JP2850687B2 - 新規なビタミンｄ２類縁体 - Google Patents
新規なビタミンｄ２類縁体Info
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- JP2850687B2 JP2850687B2 JP5016193A JP1619393A JP2850687B2 JP 2850687 B2 JP2850687 B2 JP 2850687B2 JP 5016193 A JP5016193 A JP 5016193A JP 1619393 A JP1619393 A JP 1619393A JP 2850687 B2 JP2850687 B2 JP 2850687B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生体内カルシウムの調節
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用などの優れた薬理作
用を有する新規な含フッ素ビタミンＤ2類縁体に関す
る。
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用などの優れた薬理作
用を有する新規な含フッ素ビタミンＤ2類縁体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ3の生体内代謝産物であり、
活性型ビタミンＤ3として知られている１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近、この活性型ビタミンＤ3お
よびその類縁体に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化
誘導作用(田中弘文ら:生化学５５巻,１３２３ページ,１
９８３年)が見出され、実際にこれらのうちの一部のも
のに癌の進行を阻止する作用(Ｋ.Ｗ.Ｃolton,et.al.,Ｌ
ancet,Ｊan. ２８,１８８頁,１９８９年)が認められて
いる。しかし、活性型ビタミンＤ類はカルシウム代謝に
対して強力な作用を有することがよく知られており、高
カルシウム血症を起こすので、高用量で使用することは
できない。従って、このような化合物は、例えば、白血
病の治療のような、薬物を比較的高用量で連続投与する
ことが必要である治療において薬物として使用するには
完全に満足できるものではない。一方、腸内カルシウム
吸収を促進し、かつ、骨カルシウム流出作用を抑えた１
α−ヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ2誘導体(特表平
３−５０４５０８号)が合成され、これらは腸内カルシ
ウム移送の特定の刺激が所望される場合、例えば骨の質
量の損失により特徴づけられる骨粗鬆症のような病気の
治療薬として有用である。
活性型ビタミンＤ3として知られている１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近、この活性型ビタミンＤ3お
よびその類縁体に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化
誘導作用(田中弘文ら:生化学５５巻,１３２３ページ,１
９８３年)が見出され、実際にこれらのうちの一部のも
のに癌の進行を阻止する作用(Ｋ.Ｗ.Ｃolton,et.al.,Ｌ
ancet,Ｊan. ２８,１８８頁,１９８９年)が認められて
いる。しかし、活性型ビタミンＤ類はカルシウム代謝に
対して強力な作用を有することがよく知られており、高
カルシウム血症を起こすので、高用量で使用することは
できない。従って、このような化合物は、例えば、白血
病の治療のような、薬物を比較的高用量で連続投与する
ことが必要である治療において薬物として使用するには
完全に満足できるものではない。一方、腸内カルシウム
吸収を促進し、かつ、骨カルシウム流出作用を抑えた１
α−ヒドロキシ−２４−エピビタミンＤ2誘導体(特表平
３−５０４５０８号)が合成され、これらは腸内カルシ
ウム移送の特定の刺激が所望される場合、例えば骨の質
量の損失により特徴づけられる骨粗鬆症のような病気の
治療薬として有用である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】優れた生体内カルシウ
ム調節作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有すると共
に、生体内のカルシウム代謝における優れた作用選択
性、すなわち高い腸内カルシウム吸収の促進作用を示す
一方骨からの望ましくないカルシウム流出などの副作用
の低いビタミンＤ化合物の開発が望まれる。
ム調節作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有すると共
に、生体内のカルシウム代謝における優れた作用選択
性、すなわち高い腸内カルシウム吸収の促進作用を示す
一方骨からの望ましくないカルシウム流出などの副作用
の低いビタミンＤ化合物の開発が望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、高い薬理
作用を示す一方副作用の低い新規ビタミンＤ化合物を見
い出すべく研究を重ねた結果、下記一般式で示される含
フッ素ビタミンＤ2類縁体が所望の特性を有することを
知り、本発明を完成した。本発明で提供される新規ビタ
ミンＤ2類縁体は、一般式：
作用を示す一方副作用の低い新規ビタミンＤ化合物を見
い出すべく研究を重ねた結果、下記一般式で示される含
フッ素ビタミンＤ2類縁体が所望の特性を有することを
知り、本発明を完成した。本発明で提供される新規ビタ
ミンＤ2類縁体は、一般式：
【化２】 (ただし、式中Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基である)で表される。ここで、水酸基の
保護基としては、メトキシメチル、エトキシエチル、メ
トキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル等のアセ
タール系の保護基、トリメチルシリル基、t−ブチルジ
メチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基等のシ
リルエーテル系の保護基、およびアセチル等のアシル基
が挙げられる。
水酸基の保護基である)で表される。ここで、水酸基の
保護基としては、メトキシメチル、エトキシエチル、メ
トキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル等のアセ
タール系の保護基、トリメチルシリル基、t−ブチルジ
メチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基等のシ
リルエーテル系の保護基、およびアセチル等のアシル基
が挙げられる。
【０００５】前記一般式[Ｉ]で表される化合物の具体例
としては、２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフ
ルオロ−１α,２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタ
ミンＤ2(化合物Ａ) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2(化合物Ｂ) 化合物Ａの１α,３−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリル)
エーテル(化合物Ｃ) 化合物Ｂの１α,３−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリル)
エーテル(化合物Ｄ) 化合物Ａの１α,３−ビス(トリメチルシリル)エーテル 化合物Ｂの１α,３−ビス(トリメチルシリル)エーテル 化合物Ａの１α,３−ビス(ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル)エーテル 化合物Ｂの１α,３−ビス(ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル)エーテル を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
としては、２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフ
ルオロ−１α,２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタ
ミンＤ2(化合物Ａ) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2(化合物Ｂ) 化合物Ａの１α,３−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリル)
エーテル(化合物Ｃ) 化合物Ｂの１α,３−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリル)
エーテル(化合物Ｄ) 化合物Ａの１α,３−ビス(トリメチルシリル)エーテル 化合物Ｂの１α,３−ビス(トリメチルシリル)エーテル 化合物Ａの１α,３−ビス(ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル)エーテル 化合物Ｂの１α,３−ビス(ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル)エーテル を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０００６】本発明化合物[Ｉ]は種々の方法で製造しう
るが、その最良の方法の一例を以下に示す。 即ち、一般式[ＩＩ]：
るが、その最良の方法の一例を以下に示す。 即ち、一般式[ＩＩ]：
【化３】 で表されるケトン体と、 一般式[ＩＩＩ]：
【化４】 (ただし、式中、Ｒ3およびＲ4は水酸基の保護基であ
り、Ｐｈはフェニルを意味する)で表されるホスフィン
オキシドから誘導されるアニオンとをカップリング反応
に供し、必要に応じて脱保護することによって得られ
る。ホスフィンオキシドのアニオンへの誘導は塩基の存
在で達せられ、用いられる塩基としてはn−ブチルリチ
ウム等のアルキルリチウムが好ましい。
り、Ｐｈはフェニルを意味する)で表されるホスフィン
オキシドから誘導されるアニオンとをカップリング反応
に供し、必要に応じて脱保護することによって得られ
る。ホスフィンオキシドのアニオンへの誘導は塩基の存
在で達せられ、用いられる塩基としてはn−ブチルリチ
ウム等のアルキルリチウムが好ましい。
【０００７】化合物[ＩＩ]と化合物[ＩＩＩ]の上記カッ
プリング反応は、低温、例えば−１００℃〜−５０℃、
好ましくは−８０℃〜−２０℃で、不活性雰囲気下(例
えばアルゴン雰囲気下)にて、エーテル系溶媒(例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)など)中
で１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜２時間行う。
得られる生成物[Ｉ]をシリカゲルクロマトグラフィーな
どの公知の方法によって精製することができる。化合物
[Ｉ]からの水酸基の脱保護は公知の方法で行うことがで
きる。
プリング反応は、低温、例えば−１００℃〜−５０℃、
好ましくは−８０℃〜−２０℃で、不活性雰囲気下(例
えばアルゴン雰囲気下)にて、エーテル系溶媒(例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)など)中
で１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜２時間行う。
得られる生成物[Ｉ]をシリカゲルクロマトグラフィーな
どの公知の方法によって精製することができる。化合物
[Ｉ]からの水酸基の脱保護は公知の方法で行うことがで
きる。
【０００８】一般式[ＩＩＩ]における水酸基の保護基Ｒ
3およびＲ4はt−ブチルジメチルシリル基等のシリル系
保護基が好ましい。上記カップリング反応に使用される
出発化合物[ＩＩＩ]の製造法は、バギオリニら(Ｅ.Ｇ.
Ｂaggiolini et al.), Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc., １０４
巻、２９４５頁、１９８２年および特開平２−２５０８
４４号等に開示されている。一方、もう一つの出発物質
[ＩＩ]は下記の反応工程で製造することができる。
3およびＲ4はt−ブチルジメチルシリル基等のシリル系
保護基が好ましい。上記カップリング反応に使用される
出発化合物[ＩＩＩ]の製造法は、バギオリニら(Ｅ.Ｇ.
Ｂaggiolini et al.), Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc., １０４
巻、２９４５頁、１９８２年および特開平２−２５０８
４４号等に開示されている。一方、もう一つの出発物質
[ＩＩ]は下記の反応工程で製造することができる。
【化５】 (ただし、式中Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水酸基の保
護基である）
護基である）
【０００９】上記反応工程に従って、出発物質［ＩＩ]
を製造することができる。まず、ケトン化合物(１)をヘ
キサフルオロアセトンと反応させて化合物(２)を得、該
化合物(２)を還元して得られる化合物(３)の水酸基を通
常の方法を用いて水酸基の保護基で保護する。得られる
化合物(４)から水酸基の保護基Ｒ5を除去し、次いでア
ルコール化合物(５)を対応アリールスルホニル化合物
(６)に変換し、該化合物(６)を化合物(７)と反応させ
る。得られる化合物(８)をナトリウムアマルガムで処理
し、化合物(９)を得る。化合物(９)から水酸基の保護基
Ｒ6を除去して化合物(１０)を得、最後に化合物(１０)
を酸化する。上記反応工程の詳細な反応条件は後記参考
例１〜１１に記載する。
を製造することができる。まず、ケトン化合物(１)をヘ
キサフルオロアセトンと反応させて化合物(２)を得、該
化合物(２)を還元して得られる化合物(３)の水酸基を通
常の方法を用いて水酸基の保護基で保護する。得られる
化合物(４)から水酸基の保護基Ｒ5を除去し、次いでア
ルコール化合物(５)を対応アリールスルホニル化合物
(６)に変換し、該化合物(６)を化合物(７)と反応させ
る。得られる化合物(８)をナトリウムアマルガムで処理
し、化合物(９)を得る。化合物(９)から水酸基の保護基
Ｒ6を除去して化合物(１０)を得、最後に化合物(１０)
を酸化する。上記反応工程の詳細な反応条件は後記参考
例１〜１１に記載する。
【００１０】
【実施例】以下、実施例、参考例、試験例により本発明
を具体的に説明するが、本発明はそれらに限定されるも
のではない。また、実施例、参考例、試験例に挙げる各
化合物には番号が付けられるが、この番号は前記反応工
程において各化合物に付した化合物番号がそのまま対応
している。実施例１ 化合物[ＩＩ]と化合物[ＩＩＩ]のヴィッティッヒ反応に
よる２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−１α,２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ2
(化合物Ａ)の１α,３−ビス(t−ブチルジメチルシリル)
エーテルの製造： Ｒ3およびＲ4がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物
[ＩＩＩ](２６.３mg)の無水テトラヒドロフラン溶液
(０.５ml)にn−ブチルリチウム(１８μl,２.３９Ｍ,ヘ
キサン溶液)を−７８℃で滴下し、反応混合液を１０分
間撹拌する。この溶液に化合物[ＩＩ](１.７３mg)の無
水テトラヒドロフラン溶液(０.５ml)を一度に加え、３
０分間撹拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、該溶液を室温に昇温し、エーテルで抽出す
る。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマト
グラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル
＝４０:１)で精製し、標記化合物(１.２０mg、収率３６
％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０６(６Ｈ,s),０.０７(６
Ｈ,s),０.５６(３Ｈ,s),０.８７(９Ｈ,s),０.８８(９
Ｈ,s),１.０６(３Ｈ,d,Ｊ＝６.７Ｈz),１.２２−２.２
２(１８Ｈ,m),２.４２−２.４３(１Ｈ,m),２.７５−２.
８０(２Ｈ,m),３.０２(１Ｈ,s),４.１８−４.３８(１
Ｈ,m),４.３６−４.３８(１Ｈ,m),４.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝
２.６Ｈz),５.１８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.６Ｈz),５.２８−
５.３４(１Ｈ,m),５.５７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１５.３,９.０
Ｈz),６.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.３Ｈz),６.２２(１Ｈ,
d,Ｊ＝１１.３Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７４.７９(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.３Ｈz),−７２.０１(３Ｆ,q,Ｊ＝９.３Ｈz)。
を具体的に説明するが、本発明はそれらに限定されるも
のではない。また、実施例、参考例、試験例に挙げる各
化合物には番号が付けられるが、この番号は前記反応工
程において各化合物に付した化合物番号がそのまま対応
している。実施例１ 化合物[ＩＩ]と化合物[ＩＩＩ]のヴィッティッヒ反応に
よる２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ
−１α,２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ2
(化合物Ａ)の１α,３−ビス(t−ブチルジメチルシリル)
エーテルの製造： Ｒ3およびＲ4がｔ−ブチルジメチルシリルである化合物
[ＩＩＩ](２６.３mg)の無水テトラヒドロフラン溶液
(０.５ml)にn−ブチルリチウム(１８μl,２.３９Ｍ,ヘ
キサン溶液)を−７８℃で滴下し、反応混合液を１０分
間撹拌する。この溶液に化合物[ＩＩ](１.７３mg)の無
水テトラヒドロフラン溶液(０.５ml)を一度に加え、３
０分間撹拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、該溶液を室温に昇温し、エーテルで抽出す
る。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマト
グラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル
＝４０:１)で精製し、標記化合物(１.２０mg、収率３６
％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０６(６Ｈ,s),０.０７(６
Ｈ,s),０.５６(３Ｈ,s),０.８７(９Ｈ,s),０.８８(９
Ｈ,s),１.０６(３Ｈ,d,Ｊ＝６.７Ｈz),１.２２−２.２
２(１８Ｈ,m),２.４２−２.４３(１Ｈ,m),２.７５−２.
８０(２Ｈ,m),３.０２(１Ｈ,s),４.１８−４.３８(１
Ｈ,m),４.３６−４.３８(１Ｈ,m),４.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝
２.６Ｈz),５.１８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.６Ｈz),５.２８−
５.３４(１Ｈ,m),５.５７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１５.３,９.０
Ｈz),６.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.３Ｈz),６.２２(１Ｈ,
d,Ｊ＝１１.３Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７４.７９(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.３Ｈz),−７２.０１(３Ｆ,q,Ｊ＝９.３Ｈz)。
【００１１】実施例２ 脱シリル保護基による化合物Ａの製造：実施例１で得た
化合物Ａの１α,３−ビス(t−ブチルジメチルシリル)エ
ーテル(１.１１mg)の無水テトラヒドロフラン(０.５ml)
溶液に、テトラ(n−ブチル)アンモニウムフルオリドの
テトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ、３０μl)を室温で加
え、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで再びテトラ
(n−ブチル)アンモニウムフルオリドのテトラヒドロフ
ラン溶液(３０μl)を加え、７時間撹拌する。反応混合
液を塩化メチレンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:
酢酸エチル＝１:２)で分離し、標記化合物Ａ(０.９mg、
収率１００％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.５８(３Ｈ,s),０.８８−
０.９１(３Ｈ,m),１.１９(３Ｈ,d,Ｊ＝６.９Ｈz),１.２
０−１.８０(１０Ｈ,m),１.８９(２Ｈ,t,Ｊ＝５.６Ｈ
z),１.９８−２.１０(４Ｈ,m),２.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１
３.５,６.８Ｈz),２.５１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.５,３.５
Ｈz),２.７４(１Ｈ,m),２.８６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１２.５,
４.０Ｈz),２.６８−２.９０(１Ｈ,brds),３.００−３.
１０(１Ｈ,brds),４.１０−４.１５(１Ｈ,m),４.３５
(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),４.３５(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈ
z),４.９０(１Ｈ,s),５.２９(１Ｈ,s),５.４０−５.４
１(２Ｈ,m),６.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz),６.３２
(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７２.６０(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.０Ｈz),−７１.１５(３Ｆ,q,Ｊ＝９.０Ｈz)。
化合物Ａの１α,３−ビス(t−ブチルジメチルシリル)エ
ーテル(１.１１mg)の無水テトラヒドロフラン(０.５ml)
溶液に、テトラ(n−ブチル)アンモニウムフルオリドの
テトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ、３０μl)を室温で加
え、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで再びテトラ
(n−ブチル)アンモニウムフルオリドのテトラヒドロフ
ラン溶液(３０μl)を加え、７時間撹拌する。反応混合
液を塩化メチレンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:
酢酸エチル＝１:２)で分離し、標記化合物Ａ(０.９mg、
収率１００％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.５８(３Ｈ,s),０.８８−
０.９１(３Ｈ,m),１.１９(３Ｈ,d,Ｊ＝６.９Ｈz),１.２
０−１.８０(１０Ｈ,m),１.８９(２Ｈ,t,Ｊ＝５.６Ｈ
z),１.９８−２.１０(４Ｈ,m),２.２６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１
３.５,６.８Ｈz),２.５１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３.５,３.５
Ｈz),２.７４(１Ｈ,m),２.８６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１２.５,
４.０Ｈz),２.６８−２.９０(１Ｈ,brds),３.００−３.
１０(１Ｈ,brds),４.１０−４.１５(１Ｈ,m),４.３５
(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),４.３５(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈ
z),４.９０(１Ｈ,s),５.２９(１Ｈ,s),５.４０−５.４
１(２Ｈ,m),６.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz),６.３２
(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７２.６０(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.０Ｈz),−７１.１５(３Ｆ,q,Ｊ＝９.０Ｈz)。
【００１２】参考例１ 化合物(１)のヘキサフルオロアセトン処理による化合物
(２)の製造：化合物(１)(７７６mg)の無水塩化メチレン
溶液(５ml)にジブチルボリルトリフルオロメタンスルホ
ネート(１.３２ｇ)を−７８℃にて１分間かけて滴下す
る。１０分間撹拌後、トリエチルアミン(７６０μl)を
５分間で滴下し、反応混合液を−７８℃で３０分間、０
℃に昇温して１時間撹拌する。反応液を−７８℃に再冷
却し、ヘキサフルオロアセトン(１.５ml)で処理し、次
いで−７８℃で４５分間、０℃に昇温して１時間撹拌す
る。反応混合液にリン酸緩衝液(５.０ml、pＨ７.０)、
メタノール(１０ml)を加え０℃に冷却し、３０％過酸化
水素水(５ml)とメタノール(２５ml)の混合液で処理し、
１晩撹拌する。有機溶媒を減圧留去後、塩化メチレンで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:エーテル＝１:
１)で精製し、所望の化合物(２)(１.１８g、収率８０
％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８８(３Ｈ,d,Ｊ＝７.０Ｈ
z),０.９４(３Ｈ,d,Ｊ＝７.０Ｈz),１.４４(３Ｈ,dq,Ｊ
＝２.０,７.０Ｈz),２.２５−２.４５(２Ｈ,m),２.９０
−３.００(１Ｈ,m),４.２０−４.３３(２Ｈ,m),４.３４
−４.４８(１Ｈ,m),４.７４(１Ｈ,q,Ｊ＝７.０Ｈz),６.
５６(１Ｈ,s)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７６.１６(３Ｆ,q,Ｊ＝１
１.６Ｈz),−７３.２９(３Ｆ,q,Ｊ＝１１.６Ｈz)。
(２)の製造：化合物(１)(７７６mg)の無水塩化メチレン
溶液(５ml)にジブチルボリルトリフルオロメタンスルホ
ネート(１.３２ｇ)を−７８℃にて１分間かけて滴下す
る。１０分間撹拌後、トリエチルアミン(７６０μl)を
５分間で滴下し、反応混合液を−７８℃で３０分間、０
℃に昇温して１時間撹拌する。反応液を−７８℃に再冷
却し、ヘキサフルオロアセトン(１.５ml)で処理し、次
いで−７８℃で４５分間、０℃に昇温して１時間撹拌す
る。反応混合液にリン酸緩衝液(５.０ml、pＨ７.０)、
メタノール(１０ml)を加え０℃に冷却し、３０％過酸化
水素水(５ml)とメタノール(２５ml)の混合液で処理し、
１晩撹拌する。有機溶媒を減圧留去後、塩化メチレンで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:エーテル＝１:
１)で精製し、所望の化合物(２)(１.１８g、収率８０
％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８８(３Ｈ,d,Ｊ＝７.０Ｈ
z),０.９４(３Ｈ,d,Ｊ＝７.０Ｈz),１.４４(３Ｈ,dq,Ｊ
＝２.０,７.０Ｈz),２.２５−２.４５(２Ｈ,m),２.９０
−３.００(１Ｈ,m),４.２０−４.３３(２Ｈ,m),４.３４
−４.４８(１Ｈ,m),４.７４(１Ｈ,q,Ｊ＝７.０Ｈz),６.
５６(１Ｈ,s)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７６.１６(３Ｆ,q,Ｊ＝１
１.６Ｈz),−７３.２９(３Ｆ,q,Ｊ＝１１.６Ｈz)。
【００１３】参考例２ 化合物(２)の還元による化合物(３)の製造： 化合物(２)(１.１２g)の無水テトラヒドロフラン溶液
(１０ml)に水素化ホウ素リチウム(３５０mg)を５回に分
けて加え、混合液を３.５時間撹拌する。過剰な水素化
ホウ素リチウムをリン酸緩衝液で分解した後、反応混合
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで塩化メ
チレンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:エ
ーテル＝１:１)で精製し、所望の化合物(３)(４６４m
g、収率６４％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.１２(３Ｈ,d,Ｊ＝７.３Ｈ
z),２.２７(１Ｈ,s),２.４８−２.７０(１Ｈ,m),３.８
７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１.０,４.１Ｈz),４.１０(１Ｈ,dd,
Ｊ＝１１.０,１１.０Ｈz),６.２１(１Ｈ,s)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７６.５９(３Ｆ,q,Ｊ＝１
０.０Ｈz),−７２.３４(３Ｆ,q,Ｊ＝１０.０Ｈz)。
(１０ml)に水素化ホウ素リチウム(３５０mg)を５回に分
けて加え、混合液を３.５時間撹拌する。過剰な水素化
ホウ素リチウムをリン酸緩衝液で分解した後、反応混合
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで塩化メ
チレンで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:エ
ーテル＝１:１)で精製し、所望の化合物(３)(４６４m
g、収率６４％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.１２(３Ｈ,d,Ｊ＝７.３Ｈ
z),２.２７(１Ｈ,s),２.４８−２.７０(１Ｈ,m),３.８
７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１.０,４.１Ｈz),４.１０(１Ｈ,dd,
Ｊ＝１１.０,１１.０Ｈz),６.２１(１Ｈ,s)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７６.５９(３Ｆ,q,Ｊ＝１
０.０Ｈz),−７２.３４(３Ｆ,q,Ｊ＝１０.０Ｈz)。
【００１４】参考例３ 化合物(３)の水酸基をｔ−ブチルジメチルシリルおよび
メトキシメチルでそれぞれ保護することによる、Ｒ5が
ｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ6がメトキシメチ
ルである化合物(４)の製造：化合物(３)(４４４mg)の無
水塩化メチレン溶液(５ml)にイミダゾール(４４１mg)、
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(３７０mg)を順に加
え、混合液を室温で１時間撹拌する。塩化メチレンで希
釈した後、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2,溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝３０:１)で精製
し、シリル体（すなわち、Ｒ5がｔ−ブチルジメチルシ
リルであり、Ｒ6がメトキシメチルである化合物(４)）
(５６４mg、収率８５％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.１２(６Ｈ,s),０.９１(９
Ｈ,s),１.０８(３Ｈ,d,Ｊ＝７.１Ｈz),２.４３−２.６
２(１Ｈ,m),３.７５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.４,４.４Ｈz),
３.９７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.４,１０.７Ｈz),６.７４(１
Ｈ,s)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７６.６２(３Ｆ,q,Ｊ＝１
０.０Ｈz),−７２.２４(３Ｆ,q,Ｊ＝１０.０Ｈz)。
メトキシメチルでそれぞれ保護することによる、Ｒ5が
ｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ6がメトキシメチ
ルである化合物(４)の製造：化合物(３)(４４４mg)の無
水塩化メチレン溶液(５ml)にイミダゾール(４４１mg)、
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(３７０mg)を順に加
え、混合液を室温で１時間撹拌する。塩化メチレンで希
釈した後、反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2,溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝３０:１)で精製
し、シリル体（すなわち、Ｒ5がｔ−ブチルジメチルシ
リルであり、Ｒ6がメトキシメチルである化合物(４)）
(５６４mg、収率８５％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.１２(６Ｈ,s),０.９１(９
Ｈ,s),１.０８(３Ｈ,d,Ｊ＝７.１Ｈz),２.４３−２.６
２(１Ｈ,m),３.７５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.４,４.４Ｈz),
３.９７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.４,１０.７Ｈz),６.７４(１
Ｈ,s)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７６.６２(３Ｆ,q,Ｊ＝１
０.０Ｈz),−７２.２４(３Ｆ,q,Ｊ＝１０.０Ｈz)。
【００１５】上記で得たシリル体(４１４mg)の無水塩化
メチレン溶液(０.４ml)にクロロメチルメチルエーテル
(０.５ml)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２ml)
を加え、混合液を室温で３０時間撹拌する。該混合液に
メタノール(０.５ml)を加え、過剰のクロロメチルメチ
ルエーテルを分解した後に、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:酢
酸エチル＝４０:１)で精製し、所望の化合物(４)(３４
６mg、収率７４％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０６(６Ｈ,s),０.８９(９
Ｈ,s),１.２３(３Ｈ,d,Ｊ＝７.０Ｈz),２.３６−２.５
４(１Ｈ,m),３.４０−３.５１(１Ｈ,m),３.４８(３Ｈ,
s),３.９３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.０,４.５Ｈz),４.９３
(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz),４.９６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０
Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.４(６Ｆ,s)。
メチレン溶液(０.４ml)にクロロメチルメチルエーテル
(０.５ml)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２ml)
を加え、混合液を室温で３０時間撹拌する。該混合液に
メタノール(０.５ml)を加え、過剰のクロロメチルメチ
ルエーテルを分解した後に、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:酢
酸エチル＝４０:１)で精製し、所望の化合物(４)(３４
６mg、収率７４％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０６(６Ｈ,s),０.８９(９
Ｈ,s),１.２３(３Ｈ,d,Ｊ＝７.０Ｈz),２.３６−２.５
４(１Ｈ,m),３.４０−３.５１(１Ｈ,m),３.４８(３Ｈ,
s),３.９３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１０.０,４.５Ｈz),４.９３
(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz),４.９６(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０
Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.４(６Ｆ,s)。
【００１６】参考例４ 化合物(４)の脱シリル保護基によるＲ6がメトキシメチ
ルである化合物(５)の製造：前記参考例３で得た化合物
(４)(３４０g)の無水テトラヒドロフラン溶液(２.５ml)
にテトラ(n−ブチル)アンモニウムフルオリドのテトラ
ヒドロフラン溶液(１.５ml、１.０Ｍ)を加え、反応混合
液を室温で１時間撹拌する。反応混合液を塩化メチレン
で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１
０:１)で精製し、所望の化合物(５)(２６０mg、収率１
００％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２７(３Ｈ,d,Ｊ＝７.１Ｈ
z),１.５０−１.８０(２Ｈ,m),２.３２−２.６０(１Ｈ,
m),３.５０(３Ｈ,s),３.４８−３.５９(１Ｈ,m),３.９
５−４.０７(１Ｈ,m),４.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz),
５.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.４４(６Ｆ,s)。
ルである化合物(５)の製造：前記参考例３で得た化合物
(４)(３４０g)の無水テトラヒドロフラン溶液(２.５ml)
にテトラ(n−ブチル)アンモニウムフルオリドのテトラ
ヒドロフラン溶液(１.５ml、１.０Ｍ)を加え、反応混合
液を室温で１時間撹拌する。反応混合液を塩化メチレン
で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１
０:１)で精製し、所望の化合物(５)(２６０mg、収率１
００％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２７(３Ｈ,d,Ｊ＝７.１Ｈ
z),１.５０−１.８０(２Ｈ,m),２.３２−２.６０(１Ｈ,
m),３.５０(３Ｈ,s),３.４８−３.５９(１Ｈ,m),３.９
５−４.０７(１Ｈ,m),４.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz),
５.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.４４(６Ｆ,s)。
【００１７】参考例５ 化合物(５)のトシル化：参考例４で得た化合物(５)(２
６０mg)のピリジン溶液(０.４ml)に塩化p−トルエンス
ルホン酸(２８６mg)と触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジンを加え、混合液を室温で１２時間撹拌する。さ
らに塩化p−トルエンスルホン酸(７２mg)を加えて１時
間撹拌する。混合液に水(１ml)を加え、３０分間撹拌す
る。反応混合液を塩化メチレンで希釈した後、飽和塩化
アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラム
クロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:酢酸
エチル＝１０:１)で精製し、所望トシル化合物(３２５m
g、収率８０％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２２(３Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈ
z),２.４６(３Ｈ,s),２.５５−２.７８(１Ｈ,m),３.３
９(３Ｈ,s),３.８３−３.９３(１Ｈ,m),４.３８(１Ｈ,d
d,Ｊ＝１０.０,２.８Ｈz),４.８６(１Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈ
z),４.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz),７.３０−７.４０
(２Ｈ,m),７.７５−７.８３(２Ｈ,m)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.５１(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.８Ｈz),−６９.２４(３Ｆ,d,Ｊ＝９.８Ｈz)。
６０mg)のピリジン溶液(０.４ml)に塩化p−トルエンス
ルホン酸(２８６mg)と触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジンを加え、混合液を室温で１２時間撹拌する。さ
らに塩化p−トルエンスルホン酸(７２mg)を加えて１時
間撹拌する。混合液に水(１ml)を加え、３０分間撹拌す
る。反応混合液を塩化メチレンで希釈した後、飽和塩化
アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラム
クロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:酢酸
エチル＝１０:１)で精製し、所望トシル化合物(３２５m
g、収率８０％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２２(３Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈ
z),２.４６(３Ｈ,s),２.５５−２.７８(１Ｈ,m),３.３
９(３Ｈ,s),３.８３−３.９３(１Ｈ,m),４.３８(１Ｈ,d
d,Ｊ＝１０.０,２.８Ｈz),４.８６(１Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈ
z),４.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz),７.３０−７.４０
(２Ｈ,m),７.７５−７.８３(２Ｈ,m)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.５１(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.８Ｈz),−６９.２４(３Ｆ,d,Ｊ＝９.８Ｈz)。
【００１８】参考例６ 参考例(５)の化合物からのスルフィド化合物の製造：６
０％水素化ナトリウム(４４mg)をn−ペンタンで数回洗
浄し、無水テトラヒドロフラン(１ml)に懸濁し、チオフ
ェノール(１２０μl)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
液(１ml)を０℃にて滴下する。１０分撹拌後、トシル化
合物(３２２mg)の無水テトラヒドロフラン(１ml)および
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ml)混合溶液を滴下
し、混合液を１０時間撹拌する。反応混合液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、混合液をエーテルで抽出す
る。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマト
グラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝
５０:１)で精製し、所望スルフィド化合物(２２９mg、
収率８３％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.３４(３Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈ
z),２.３５−２.５５(１Ｈ,m),２.６７(１Ｈ,t,Ｊ＝１
２.２Ｈz),３.４２(３Ｈ,s),３.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.
２Ｈz),４.７９(２Ｈ,s),７.２７−７.３９(５Ｈ,m)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.００(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.８Ｈz),−６８.２７(３Ｆ,d,Ｊ＝９.８Ｈz)。
０％水素化ナトリウム(４４mg)をn−ペンタンで数回洗
浄し、無水テトラヒドロフラン(１ml)に懸濁し、チオフ
ェノール(１２０μl)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
液(１ml)を０℃にて滴下する。１０分撹拌後、トシル化
合物(３２２mg)の無水テトラヒドロフラン(１ml)および
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ml)混合溶液を滴下
し、混合液を１０時間撹拌する。反応混合液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、混合液をエーテルで抽出す
る。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマト
グラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝
５０:１)で精製し、所望スルフィド化合物(２２９mg、
収率８３％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.３４(３Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈ
z),２.３５−２.５５(１Ｈ,m),２.６７(１Ｈ,t,Ｊ＝１
２.２Ｈz),３.４２(３Ｈ,s),３.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.
２Ｈz),４.７９(２Ｈ,s),７.２７−７.３９(５Ｈ,m)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.００(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.８Ｈz),−６８.２７(３Ｆ,d,Ｊ＝９.８Ｈz)。
【００１９】参考例７ 参考例６で得た化合物をｍ−クロロ過安息香酸で処理す
ることによるＲ6がメトキシメチルである化合物(６)の
製造：参考例６で得たスルフィド化合物(２２４mg)の無
水塩化メチレン溶液(３.５ml)を０℃に冷却し、ｍ−ク
ロロ過安息香酸(５００mg)を加える。６℃で６時間撹拌
後、反応混合液をエーテルで希釈し、飽和亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液、５％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,
溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝６:１)で精製し、所
望の化合物(６)(５３.７mg、収率２２％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４４(３Ｈ,d,Ｊ＝６.０Ｈ
z),２.９６−３.２０(２Ｈ,m),３.４２(３Ｈ,s),３.６
２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz),４.８９(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.
０Ｈz),４.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.０Ｈz),７.５５−７.
７４(３Ｈ,m),７.９１−７.９８(２Ｈ,m)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６８.９２(６Ｆ,s)。
ることによるＲ6がメトキシメチルである化合物(６)の
製造：参考例６で得たスルフィド化合物(２２４mg)の無
水塩化メチレン溶液(３.５ml)を０℃に冷却し、ｍ−ク
ロロ過安息香酸(５００mg)を加える。６℃で６時間撹拌
後、反応混合液をエーテルで希釈し、飽和亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液、５％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,
溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝６:１)で精製し、所
望の化合物(６)(５３.７mg、収率２２％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４４(３Ｈ,d,Ｊ＝６.０Ｈ
z),２.９６−３.２０(２Ｈ,m),３.４２(３Ｈ,s),３.６
２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz),４.８９(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.
０Ｈz),４.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.０Ｈz),７.５５−７.
７４(３Ｈ,m),７.９１−７.９８(２Ｈ,m)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６８.９２(６Ｆ,s)。
【００２０】参考例８ 化合物(６)と化合物(７)を反応させることによるＲ6が
メトキシメチルであり、Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリ
ルである化合物(８)の製造：ジイソプロピルアミン(７
０μl)の無水テトラヒドロフラン溶液(１.５ml)にn−ブ
チルリチウム(１８０μl、２.５Ｍヘキサン溶液)を０℃
にて滴下し、その混合液を３０分間撹拌する。反応混合
液を−７８℃に冷却し、参考例７で得た化合物(６)(７
９.６mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(２ml)を滴下
し、２０分間撹拌する。混合液に別途調製した臭化マグ
ネシウム[マグネシウム(５０.８mg)を無水エーテル(１.
５ml)に浸し、１,２−ジブロモエタン(１８０μl)をゆ
っくり滴下し、室温で１時間撹拌したもの]を加える。
混合液を３０分間撹拌した後、Ｒ7がｔ−ブチルジメチ
ルシリルである化合物(７)(２００mg)の無水テトラヒド
ロフラン溶液(２ml)を滴下し、２時間撹拌しながら０℃
に昇温する。反応混合液を水−エーテル混合液にあけ、
エーテル層を分離する。エーテル層を０.５Ｎ塩酸水溶
液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−
ヘキサン:酢酸エチル＝９:１)で精製し、所望の化合物
(８)(２０.３mg、収率１４％)を得る。 主要生成物：19Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.４８
(３Ｆ,q,Ｊ＝９.５Ｈz),−６５.３２(３Ｆ,q,Ｊ＝９.５
Ｈz)。
メトキシメチルであり、Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリ
ルである化合物(８)の製造：ジイソプロピルアミン(７
０μl)の無水テトラヒドロフラン溶液(１.５ml)にn−ブ
チルリチウム(１８０μl、２.５Ｍヘキサン溶液)を０℃
にて滴下し、その混合液を３０分間撹拌する。反応混合
液を−７８℃に冷却し、参考例７で得た化合物(６)(７
９.６mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(２ml)を滴下
し、２０分間撹拌する。混合液に別途調製した臭化マグ
ネシウム[マグネシウム(５０.８mg)を無水エーテル(１.
５ml)に浸し、１,２−ジブロモエタン(１８０μl)をゆ
っくり滴下し、室温で１時間撹拌したもの]を加える。
混合液を３０分間撹拌した後、Ｒ7がｔ−ブチルジメチ
ルシリルである化合物(７)(２００mg)の無水テトラヒド
ロフラン溶液(２ml)を滴下し、２時間撹拌しながら０℃
に昇温する。反応混合液を水−エーテル混合液にあけ、
エーテル層を分離する。エーテル層を０.５Ｎ塩酸水溶
液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、
残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；n−
ヘキサン:酢酸エチル＝９:１)で精製し、所望の化合物
(８)(２０.３mg、収率１４％)を得る。 主要生成物：19Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−６９.４８
(３Ｆ,q,Ｊ＝９.５Ｈz),−６５.３２(３Ｆ,q,Ｊ＝９.５
Ｈz)。
【００２１】参考例９ 化合物(８)をナトリウムアマルガムで処理することによ
るＲ6がメトキシメチルであり、Ｒ7がｔ−ブチルジメチ
ルシリルである化合物(９)の製造：参考例８で得た化合
物(８)(１９.７mg)の無水テトラヒドロフラン(１ml)と
メタノール(０.３ml)の混合溶液にリン酸水素二ナトリ
ウム(１５０mg)を懸濁させ、５％ナトリウムアマルガム
(総量７５０mg)を０℃にて３回に分けて加え、混合物を
３時間撹拌する。反応混合液をエーテルで希釈した後、
不溶物をセライトパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮
後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；
n−ヘキサン:酢酸エチル＝４０:１)で精製し、所望の化
合物(９)(５.０mg、収率３２％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.００５(３Ｈ,s),０.０１
(３Ｈ,s),０.８１−０.８６(３Ｈ,m),０.８８(９Ｈ,s),
０.９４(３Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈz),１.０５−２.１０(１６
Ｈ,m),１.２０−１.２５(３Ｈ,m),２.８６−３.０９(３
Ｈ,m),３.４８(３Ｈ,s),３.９５−４.０５(１Ｈ,m),４.
９１(１Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz),５.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝６.４
Ｈz),５.３５−５.４６(２Ｈ,m)。
るＲ6がメトキシメチルであり、Ｒ7がｔ−ブチルジメチ
ルシリルである化合物(９)の製造：参考例８で得た化合
物(８)(１９.７mg)の無水テトラヒドロフラン(１ml)と
メタノール(０.３ml)の混合溶液にリン酸水素二ナトリ
ウム(１５０mg)を懸濁させ、５％ナトリウムアマルガム
(総量７５０mg)を０℃にて３回に分けて加え、混合物を
３時間撹拌する。反応混合液をエーテルで希釈した後、
不溶物をセライトパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮
後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶離液；
n−ヘキサン:酢酸エチル＝４０:１)で精製し、所望の化
合物(９)(５.０mg、収率３２％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.００５(３Ｈ,s),０.０１
(３Ｈ,s),０.８１−０.８６(３Ｈ,m),０.８８(９Ｈ,s),
０.９４(３Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈz),１.０５−２.１０(１６
Ｈ,m),１.２０−１.２５(３Ｈ,m),２.８６−３.０９(３
Ｈ,m),３.４８(３Ｈ,s),３.９５−４.０５(１Ｈ,m),４.
９１(１Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz),５.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝６.４
Ｈz),５.３５−５.４６(２Ｈ,m)。
【００２２】参考例１０ 化合物(９)の脱保護による化合物(１０)の製造：参考例
９で得た化合物(９)(４.４mg)の１,４−ジオキサン溶液
(０.６ml)に０.５Ｎ塩酸水溶液(０.６ml)を加え、混合
液を６０℃で１２時間撹拌する。反応混合液を塩化メチ
レンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶
離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１０:１)で精製し、所
望の化合物(１０)(１.２２mg、収率３９％)及び低極性
物質(１.８３mg)を得る。低極性物質を同様の処理を繰
り返し、合計１.７３mg(収率５６％)の所望の化合物を
得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,s),１.０３(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz),１.２７(３Ｈ,d,Ｊ＝７.０Ｈz),
１.１８−２.２１(１４Ｈ,m),２.７０−２.８９(１Ｈ,
m),３.０４(１Ｈ,s),４.０４−４.１２(１Ｈ,m),５.２
４−５.３７(１Ｈ,m),５.５６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１５.２,
８.８Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７４.７５(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.７Ｈz),−７２.０１(３Ｆ,q,Ｊ＝９.７Ｈz)。
９で得た化合物(９)(４.４mg)の１,４−ジオキサン溶液
(０.６ml)に０.５Ｎ塩酸水溶液(０.６ml)を加え、混合
液を６０℃で１２時間撹拌する。反応混合液を塩化メチ
レンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2,溶
離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１０:１)で精製し、所
望の化合物(１０)(１.２２mg、収率３９％)及び低極性
物質(１.８３mg)を得る。低極性物質を同様の処理を繰
り返し、合計１.７３mg(収率５６％)の所望の化合物を
得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,s),１.０３(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz),１.２７(３Ｈ,d,Ｊ＝７.０Ｈz),
１.１８−２.２１(１４Ｈ,m),２.７０−２.８９(１Ｈ,
m),３.０４(１Ｈ,s),４.０４−４.１２(１Ｈ,m),５.２
４−５.３７(１Ｈ,m),５.５６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１５.２,
８.８Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７４.７５(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.７Ｈz),−７２.０１(３Ｆ,q,Ｊ＝９.７Ｈz)。
【００２３】参考例１１ 化合物(１０)の酸化による化合物[ＩＩ]の製造：参考例
１０で得た化合物(１０)(１.６２mg)の無水塩化メチレ
ン溶液(０.５ml)を０℃に冷却し、ピリジニウムクロロ
クロメート(５.０mg)の無水塩化メチレン懸濁液(０.５m
l)を滴下する。反応混合液を室温に昇温し、２時間撹拌
する。反応混合液をセライトパッドで濾過し、濾液を減
圧濃縮する。残渣をフロリジル(n−ヘキサン:酢酸エチ
ル＝２:１)で精製し、化合物[ＩＩ](１.７３mg、収率１
００％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.６６(３Ｈ,s),１.０９(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.７Ｈz),１.２０−１.３４(３Ｈ,m),１.２
０−２.３０(１２Ｈ,m),２.４３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１.０,
８.０Ｈz),２.７２−２.８６(１Ｈ,m),２.９５(１Ｈ,
s),５.２５−５.44(１Ｈ,m),５.５８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１
４.６,８.６Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７４.５３(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.８Ｈz),−７２.２３(３Ｆ,q,Ｊ＝９.８Ｈz)。
１０で得た化合物(１０)(１.６２mg)の無水塩化メチレ
ン溶液(０.５ml)を０℃に冷却し、ピリジニウムクロロ
クロメート(５.０mg)の無水塩化メチレン懸濁液(０.５m
l)を滴下する。反応混合液を室温に昇温し、２時間撹拌
する。反応混合液をセライトパッドで濾過し、濾液を減
圧濃縮する。残渣をフロリジル(n−ヘキサン:酢酸エチ
ル＝２:１)で精製し、化合物[ＩＩ](１.７３mg、収率１
００％)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.６６(３Ｈ,s),１.０９(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.７Ｈz),１.２０−１.３４(３Ｈ,m),１.２
０−２.３０(１２Ｈ,m),２.４３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１１.０,
８.０Ｈz),２.７２−２.８６(１Ｈ,m),２.９５(１Ｈ,
s),５.２５−５.44(１Ｈ,m),５.５８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１
４.６,８.６Ｈz)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:−７４.５３(３Ｆ,q,Ｊ＝
９.８Ｈz),−７２.２３(３Ｆ,q,Ｊ＝９.８Ｈz)。
【００２４】試験例 細胞分化誘導作用 試験方法 １０％コウシ血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地中の
ヒト骨髄白血病細胞(Ｕ９３７細胞、１×１０5細胞／m
l)の懸濁液(１８０μl)を組織培養用９６穴プレートに
接種し、１×１０-7Ｍ〜１×１０-10Ｍの試験化合物(対
照化合物が１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、およ
び下記の本発明ビタミンＤ2類縁体)を添加し(２０μl／
穴、ｎ＝３)、炭酸ガス培養器内(３７℃、５％炭酸ガス
−９５％空気)にて３日間培養する。培養後、ピペット
を用いて各穴から上清(１００μl)を廃棄し、次いでＮ
ＢＴ(ニトロブルー・テトラゾリウム)溶液(１００μl／
穴)を添加し、培養プレートを上記と同条件で培養す
る。４０分間培養後、試験化合物中の黒色細粒を含有す
る分化細胞(ＮＢＴ陽性細胞)の数を計数し、全細胞数に
対するＮＢＴ陽性細胞数の百分率を求める。各穴におい
て２００以上の細胞を調査する。
ヒト骨髄白血病細胞(Ｕ９３７細胞、１×１０5細胞／m
l)の懸濁液(１８０μl)を組織培養用９６穴プレートに
接種し、１×１０-7Ｍ〜１×１０-10Ｍの試験化合物(対
照化合物が１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、およ
び下記の本発明ビタミンＤ2類縁体)を添加し(２０μl／
穴、ｎ＝３)、炭酸ガス培養器内(３７℃、５％炭酸ガス
−９５％空気)にて３日間培養する。培養後、ピペット
を用いて各穴から上清(１００μl)を廃棄し、次いでＮ
ＢＴ(ニトロブルー・テトラゾリウム)溶液(１００μl／
穴)を添加し、培養プレートを上記と同条件で培養す
る。４０分間培養後、試験化合物中の黒色細粒を含有す
る分化細胞(ＮＢＴ陽性細胞)の数を計数し、全細胞数に
対するＮＢＴ陽性細胞数の百分率を求める。各穴におい
て２００以上の細胞を調査する。
【００２５】試験化合物 １.１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3(対照化合物) ２.２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−
１α,２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ
2(本発明化合物Ａ) ３.２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2(本発明化合物Ｂ)
１α,２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ
2(本発明化合物Ａ) ３.２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−
１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2(本発明化合物Ｂ)
【００２６】試験結果
【表１】 試験化合物 濃度(Ｍ) ＮＢＴ陽性細胞(％） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １０-7 ９４±４ １０-8 ７７±１０ １０-9 １７±３ １０-10 １±０ 化合物Ａ １０-7 ９３±４ １０-8 ７４±８ １０-9 １３±２ １０-10 １±０ 化合物Ｂ １０-7 ９６±５ １０-8 ９２±５ １０-9 ６１±１５ １０-10 ３±０
【００２７】上記表１のデータから、ＮＢＴ陽性細胞数
が５０％を示す(細胞分化誘導作用)ための試験化合物の
濃度を計算する。その結果、対照化合物(１α,２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3)では３.４×１０-9、本発明化
合物ＡおよびＢではそれぞれ４.０×１０-9および６.８
×１０-10となる。これらの結果から明らかなように、
本発明化合物は公知の１α,２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3と同程度かあるいはそれ以上の細胞分化誘導作用
を示す。特に、化合物Ｂの場合、公知の１α,２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3の１／５の濃度で５０％細胞分
化誘導作用を示している。
が５０％を示す(細胞分化誘導作用)ための試験化合物の
濃度を計算する。その結果、対照化合物(１α,２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3)では３.４×１０-9、本発明化
合物ＡおよびＢではそれぞれ４.０×１０-9および６.８
×１０-10となる。これらの結果から明らかなように、
本発明化合物は公知の１α,２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ3と同程度かあるいはそれ以上の細胞分化誘導作用
を示す。特に、化合物Ｂの場合、公知の１α,２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3の１／５の濃度で５０％細胞分
化誘導作用を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田口 武夫 東京都八王子市南大沢３−14−８−103 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 401/00 A61K 31/59 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式[Ｉ]： 【化１】 (ただし、式中Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または
水酸基の保護基である)で表されるビタミンＤ2類縁体。 - 【請求項２】 水酸基の保護基がメトキシメチル、エト
キシエチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよびアセチルからな
る群から選ばれる請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキ
サフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−
ビタミンＤ2；２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサ
フルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2；２
６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,
２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ2の１α,
３−ビス(ｔ−ブチルジメチルシリル)エーテル；２６,
２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２
５−ジヒドロキシビタミンＤ2の１α,３−ビス(ｔ−ブ
チルジメチルシリル)エーテル；２６,２６,２６,２７,
２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシ
−２４−エピ−ビタミンＤ2の１α,３−ビス(トリメチ
ルシリル)エーテル；２６,２６,２６,２７,２７,２７−
ヘキサフルオロ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ2
の１α,３−ビス(トリメチルシリル)エーテル；２６,２
６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２５
−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ2の１α,３−
ビス(ｔ−ブチルジフェニルシリル)エーテル；および２
６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ2の１α,３−ビス(ｔ−
ブチルジフェニルシリル)エーテルから選ばれる請求項
１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83288792A | 1992-02-10 | 1992-02-10 | |
| US832887 | 1992-02-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05345757A JPH05345757A (ja) | 1993-12-27 |
| JP2850687B2 true JP2850687B2 (ja) | 1999-01-27 |
Family
ID=25262857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5016193A Expired - Fee Related JP2850687B2 (ja) | 1992-02-10 | 1993-02-03 | 新規なビタミンｄ２類縁体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2850687B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111960938B (zh) * | 2020-08-20 | 2022-06-17 | 甘肃皓天医药科技有限责任公司 | 用于制备氟骨化醇的中间体的制备方法及其应用 |
-
1993
- 1993-02-03 JP JP5016193A patent/JP2850687B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05345757A (ja) | 1993-12-27 |
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