DD286361A5 - Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten (20s)-20-hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Zielverbindungen der allgemeinen Formel I dienen als Ausgangsmaterial fuer wichtige Wirkstoffe wie Vitamin-D-Derivate, Ecdysonanaloge und Brassinolide. Das Wesen der Erfindung besteht darin, dasz gut zugaengliche 1,5-Pregnadiene mit 22-Saeurefunktion der allgemeinen Formel 2 mit Chlorameisensaeureestern unter Zusatz eines basischen Reagens, vorzugsweise eines tertiaeren Amins, und nachfolgender Einwirkung von komplexen Borhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid, zu neuen * der Formel I umgesetzt werden. Dabei bleibt die Alylfunktion im Ring A erhalten und bei Vorhandensein einer 7-Ketogruppierung wird diese bei geeigneten Reaktionsbedingungen nicht oder nur in unwesentlichem Masze angegriffen. Durch Acylierung oder Veretherung der 3b-Hydroxy- und der 20-Hydroxymethylgruppe koennen entsprechende Derivate erhalten werden.
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(2US)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten der allgemeinen Formel 1, in der die Substituenten
R' = H, Acyl, leicht .paltbure Ketal- oder Acetalgruppe, -SiRl (R6 » Alkyl)
R» = R' = H oder - 0
R4 = H oder Reste wie R1, Aryl- oder Alkylsulfonyl
bedeuten.
Die Verbindungen sind von besonderem Interesse für die pharmazeutische Industrie, da aus ihnen durch Seitenkettenaufbau und durch Variation in den Ringen A und B wichtige Wirkstoffe wie Vitamin-D-Derivate, Ecdysonanaloge und Brassinolide zuganglich sind.
Charakteristik des bekannt» 1 Standes der Technik
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind neu und bisher in der chemischen Literatur und in Patenten nicht beschrieben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindi'iig ist die Ausarbeitung einer ökonomisch günstigen Synthese von neuen 1,5-Pregnadienen der allgemeinen Formel 1, ausgehend von gut zugänglichen 3ß-substituierten(20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadienen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten, die eine 7-Ketogruppe enthalten können, ausgehend von 3ß-substituierten(20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadienen, anzugeben.
brfindungsgemäß werden 3ß-substituierte(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadiene und deren Derivate der allgemeinen Formel 1, in der R' = H, Acyl, leicht spaltbare Ketal- oder Acetalgruppen, -SiRj (R5 = Alkyl); R2 = R3 = H oder = 0; R4 = H oder Reste wie R1 oder Aryl- oder Alkylsulfonyl darstellen, dadurch hergestellt, daß (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadiene der allgemeinen Formel 2 (Formelschema), in der R1 = H oder Acyl, leicht spaltbare Ketal- oder Acetalgruppen oder Trialkylsilyl; R* = R1 = H oder = 0 darstellen, mit Chlorameisonsäureestern unter Zusatz eines basischen Reagens, vorzugsweise eines tertiären Amins, und nachfolgender Einwirkung von komplexen Borhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid, umgesetzt werden.
Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß die Alkylfunktion im Ring A nicht angegriffen wurde, d. h. es können sowohl freie 3-Hydroxygruppen als auch 3-Derivate wie Ether und Ester vorhanden sein. Auch eine 7-Ketogruppierung wird bei geeigneten Reaktionsbedingungen unter Verwendung einer Minimalmenge an Natriumborhydrid nicht oder nur in unwesentlichem Ausmaß angegriffen. Dadurch ist erfindungsgemäß die Synthese der neuen 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadiene möglich. Die 3ß- und die 20-Hydroxymethylgruppe können, falls gewünscht, in üblicherweise acyliert und verethert werden, wobei entsprechende Derivate erhalten wurden.
Die Synthese erfolgt in einem mit Wasser mischbarem inerten Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran durch Umsetzung der (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadiene mit Chlorameisensäureestern wie z.B. Chlorameisensäureethylester unter Zusatz eines basischen Reagens, vorzugsweise eines tertiären Amins wie z. B. Triethylamin oder Pyridin mit nachfolgender Einwirkung von komplexen Borhydriden wie z. B. Natriumborhydrid. Die Aufarbeitung erfolgt in geeigneter Weise durch Zusatz von Wasser und Extraktion. Die gewünschten Verbindungen werden in guten Ausbeuten und in reiner Form erhalten.
Heispiel 1
(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadien-3ß-ol
2g (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadien-3ß-ol werden in 80ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) gegeben und unter Rühren auf O0Cgekühlt. Anschließend werden 0,67ml Chlorameisensäureethylester und 0,98ml Triethylamin bei 0°C zugegeben. Man läßt20 Minuten bei O0C nachreagieren. Danach wird ebenfalls bei 0°C portionsweise eine Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 11,4 ml
und 2 ml Aceton, Extraktion mit 50ml Chloroform und zweimalige Nachextraktion mit Chloroform, wobei die wäßrige Phase vorden Nachextraktionen mit verdünnter Salzsäure angesäuert wurde (»pH 2). Die vereinigten Chloroformphasen werden mit
1,73g kristallines Endprodukt.
Fp.: 1770C bis 1820C
Fp.: 1830C bis 1870C
(20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien
2g (20S)-20-Carboxy-3ß-ac6toxy-1,5-pregnadien werden in 26ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) gelöst. Man stellt dieTemperaturauf O0C ein und setzt unter Rühren 0,5ml Chlorameisensäureethylester und 0,85ml Triethylamin zu. Man läßt 20 Minuten rühren(O0C). Danach tropft man bei O0C bis -50C eine Lösung von 2g Natriumborhydrid in 20ml Wasser innerhalb von 5 Minuten zu.
eingestellt.
neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zum Öl eingeengt. Das Öl wird mehrfach mit
mehrfach intensiv mit Wasser gewaschen und trockengezogen.
Ausbeute: 2g
Fp.: 6O0C bis 700C
Fp.: 1040C bis 107 0C
Ia]J0.-90C (c= 1,2; CHCI3)
(20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien-7-on
2 g (20S)-20-Carboxy-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien-7-on werden in 80ml Tetrahydrofuran (wasserfrei) gelöst und unter Rühren auf
20 Minuten rühren (O0C). Danach tropft man bei U0C eine Lösung von 0,88g Natriumborhydrid in 4ml Wasser zu und läßt2 Stunden bei 0°C bis +50C nachreagieren.
betragen. Anschließend extrahiert man mit 70ml und 4x mit je 20ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit
säulenchromatographisch an Kieselgel, (Elution mit Hexan/Essigester 4:1).
Ausbeute: 1,18g
Fp.: 139,50C bis 142,50C
MS0:-550C (CHCI3, C= 1)
Beispiel 4 (20S)-20-Acetoxymethyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien
2g (20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadien-3ß-ol werden in 4OmI Pyridin und 20ml Essigsäureanhydrid gelöst. Man läßt über Nacht boi Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird in 200 ml Eiswasser eingerührt und 15 Minuten bei O0C weiter gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewasqhon und auf der Fritte trockengesaugt. Ausbeute: 2,28g
2,4g (20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien werden in 24 ml Pyridin und 12 ml Essigsäurehydrid gelöst. Weiter v/ieunter A.
Ausbeute: 2,4g
Fp.: 128,50C bis 132,50C
[a]§°:-8°C(c= 1,CHCI3)
(20S)-20-Ethoxycarbonyloxymethyl-3ß-ethoxy-carbonyloxy-1,5-pregnadien
2 g (20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadien-3ß-ol werden in 40ml Muthylenchlorid suspendiert und die Suspension auf - 1O0Cgekühlt. Man gibt 20ml Pyridin dazu. Anschließend werden bei -100C 10ml Chlorameisensäureethylester langsam zugetropft.
40ml Wasser zugegeben. Man gibt noch 60ml Methylenchlorid zu und extrahiert. Die wäßrige Phase wird noch 2x mit
gewaschen (die wäßrige Phase der Salzsäurewäsche muß zuletzt sauer reagieren), danach wäscht man die organische Phase mit
kristallines Rohprodukt.
Ausbeute: 2,6g
analysenreines Produkt.
Fp.: 1400C bis 1440C
Ia]S0: +90C (CHCI3, c = 1)
(2CS)-20-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-1,5-pregnadien2g (20S)-20-HydroxymethyM.5-pregnadien-3ß-ol werden in 14,5ml destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid unter
und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Zutropfen von Wasser wird abgesaugt, das Produkt mit Methanolgewaschen und auf der Fritte trockengezogen.
Ausbeute: 2,12 g
Fp.: 1120C bis 114,50C
Fp.:118,5oCbis120,5°C
[a)J°:+160C (CHCI3, c=1)
(20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-tert.-butyldimothylsilyloxy-1,5-pregnadien
1,4 g (20S)-20-Carboxy-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-1,5-pregnadien werden in 28 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst undunter Argon auf -50C gekühlt. Anschließend gibt man unter Rühren 0,37 ml Chlorameisensäureethylester und 0,59 ml
abgezogen. Der gelbliche kristalline Rückstand wird bei Raumtemperatur am Ölpumpenvakuum bis zur Gewichtskonstanzgetrocknet. Nach Umkristallisieren aus Acoton erhält man farblose Kristalle.
Ausbeute: 1,1g
Fp.: 1360C bis 1410C
(20S)-20-p-Toluensulfonyloxymethyl-3ß-tert.-butyldimothylsilyloxy-1,5-pregnadien2g (20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-tert.-butyldimethylsilyloxy-1,5-pregnadien werden in 20ml Pyridin gelöst und auf-5°C gekühlt.
die Umsetzung nach ca. 2 Stunden vollständig.
Ausbeute: 2,48g
20ml Benzen und eluiert mit Benzen weiter, wobei sich das Produkt in der Fraktion 30 bis 230 ml befindet. Diese Fraktion wird am
Ausbeute:2,15g
einengj. Nach 2 Stunden Stehen bei +1O0C saugt man ab (Kühlen im Aceton/Trockeneis-Bad auf -3O0C), wäscht zweimal mit3ml kaltem Hexan und zieht trocken.
Ausbeute: 2,05g
Fp.: 1170C bis 1190C
[atf0:+170C (CHCI3, C= U^
(20S)-20-p-Toluensulfonyloxymethyl-3ß-acetoxv-1,5-pregn3dien
2g (20S)-20-Hydroxymothyl-3ß-acetoxy-1,5-pregnadien werden in 10ml Pyridin unter Rühren gelöst und auf O0C gekühlt.
gerührt, dann auf 200ml Eiswa«.ser gegossen und weitere 30 Minuten gerührt.
Ausbeute: 2,44g
Fp.: 162,5°Cbis 165,50C
[a]g°:+90C (CHCI3, c = 1)
(20S)-20-Hydroxymethyl-3ß-ethoxycarbonyloxy-1,5-pregnadien
2g (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadien-3ß-ol werden in 70ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.
in 20ml Tetrahydrofuran bei -2O0C bis -150C zur Pyridinlösung zu. Zur entstandenen Suspension tropft man bei -250C bis-20°C die Lösung von (20S)-20-Carboxy-1,5-pregnadien-3ß-ol in Tetrahydrofuran. Man rührt noch 5 Stunden, dabei kann die
tropfenweise bei -50C bis O0C zu.
mit je 50 ml Chloroform nach. Die vereinigten Chloroformphasen werden noch 1 x mit verdünnter Salzsäure (etwa 2n) unddanach mit Wasser neutral gewaschen. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer
bis zum hollbraunen öl eingeengt.
Ausbeute: 1,77g
Fp.:102oCbis104,5°C
Fp.:106,5°Cbis108,5°C
IaIi0:+130C (CHCI3; c= 1)
-ε-
28 636 \
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung vom 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten der allgemeinen Formel 1, in der die Substituenten R1 = H, Acyl, leicht spaltbare Ketal-oder Acetalgruppe,-SSRU(R5 = Alkyl) 2 3
R4 = H oder Reste wie R1, Aryl- oder Alkylsulfonyl
darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß-substituierte(20S)-20*Carboxy-1,5-Pregnadiene der allgemeinen Formel 2 in der die Substituenten
R1 = H, Acyl, leicht spaltbare Ketal- oder Acetalgruppe, -S1R3 (R6 = Alkyl)
R2 = R3 = H oder = 0 bedeuten,
mit Chlorarmeisensäureestern unter Zusatz eines basischen Reagens, in einem mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmittel und nachfolgender Einwirkung von komplexen Borhydriden, umsetzt, wobei die Alkylfunktion im Ring A erhalten bleibt und bei Vorhandensein einer 7-Ketogruppierung diese nicht oder nur in unwesentlichem Maße angegriffen wird.
2. Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als basisches Reagens vorzugsweise ein tertiäres Amin verwendet wird.
3. Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,3-pregnadienen und deren Derivaten nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Borhydrid vorzugsweise Natriumborhydrid eingesetzt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von 3ß-substituierten(20S)-20-Hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren Derivaten nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als mit Wasser mischbares inertes Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran(verwendet wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD27815785A DD286361A5 (de) | 1985-07-02 | 1985-07-02 | Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten (20s)-20-hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren derivaten |
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---|---|---|---|
DD27815785A DD286361A5 (de) | 1985-07-02 | 1985-07-02 | Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten (20s)-20-hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren derivaten |
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DD286361A5 true DD286361A5 (de) | 1991-01-24 |
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DD27815785A DD286361A5 (de) | 1985-07-02 | 1985-07-02 | Verfahren zur herstellung von 3 beta-substituierten (20s)-20-hydroxymethyl-1,5-pregnadienen und deren derivaten |
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DD (1) | DD286361A5 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992014746A1 (de) * | 1991-02-19 | 1992-09-03 | Jenapharm Gmbh | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkömmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte für dieses verfahren |
-
1985
- 1985-07-02 DD DD27815785A patent/DD286361A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1992014746A1 (de) * | 1991-02-19 | 1992-09-03 | Jenapharm Gmbh | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkömmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte für dieses verfahren |
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