DE69628192T2

DE69628192T2 - Darstellung von esterderivaten von steroiden

Info

Publication number: DE69628192T2
Application number: DE69628192T
Authority: DE
Inventors: Fang Li
Original assignee: Population Council Inc
Current assignee: Population Council Inc
Priority date: 1995-10-13
Filing date: 1996-03-20
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2016-03-21
Also published as: DK0866798T3; EP0866798A4; CA2231185A1; EP0866798B1; US5710293A; ATE240343T1; WO1997013779A1; ES2198482T3; CA2231185C; EP0866798A1; PT866798E; DE69628192D1

Description

HERSTELLUNG VON ESTERDERIVATEN VON STEROIDEN
Die Regierung der Vereinigten Staaten stellte Geldmittel für diese Erfindung über Cooperative Agreements Nr. DPE-3050-A-00-8059-00 von der U.S. Agency for International Development bereit. Dementsprechend kann die Regierung der Vereinigten Staaten an dieser Patentanmeldung begrenzte Rechte haben.
Technisches Gebiet:
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Esterderivaten von bestimmten Steroiden und insbesondere das Umwandeln von bestimmten auf Steroiden basierenden Norprogesteron-Alkoholen in die entsprechenden Esterderivate.
Zugrundeliegender Stand der Technik:
Die säurekatalysierte Kondensation von Alkoholen zu Estern ist seit einiger Zeit bekannt. Es ist beispielsweise bekannt, dass die säurekatalysierte Kondensation eines Alkohols mit einer Carbonsäure einen Ester und Wasser ergibt. Diese ist allgemein als eine Fischer-Veresterungsreaktion bekannt. Sie ist ein reversibler Prozess und das Gleichgewicht liegt geringfügig auf der Seite der Produktion der Produkte, wenn die Reaktanten einfache Alkohole und Carbonsäuren sind. Wenn die Reaktion zu präparativen Zwecken verwendet wird, kann die Lage des Gleichgewichts günstiger gemacht werden, indem entweder der Alkohol oder die Carbonsäure im Überschuss verwendet wird. Beispielsweise können Methanol (0,6 mol) plus Benzoesäure (0,1 mol) umgesetzt werden, um Methylbenzoat (isoliert in 70%-iger Ausbeute bezogen auf Benzoesäure) und Wasser herzustellen. Die Umsetzung erfordert das Zuführen von Wärme und die Zugabe von Schwefelsäure als Katalysator. Die Verwendung von anderen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure und Trifluoressigsäure, ist ebenfalls bekannt.
Ester können auch durch die Umsetzung von Alkoholen mit Acylhalogeniden, wie einem Acylchlorid, hergestellt werden. Dies ergibt den Ester plus Chlorwasserstoff. Diese Umsetzungen werden normalerweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, ausgeführt. Pyridin fängt nicht nur den Chlorwasserstoff, der gebildet wird, ab, sondern übt auch eine katalytische Wirkung aus.
Eine andere eng verwandte Klasse von Reaktionen umfasst Carbonsäureanhydride, die in ähnlicher Weise wie Acylhalogenide reagieren. So können beispielsweise 2-Phenylethanol plus Trifluoressigsäureanhydrid umgesetzt werden, wodurch 2-Phenylethyltrifluoracetat und Trifluoressigsäure hergestellt werden, wenn die Umsetzung in Gegenwart von Pyridin ausgeführt wird.
Im allgemeinen sind eben diese Arten von Reaktionen nützlich, um Alkoholgruppen an einem tetracyclischen Ringsystem, welches Steroide kennzeichnet, umzuwandeln. Siehe Shapiro et al., „Synthesis and Biological Activity at 17-Esters of 6-Dehydro-16-methylene-l7a-hydroxyprogesterone", Journal of Medicinal Chemistry, (1972) 15, 716–720; und Batres et al., „Steroids. LXXVI. Synthesis of Long Chain Carboxylic Acid Esters – 17α-Hydroxyprogesterone", J. Org. Chem., (1956), 21, 240–41. Als jedoch versucht wurde, Verbindungen, wie NESTORONE^TM Progestin, (16-Methylen-l7a-acetoxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dian), herzustellen, stieß man auf unerwartete Schwierigkeiten. Speziell Norprogestine sind aufgrund des Fehlens einer Methylgruppe an Position 19 stärker verdreht als ihre Progesteron-Gegenstücke. Dies bedingt eine signifikante Zunahme der sterischen Hinderung im Bereich der 17α-Position. Zusätzlich stellt die Anwesenheit der Exomethylengruppe an Position 16 eine zusätzliche Quelle von Reaktivität und zusätzliche sterische Hinderung in demselben Bereich bereit. Aus diesen Gründen könnte man einige Schwierigkeiten bei der Herstellung von Estern an der 17α-Position erwartet haben. Die üblichen Rcylierungsmethoden, einschließlich Reaktionen unter Verwendung von Pyridin, Acylhalogeniden und Anhydriden, versagten, waren nicht zufriedenstellend. Obwohl es andere Veresterungsmethoden gibt, die all-gemein eingesetzt werden können, haben die Erfinder dementsprechend festgestellt, dass diese Methoden keine allgemein nützlichen Varianten zur Acylierung von 16-Methylen-l7αhydroxy-,l9-norpregn-4-en-3,20-dion sind. Siehe Mehrhof, Irmsher, Erb und Pohl, „Synthesewege zum 17α-Hydroxy-16-methylen-19-norprogesteron und seinen Derivaten", Chem. Ber (1969), 102, 643–658, und Schwarze, Zachova und Syhora „Steroid Derivatives L(1). A Synthesis of 16-methylene-l7α-acetoxy-l9-norprogesterone", Tetrahedron Letters, (1967), 20, 1925–1929. Es ist von den Erfindern herausgefunden worden, dass diese spezielle Unterklasse von Steroiden an der 17α-Position extrem schwierig zu acylieren ist.
Zusammenfassung der Erfindung:
Es ist entdeckt worden, dass als Norprogestine bekannte Steroidverbindungen, die ein tetracyclisches Ringsystem aufweisen, welches an der 16. Position mit einer Exomethylengruppe substituiert ist und eine Hydroxylgruppe an der 17α-Position aufweist, bequem und effizient durch die Verwendung von Acylierungsmitteln, wie Anhydriden, Acylhalogeniden und dergleichen acyliert werden können, solange der richtige Säure-Katalysator verwendet wird. Die Erfinder haben herausgefunden, dass Perchlorsäure effizient und effektiv funktioniert, um relativ hohe Ausbeuten der Acylderivate der fraglichen Norprogestine bereitzustellen, während andere Säuren, von denen hätte erwartet werden sollen, dass sie funktionieren, nur wenig oder überhaupt keine Umsetzung, eine nicht wünschenswerte Konzentration von Nebenprodukten oder beides ergaben. Die Erfin dung betrifft insbesondere ein Verfahren zum Synthetisieren von acylierten Derivaten von Steroiden, welches die Schritte umfasst: eine Norprogesteron-Verbindung bereitzustellen, bei der das tetracyclische Steroid-Ringsystem wenigstens in Position 16 mit einer Exomethylengruppe und an der 17α-Position mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist; und die Norprogestin-Verbindung mit mindestens einer acylierenden Verbindung in Gegenwart von Perchlorsäure umzusetzen, um eine Reaktionsmischung zu bilden, die das entsprechende Acylderivat der Steroid-Verbindung enthält. Das Verfahren ist besonders nützlich, um Verbindungen, die auf einem 16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dion basieren, und die damit verwandten Verbindungen in die 17α-Acylderivate davon umzuwandeln.
In besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen umfassen die Verfahren zum Synthetisieren von acylierten Derivaten von 16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dion den Schritt, lb-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dion gelöst in einem Lösemittel bereitzustellen. Diese Verbindung wird dann mit mindestens einer stöchiometrischen Menge von mindestens einer acylierenden Verbindung, welche aus der Gruppe bestehend aus einem Anhydrid und einem Acylhalogenid ausgewählt wird, in Gegenwart von Perchlorsäure in einer Menge zwischen dem ungefähr 0,1- bis 5-fachen der stöchiometrischen Menge des Norprogesterons umgesetzt, um das entsprechende Acylderivat davon zu bilden. Die praktische Ausführung der Erfindung kann in bestimmten Ausführungsformen zu bei Raumtemperatur ausgeführten Umsetzungen mit hoher Ausbeute und relativ wenigen Nebenprodukten führen. Solche Verfahren sind ein signifikanter Vorteil in Hinblick auf Wirksamkeit, Effizienz und Kosten. Energiekosten können minimiert werden, Trenn- und Extraktionskosten werden niedrig gehalten und die Umsetzung kann effizient in einem einzigen Reaktionsschritt ausgeführt werden.
Beste Weise zum Ausführen der Erfindung:
Wie hier verwendet, bedeutet eine Steroid-Verbindung mit dem tetracyclischen Ringsystem eines Steroids eine Verbindung mit einer Ringstruktur der Formel (I):
Verbindungen, die unter die als Steroide bekannte Klasse fallen, umfassen Cholesterol, Vitamin D₃, Gallensäuren, Corticosteroide und Geschlechtshormone, wie Testosteron, Östradiol und Progesteron, wie auch synthetische Substanzen, wie Norprogesteron. Diese letztgenannte Klasse von Verbindungen ist wichtig, da viele ihrer Mitglieder, einschließlich der acylierten Derivate, Progesteron überlegen sind, wenn sie oral eingenommen werden, um die Ovulation zu hemmen, wodurch eine temporäre Unfruchtbarkeit induziert wird. Die resultierenden oralen Kontrazeptiva werden heutzutage weithin verwendet. Siehe Francis A. Carey „ORGANIC CHEMISTRY", McGraw Hill Book Company, 1987, Seiten 575–578 und 1070–1076. Dementsprechend umfasst der Begriff Steroid-Verbindung gemäß der Erfindung Derivate und Substitutionen des grundlegenden tetracyclischen Rings, der dieser Klasse gemein ist. Steroid-Verbindungen gemäß der Erfindung sind insbesondere jene, die bestimmte spezielle Substitutionen umfassen. Die Steroide weisen eine Exomethylengruppe an der Position 16 und eine Hydroxylgruppe an der Position 17α auf. Sie sind auch Norprogesterone, welche ein H anstelle von CH₃ an der Position 19 aufweisen. Eine derartige Verbindung, 16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norprogesteron (Verbindung 1, R = H) ist in Formel II veranschaulicht.
Als die Erfinder beabsichtigten, 17α-Hydroxynorprogesteron zu acylieren, erwarteten sie einige Schwierigkeiten verglichen mit der analogen Progesteran-Verbindung. Die Erfinder wussten, dass das Fehlen der Methylgruppe an Position 19, welche Norprogesteron von Progesteron unterscheidet, oftmals Schwierigkeiten bereitet, wenn versucht wird, bestimmte Substitutionen anderswo an dem Steroidmolekül vorzunehmen. Dies verbunden mit der Tatsache, dass das Molekül bereits eine Methylengruppe an Position 16 aufwies, gab diesen Anlass zu weiterer Sorge. Anstatt anfänglich sanftere und konventionellere Techniken, wie die Verwendung von Schwefel- oder Salzsäure, zu versuchen, setzten die Erfinder dementsprechend eine säurekatalysierte Umsetzung unter Verwendung von TsOH ein im Bemühen, die erwarteten Schwierigkeiten zu überwinden. Sie entdeckten jedoch, dass ungeachtet dieser Schritte die Ausbeute nach wie vor mäßig war (20 bis 30%) und die resultierende Mischung von Verbindungen Trennung, Extraktion und Isolierung sehr schwierig machte.
Selbstverständlich werden nicht alle Substitutionen an dem Steroid-Gerüst eine Auswirkung auf die Chemie der 17α-Position haben. In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird angenommen, dass solche Substitutionen oder Deletionen, solange diese die Reaktivität der 17α-Gruppe nicht signifikant verändern, d. h. diese nicht reaktiver oder weniger reaktiv machen, innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. Es können beispielsweise bestimmte Substitutionen an der 2., 4., 6. oder 11. Position vorgenommen werden, wie durch Einführung einer Halogenid-, Methyl- oder Methylengruppe, und an solche Substitutionen wird hier speziell gedacht. Obwohl die Verwendung solcher Gruppen die biologische Aktivität der resultierenden Verbindung dramatisch beeinflussen kann, verändern diese die Fähigkeit, eine Hydroxygruppe an der 17α-Position zu acylieren, nicht signifikant.
Obwohl die Erfindung allgemein hauptsächlich bezogen auf Steroid-Verbindungen, welche eine Exomethylengruppe an der Position 16 aufweisen, beschrieben wird, könnte zusätzlich die β-Position mit einer beliebigen Anzahl von herkömmlichen Gruppen, einschließlich beispielsweise jenen, die in Corticosteroiden gefunden werden, substituiert sein.
Der Begriff „acylierende Verbindung" oder „Acylierungsmittel", wie gemäß der Erfindung verwendet, umfasst unter anderem Anhydride, Acylhalogenide und jegliche anderen funktionell äquivalenten Verbindungen, die verwendet werden können, um die Norprogesterone unter den hier beschriebenen Reaktionsbedingungen zu acylieren. Anhydridverbindungen, welche zwischen 1 und ungefähr 7 Kohlenstoffatome in jeder Anhydridkette aufweisen, sind bevorzugt. Anhydride umfassen Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Hexansäureanhydrid und Heptansäureanhydrid. Die Anhydride können auch substituiert oder unsubstituiert sein. Sie können beispielsweise mit Halogen substituiert sein, mit Hydroxygruppen substituiert sein oder verzweigt sein. Acylhalogenide umfassen Acyliodid, Acylbromid, Acylchlorid oder Acylfluorid. Acylchloride sind jedoch bevorzugt. Der Begriff Acylhalogenid soll hier Verbindungen bezeichnen, welche zwi schen 1 und ungefähr 7 Kohlenstoffatomen lang sind. Diese umfassen die Halogenidformen der soeben diskutierten Anhydride, wie Valerylchlorid. Die Säurehalogenide können ebenfalls substituiert oder verzweigt sein, wie zuvor beschrieben.
Der erfindungsgemäße Säure-Katalysator ist Perchlorsäure.
Wie in den folgenden Beispielen veranschaulicht wird, wurden im. wesentlichen keine acylierten Derivate produziert, wenn eine Anzahl von Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und Trifluoressigsäure, ausprobiert wurde. Wenn p-Toluolsulfonsäure („TsOH") als Katalysator verwendet wurde, wurden mehrere Nebenprodukte gebildet, die die Ausbeute verringerten und die Extraktion extrem schwierig machten. Es war überraschend, festzustellen, dass nur Perchlorsäure tatsächlich zu akzeptablen Ausbeuten der gewünschten Acylderivate ohne nicht wünschenswerte Ausmaße an Nebenreaktionen führte. Tabelle 1 veranschaulicht die Ausbeuten von Acylderivaten der Verbindung der Formel II unter Verwendung von verschiedenen Säure-Katalysatoren.
TABELLE 1
Es war besonders überraschend, festzustellen, dass Perchlorsäure diese Reaktion effizient katalysierte, während die ande ren, oben aufgelisteten Säuren dies nicht konnten, ohne die Steroidverbindung in anderer Weise nachteilig zu beeinflussen. Zusätzlich stellt das Erzielen einer 60 bis 80%-igen Ausbeute unabhängig davon eine recht gute Leistung an sich und aus sich heraus dar. Dass man dies jedoch bei einer Reaktionsmischung, die man bei Raumtemperatur in einer relativ kurzen Zeit und mit relativ wenig Lösemittel umsetzen kann, erreichen kann, war besonders überraschend.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird die Norprogestin-Verbindung mit mindestens einer acylierenden Verbindung in Gegenwart eines Perchlorsäure-Katalysators umgesetzt, um eine Reaktionsmischung zu bilden, welche das entsprechende Acylderivat enthält. Die verwendete Menge an acylierender Verbindung sollte mindestens ungefähr eine stöchiometrische Menge bezogen auf die Menge der zu acylierenden Steroid-Verbindung sein. Es kann jedoch in bestimmten Fällen weniger als eine stöchiometrische Menge verwendet werden. In mehr bevorzugten Ausführungsformen wird ein stöchiometrischer Überschuss der acylierenden Verbindung bezogen auf die Menge der Steroid-Verbindung verwendet. Im allgemeinen sollte die Menge an Acylierungsmitteln in einer Menge zwischen dem ungefähr 1- und ungefähr 1,2-fachen der stöchiometrischen Menge der Steroid-Verbindung bereitgestellt werden.
Der Perchlorsäure-Katalysator sollte in einer Menge zwischen dem ungefähr 0,1- und ungefähr 5-fachen der stöchiometrischen Menge der Norprogestin-Verbindung bereitgestellt werden.
Die Reaktion kann in einem Lösemittel ausgeführt werden. Lösemittel können Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chloroform, Ether und Mischungen davon umfassen. Es können auch andere herkömmliche Lösemittel verwendet werden. Es ist auch möglich, die Erfindung in einem lösemittelfreien System unter Verwendung des Anhydrids oder Acylhalogenids als Lösemittel prak tisch auszuführen. Wenn Lösemittel verwendet werden und/oder wenn Anhydride oder Acylhalogenide anstelle des Lösemittels verwendet werden, sollte die Menge des Materials ausreichend sein, um die gesamte Norprogesteron-Verbindung, die umgewandelt wird, zu lösen. Im allgemeinen wird jedoch nicht mehr als das ungefähr Zweifache des Volumens der Reaktanten benötigt. Wenn Lösemittel, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden, kann es erforderlich sein, die Reaktion unter Wärme unter Rückfluss zu erhitzen. Wenn Methylenchlorid verwendet wird, kann die Umsetzung jedoch in einem Abzug bei Umgebungstemperatur, im allgemeinen zwischen ungefähr 60° und ungefähr 85°F, ausgeführt werden. Obwohl die Reaktion exotherm ist, müssen keine Schritte unternommen werden, um diese zu erwärmen oder zu kühlen. Während sich die Reaktionsmischung bei einer erhöhten Temperatur befindet, muss dies dementsprechend für die Reaktionsumgebung nicht gelten.
Wenn die Umsetzung ausgeführt wird, wird das Norprogesteron in einem Lösemittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, gelöst. Dann werden die acylierende Verbindung und der Säure-Katalysator zugesetzt. Die Reaktion erzeugt nach 30 Minuten bis ungefähr 2 Stunden oftmals eine signifikante Farbveränderung. Ist die Umsetzung einmal vollständig abgeschlossen, beginnt der Neutralisierungs- und Extraktionsprozess. Die Neutralisierung kann beginnen, indem die Reaktionsmischung über Eiswasser gegossen wird. Dieses wird mit einem jeglichen restlichen Säurehalogenid oder Anhydrid reagieren, so dass die entsprechenden Säuren gebildet werden. Dann kann das Acylderivat der Steroid-Verbindung aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit weiterem Lösemittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, extrahiert werden. Die Menge an Lösemittel, welche verwendet wird, um die Mischung zu extrahieren, liegt im all-gemeinen im Bereich zwischen dem ungefähr 1- bis ungefähr 5-fachen des Volumens der verdünnten Reaktionsmischung. Danach wird die extrahierte Reaktionsmischung gewaschen, bis ein neutraler pH erzielt wird.
Die in dem Waschschritt verwendete Waschflüssigkeit kann eine jegliche Waschflüssigkeit sein, die herkömmlicherweise für solche Zwecke verwendet wird, einschließlich, ohne Einschränkung, Wasser, Lösungen von Natriumbicarbonat, einschließlich beispielsweise einer gesättigten Lösung davon, 5% NaOH oder einer anderen anorganischen Base.
Schließlich können nach dem Waschen die von der Reaktionsmischung abgetrennten Acylderivate der Steroid-Verbindungen getrocknet werden. Das Trocknen kann durch die Verwendung eines üblichen Trocknungsmittels, wie Natriumsulfat und dergleichen, erfolgen. Das resultierende Material kann auch durch Verfahren, die in diesem Fachgebiet bekannt sind, umkristallisiert werden, wie beispielsweise durch Umkristallisation in Ethylacetat.
BEISPIELE:
Die folgenden Beispiele sollen nur Veranschaulichungszwecken dienen.
Beispiel 1
135 Milligramm 16-Methylen-l7a-hydroxy-l9-norprogesteron mit der Formel (II) (Verbindung 1, R = H) wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. 0,4 ml Propionsäureanhydrid und vier Tropfen {ungefähr 50 Mikroliter) 60%-ige Perchlorsäure wurden als Katalysatoren zu der Norprogesteronlösung zugesetzt. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Farbe der Reaktionsmischung veränderte sich nach 1 1/2 Stunden von gelb zu dunkelrot. Dann wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser in einer Menge von ungefähr dem 2-fachen des Volumens der Reaktionsmischung gegossen, mit Methylenchlorid in einer Menge von ungefähr dem 2- bis 3-fachen des Volumens der Reaktionsmi schung extrahiert und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, gefolgt von einem nachfolgenden Waschen mit Wasser, bis ein neutraler pH erreicht wurde. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft, wodurch eine gelbe ölige Verbindung erhalten wurde. Nach einer Chromatographie mittels Kieselgel und Umkristallisation in Ethylacetat wurden weiße Kristalle erhalten. Es wurden 123 Mil-ligramm oder eine ungefähr 78%-ige Ausbeute von 16-Methylen-17α-hydroxy-l9-norprogesteronpropionat gewonnen. Schmp. 151-152°C, IR (KBr) 2900, 1750, 1700, 1600 cm^-1; ¹H-NMR (CDCl₃) 5, 86 (4-H) ; 5, 6, 5, 45 (CH₂=) ; 2, 34 (-COCH₂-) ; 2, 15 (-COCH₃) ; 0, 76 (18-CH₃) ; Berechn.: C 75, 00, H 8, 33 Gefunden: C 74, 61, H 8, 33.
Beispiel 2
Es wurde rohes 16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norprogesteronbutyrat durch das gleiche Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wurde, hergestellt. 200 mg rohes 16-Methylen-l7αhydroxy-l9-norprogesteron (Verbindung 1) wurden in ungefähr 5 ml Methylenchlorid gelöst. 0,4 ml Buttersäureanhydrid und 50 ml Perchlorsäure wurden dazu hinzugesetzt. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang ausgeführt. Nach Umkristallisation in Ethylacetat wurden weiße Kristalle erhalten. Das Ergebnis war 16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norprogesteronbutyrat in einer Ausbeute von ungefähr 72%. Schmp. 143–144°C. IR (KBr) 2900, 1750, 1650, 1600 cm ¹; CDCl₃) 5,85 (4-H) ; 5,58, 5,44 (CH₂=) ; 2,30 (-COCH₂-) ; 2,15 (-COCH₃) ; 1,61 (-CH₂-CH₃) ; 0,95 (CH₃-) ; 0,75 (18-CH₃) ; Berechn.: C 75,38, H 8,54 Gefunden: C 75,51, H 8,84.
Beispiel 3
Siehe allgemein Beispiel 1. 100 Milligramm 16-Methylen-l7ahydroxy-l9-norprogesteron (Verbindung 1) wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. 0,4 ml Valerylchlorid und 4 Tropfen 60%-ige Perchlorsäure wurden zugesetzt. Nach dreißig Minuten färbte sich die Reaktionsmischung dunkelrot und DSC zeigte, dass das Ausgangsmaterial verschwunden war. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral wurden, wie zuvor beschrieben. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel wurden entfernt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Nach Umkristallisation in Methanol wurden 76 Milligramm blassgelbe Kristalle von 16-Methylen-17α-hydroxy-l9-norprogesteronvalerat erhalten, was einer 58,2%-igen Ausbeute entspricht. Schmp. 130–131°C (MeOH); IR (KBr) 2900, 1750, 1700, 1650, 1600 cm ¹; ¹H-NMR (CDCl₃) 5,90 (4-H) ; 5,70, 5,54 (CH₂=) ; 2,20 (s, -COCH₃) ; 1,90 (tri.-COCH₂-) ; 1,10 (m) CH₃-CH₂-CH₂-) ; 0,90 (t, CH₃CH₂) ; 0,72 (18-CH₃) ; Berechn.: C 74,30, H 8,88 (C₂₅CH₃₄O₄ ½ MeOH) Gefunden: C 74,71, H 8,91.
Beispiel 4
16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norprogesteronhexanoat wurden durch das gleiche Verfahren, das in Beispiel 1 verwendet worden ist, synthetisiert unter Verwendung einer Menge von 200 mg 16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norprogesteron (Verbindung 1), gelöst in 5 ml Methylenchlorid. 0,4 ml Hexansäureanhydrid wurde als acylierendes Mittel verwendet und eine Menge von 50 μl 60%-ige Perchlorsäure wurde als Katalysator verwendet. Nach Kristallisation in Ethylacetat wurden blassgelbe Kristalle erhalten. Die Ausbeute betrug 72%. Schmp. 131–132°C. IR (KBr) 2900, 1745, 1690, 1560 cm^-1; ¹H-NMR(CDCl₃) 5,86 (4-H); 5,58, 5,42 (CH₂=); 2,3 (t, -CCOH₂-CH₂-), 2,11 (-COCH₃); 1,3 (m, -CH₂-CH₂-CH₂- ); 0,88 (t, -CH₂CH₃) ; 0,75 (18-CH₃) ; Berechn.: C 76,06, H 8,92 – Gefunden: C 75, 67, H 9,19.
Beispiel 5
16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norprogesteron kann direkt aus NESTORONE^TM (16-Methylen-17α-acetoxy-19-norprogesteron oder 16- Methylen-l7α-hydroxy-l9-norprogesteronacetat) hergestellt werden. 90 Milligramm NESTORONE^TM wurden in 5 ml Methanol gelöst. Vier Milliliter 1 N KOH wurden zugesetzt und es wurde 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, bis er neutral war, und über Phosphorpentoxid getrocknet, wodurch 65 Milligramm, Ausbeute 81,5%, erhalten wurden. Das Produkt wurde in Methanol umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218–19°C erhalten wurden.
Beispiel 6
Die folgende Vorgehensweise wurde verwendet, um die in Tabelle 1 veranschaulichten Ergebnisse zu erzeugen. 100 Milligramm von 17α-Hydroxy-l6-methylen-l9-norprogesteron (Verbindung 1) wurden in zwei Millilitern Methylenchlorid gelöst, 100 Mikroliter Säureanhydrid und 50 Mikroliter Katalysator-Säure wurden unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Da nach zwei Stunden eine gewisse Menge der Ausgangsmaterialien im wesentlichen unverändert blieb, ließ man die Umsetzung über Nacht fortfahren.
(Insgesamt ungefähr 15 h). Die Reaktionsmischung wurde in das 2- bis 4-fache ihres Volumens an Eiswasser gegossen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid in einer Menge zwischen dem 2- und 3-fachen des Volumens (jeweils 3 Milliliter) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, gefolgt von Wasser, bis die Waschflüssigkeit neutral wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde verdampft und das Produkt mit 2–4 Millilitern Methanol erneut gelöst. Es wurden 20 Mikroliter der methanolischen Lösung genommen, um die Ausbeute unter Verwendung eines Perkin-Elmer-HPLC-Systems zu messen. In jedem Falle wurde Propionsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet.
Beispiel 7
Es wurde 17α-Acetoxy-16-methylen-19-norprogesteron (NESTORO-NE^TM) synthetisiert. 40 Milligramm 17α-Hydroxy-l6-methylen-l9-norprogesteron (Verbindung 1) wurden in 200 μl Essigsäure gelöst, 20 μl Perchlorsäure (60%) und 200 μl Essigsäureanhydrid wurden zu der Reaktionsmischung hinzugesetzt und bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 4 ml Eiswasser gegossen, der weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat kristallisiert, Ausbeute 70%, Schmp. 176–178°C.
Industrielle Anwendbarkeit:
Die Erfindung ist auf den Gebieten der organischen Chemie, Pharmakologie und Empfängnisverhütung anwendbar.
In der vorangegangenen Beschreibung sind die Grundzüge, bevorzugten Ausführungsformen und Vorgehensweisen der Erfindung beschrieben worden. Die Erfindung, die hier geschützt werden soll, soll jedoch nicht als auf die speziellen offenbarten Ausführungsformen beschränkt verstanden werden, da diese als der Veranschaulichung, und nicht als der Einschränkung dienend aufgefasst werden sollen. Variationen und Veränderungen können durch andere vorgenommen werden, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

Verfahren zum Synthetisieren von 17α-acylierten Derivaten von 19-Norprogesteron-Verbindungen, welches die Schritte umfasst: eine 19-Norprogesteron-Verbindung bereitzustellen, bei der das tetracyclische Steroid-Ringsystem in Position 16 mit einer Exomethylengruppe substituiert ist und die eine Hydroxylgruppe in der 17α-Position aufweist; und die 19-Norprogesteron-Verbindung mit mindestens einem Acylierungsmittel in Gegenwart von Perchlorsäure umzusetzen, um eine Reaktionsmischung zu bilden, die das entsprechende Esterderivat der 19-Norprogesteron-Verbindung enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die bereitgestellte 19-Norprogesteron-Verbindung l6-Methylen-17α-hydroxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dion ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungsmittel in wenigstens ungefähr einer stöchiometrischen Menge bezogen auf die Menge der 19-Norprogesteron-Verbindung bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungsmittel in einer Menge im Überschuss zu einer stöchiometrischen Menge bezogen auf die Menge der 19-Norprogesteron-Verbindung bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungsmittel in einer Menge zwischen dem ungefähr 1-und ungefähr 1,2-fachen der stöchiometrischen Menge der 19-Norprogesteronverbindung bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösemittel ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösemittel aus der aus Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chloroform und Ether bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Perchlorsäure in einer Menge, zwischen dem ungefähr 0,1-und ungefähr 5-fachen der stöchiometrischen Menge der 19-Norprogesteron-Verbindung bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylierungsmittel aus der aus Anhydriden und Acylhalogeniden bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Umsetzungsschritt bei Raumtemperatur zwischen ungefähr 15,55°C (60°F) und ungefähr 29,44°C (85°F) ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch den Schritt, das Esterderivat der 19-Norprogesteron-Verbindung aus der Reaktionsmischung zu extrahieren.
Verfahren nach Anspruch 11, ferner gekennzeichnet durch den Schritt, das Esterderivat der 19-Norprogesteron-Verbindung zu waschen.
Verfahren nach Anspruch 12, ferner gekennzeichnet durch den Schritt, das gewaschene und extrahierte Reaktionsprodukt zu trocknen.
Verfahren nach Anspruch 1 zum Synthetisieren von acylierten Derivaten von 16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dion, welches die Schritte umfasst: 16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dion bereitzustellen; und das 16-Methylen-l7α-hydroxy-l9-norpregn-4-en-3,20-dion mit wenigstens einer stöchiometrischen Menge von wenigstens einer acylierenden Verbindung, die aus der aus einem Anhydrid und einem Acylhalogenid bestehenden Gruppe ausgewählt wird, in Gegenwart von Perchlorsäure bei Raumtemperatur so umzusetzen, dass das entsprechende Acylderivat davon gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die acylierende Verbindung ein Anhydrid von Säuren, die eine Länge zwischen 1 und 7 Kohlenstoffatomen aufweisen, ist.
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die acylierende Verbindung aus der aus Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Hexansäureanhydrid und Heptansäureanhydrid bestehenden Gruppe ausgewählt werden kann.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die acylierende Verbindung ein Acylhalogenid, das eine Länge zwischen 1 und 7 Kohlenstoffatomen aufweist, ist.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Acylhalogenid ein Acylchlorid ist.