CN105017266B - 手性2‑芳基‑1,2,3,4‑四氢喹啉类化合物及其合成方法 - Google Patents

手性2‑芳基‑1,2,3,4‑四氢喹啉类化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种手性2‑芳基‑1,2,3,4‑四氢喹啉化合物及其制备方法。本发明制备得到的手性2‑芳基‑1,2,3,4‑四氢喹啉化合物，有望在不对称合成以及医药研发领域得到广泛应用。

Description

手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体地涉及手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物及其不对称催化合成方法。
背景技术
2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物具有多种生物活性，可以用于预防和治疗动脉硬化、高血脂症以及心律失常等疾病，许多文献公开报道了各种2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物的生物活性，例如：文献J.Med.Chem.1995,38,669报道了该类化合物是抗哮喘药物的核心结构；文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,1907报道了该类化合物具有选择性雌激素调节作用；文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,2456报道了该类化合物可以作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂；文献Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,168报道了该类化合物可以作为糖皮质激素受体拮抗剂；文献Bioorg.Med.Chem.2010,18,142还记载了该类化合物具有抗寄生虫活性。
2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物在生命科学领域有着广泛的应用前景，同时由于药物分子中真正起生物活性作用的往往是消旋体中的一种对映异构体，人们迫切地需要发展高效的合成该类化合物的方法，尤其是合成手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物的方法。通过不对称反电子氮杂[4+2]环加成反应[即波瓦罗夫(Povarov)反应]来合成手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物是目前最直接有效的方法之一，而已报道的研究工作还局限于底物的结构，无论是手性路易斯酸配合物还是手性布朗斯特酸有机小分子催化的反应，底物都需要带有可以与催化剂结合(以配合形式或氢键形式)的酸性质子的辅助基团来进行立体选择性导向控制(Synthesis 2014,46,135)，而所合成的四氢喹啉化合物还须再进行两步或者两步以上的官能团衍生化脱去辅助基团，才能获得真正所需的多取代手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物，这使得此类化合物的合成路线变长，合成难度和工艺成本都大大增加，从而限制了其在药物合成领域的广泛应用。目前，利用不含辅助基团的N-芳基亚胺与亲双烯体，尤其是2,3-二氢呋喃之间的不对称波瓦罗夫(Povarov)反应直接高效地构建手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的研究在国内外还是一片空白。因此，合成结构新颖的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物以及发展其高效地不对称催化合成方法，对发现具有重要生物活性的药物先导化合物是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物，并且提供合成上述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的新方法，以克服现有技术中波瓦罗夫(Povarov)反应的与催化剂结合(以配合形式或氢键形式)的酸性质子的辅助基团所带来的反应原料复杂、合成路线变长、合成难度加大、工艺成本加大等技术问题。
为此，本发明提供了以下的技术方案：
在本发明的一个方面，提供了一种手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物，其特征在于，所述的化合物具有式：
其中：X为氧原子或苄氧甲酰基保护的氮；R1为氢、C1-6的直链或带有支链的烷基、卤素或C2-6的酯基；以及R2为氢、硝基、氰基或卤素；优选地，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。
在本发明的一个优选的方面，所述的R1位于4号位上，例如为4-Me、4-Br或者4-CO2Et；和/或所述的R2位于4号位上，例如为4-NO2、4-CN或者4-Br。
在本发明的一个优选的方面，所述的化合物选自：化合物3a，其中X＝O，R1＝H，R2＝H；化合物3b，其中X＝O，R1＝4-Me，R2＝H；化合物3c，其中X＝O，R1＝4-Br，R2＝H；化合物3d，其中X＝O，R1＝4-CO2Et，R2＝H；化合物3e，其中X＝O，R1＝4-Me，R2＝4-NO2；化合物3f，其中X＝O，R1＝4-Me，R2＝4-CN；化合物3g，其中X＝O，R1＝4-Me，R2＝4-Br；化合物3h，其中X＝N-Cbz，R1＝H，R2＝H；以及化合物3i，其中X＝N-Cbz，R1＝4-Me，R2＝4-NO2。
在本发明的另一个方面，提供了制备上述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的方法，其特征在于所述的方法包括使亲双烯体底物和N-芳基亚胺底物在Λ-型手性钴(III)配合物钠盐催化剂的作用下发生反电子氮杂[4+2]环加成反应，并且：所使用的N-芳基亚胺底物具有式：
所使用的亲双烯体底物选自2,3-二氢呋喃和N-苄氧甲酰基-2,3-二氢吡咯；以及所使用的催化剂具有式I：
在本发明的一个优选的方面，所述的方法包括步骤：
1)将所述的N-芳基亚胺底物、亲双烯体底物、分子筛、催化剂和有机溶剂进行混合；
2)在-40～0℃下，反应12～72小时；
3)分离得到产物；
优选地，在步骤1)中每0.2mmol N-芳基亚胺底物，使用0.4～0.8mmol的亲双烯体底物、2.0～2.1mL的有机溶剂和0.01～0.02mmol的催化剂；更优选地，每0.2mmol的N-芳基亚胺底物加入20mg分子筛。
在本发明的一个优选的方面，所述的步骤1)是：在所述的N-芳基亚胺底物、催化剂和分子筛中加入有机溶剂，并在反应温度下搅拌，再加入亲双烯体底物；优选地，所述的搅拌是在600rpm/分钟的转速下搅拌15分钟。
本发明一个优选的方面，在步骤1)中，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、正己烷或其中的两种溶剂的混合物；优选地，所述有机溶剂为正己烷或体积比为20:1的正己烷与二氯甲烷的混合溶剂。
本发明一个优选的方面，步骤3)为使用薄层层析硅胶H柱在氮气加压下进行柱层析；
优选地，洗脱液为体积比为15～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；
进一步优选地，洗脱液为体积比为10～5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。
进一步地，所述的N-芳基亚胺底物选自：N-苯亚甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-溴苯胺、N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺、N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺、N-(4-氰基苯亚甲基)-4-甲基苯胺或N-(4-溴苯亚甲基)-4-甲基苯胺。
更进一步地，所述的N-芳基亚胺底物选自：N-苯亚甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-溴苯胺或N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺；
所述的亲双烯体底物是2,3-二氢呋喃；并且
所述的方法包括如下步骤：
1)在0.2mmol的N-芳基亚胺底物、20mg分子筛和0.01mmol的催化剂中加入2.0mL正己烷，并在-40℃下按照600rpm/分钟的转速搅拌15分钟，向反应混合物中加入0.4mmol的2,3-二氢呋喃；
2)在-40℃下反应12小时；
3)向反应混合物中加入10mL二氯甲烷，抽滤除去分子筛并减压除去滤液中的溶剂，使用二氯甲烷溶解残留物，并且使用填充了薄层层析硅胶H的层析柱在氮气加压下进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集产物；
其中，当N-芳基亚胺底物为N-苯亚甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-甲基苯胺或者N-苯亚甲基-4-溴苯胺时，洗脱剂为体积比为15:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；当N-芳基亚胺底物为N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺时，洗脱剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。
本发明的一个优选方面，所述的N-芳基亚胺底物选自：N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺、N-(4-氰基苯亚甲基)-4-甲基苯胺或N-(4-溴苯亚甲基)-4-甲基苯胺；
所述的亲双烯体底物是2,3-二氢呋喃；并且
所述的方法包括如下步骤：
1)在0.2mmol的N-芳基亚胺底物、0.01mmol的催化剂、20mg 分子筛中加入2.0mL正己烷和0.1mL二氯甲烷，在0℃及600rpm/分钟的转速下搅拌15分钟，再加入0.4mmol的2,3-二氢呋喃；
2)在0℃下反应72小时；
3)向反应混合物中加入20mL二氯甲烷，抽滤滤去分子筛并减压除去溶剂，使用二氯甲烷溶解残留物，并且使用填充了薄层层析硅胶H的层析柱在氮气加压下进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集产物；
其中，当N-芳基亚胺底物为N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺或N-(4-氰基苯亚甲基)-4-甲基苯胺时，洗脱剂为体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；当N-芳基亚胺底物为N-(4-溴苯亚甲基)-4-甲基苯胺时，洗脱剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。
更进一步地，本发明的一个优选方面为，所述的N-芳基亚胺底物选自：N-苯亚甲基-苯胺、N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺；
所述的亲双烯体底物是N-苄氧甲酰基-2,3-二氢吡咯；并且
所述的方法包括步骤：
1)在0.2mmol的N-芳基亚胺底物、20mg分子筛和0.01mmol的催化剂中加入有机溶剂，并在0℃下按照600rpm/分钟的转速搅拌15分钟，并向反应混合物中加入0.4mmol的N-苄氧甲酰基-2,3-二氢吡咯；
2)在0℃下反应72小时；
3)向反应混合物中加入20mL二氯甲烷，抽滤除去分子筛并减压除去滤液中的溶剂，使用二氯甲烷溶解残留物，并且使用薄层层析硅胶H在氮气加压下进行柱层析，洗脱剂为体积比为4:1的石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集产物；
其中，当N-芳基亚胺底物为N-苯亚甲基-苯胺时，步骤1)的有机溶剂是2.0mL正己烷；当N-芳基亚胺底物为N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺时，有机溶剂是2.0mL正己烷和0.1mL二氯甲烷的混合物。
本发明的另一个目的是提供了上述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物在制备药物上的应用。
在本发明提供的制备方法中，所述波瓦罗夫(Povarov)反应优选的反应温度为-40～0℃，在该温度下产物的对映异构选择性最好；优选反应时间为12～72小时，在该反应时间下产物的产率最高。此外，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、正己烷或其中的两种混合溶剂。优选方案为正己烷或体积比为20:1的正己烷与二氯甲烷的混合溶剂，使用该溶剂时产物的产率和对映异构选择性都比较好，具体效果可参见实施例5-7，所得到的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的对映异构体过量的百分比(e.e.)可以达到86～90％，非对映异构体比例(d.r.)都可以达到>20:1。具体实验结果列表如下：
表1 本发明中手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的合成
本发明提供的制备手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的反应通式I如下：
本发明制备手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的方法，是一类手性钴(III)配合物钠盐催化下的不对称波瓦罗夫(Povarov)反应，从简单易得的不含辅助基团的N-芳基亚胺出发，一步构建出手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉骨架结构，操作简便、反应条件温和、原料经济易得，且制备得到的多取代的2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物光学纯度高(e.e.值高达90％)。本发明制备得到的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物，有望在不对称合成以及医药研发领域得到广泛应用。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为化合物3a的晶体衍射结构；以及
图2为化合物3g的晶体衍射结构。
具体实施方式
通过下述实施例将有利于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例中，反应的产率指的是分离收率，d.r.指的是产物的非对映异构体比例，e.e.指的是反应产物的对映异构体过量百分比。
在实施例中所使用的N-芳基亚胺可采用文献Tetrahedron Lett.1994,35,5039；Tetrahedron Lett.2010,51,1558；J.Am.Chem.Soc.2001,123,8701等报道的方法从芳香醛和芳胺脱水缩合制备；所述N-保护的二氢吡咯可采用文献J.Org.Chem.1999,64,6646报道的方法制备；所述手性钴(III)配合物钠盐可采用文献J.Am.Chem.Soc.1966,88,4150；Tetrahedron:Asymmetry 2008,19,822；Tetrahedron:Asymmetry 2009,20,1746等报道的方法制备，并且合成此类配合物只会高收率地得到单一的Λ-构型产物。
在实施例中使用的试剂，N-芳基亚胺缩合所用的苯甲醛类化合物和芳香胺类化合物，以及L-叔亮氨酸、2,3-二氢呋喃，均购自上海安耐吉化学试剂有限公司，分子筛购自天津阿法埃莎公司。在实施例中使用的溶剂，如无另外指出，均购自广东西陇化工股份有限公司。在实施例中使用的薄层层析硅胶H，如无另外指出，均购自山东青岛海洋化工公司。在实施例中使用的手性柱AD-H,OD-H，均购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司。
实施例1：化合物3a的合成和表征
将0.2mmol的N-苯亚甲基苯胺、0.01mmol的通式I所示的Λ-型手性钴(III)配合物钠盐、20mg分子筛(购自天津阿法埃莎公司)装入10mL玻璃反应试管中，加入2.0mL正己烷，-40℃下先搅拌15分钟(600rpm/min)，再加入0.4mmol的2,3-二氢呋喃(购自上海安耐吉公司)，在-40℃反应36小时。
然后，向装有反应混合物的试管中加入10mL二氯甲烷，稀释反应混合物，再抽滤滤去分子筛，减压旋干滤液中的溶剂后，用1mL二氯甲烷溶解残留物。在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，将上述溶解的残留物用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝15:1(体积比)，得到产品3a，产率79％，d.r.>20:1，e.e.＝87％【用HPLC测定(大赛璐OD-H柱，正己烷/异丙醇体积比＝85/15，流速1.0mL/分钟，t＝30℃,254nm)，主要构型(endo-)：tmaj＝9.17min,tmin＝14.32min；次要构型(exo-)：tmaj＝7.03min,tmin＝20.22min.】。其绝对构型通过重结晶后晶体(ee>99％)的单晶X射线衍射(用牛津衍射公司的Gemimi S Ultra四圆单晶衍射仪在120K下测定)确定为(3aS,4S,9bS)-型，下述实施例中的化合物3b-3f,3h-3i的绝对构型以此类推。
化合物3a的结构如下：
化合物3a的晶体衍射结构见图1；
化合物3a的表征数据：
(3aS,4S,9bS)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofuro[3,2-c]quinoli ne3a:白色固体；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.43(d,J＝7.3Hz,2H),7.39-7.24(m,4H),7.11-7.00(m,1H),6.78(t,J＝7.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(d,J＝7.9Hz,1H),4.65(d,J＝3.0Hz,1H),3.84(brs,1H),3.78(td,J＝8.6,3.4Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.26-2.06(m,1H),1.58-1.39(m,1H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):144.93,142.17,130.08,128.61,128.30,127.61,126.49,122.61,119.09,114.90,75.89,66.74,57.42,45.71,24.60。
实施例2：化合物3b的合成和表征
采用与实施例1相同的方法，其中：采用的亚胺为N-苯亚甲基-4-甲基苯胺，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝15:1(体积比)，得到产品3b，产率85％，d.r.>20:1，e.e.＝90％【用HPLC测定(大赛璐OD-H柱，正己烷/异丙醇体积比＝85/15，流速1.0mL/分钟，t＝30℃,254nm)，主要构型(endo-)：tmaj＝8.13min,tmin＝12.64min；次要构型(exo-)：tmaj＝6.23min,tmin＝9.14min.】。
化合物3b的结构如下：
化合物3b的表征数据：
(3aS,4S,9bS)-8-methyl-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofuro[3,2-c]quinoline 3b:白色固体；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.51-7.41(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.16-7.15(m,1H),6.90(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.23(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(d,J＝2.9Hz,1H),3.82(td,J＝8.5,3.3Hz,1H),3.76-3.59(m,2H),2.80-2.73(m,1H),2.25(s,3H),2.24-2.11(m,1H),1.56-1.42(m,1H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):142.72,142.37130.39,129.18,128.66,128.47,127.63,126.58,122.68,115.07,76.11,66.93,57.85,45.94,24.74,20.59；IR(KBr):γ3304,3022,2926,1622,1452,1364,1300,1271,1154,1052,1038,813,706cm-1；HRMS(ESI)calculated forC18H20NO[M+H]+:266.15394,found 266.15366。
实施例3：化合物3c的合成和表征
采用与实施例1相同的方法，其中：采用的亚胺为N-苯亚甲基-4-溴苯胺，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝15:1(体积比)，得到产品3c，产率93％，d.r.>20:1，e.e.＝86％【用HPLC测定(大赛璐OD-H柱，正己烷/异丙醇体积比＝85/15，流速1.0mL/分钟，t＝30℃,254nm)，主要构型(endo-)：tmaj＝14.88min,tmin＝19.46min；次要构型(exo-)：tmaj＝8.72min,tmin＝12.30min.】。
化合物3c的结构如下：
化合物3c的表征数据：
(3aS,4S,9bS)-8-bromo-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofuro[3,2-c]quinoline 3c:白色固体；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.42-7.33(m,3H),7.33-7.26(m,2H),7.26-7.19(m,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.39(t,J＝8.2Hz,1H),5.11(d,J＝7.8Hz,1H),4.58(d,J＝2.9Hz,1H),3.81(brs,1H),3.72(td,J＝8.6,3.4Hz,1H),3.67-3.55(m,1H),2.75-2.57(m,1H),2.16-1.96(m,1H),1.51-1.35(m,1H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):143.82,141.74,132.63,131.14,128.75,127.85,126.49,124.62,116.56,110.70,75.49,66.92,57.21,45.39,24.49；IR(KBr):γ3307,2930,1620,1511,1448,1308,1267,1149,1068,824,756cm-1；HRMS(ESI)calculated for C17H17NOBr[M+H]+:330.04880,found330.04886。
实施例4：化合物3d的合成和表征
采用与实施例1相同的方法，其中：采用的亚胺为N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(体积比)，得到产品3d，产率87％，d.r.>20:1，e.e.＝89％【用HPLC测定(大赛璐OD-H柱，正己烷/异丙醇体积比＝80/20，流速1.0mL/分钟，t＝30℃,254nm)，主要构型(endo-)：tmaj＝11.14min,tmin＝16.74min；次要构型(exo-)：tmaj＝15.56min,tmin＝20.34min.】。
化合物3d的结构如下：
化合物3d的表征数据：
ethyl (3aS,4S,9bS)-4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofuro[3,2-c]quinoline-8-carboxylate 3d:白色固体；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.00(d,J＝1.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.45-7.20(m,6H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),5.19(d,J＝7.7Hz,1H),4.70(d,J＝3.0Hz,1H),4.27-4.18(m,3H),3.74(td,J＝8.6,3.3Hz,1H),3.66(dt,J＝15.5,7.8Hz,1H),2.77-2.64(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.54-1.40(m,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):166.74,148.58,141.44,132.27,130.28,128.84,127.99,126.49,121.59,120.80,114.25,75.34,66.81,60.43,56.87,45.27,24.70,14.51；IR(KBr):γ3294,1704,1613,1521,1470,1364,1232,1181,1096,918,832,771cm-1；HRMS(ESI)calculated for C20H22NO3[M+H]+:324.15942,found324.15918。
实施例5：化合物3e的合成和表征
将0.2mmol的N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺、0.01mmol的通式I所示的Λ-型手性钴(III)配合物钠盐、20mg分子筛(购自天津阿法埃莎公司)装入10mL玻璃反应试管中，加入2.0mL正己烷和0.1mL二氯甲烷，0℃下先搅拌15分钟(600rpm/min)，再加入0.4mmol的2,3-二氢呋喃(购自上海安耐吉公司)，在0℃反应72小时。
然后，向装有反应混合物的试管中加入20mL二氯甲烷，稀释反应混合物，再抽滤滤去分子筛，减压旋干滤液中的溶剂后，用1mL二氯甲烷溶解残留物。在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，将上述溶解的残留物用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(体积比)，得到产品3e，产率89％，d.r.>20:1，e.e.＝87％【用HPLC测定(大赛璐OD-H柱，正己烷/异丙醇体积比＝70/30，流速1.0mL/分钟，t＝30℃,254nm)，主要构型(endo-)：tmaj＝12.75min,tmin＝21.42min；次要构型(exo-)：tmaj＝8.58min,tmin＝27.00min.】。
化合物3e的结构如下：
化合物3e的表征数据：
(3aS,4S,9bS)-8-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofuro[3,2-c]quinoline 3e:黄色固体；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(s,1H),6.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.58(d,J＝8.1Hz,1H),5.26(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(d,J＝3.0Hz,1H),3.80(td,J＝8.6,3.5Hz,2H),3.75-3.64(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.26(s,3H),2.21-2.06(m,1H),1.52-1.37(m,1H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):149.86,147.39,141.84,130.32,129.38,129.14,127.40,123.93,122.45,115.32,75.79,66.67,57.39,45.42,24.54,20.57；IR(KBr):γ3302,2918,1622,1599,1507,1451,1350,1304,1253,1027,985,874cm-1；HRMS(ESI)calculated for C18H19N2O3[M+H]+:311.13902,found 311.13843。
实施例6：化合物3f的合成和表征
采用与实施例5相同的方法，其中：采用的亚胺为N-(4-氰基苯亚甲基)-4-甲基苯胺，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1(体积比)，得到产品3f，产率80％，d.r.>20:1，e.e.＝86％【用HPLC测定(大赛璐OD-H柱，正己烷/异丙醇体积比＝70/30，流速1.0mL/分钟，t＝30℃,254nm)，主要构型(endo-)：tmaj＝10.26min,tmin＝18.18min；次要构型(exo-)：tmaj＝7.43min,tmin＝20.02min.】。
化合物3f的结构如下：
化合物3f的表征数据：
4-((3aS,4S,9bS)-8-methyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofuro[3,2-c]quinolin-4-yl)benzonitrile 3f:白色固体；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(s,1H),6.92(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),5.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.70(d,J＝2.9Hz,1H),3.87-3.64(m,3H),2.83-2.68(m,1H),2.26(s,3H),2.19-2.06(m,1H),1.50-1.37(m,1H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):147.83,141.91,132.54,130.34,129.37,129.10,127.37,122.48,118.71,115.29,111.51,75.82,66.71,57.58,45.46,24.56,20.58；IR(KBr):γ3358,2965,1622,1507,1416,1301,1265,1065,1029,822cm-1；HRMS(ESI)calculated for C19H19N2O[M+H]+:291.14919,found291.14899。
实施例7：化合物3g的合成和表征
采用与实施例5相同的方法，其中：采用的亚胺为N-(4-溴苯亚甲基)-4-甲基苯胺，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(体积比)，得到产品3g，产率86％，d.r.>20:1，e.e.＝87％【用HPLC测定(大赛璐OD-H柱，正己烷/异丙醇体积比＝85/15，流速1.0mL/分钟，t＝30℃,254nm)，主要构型(endo-)：tmaj＝9.00min,tmin＝19.82min；次要构型(exo-)：tmaj＝6.90min,tmin＝17.41min.】。其绝对构型通过重结晶后晶体(ee>99％)的单晶X射线衍射(用牛津衍射公司的Gemimi S Ultra四圆单晶衍射仪在120K下测定)确定为(3aS,4S,9bS)-型。
化合物3g的结构如下：
化合物3g的晶体衍射结构见图2；
化合物3g的表征数据：
(3aS,4S,9bS)-4-(4-bromophenyl)-8-methyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydrofu ro[3,2-c]quinoline 3g:白色固体；1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(s,1H),6.90(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.52(d,J＝8.1Hz,1H),5.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.58(d,J＝3.0Hz,1H),3.92-3.43(m,3H),2.81-2.62(m,1H),2.24(s,3H),2.21-2.05(m,1H),1.55-1.36(m,1H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm):142.34,141.41,131.74,130.35,129.23,128.72,128.28,122.57,121.28,115.14,75.92,66.80,57.27,45.73,24.63,20.57；IR(KBr):γ3312,2975,2922,2879,1631,1589,1507,1483,1406,1295,1261,1073,1044,1010,822cm-1；HRMS(ESI)calculated for C18H19NOBr[M+H]+:344.06445,found 344.06415。
实施例8：化合物3h的合成和表征
将0.2mmol的N-苯亚甲基-苯胺、0.01mmol的通式I所示的Λ-型手性钴(III)配合物钠盐、20mg分子筛(购自天津阿法埃莎公司)装入10mL玻璃反应试管中，加入2.0mL正己烷，0℃下先搅拌15分钟(600rpm/min)，再加入0.4mmol的N-苄氧甲酰基保护的二氢吡咯，在0℃反应72小时。
然后，向装有反应混合物的试管中加入20mL二氯甲烷，稀释反应混合物，再抽滤滤去分子筛，减压旋干滤液中的溶剂后，用1mL二氯甲烷溶解残留物。在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，将上述溶解的残留物用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(体积比)，得到产品3h，产率86％，d.r.>20:1，e.e.＝87％【用HPLC测定(大赛璐OD-H柱，正己烷/异丙醇体积比＝70/30，流速1.0mL/分钟，t＝30℃,254nm)，主要构型(endo-)：tmaj＝14.09min,tmin＝16.75min；次要构型(exo-)：tmaj＝23.32min,tmin＝35.23min.】。
化合物3h的结构如下：
化合物3h的表征数据：
benzyl4-phenyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carboxylate 3h:白色固体；1H-NMR(CDCl3,400MHz)rotamers,δ(ppm):7.71(d,J＝7.7Hz,0.6H),7.65-7.23(m,10.4H),7.07-7.02(m,1H),6.75(t,J＝7.4Hz,0.6H),6.66(t,J＝7.4Hz,0.4H),6.62-6.46(m,1H),5.44(d,J＝7.2Hz,0.6H),5.38(d,J＝6.8Hz,0.4H),5.35-5.09(m,2H),4.69(s,1H),3.94-3.91(m,1H),3.59-3.22(m,2H),2.62-2.43(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.54(dd,J＝12.6,6.7Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)rotamers,δ(ppm):156.63,155.46,143.77,143.72,141.79,141.68,137.01,136.66,130.61,129.92,128.66,128.59,128.48,128.24,128.12,128.08,127.90,127.86,127.80,127.74,126.60,126.57,122.42,121.14,119.07,118.71,114.83,67.18,66.88,57.01,56.73,56.51,56.30,45.15,45.10,44.88,44.43,22.77,21.84；IR(KBr):γ3328,2950,1697,1605,1489,1415,1359,1299,1264,1104,1083,767cm-1；HRMS(ESI)calculated for C25H25N2O2[M+H]+:385.19105,found 385.19055。
实施例9：化合物3i的制备和表征
采用与实施例8相同的方法，其中：采用的亚胺为N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺，反应中加入2.0mL正己烷和0.1mL二氯甲烷作为溶剂，在普通玻璃柱中加入薄层层析硅胶H，用氮气加压柱层析(柱长15厘米,流速3滴/秒)，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1(体积比)，得到产品3i，产率99％，d.r.>20:1，e.e.＝88％【用HPLC测定(大赛璐AD-H柱，正己烷/异丙醇体积比＝70/30，流速1.0mL/分钟，t＝30℃,254nm)，主要构型(endo-)：tmaj＝25.75min,tmin＝19.96min；次要构型(exo-)：tmaj＝15.97min,tmin＝13.73min.】。
化合物3i的结构如下：
化合物3i的表征数据：
benzyl 8-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline-1-carboxylate 3i:黄色固体；1H-NMR(CDCl3,400MHz)rotamers,δ(ppm):8.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.44-7.18(m,6H),6.80(t,J＝8.1Hz,1H),6.45(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),5.36-5.01(m,3H),4.68(s,1H),3.81(brs,1H),3.39-3.24(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.16-1.99(m,4H),1.39-1.30(m,1H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)rotamers,δ(ppm):156.63,149.45,147.61,140.54,137.00,130.68,130.22,129.18,128.71,128.55,128.32,128.03,127.85,127.51,124.01,122.34,115.26,67.33,67.06,56.88,56.57,56.42,56.27,44.92,44.64,44.15,22.62,21.69,20.75,20.57；IR(KBr):γ3318,2954,1661,1603,1521,1438,1414,1351,1308,1254,1211,1167,1109,1080,765 cm-1；HRMS(ESI)calculated for C26H26N3O4[M+H]+:444.19178,found444.19116。

Claims (7)

1.手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物具有式：
其中：
X为氧原子或苄氧甲酰基保护的氮；
R1为氢、C1-6的直链或带有支链的烷基、卤素或C2-6的酯基；以及
R2为氢、硝基、氰基或卤素；
所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基；
制备方法包括使亲双烯体底物和N-芳基亚胺底物在Λ-型手性钴(III)配合物钠盐催化剂的作用下发生反电子氮杂[4+2]环加成反应，并且：
所使用的N-芳基亚胺底物具有式：
所使用的亲双烯体底物选自2,3-二氢呋喃、N-苄氧甲酰基-2,3-二氢吡咯；以及
所使用的催化剂具有式：
所述的方法包括步骤：
1)将所述的N-芳基亚胺底物、亲双烯体底物、分子筛、催化剂和有机溶剂进行混合；
2)在-40～0℃下，反应12～72小时；
3)分离得到产物；
在步骤1)中每0.2mmol N-芳基亚胺底物，使用0.4～0.8mmol的亲双烯体底物、2.0～2.1mL的有机溶剂和0.01～0.02mmol的催化剂；
所述的步骤1)是：
在所述的N-芳基亚胺底物、催化剂和分子筛中加入有机溶剂，并在反应温度下搅拌，再加入亲双烯体底物；
在步骤1)中，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、正己烷或其中的两种溶剂的混合物；
步骤3)为使用薄层层析硅胶H柱在氮气加压下进行柱层析；洗脱液为体积比为15～4:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。
2.根据权利要求1所述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的制备方法，其特征在于，
所述的R1位于4号位上，为4-Me、4-Br或者4-CO2Et；和/或
所述的R2位于4号位上，为4-NO2、4-CN或者4-Br。
3.根据权利要求1所述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的化合物选自：
化合物3a，其中X＝O，R1＝H，R2＝H；
化合物3b，其中X＝O，R1＝4-Me，R2＝H；
化合物3c，其中X＝O，R1＝4-Br，R2＝H；
化合物3d，其中X＝O，R1＝4-CO2Et，R2＝H；
化合物3e，其中X＝O，R1＝4-Me，R2＝4-NO2；
化合物3f，其中X＝O，R1＝4-Me，R2＝4-CN；
化合物3g，其中X＝O，R1＝4-Me，R2＝4-Br；
化合物3h，其中X＝N-Cbz，R1＝H，R2＝H；或
化合物3i，其中X＝N-Cbz，R1＝4-Me，R2＝4-NO2。
4.根据权利要求1所述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的制备方法，其特征在于，所述的N-芳基亚胺底物选自：N-苯亚甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-溴苯胺、N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺、N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺、N-(4-氰基苯亚甲基)-4-甲基苯胺或N-(4-溴苯亚甲基)-4-甲基苯胺。
5.根据权利要求4所述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的制备方法，其特征在于：
所述的N-芳基亚胺底物选自：N-苯亚甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-溴苯胺或N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺；
所述的亲双烯体底物是2,3-二氢呋喃；并且
所述的方法包括如下步骤：
1)在0.2mmol的N-芳基亚胺底物、20mg分子筛和0.01mmol的催化剂中加入2.0mL正己烷，并在-40℃下按照600rpm/分钟的转速搅拌15分钟，向反应混合物中加入0.4mmol的2,3-二氢呋喃；
2)在-40℃下反应12小时；
3)向反应混合物中加入10mL二氯甲烷，抽滤除去分子筛并减压除去滤液中的溶剂，使用二氯甲烷溶解残留物，并且使用填充了薄层层析硅胶H的层析柱在氮气加压下进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集产物；
其中，当N-芳基亚胺底物为N-苯亚甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-甲基苯胺或者N-苯亚甲基-4-溴苯胺时，洗脱剂为体积比为15:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；当N-芳基亚胺底物为N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺时，洗脱剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。
6.根据权利要求4所述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的制备方法，其特征在于：
所述的N-芳基亚胺底物选自：N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺、N-(4-氰基苯亚甲基)-4-甲基苯胺或N-(4-溴苯亚甲基)-4-甲基苯胺；
所述的亲双烯体底物是2,3-二氢呋喃；并且
所述的方法包括如下步骤：
1)在0.2mmol的N-芳基亚胺底物、0.01mmol的催化剂、20mg 分子筛中加入2.0mL正己烷和0.1mL二氯甲烷，在0℃及600rpm/ 分钟的转速下搅拌15分钟，再加入0.4mmol的2,3-二氢呋喃；
2)在0℃下反应72小时；
3)向反应混合物中加入20mL二氯甲烷，抽滤滤去分子筛并减压除去溶剂，使用二氯甲烷溶解残留物，并且使用填充了薄层层析硅胶H的层析柱在氮气加压下进行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集产物；
其中，当N-芳基亚胺底物为N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺或N-(4-氰基苯亚甲基)-4-甲基苯胺时，洗脱剂为体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；当N-芳基亚胺底物为N-(4-溴苯亚甲基)-4-甲基苯胺时，洗脱剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。
7.权利要求4所述的手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物的制备方法，其特征在于：
所述的N-芳基亚胺底物选自：N-苯亚甲基-苯胺、N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺；
所述的亲双烯体底物是N-苄氧甲酰基-2,3-二氢吡咯；并且
所述的方法包括步骤：
1)在0.2mmol的N-芳基亚胺底物、20mg分子筛和0.01mmol的催化剂中加入有机溶剂，并在0℃下按照600rpm/分钟的转速搅拌15分钟，并向反应混合物中加入0.4mmol的N-苄氧甲酰基-2,3-二氢吡咯；
2)在0℃下反应72小时；
3)向反应混合物中加入20mL二氯甲烷，抽滤除去分子筛并减压除去滤液中的溶剂，使用二氯甲烷溶解残留物，并且使用薄层层析硅胶H在氮气加压下进行柱层析，洗脱剂为体积比为4:1的石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集产物；
其中，当N-芳基亚胺底物为N-苯亚甲基-苯胺时，步骤1)的有机溶剂是2.0mL正己烷；当N-芳基亚胺底物为N-(4-硝基苯亚甲基)-4-甲基苯胺时，有机溶剂是2.0mL正己烷和0.1mL二氯甲烷的混合物。
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