JP3795952B2 - ２位に置換基を有するビタミン▲ｄ３▼誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２位に置換基を有するビタミンＤ３誘導体に関する。さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
【化４】
（式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ３は水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１から４のアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基で置換されていてもよい、炭素数１から７のアルコキシ基を示す。
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。）で表される化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性型ビタミンＤ３はカルシウム代謝調節作用の他、分化誘導作用、免疫調節作用など多くの生理活性を有することが知られている。従来２位に置換基を有するビタミンＤ３誘導体は、たとえば特公平６−２３１８５号公報および特開平６−４１０５９号公報などに記載されており、これらの化合物の中には骨粗鬆症治療薬として有効な化合物も存在する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年ビタミンＤ類の生理活性が逐次明らかにされてきている。ビタミンＤ類、例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３はカルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など多岐にわたって生理活性を示すことが知られている。最近、ビタミンＤ類の作用の分離を目的として数多くのビタミンＤ誘導体が合成され、その生理活性が検討されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）
【化５】
（式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ３は水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１から４のアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基で置換されていてもよい、炭素数１から７のアルコキシ基を示す。
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。）で表される化合物が医薬として有用であることを見いだし本発明を完成した。
【０００５】
【発明の実施の形態】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【化６】
（式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ３は水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１から４のアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基で置換されていてもよい、炭素数１から７のアルコキシ基を示す。
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。）で表される化合物に関する。
【０００６】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましいものとして、Ｒ３が、水酸基で置換されていてもよい炭素数１から７のアルコキシ基である化合物があげられる。
【０００７】
さらに好ましいものとしては、Ｒ３が、水酸基で置換されている炭素数１から７のアルコキシ基である化合物があげられる。
【０００８】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましいものとして、一般式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ３は水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１から４のアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基で置換されていてもよい、炭素数１から７のアルコキシ基を示す。
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。）で表される化合物をあげることもできる。
【０００９】
この化合物のうち、さらに好ましいものとしては、Ｒ３が、水酸基で置換されていてもよい炭素数１から７のアルコキシ基である化合物があげられる。
【００１０】
さらに好ましいものとして、Ｒ３が、水酸基で置換されている炭素数１から７のアルコキシ基である化合物があげられる。
【００１１】
また、さらに好ましいものとして、Ｒ１，Ｒ２がエチル基、ｎ−プロピル基から選ばれる基である化合物をあげることができる。
【００１２】
本発明の化合物のうち最も好ましいものとして、一般式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なってエチル基、ｎ−プロピル基を示す）で表される化合物があげられる。本発明の化合物のＲ１，Ｒ２は同一でも異なっていてもかまわないが同一のものがより好ましい。
【００１３】
本発明において、炭素数１から４のアルキル基とは、直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基があげられ、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基が、さらに好ましくはエチル基があげられる。
【００１４】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などがあげられ、さらに好ましくはフッ素原子があげられる。炭素数１から４のアルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基があげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基が、さらに好ましくはメトキシ基があげられる。
【００１５】
アシルアミノ基とは置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアミノ基または置換基を有していてもよいアリールカルボニルアミノ基を示す。
上記の置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルコキシ基などがあげられ、さらに好ましくは塩素原子、メトキシ基などがあげられる。
置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアミノ基の好ましい例としては、アセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基などがあげられ、さらに好ましくはアセチルアミノ基があげられる。置換基を有していてもよいアリールカルボニルアミノ基の好ましい例としては、ベンゾイルアミノ基、ｐ−メトキシベンゾイルアミノ基などがあげられる。
【００１６】
炭素数１から７のアルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基のほか、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基などが挙げられ、好ましくはｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基であり、さらに好ましくはｎ−プロポキシ基である。
【００１７】
置換基を有する炭素数１から７のアルコキシ基上の置換基の数は１でも複数であってもかまわないが、１であることが好ましい。
【００１８】
水酸基で置換されていてもよい炭素数１から７のアルコキシ基の、水酸基の置換位置はどこであってもかまわないが、好ましくは末端の炭素原子上である。
【００１９】
すなわち、水酸基で置換されていてもよい炭素数１から７のアルコキシ基の好ましい例としては、たとえば、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、４−ヒドロキシブトキシ基、５−ヒドロキシペントキシ基、６−ヒドロキシヘキシルオキシ基、７−ヒドロキシヘプチルオキシ基などが挙げられ、好ましくは３−ヒドロキシプロポキシ基、４−ヒドロキシブトキシ基であり、さらに好ましくは３−ヒドロキシプロポキシ基である。
【００２０】
本発明の化合物は、新規化合物であり、本発明の化合物のうち一般式（ＩＩ）で表される化合物はたとえば以下のように合成できる。
【化９】
（式中、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ３は水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１から４のアルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基で置換されていてもよい、炭素数１から７のアルコキシ基を示す。
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。Ａ１，Ａ２は同一または異なって保護基を示す。）
【００２１】
すなわち、化合物（１）のエポキシ化合物に常法、たとえば特公平６−２３１８５号公報、特開平６−４１０５９号公報、国際公開ＷＯ９４／１２５２２号公報などに記載の方法により、２位に置換基を導入し、得られた化合物（２）の水酸基を必要に応じ適当な保護基で保護し化合物（３）を得る。用いる保護基としては、以下のグリニャール型の反応において不活性で、保護基の導入、脱保護の際にプロビタミンＤの骨格に影響を与えないものであればかまわないが、好ましい例として、たとえば、置換シリル基、置換ベンジルオキシ基、メトキシメチル基などがあげられ、好ましくは置換シリル基であり、最も好ましいものとしてはｔ−ブチルジメチルシリル基があげられる。ここで出発物質の化合物（１）は、たとえばＣｏｓｔａ等の方法（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８５，１３３１−１３３６）により合成することができる。
【００２２】
化合物（３）をグリニャール型の反応に付し化合物（４）を得る。本反応に用いられる溶媒としては、通常グリニャール型の反応に用いられる溶媒、たとえばエーテル系の溶媒や芳香族炭化水素系の溶媒が用いられ、好ましくはエーテル系の溶媒、さらに好ましくはテトラヒドロフランがあげられる。用いられる試薬としては、通常のグリニャール試薬の他、たとえばリチウム試薬（有機リチウム化合物）などを用いることができる。
【００２３】
得られた化合物（４）を必要に応じ脱保護した後、常法により光照射、熱異性化を行い化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００２５】
実施例１ １α，３β−ジヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２０（Ｒ）−（３−メトキシカルボニルプロピル）プレグナ−５，７−ジエンの合成
【化１０】
１α，２α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−２０（Ｒ）−（３−メトキシカルボニルプロピル）プレグナ−５，７−ジエン ６７３ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ），カリウム−ｔ−ブトキシド ５４５ｍｇ（４．８６ｍｍｏｌ），および１，３−プロパンジオール ９．３８ｍｌ（１２９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１４時間撹拌。反応混合物に水 ５００μｌを加え、１１０℃で３０分間撹拌。氷冷下、酢酸 ６００μｌを加え１０分間撹拌後、メタノール １．３ｍｌ，テトラヒドロフラン４ｍｌ，およびトリメチルシリルジアゾメタン ６ｍｌ（２．０Ｍヘキサン溶液，１２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間撹拌。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出、飽和食塩水で洗浄。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エタノール：ジクロロメタン＝３：２５）で精製し、淡黄色粉末状の標記化合物 ３４８ｍｇ（４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ δ：０．６２（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｓ），３．４９−４．０３（７Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．３０−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ−５．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８５（ｂｒ），２９４０，２８７０，１７３５，１４４０，１３８５，１１６５，１０９５，１０５０，１０３０ｃｍ−１．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋），１３１（１００％）．
ＵＶλｍａｘ ｎｍ： ２９３，２８１，２７１．
【００２６】
実施例２ ２６，２７−ジメチル−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエンの合成
【化１１】
実施例１で得られた化合物 １２ｍｇ（２４，５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン ２ｍｌに溶解し、エチルマグネシウムブロマイド（テトラヒドロフラン溶液 １．０４Ｍ） ４９０μｌ（５１０μｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、２時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出。水で二度洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去により得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ジクロロメタン．エタノール＝１０：１）で精製し白色粉末状の標記化合物 １２ｍｇ（９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：０．６２（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｓ），３．５８−４．０１（７Ｈ，ｍ），５．３２−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．７３（１Ｈ，ｍ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２９３，２８２，２７１
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４００（ｂｒ），２９６０，２９５０，２８８０，１４６０，１３８０，１１４０，１１００，１０６０ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５１８（Ｍ＋），８７（１００％）
【００２７】
実施例３ ２６、２７−ジメチル−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，３β，２５−トリヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
【化１２】
実施例２で得られた化合物 ９．３ｍｇ（１８．０μｍｏｌ）をエタノール２００ｍｌに溶解し氷冷下、アルゴンガスを通気しながらバイコールフィルタ−を通じて４００Ｗ高圧水銀灯で９０秒間光照射した後、アルゴン雰囲気下で３時間３０分間加熱還流した。溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ジクロロメタン：エタノール＝１０：１）で精製し無色油状の標記化合物 １．３ｍｇ（１４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），３．６８−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３７（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２６４ λｍｉｎ ２２８
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４００（ｂｒ），２９５０，２８９０，１４６０，１３８０，１１２０，１０８０，７６０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋），８７（１００％）
【００２８】
実施例４ １α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２β−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−２０（Ｒ）−（３−メトキシカルボニルプロピル）プレグナ−５，７−ジエンの合成
【化１３】
実施例１で得られた化合物 ３４８ｍｇ（７１０μｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート ２．１９ｍｌ（９．５４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン １．８５ｍｌ（１５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌。反応混合物を冷１Ｎ塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、無色油状の化合物（１６） ５４１ｍｇ（９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ： ０．０５（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．６２（３Ｈ，ｓ），０．８９（２７Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｓ），３．４９−４．１２（７Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．２５−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．６５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ２９５０，２９２５，２８５０，１７４５，１４７０，１３８５，１２５５，１０９０，８３５ｃｍ−１．
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ８３２（Ｍ＋），７３（１００％）．
ＵＶλｍａｘ ｎｍ： ２９３，２８１，２７１．
【００２９】
実施例５ １α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２６，２７−ジエチル−２５−ヒドロキシ−２β−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）コレスタ−５，７−ジエンの合成
【化１４】
塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物 ４８５ｍｇ（１３０３μｍｏｌ）を電気炉で脱水し（２５０℃ ２．５時間）、反応容器に入れさらに減圧下乾燥（１４０℃１時間）した。アルゴン置換後、テトラヒドロフラン１ｍｌを加え室温で１時間撹拌した。プロピルマグネシウムブロマイド（テトラヒドロフラン溶液 ２Ｍ） ５９４μｌ（１１８９μｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。実施例４の化合物のテトラヒドロフラン ２ｍｌ溶液を加え１４時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出。水で二度洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去により得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５））で精製し無色油状の標記化合物 ４９ｍｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ０．０５−０．１２（１８Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ），０．８１−０．９２（３６Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｓ），３．５０−４．１０（７Ｈ，ｍ），５．２８−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５０（１Ｈ，ｍ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２９３，２８２，２７１
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： ３４５０（ｂｒ），２９５０，２９３０，２８５０，１４６０，１０８０，８３０，７７０
【００３０】
実施例６ ２６，２７−ジエチル−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエンの合成
【化１５】
実施例５で得られた化合物 ４９ｍｇ（５４．４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン ２ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン溶液 １Ｍ） ８１４μｌ（８１４μｍｏｌ）を加えて、アルゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で２度洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去により得られた残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ジクロロメタン：エタノール＝１０：１）で精製し白色粉末状の標記化合物 １２ｍｇ（４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ０．６３（３Ｈ，ｓ），０．９１−０．９９（９Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｓ），３．６７−４．００（７Ｈ，ｍ），５．３４−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．７２（１Ｈ，ｍ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２９３，２８１，２７１
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： ３４００（ｂｒ），２９５０，２８７０，１４７０，１３８０，１１００，１０６０，７６０
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５４６（Ｍ＋），５６（１００％）
【００３１】
実施例７ ２６，２７−ジエチル−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α３β，２５−トリヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
【化１６】
実施例６で得られた化合物 １２ｍｇ（２２．１μｍｏｌ）をエタノール ２００ｍｌに溶解し氷冷下、アルゴンガスを通気しながらバイコールフィルターを通じて４００Ｗ高圧水銀灯で９０秒間光照射した後、アルゴン雰囲気下で３時間３０分間加熱還流した。溶媒を留去し残査を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル ジクロロメタン：エタノール＝１０：１）で精製し白色粉末状の標記化合物 ２．２ｍｇ（１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８７−０．９４（９Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），３７０−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２６４ λｍｉｎ ２２８
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： ３４００（ｂｒ），２９６０，２９４０，２８８０，１１１０，１０８０
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５４６（Ｍ＋），５６（１００％）
【００３２】
試験例 骨粗鬆症モデルラットにおける骨量増加作用
８週齢のＷｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉラットに卵巣摘出術（ＯＶＸ）および偽手術を施した。２週間の回復期間を経たのち、実施例３で得られた化合物（化合物（５））
【化１７】
を０．００８および０．０４μｇ／ｋｇの投与量で、また、実施例７で得られた化合物（化合物（６））
【化１８】
を０．００８，０．０４および０．２μｇ／ｋｇの投与量で、週５回、６週間経口投与した。実験期間中１．２％のＣａを含む普通食で飼育した。投与終了後、椎体骨の骨密度をＤＸＡ法で測定した。
結果を図１に示す。図１に示されるグラフは、ＯＶＸおよび誘導体投与による椎体骨の骨量変化を示す。化合物（５）の ０．０４μｇ／ｋｇ投与群および化合物（６）の ０．２μｇ／ｋｇ投与群では偽手術群以上の増加が認められ、骨塩量増加作用を示した。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、骨塩量増加作用を示し、骨粗鬆症治療剤などの医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の化合物の投与による骨塩量の変化を示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、２位に置換基を有するビタミンＤ３誘導体に関する。さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
【化４】
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。）で表される化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性型ビタミンＤ３はカルシウム代謝調節作用の他、分化誘導作用、免疫調節作用など多くの生理活性を有することが知られている。従来２位に置換基を有するビタミンＤ３誘導体は、たとえば特公平６−２３１８５号公報および特開平６−４１０５９号公報などに記載されており、これらの化合物の中には骨粗鬆症治療薬として有効な化合物も存在する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年ビタミンＤ類の生理活性が逐次明らかにされてきている。ビタミンＤ類、例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３はカルシウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分化誘導作用、免疫調節作用など多岐にわたって生理活性を示すことが知られている。最近、ビタミンＤ類の作用の分離を目的として数多くのビタミンＤ誘導体が合成され、その生理活性が検討されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）
【化５】
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。）で表される化合物が医薬として有用であることを見いだし本発明を完成した。
【０００５】
【発明の実施の形態】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【化６】
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。）で表される化合物に関する。
【０００６】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましいものとして、Ｒ３が、水酸基で置換されていてもよい炭素数１から７のアルコキシ基である化合物があげられる。
【０００７】
さらに好ましいものとしては、Ｒ３が、水酸基で置換されている炭素数１から７のアルコキシ基である化合物があげられる。
【０００８】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましいものとして、一般式（ＩＩ）
【化７】
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。）で表される化合物をあげることもできる。
【０００９】
この化合物のうち、さらに好ましいものとしては、Ｒ３が、水酸基で置換されていてもよい炭素数１から７のアルコキシ基である化合物があげられる。
【００１０】
さらに好ましいものとして、Ｒ３が、水酸基で置換されている炭素数１から７のアルコキシ基である化合物があげられる。
【００１１】
また、さらに好ましいものとして、Ｒ１，Ｒ２がエチル基、ｎ−プロピル基から選ばれる基である化合物をあげることができる。
【００１２】
本発明の化合物のうち最も好ましいものとして、一般式（ＩＩＩ）
【化８】
【００１３】
本発明において、炭素数１から４のアルキル基とは、直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基があげられ、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基が、さらに好ましくはエチル基があげられる。
【００１４】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などがあげられ、さらに好ましくはフッ素原子があげられる。炭素数１から４のアルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基があげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基が、さらに好ましくはメトキシ基があげられる。
【００１５】
アシルアミノ基とは置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアミノ基または置換基を有していてもよいアリールカルボニルアミノ基を示す。
上記の置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルコキシ基などがあげられ、さらに好ましくは塩素原子、メトキシ基などがあげられる。
置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアミノ基の好ましい例としては、アセチルアミノ基、トリクロロアセチルアミノ基などがあげられ、さらに好ましくはアセチルアミノ基があげられる。置換基を有していてもよいアリールカルボニルアミノ基の好ましい例としては、ベンゾイルアミノ基、ｐ−メトキシベンゾイルアミノ基などがあげられる。
【００１６】
炭素数１から７のアルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖状のアルキルオキシ基を示し、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基のほか、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基などが挙げられ、好ましくはｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基であり、さらに好ましくはｎ−プロポキシ基である。
【００１７】
置換基を有する炭素数１から７のアルコキシ基上の置換基の数は１でも複数であってもかまわないが、１であることが好ましい。
【００１８】
水酸基で置換されていてもよい炭素数１から７のアルコキシ基の、水酸基の置換位置はどこであってもかまわないが、好ましくは末端の炭素原子上である。
【００１９】
すなわち、水酸基で置換されていてもよい炭素数１から７のアルコキシ基の好ましい例としては、たとえば、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、４−ヒドロキシブトキシ基、５−ヒドロキシペントキシ基、６−ヒドロキシヘキシルオキシ基、７−ヒドロキシヘプチルオキシ基などが挙げられ、好ましくは３−ヒドロキシプロポキシ基、４−ヒドロキシブトキシ基であり、さらに好ましくは３−ヒドロキシプロポキシ基である。
【００２０】
本発明の化合物は、新規化合物であり、本発明の化合物のうち一般式（ＩＩ）で表される化合物はたとえば以下のように合成できる。
【化９】
ただし、Ｒ１，Ｒ２が同時にメチル基であることはない。Ａ１，Ａ２は同一または異なって保護基を示す。）
【００２１】
すなわち、化合物（１）のエポキシ化合物に常法、たとえば特公平６−２３１８５号公報、特開平６−４１０５９号公報、国際公開ＷＯ９４／１２５２２号公報などに記載の方法により、２位に置換基を導入し、得られた化合物（２）の水酸基を必要に応じ適当な保護基で保護し化合物（３）を得る。用いる保護基としては、以下のグリニャール型の反応において不活性で、保護基の導入、脱保護の際にプロビタミンＤの骨格に影響を与えないものであればかまわないが、好ましい例として、たとえば、置換シリル基、置換ベンジルオキシ基、メトキシメチル基などがあげられ、好ましくは置換シリル基であり、最も好ましいものとしてはｔ−ブチルジメチルシリル基があげられる。ここで出発物質の化合物（１）は、たとえばＣｏｓｔａ等の方法（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８５，１３３１−１３３６）により合成することができる。
【００２２】
化合物（３）をグリニャール型の反応に付し化合物（４）を得る。本反応に用いられる溶媒としては、通常グリニャール型の反応に用いられる溶媒、たとえばエーテル系の溶媒や芳香族炭化水素系の溶媒が用いられ、好ましくはエーテル系の溶媒、さらに好ましくはテトラヒドロフランがあげられる。用いられる試薬としては、通常のグリニャール試薬の他、たとえばリチウム試薬（有機リチウム化合物）などを用いることができる。
【００２３】
得られた化合物（４）を必要に応じ脱保護した後、常法により光照射、熱異性化を行い化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【００２４】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００２５】
実施例１ １α，３β−ジヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２０（Ｒ）−（３−メトキシカルボニルプロピル）プレグナ−５，７−ジエンの合成
【化１０】
１Ｈ−ＮＭＲ δ：０．６２（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｓ），３．４９−４．０３（７Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．３０−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ−５．４Ｈｚ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８５（ｂｒ），２９４０，２８７０，１７３５，１４４０，１３８５，１１６５，１０９５，１０５０，１０３０ｃｍ−１．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋），１３１（１００％）．
ＵＶλｍａｘ ｎｍ： ２９３，２８１，２７１．
【００２６】
実施例２ ２６，２７−ジメチル−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエンの合成
【化１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：０．６２（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｓ），３．５８−４．０１（７Ｈ，ｍ），５．３２−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．７３（１Ｈ，ｍ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２９３，２８２，２７１
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１： ３４００（ｂｒ），２９６０，２９５０，２８８０，１４６０，１３８０，１１４０，１１００，１０６０ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５１８（Ｍ＋），８７（１００％）
【００２７】
実施例３ ２６、２７−ジメチル−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，３β，２５−トリヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
【化１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），３．６８−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３７（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２６４ λｍｉｎ ２２８
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４００（ｂｒ），２９５０，２８９０，１４６０，１３８０，１１２０，１０８０，７６０
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋），８７（１００％）
【００２８】
実施例４ １α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２β−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）−２０（Ｒ）−（３−メトキシカルボニルプロピル）プレグナ−５，７−ジエンの合成
【化１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）δ： ０．０５（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．６２（３Ｈ，ｓ），０．８９（２７Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｓ），３．４９−４．１２（７Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），５．２５−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．６５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ２９５０，２９２５，２８５０，１７４５，１４７０，１３８５，１２５５，１０９０，８３５ｃｍ−１．
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ８３２（Ｍ＋），７３（１００％）．
ＵＶλｍａｘ ｎｍ： ２９３，２８１，２７１．
【００２９】
実施例５ １α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２６，２７−ジエチル−２５−ヒドロキシ−２β−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）コレスタ−５，７−ジエンの合成
【化１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ０．０５−０．１２（１８Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ），０．８１−０．９２（３６Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｓ），３．５０−４．１０（７Ｈ，ｍ），５．２８−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５０（１Ｈ，ｍ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２９３，２８２，２７１
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： ３４５０（ｂｒ），２９５０，２９３０，２８５０，１４６０，１０８０，８３０，７７０
【００３０】
実施例６ ２６，２７−ジエチル−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，３β，２５−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジエンの合成
【化１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ０．６３（３Ｈ，ｓ），０．９１−０．９９（９Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｓ），３．６７−４．００（７Ｈ，ｍ），５．３４−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．７２（１Ｈ，ｍ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２９３，２８１，２７１
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： ３４００（ｂｒ），２９５０，２８７０，１４７０，１３８０，１１００，１０６０，７６０
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５４６（Ｍ＋），５６（１００％）
【００３１】
実施例７ ２６，２７−ジエチル−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α３β，２５−トリヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエンの合成
【化１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： ０．５５（３Ｈ，ｓ），０．８７−０．９４（９Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），３７０−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）
ＵＶ（ＥｔＯＨ）ｎｍ： λｍａｘ ２６４ λｍｉｎ ２２８
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１： ３４００（ｂｒ），２９６０，２９４０，２８８０，１１１０，１０８０
ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５４６（Ｍ＋），５６（１００％）
【００３２】
試験例 骨粗鬆症モデルラットにおける骨量増加作用
８週齢のＷｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉラットに卵巣摘出術（ＯＶＸ）および偽手術を施した。２週間の回復期間を経たのち、実施例３で得られた化合物（化合物（５））
【化１７】
【化１８】
結果を図１に示す。図１に示されるグラフは、ＯＶＸおよび誘導体投与による椎体骨の骨量変化を示す。化合物（５）の ０．０４μｇ／ｋｇ投与群および化合物（６）の ０．２μｇ／ｋｇ投与群では偽手術群以上の増加が認められ、骨塩量増加作用を示した。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、骨塩量増加作用を示し、骨粗鬆症治療剤などの医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の化合物の投与による骨塩量の変化を示す図である。
Claims (3)
- 一般式（Ｉ）
- 一般式（ＩＩ）
- 一般式（ＩＩＩ）
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