con el Ejemplo comparativo. De este
modo, este compuesto mostró una actividad agonística de RA
excelente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
5
Se separaron los testículos de ratas SD macho de
8 semanas de edad. A partir de 5 días de la operación, se inyectaron
simultáneamente 1 mg/kg de propionato de testosterona (referido más
adelante como PT) y 30 mg/kg del compuesto de la presente invención
una vez al día durante una semana consecutiva. El compuesto de la
presente invención se suspendió en una solución de metilcelulosa al
0,5%, mientras el PT se disolvió en aceite de semilla de algodón que
contenía etanol del 5%. Cada uno de los compuestos de ensayo se
administró subcutáneamente. Al día siguiente de la administración
final, se midió el peso húmedo de la próstata ventral para evaluar
el efecto antagónico del compuesto de la presente invención sobre el
aumento de peso de la próstata inducido por PT. Los resultados se
muestran en la Tabla 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de los Ejemplos 9, 19 y 40
inhibieron significativamente la acción del PT y mostraron una
actividad antagónica excelente.
Los Ejemplos de Preparación del compuesto de la
presente invención se mostrarán más abajo, pero las formas de
dosificación del compuesto no están restringidas a estas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
1
Se prepararon tabletas que contenían 2 mg de un
ingrediente activo por tableta utilizando los ingredientes de más
abajo:
\newpage
Ejemplo de Preparación
2
Según la siguiente formulación, se encapsularon
100 mg de una mezcla de ingrediente que contenía 2 mg de un
ingrediente activo por cápsula para preparar cápsulas:
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de tetrahidroquinolina de la
presente invención, y los fármacos que los contienen como
ingredientes activos tienen una afinidad de unión específica y
fuerte por RA, y tienen una acción agonística o antagónica de RA. De
este modo, pueden modular específicamente la función de RA, y pueden
prevenir y tratar diferentes enfermedades dependientes de RA.
Claims (5)
1. Un derivado de tetrahidroquinolina
representado por la siguiente fórmula o las sales del mismo:
donde R^{1} y R^{2} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que
tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo nitro,
NR^{4}R^{5} (donde R^{4} y R^{5} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene
1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que
tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que
tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo arilo, un
grupo acilo alifático que tiene 2-5 átomos de
carbono, un grupo aciloxi alifático que tiene 2-5
átomos de carbono, un grupo acilo aromático, un grupo sulfonilo
alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo
sulfonilo aromático, un grupo alcoxicarbonilo que tiene
2-5 átomos de carbono, un grupo hidroxioxalilo o un
grupo alcoxioxalilo que tiene 3-7 átomos de
carbono), un grupo alquiltio que tiene 1-4 átomos
de carbono, un grupo sulfinilo alifático que tiene
1-4 átomos de carbono, un grupo sulfonilo alifático
que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo ciano, un
grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo alifático que tiene
1-4 átomos de carbono, un grupo amidino, un grupo
trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo
tetrafluoroetoxi; X representa CH, CH_{2}, O, o NR^{6} (donde
R^{6} tiene independientemente el mismo significado que R^{4}),
siempre que cuando X es CH, la línea discontinua en la fórmula
representa un enlace doble; i representa un entero de 0 cuando X es
CH, CH_{2} o NR^{6} e i representa un entero de 0 o 1 cuando X
es 0; Y representa un grupo alquileno que tiene 1-9
átomos de carbono que puede estar sustituido opcionalmente con un
grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un
grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono,
un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi que tiene 1-9
átomos de carbono o NR^{7}R^{8} (donde R^{7} y R^{8} tienen
independientemente cada uno el mismo significado que R^{4}); Z
representa un enlace sencillo, -O-, -OCO-, -OSO_{2}-, -S-, -SCO-,
-SO-, -SO_{2}-,
-NR^{9}-, -NR^{9}CO-, -NR^{9}SO_{2}-, -NR^{9}CONH-, -NR^{9}CSNH-, -NR^{9}COO- o -NR^{9}COCO- (donde R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo alcoxialquilo que tiene 2-5 átomos de carbono o un grupo arilo que puede estar sustituido opcionalmente con R^{10} (donde R^{10} es un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-9 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo arilo, NR^{11}R^{12} (donde R^{11} y R^{12} tienen independientemente cada uno el mismo significado que R^{4}), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-5 átomos de carbono, un grupo amido, un grupo alquilamido que tiene 2-5 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo sulfinilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo sulfonilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo tetrafluoroetoxi)); R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxialquilo que tiene 2-5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo sililo sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido opcionalmente con R^{13} (donde R^{13} tiene independientemente el mismo significado que R^{10}), siempre que R^{3} representa un átomo de halógeno sólo cuando Z es un enlace sencillo, adicionalmente siempre que R_{2} represente 1-OH, cuando R_{1} es 3-NO o 2-NO, X es -CH- y -Y-Z-R^{3} representa -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-O-R^{3}, y adicionalmente siempre que R^{1} y R^{2} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno.
-NR^{9}-, -NR^{9}CO-, -NR^{9}SO_{2}-, -NR^{9}CONH-, -NR^{9}CSNH-, -NR^{9}COO- o -NR^{9}COCO- (donde R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo alcoxialquilo que tiene 2-5 átomos de carbono o un grupo arilo que puede estar sustituido opcionalmente con R^{10} (donde R^{10} es un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-9 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo arilo, NR^{11}R^{12} (donde R^{11} y R^{12} tienen independientemente cada uno el mismo significado que R^{4}), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene 2-5 átomos de carbono, un grupo amido, un grupo alquilamido que tiene 2-5 átomos de carbono, un grupo alquiltio que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo sulfinilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo sulfonilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo alifático que tiene 1-4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi o un grupo tetrafluoroetoxi)); R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono, un grupo aralquilo que tiene 7-9 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1-9 átomos de carbono, un grupo alcoxialquilo que tiene 2-5 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo sililo sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido opcionalmente con R^{13} (donde R^{13} tiene independientemente el mismo significado que R^{10}), siempre que R^{3} representa un átomo de halógeno sólo cuando Z es un enlace sencillo, adicionalmente siempre que R_{2} represente 1-OH, cuando R_{1} es 3-NO o 2-NO, X es -CH- y -Y-Z-R^{3} representa -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-O-R^{3}, y adicionalmente siempre que R^{1} y R^{2} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno.
2. Una composición farmacéutica que contiene el
derivado de tetrahidroquinolina o las sales del mismo según la
reivindicación 1.
3. Un modulador del receptor de andrógenos que
contiene el derivado de tetrahidroquinolina o las sales del mismo
según la reivindicación 1.
4. El modulador del receptor de andrógenos según
la reivindicación 3, que es un agonista del receptor de
andrógenos.
5. El modulador del receptor de andrógenos según
la reivindicación 3, que es un antagonista del receptor de
andrógenos.
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