DD286361A5 - Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten (20s)-20-hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren derivaten - Google Patents

Abstract

Die Zielverbindungen der allgemeinen Formel I dienen als Ausgangsmaterial fuer wichtige Wirkstoffe wie Vitamin-D-Derivate, Ecdysonanaloge und Brassinolide. Das Wesen der Erfindung besteht darin, dasz gut zugaengliche 1,5-Pregnadiene mit 22-Saeurefunktion der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensaeureestern unter Zusatz eines basischen Reagens, vorzugsweise eines tertiaeren Amins, und nachfolgender Einwirkung von komplexen Borhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid, zu neuen * der Formel I umgesetzt werden. Dabei bleibt die Alylfunktion im Ring A erhalten und bei Vorhandensein einer 7-Ketogruppierung wird diese bei geeigneten Reaktionsbedingungen nicht oder nur in unwesentlichem Masze angegriffen. Durch Acylierung oder Veretherung der 3b-Hydroxy- und der 20-Hydroxymethylgruppe koennen entsprechende Derivate erhalten werden.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(2US)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten der allgemeinen Formel 1, in der die Substituenten

R' = H, Acyl, leicht .paltbure Ketal- oder Acetalgruppe, -SiRl (R⁶ » Alkyl)

R» = R' = H oder - 0

R⁴ = H oder Reste wie R¹, Aryl- oder Alkylsulfonyl

bedeuten.

Die Verbindungen sind von besonderem Interesse für die pharmazeutische Industrie, da aus ihnen durch Seitenkettenaufbau und durch Variation in den Ringen A und B wichtige Wirkstoffe wie Vitamin-D-Derivate, Ecdysonanaloge und Brassinolide zuganglich sind.

Charakteristik des bekannt» 1 Standes der Technik

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind neu und bisher in der chemischen Literatur und in Patenten nicht beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindi'iig ist die Ausarbeitung einer ökonomisch günstigen Synthese von neuen 1,5-Pregnadienen der allgemeinen Formel 1, ausgehend von gut zugänglichen 3ß-substituierten(20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadienen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten, die eine 7-Ketogruppe enthalten können, ausgehend von 3ß-substituierten(20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadienen, anzugeben.

brfindungsgemäß werden 3ß-substituierte(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadiene und deren Derivate der allgemeinen Formel 1, in der R' = H, Acyl, leicht spaltbare Ketal- oder Acetalgruppen, -SiRj (R⁵ = Alkyl); R² = R³ = H oder = 0; R⁴ = H oder Reste wie R¹ oder Aryl- oder Alkylsulfonyl darstellen, dadurch hergestellt, daß (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadiene der allgemeinen Formel 2 (Formelschema), in der R¹ = H oder Acyl, leicht spaltbare Ketal- oder Acetalgruppen oder Trialkylsilyl; R* = R¹ = H oder = 0 darstellen, mit Chlorameisonsäureestern unter Zusatz eines basischen Reagens, vorzugsweise eines tertiären Amins, und nachfolgender Einwirkung von komplexen Borhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid, umgesetzt werden.

Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß die Alkylfunktion im Ring A nicht angegriffen wurde, d. h. es können sowohl freie 3-Hydroxygruppen als auch 3-Derivate wie Ether und Ester vorhanden sein. Auch eine 7-Ketogruppierung wird bei geeigneten Reaktionsbedingungen unter Verwendung einer Minimalmenge an Natriumborhydrid nicht oder nur in unwesentlichem Ausmaß angegriffen. Dadurch ist erfindungsgemäß die Synthese der neuen 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadiene möglich. Die 3ß- und die 20-Hydroxymethylgruppe können, falls gewünscht, in üblicherweise acyliert und verethert werden, wobei entsprechende Derivate erhalten wurden.

Die Synthese erfolgt in einem mit Wasser mischbarem inerten Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran durch Umsetzung der (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadiene mit Chlorameisensäureestern wie z.B. Chlorameisensäureethylester unter Zusatz eines basischen Reagens, vorzugsweise eines tertiären Amins wie z. B. Triethylamin oder Pyridin mit nachfolgender Einwirkung von komplexen Borhydriden wie z. B. Natriumborhydrid. Die Aufarbeitung erfolgt in geeigneter Weise durch Zusatz von Wasser und Extraktion. Die gewünschten Verbindungen werden in guten Ausbeuten und in reiner Form erhalten.

Ausführungsbeispiele

Heispiel 1

(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadien-3ß-ol

2g (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadien-3ß-ol werden in 80ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) gegeben und unter Rühren auf O⁰Cgekühlt. Anschließend werden 0,67ml Chlorameisensäureethylester und 0,98ml Triethylamin bei 0°C zugegeben. Man läßt20 Minuten bei O⁰C nachreagieren. Danach wird ebenfalls bei 0°C portionsweise eine Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 11,4 ml

Wasser zugegeben. Man läßt 2 Stunden bei 0 bis +5⁰C nachreagieren. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von 100 ml Wasser

und 2 ml Aceton, Extraktion mit 50ml Chloroform und zweimalige Nachextraktion mit Chloroform, wobei die wäßrige Phase vorden Nachextraktionen mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde (»pH 2). Die vereinigten Chloroformphasen werden mit

Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer ergibt

1,73g kristallines Endprodukt.

Fp.: 177⁰C bis 182⁰C

Ia)J⁰ =±0°C (Ethanol) Umkristallisieren aus Methanol ergibt ein analysenreines Produkt.

Fp.: 183⁰C bis 187⁰C

Beispiel 2

(20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien

2g (20S)-20-Carboxy-3ß-ac6toxy-1,5-pregnadien werden in 26ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) gelöst. Man stellt dieTemperaturauf O⁰C ein und setzt unter Rühren 0,5ml Chlorameisensäureethylester und 0,85ml Triethylamin zu. Man läßt 20 Minuten rühren(O⁰C). Danach tropft man bei O⁰C bis -5⁰C eine Lösung von 2g Natriumborhydrid in 20ml Wasser innerhalb von 5 Minuten zu.

Man läßt 2 Stunden bei O⁰C bis +5⁰C nachreagieren. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von 80m. Wasser, nach 16 Minuten wird der pH-Wert mit 6n Salzsäure auf 2 bis 2,5

eingestellt.

Man engt im Vakuum so weit ein, bis im wäßrig-öligen Rückstand kein Geruch von Tetrahydrofuran mehr wahrnehmbar ist. Anschließend extrahiert man mit 70ml und 4x mit je 20 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformphase,) werden mit Wasser

neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zum Öl eingeengt. Das Öl wird mehrfach mit

Aceton versetzt und jeweils zur Trockne eingeengt. Das Öl wird durch Zusatz von 2ml Aceton und Unterkühlen unter Reiben zur Kristallisation gebracht. Unter portionsweisen Wasserzusat.: und wechselseitigem Kühlen bzw. Durchmischen füllt man auf ein Volumen von etwa 20ml auf. Nachdem alle Schmierenreste beseitigt sind, wird mit Wasser auf etwa 50ml aufgefüllt und abgesaugt. Das feine Fällungsprodukt wird

mehrfach intensiv mit Wasser gewaschen und trockengezogen.

Ausbeute: 2g

Fp.: 6O⁰C bis 70⁰C

Umkristallisation aus Methanol liefert ein analysenreines Produkt

Fp.: 104⁰C bis 107 ⁰C

Ia]J⁰.-9⁰C (c= 1,2; CHCI₃)

Beispiel 3

(20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien-7-on

2 g (20S)-20-Carboxy-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien-7-on werden in 80ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) gelöst und unter Rühren auf

O⁰C gekühlt. Anschließend werden 0,5ml Chloiameisensäureethylester und 0,72ml Triethylamin bei O⁰C zugegeben. Man läßt

20 Minuten rühren (O⁰C). Danach tropft man bei U⁰C eine Lösung von 0,88g Natriumborhydrid in 4ml Wasser zu und läßt2 Stunden bei 0°C bis +5⁰C nachreagieren.

Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von 100ml Wasser, etwas Aceton und ca. 8ml on Salzsäure. Der pH-Wert soll etwa 2

betragen. Anschließend extrahiert man mit 70ml und 4x mit je 20ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit

Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zum öl eingeengt. Das Öl enthält als Nebenprodukt Allylalkohol UO-Hydroxymethyl-Sß-acetoxy-I.S-precjnadien^-ol). Die Reinigung erfolgt

säulenchromatographisch an Kieselgel, (Elution mit Hexan/Essigester 4:1).

Ausbeute: 1,18g

Fp.: 139,5⁰C bis 142,5⁰C

MS⁰:-55⁰C (CHCI₃, C= 1)

Beispiel 4 (20S)-20-Acetoxymethyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien

A. Aus (20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadien-3ß-ol

2g (20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadien-3ß-ol werden in 4OmI Pyridin und 20ml Essigsäureanhydrid gelöst. Man läßt über Nacht boi Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird in 200 ml Eiswasser eingerührt und 15 Minuten bei O⁰C weiter gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewasqhon und auf der Fritte trockengesaugt. Ausbeute: 2,28g

B. Aus (20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien

2,4g (20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien werden in 24 ml Pyridin und 12 ml Essigsäurehydrid gelöst. Weiter v/ieunter A.

Ausbeute: 2,4g

Umkristallisation aus Methanol liefert ein analysenreines Produkt.

Fp.: 128,5⁰C bis 132,5⁰C

[a]§°:-8°C(c= 1,CHCI₃)

Beispiel 5

(20S)-20-Ethoxycarbonyloxymethyl-3ß-ethoxy-carbonyloxy-1,5-pregnadien

2 g (20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadien-3ß-ol werden in 40ml Muthylenchlorid suspendiert und die Suspension auf - 1O⁰Cgekühlt. Man gibt 20ml Pyridin dazu. Anschließend werden bei -10⁰C 10ml Chlorameisensäureethylester langsam zugetropft.

Der zunächst ausgefallene Feststoff geht allmählich wieder in Lösung. Man läßt noch 2 Stunden bei 0°C rühron. Danach werden

40ml Wasser zugegeben. Man gibt noch 60ml Methylenchlorid zu und extrahiert. Die wäßrige Phase wird noch 2x mit

Methylenchlorid nachextrahiert. Dievereinigten Methylenchloridphasen werden mitWasser, dann 3x mit verdünnter Salzsäure

gewaschen (die wäßrige Phase der Salzsäurewäsche muß zuletzt sauer reagieren), danach wäscht man die organische Phase mit

Wasser neutral. Man trocknet über Natriumsulfat und engt am Rotationsverdampfer ein. Dabei erhält man ein rotbraunes

kristallines Rohprodukt.

Umkristallisation aus 20ml Methanol und 16ml Essigsäureethylester liefert ein nur noch schwach gefärbtes Produkt

Ausbeute: 2,6g

Nochmalige Umkristallisation aus dem gleichen Volumen desselben Lösungsmittelgemischs liefert ein farbloses,

analysenreines Produkt.

Fp.: 140⁰C bis 144⁰C

Ia]S⁰: +9⁰C (CHCI₃, c = 1)

Beispiele

(2CS)-20-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-1,5-pregnadien2g (20S)-20-HydroxymethyM.5-pregnadien-3ß-ol werden in 14,5ml destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid unter

Rühren suspendiert. Danach w.vden 3,08g Imidazol zugegeben, es entsteht eine klare Lösung. Anschließend erfolgt schnell die Zugabe von 3,08 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid. Es entsteht eine Suspension. Man spült mit ca. 2 ml Dimethylformamid nach

und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zutropfen von Wasser wird abgesaugt, das Produkt mit Methanolgewaschen und auf der Fritte trockengezogen.

Ausbeute: 2,12 g

Fp.: 112⁰C bis 114,5⁰C

Umkristallisation aus Aceton liefert ein analysenreines Produkt.

Fp.:118,5^oCbis120,5°C

[a)J°:+16⁰C (CHCI₃, c=1)

Beispiel 7

(20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-tert.-butyldimothylsilyloxy-1,5-pregnadien

1,4 g (20S)-20-Carboxy-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-1,5-pregnadien werden in 28 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst undunter Argon auf -5⁰C gekühlt. Anschließend gibt man unter Rühren 0,37 ml Chlorameisensäureethylester und 0,59 ml

Triethylamin zu. Man läßt 15 Minuten bei O⁰C nachreagieren und tropft dann innerhalb von 5 Minuten bei -5⁰C bis O⁰C eine Lösung von 1,24g Natriumborhydrid in 13ml Wasser zu. Nach 3 Stunden Nachroagieren ist die Umsetzung vollständig. Die Aufarbeitung erfolgt durch Gießen in 180ml gesättigte Ammoniumchloridlösung, der pH-Wert des Gemischs liegt bei 6,9. Man extrahiert mit insgesamt 200ml Chloroform in mehreren Portionen, wäscht die vereinigten Chloroformphasen mit Ammoniumchloridlösung und danach mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt am Rotationsverdampfer ein. Der kristalline Rückstand wird noch zweimal mit Aceton und einmal mit η-Hexan versetzt und jeweils das Lösungsmittel

abgezogen. Der gelbliche kristalline Rückstand wird bei Raumtemperatur am Ölpumpenvakuum bis zur Gewichtskonstanzgetrocknet. Nach Umkristallisieren aus Acoton erhält man farblose Kristalle.

Ausbeute: 1,1g

Fp.: 136⁰C bis 141⁰C

Ia]J⁰:+22⁰C(CHCIj₁C=I) Beispiel 8

(20S)-20-p-Toluensulfonyloxymethyl-3ß-tert.-butyldimothylsilyloxy-1,5-pregnadien2g (20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-1,5-pregnadien werden in 20ml Pyridin gelöst und auf-5°C gekühlt.

Anschließend gibt man unter Rühren 4g p-Toluensulfonylchlorid zu, das sich nach kurzer Zeit löst. Bei Temperaturen um O⁰C ist

die Umsetzung nach ca. 2 Stunden vollständig.

Die Aufarbeitung erfolgt nach 3 Stunden durch Zugabe von Eisstücken unter Rühren und Kühlen. Die entstandene Kristallsuspension wird in Eisessig gegeben; das Endvolumen soll 350 bis 400 ml betragen. Nach 30 Minuten saugt man ab, wäscht gründlich mit Wasser und zieht auf der Fritte trocken.

Ausbeute: 2,48g

Das Rohprodukt wird durch Filtration seiner Benzenlösung über Kieselgel (Merck, 0,063-0,2 mm, 23 g) gereinigt. Dazu löst man in

20ml Benzen und eluiert mit Benzen weiter, wobei sich das Produkt in der Fraktion 30 bis 230 ml befindet. Diese Fraktion wird am

Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt, zweimal mit Hexan versetzt und das Lösungsmittel wieder abgezogen.

Ausbeute:2,15g

Man kristallisiert nun, indem man in 20ml Hexan in der Wärme löst, auf Raumtemperatur abkühlen läßt und auf etwa 5,5ml

einengj. Nach 2 Stunden Stehen bei +1O⁰C saugt man ab (Kühlen im Aceton/Trockeneis-Bad auf -3O⁰C), wäscht zweimal mit3ml kaltem Hexan und zieht trocken.

Ausbeute: 2,05g

Fp.: 117⁰C bis 119⁰C

[atf⁰:+17⁰C (CHCI₃, C= U^

Beispiel 9

(20S)-20-p-Toluensulfonyloxymethyl-3ß-acetoxv-1,5-pregn3dien

2g (20S)-20-Hydroxymothyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien werden in 10ml Pyridin unter Rühren gelöst und auf O⁰C gekühlt.

Anschließend gibt man unter Rühren 2,1 g p-Toiuensulfcnylchlorid zu, das sich nach kurzer Zeit löst. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zugabe von Eisstücken unter Rühren und Kühlen. Die Kristallsuspension wird 10 Minuten

gerührt, dann auf 200ml Eiswa«.ser gegossen und weitere 30 Minuten gerührt.

Danach wird abgesaugt, intensiv mit Wasser gewaschen und auf der Fritte trockengezogen. Man erhält ein orangerotes Rohprodukt.

Ausbeute: 2,44g

Umkristallisation aus Methanol/Essigsäureethylester 1:1 ergibt ein analysenreines Produkt.

Fp.: 162,5°Cbis 165,5⁰C

[a]g°:+9⁰C (CHCI₃, c = 1)

Beispiel 10

(20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-ethoxycarbonyloxy-1,5-pregnadien

2g (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadien-3ß-ol werden in 70ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.

In einem 350-ml-Sulfierko!ben mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter werden 2,4ml Pyridin (wasserfrei) mit 120 ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) gemischt und auf -20°C gekühlt. Man tropft eine Lösung von 2,8ml Chlorameisensäureethylester

in 20ml Tetrahydrofuran bei -2O⁰C bis -15⁰C zur Pyridinlösung zu. Zur entstandenen Suspension tropft man bei -25⁰C bis-20°C die Lösung von (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadien-3ß-ol in Tetrahydrofuran. Man rührt noch 5 Stunden, dabei kann die

Temperatur nach 1 Stunde auf O⁰C und dann auf Raumtemperatur steigen, und läßt über Nacht bei Raumumperatur stehen. Das Gemisch wird auf -5⁰C abgekühlt und man gibt unter Rühren eine Lösung von 2g Natriumborhydrid in 12ml Wasser

tropfenweise bei -5⁰C bis O⁰C zu.

Man läßt 15 Minuten nachreagieren (O⁰C), gibt 1 ml Aceton und danach 200ml Wasser zu. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure (etwa 6n) angesäuert. Man extrahiert mit 150ml Chloroform und danach noch 2x

mit je 50 ml Chloroform nach. Die vereinigten Chloroformphasen werden noch 1 x mit verdünnter Salzsäure (etwa 2n) unddanach mit Wasser neutral gewaschen. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer

bis zum hollbraunen öl eingeengt.

Das Öl wird in 21 ml Methanol unter Rückfluß gelöst, es entstent eine klare gelbe Lösung. Nach Abkühlen auf -20°C erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 5 ml kaltem Methanol gewaschen und auf der Fritte trockengezogen.

Ausbeute: 1,77g

Fp.:102^oCbis104,5°C

Umkristallisation aus Methanol liefert ein analysenreines Produkt.

Fp.:106,5°Cbis108,5°C

IaIi⁰:+13⁰C (CHCI₃; c= 1)

-ε-

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Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung vom 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten der allgemeinen Formel 1, in der die Substituenten R¹ = H, Acyl, leicht spaltbare Ketal-oder Acetalgruppe,-SSRU(R⁵ = Alkyl) 2 3

R⁴ = H oder Reste wie R¹, Aryl- oder Alkylsulfonyl

darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß-substituierte(20S)-20*Carboxy-1,5-Pregnadiene der allgemeinen Formel 2 in der die Substituenten

R¹ = H, Acyl, leicht spaltbare Ketal- oder Acetalgruppe, -S1R3 (R⁶ = Alkyl)

R² = R³ = H oder = 0 bedeuten,

mit Chlorarmeisensäureestern unter Zusatz eines basischen Reagens, in einem mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmittel und nachfolgender Einwirkung von komplexen Borhydriden, umsetzt, wobei die Alkylfunktion im Ring A erhalten bleibt und bei Vorhandensein einer 7-Ketogruppierung diese nicht oder nur in unwesentlichem Maße angegriffen wird.

2. Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als basisches Reagens vorzugsweise ein tertiäres Amin verwendet wird.

3. Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,3-pregnadienen und deren Derivaten nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Borhydrid vorzugsweise Natriumborhydrid eingesetzt wird.

4. Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran₍verwendet wird.