JPH05201963A - 新規なビタミンｄ３類縁体 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は新規なビタミンＤ3類縁体、更に詳
しくは、優れた薬理作用、特に生体内のカルシウム調節
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有する新規ビタミ
ンＤ3類縁体を提供することを目的とする。 【構成】 本発明化合物は、一般式： 【化１】 (ただし、式中Ｒ1は水素原子およびＲ2は水酸基、また
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表わされる新
規含フッ素ビタミンＤ3類縁化合物である。
しくは、優れた薬理作用、特に生体内のカルシウム調節
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有する新規ビタミ
ンＤ3類縁体を提供することを目的とする。 【構成】 本発明化合物は、一般式： 【化１】 (ただし、式中Ｒ1は水素原子およびＲ2は水酸基、また
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表わされる新
規含フッ素ビタミンＤ3類縁化合物である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生体内カルシウムの調節
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有する新規なビタ
ミンＤ3類縁体に関する。
作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有する新規なビタ
ミンＤ3類縁体に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ3の生体内代謝産物であり、
活性型ビタミンＤ3として知られている１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近この活性型ビタミンＤ3およ
びその類縁体に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化誘
導作用(田中弘文ら:生化学５５巻,１３２３ページ,１９
８３年)が見出され、実際にこれらのうちの一部のもの
に癌の進行を阻止する作用(Ｋ.Ｗ.Ｃolton,et.al.,Ｌan
cet,Ｊan. ２８,１８８頁,１９８９年)が認められてい
る。しかし、活性型ビタミンＤ3類はカルシウム代謝に
対して強力な作用を有しており、この作用はビタミンＤ
3類を制癌剤として用いる場合好ましくない副作用であ
る。 一般式：
活性型ビタミンＤ3として知られている１α,２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近この活性型ビタミンＤ3およ
びその類縁体に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化誘
導作用(田中弘文ら:生化学５５巻,１３２３ページ,１９
８３年)が見出され、実際にこれらのうちの一部のもの
に癌の進行を阻止する作用(Ｋ.Ｗ.Ｃolton,et.al.,Ｌan
cet,Ｊan. ２８,１８８頁,１９８９年)が認められてい
る。しかし、活性型ビタミンＤ3類はカルシウム代謝に
対して強力な作用を有しており、この作用はビタミンＤ
3類を制癌剤として用いる場合好ましくない副作用であ
る。 一般式：
【化２】 (ただし、式中Ｒは水素原子または水酸基を示す。)で表
されるビタミンＤ3様活性を示す新規ビタミンＤ誘導体
が特開平３−６８５２８号に記載されている。
されるビタミンＤ3様活性を示す新規ビタミンＤ誘導体
が特開平３−６８５２８号に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明者らは、カルシウム代謝および細胞分
化誘導に対する優れた作用を示す新規ビタミンＤ3類縁
化合物の創製を目的として研究を行い、所望の特性を有
するビタミンＤ3を見いだし、本発明を完成した。本発
明の目的は、薬理作用、特に細胞分化誘導作用に基づく
抗腫瘍作用を有する新規ビタミンＤ3類縁体を提供する
ことである。本発明の他の目的は、該ビタミンＤ3類縁
体の製造法を提供することである。これらの本発明の目
的および本発明によりもたらされる利点は、下記の記載
から当業者にとって明白である。
めの手段】本発明者らは、カルシウム代謝および細胞分
化誘導に対する優れた作用を示す新規ビタミンＤ3類縁
化合物の創製を目的として研究を行い、所望の特性を有
するビタミンＤ3を見いだし、本発明を完成した。本発
明の目的は、薬理作用、特に細胞分化誘導作用に基づく
抗腫瘍作用を有する新規ビタミンＤ3類縁体を提供する
ことである。本発明の他の目的は、該ビタミンＤ3類縁
体の製造法を提供することである。これらの本発明の目
的および本発明によりもたらされる利点は、下記の記載
から当業者にとって明白である。
【０００４】本発明で提供される新規ビタミンＤ3類縁
体は、一般式：
体は、一般式：
【化３】 (ただし、式中Ｒ1は水素原子およびＲ2は水酸基、また
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表される。こ
こで、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、
t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリ
ル基等のシリルエーテル系の保護基が挙げられる。
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表される。こ
こで、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、
t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリ
ル基等のシリルエーテル系の保護基が挙げられる。
【０００５】前記一般式[Ｉ]で表される化合物の具体例
としては、 ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−２２Ｓ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1
がＯＨ、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＨである化合物
[Ｉ]](化合物Ａ1) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−２２Ｒ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1
がＨ、Ｒ2がＯＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＨである化合物
[Ｉ]](化合物Ａ2) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミン
Ｄ3[Ｒ1がＯＨ、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＯＨであ
る化合物[Ｉ]](化合物Ｂ1) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−１α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミン
Ｄ3[Ｒ1がＨ、Ｒ2がＯＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＯＨであ
る化合物[Ｉ]](化合物Ｂ2) 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−トリメチルシリルエー
テル 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−ｔ−ブチルジフェニル
シリルエーテル 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(トリメチル
シリルエーテル) 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(ｔ−ブチル
ジメチルシリル)エーテル 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(ｔ−ブチル
ジフェニルシリル)エーテル を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
としては、 ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−２２Ｓ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1
がＯＨ、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＨである化合物
[Ｉ]](化合物Ａ1) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−２２Ｒ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3[Ｒ1
がＨ、Ｒ2がＯＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＨである化合物
[Ｉ]](化合物Ａ2) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミン
Ｄ3[Ｒ1がＯＨ、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＯＨであ
る化合物[Ｉ]](化合物Ｂ1) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−１α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミン
Ｄ3[Ｒ1がＨ、Ｒ2がＯＨ、Ｒ3がＨおよびＸがＯＨであ
る化合物[Ｉ]](化合物Ｂ2) 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−トリメチルシリルエー
テル 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル 化合物Ａ1または化合物Ａ2の３−ｔ−ブチルジフェニル
シリルエーテル 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(トリメチル
シリルエーテル) 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(ｔ−ブチル
ジメチルシリル)エーテル 化合物Ｂ1または化合物Ｂ2の１α,３−ビス(ｔ−ブチル
ジフェニルシリル)エーテル を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。
【０００６】本発明化合物[Ｉ]は種々の方法で製造しう
るが、その最良の方法の一例を以下に示す。即ち、一般
式[ＩＩ]：
るが、その最良の方法の一例を以下に示す。即ち、一般
式[ＩＩ]：
【化４】 (ただし、式中、Ｒ4はＯＲ6およびＲ5は水素原子、また
はＲ4は水素原子およびＲ5はＯＲ6、Ｒ6は水酸基の保護
基である)で表されるケトン体と、一般式[ＩＩＩ]：
はＲ4は水素原子およびＲ5はＯＲ6、Ｒ6は水酸基の保護
基である)で表されるケトン体と、一般式[ＩＩＩ]：
【化５】 (ただし、式中、Ｒ7は水酸基の保護基、Ｙは水素原子ま
たはＲ7Ｏを表し、Ｐｈはフェニルを意味する)で表され
るホスフィンオキシドから誘導されるアニオンとをカッ
プリング反応に供し、必要に応じて脱保護することによ
って得られる。ホスフィンオキシドのアニオンへの誘導
は塩基の存在で達せられ、用いられる塩基としてはn−
ブチルリチウム等のアルキルリチウムが好ましい。
たはＲ7Ｏを表し、Ｐｈはフェニルを意味する)で表され
るホスフィンオキシドから誘導されるアニオンとをカッ
プリング反応に供し、必要に応じて脱保護することによ
って得られる。ホスフィンオキシドのアニオンへの誘導
は塩基の存在で達せられ、用いられる塩基としてはn−
ブチルリチウム等のアルキルリチウムが好ましい。
【０００７】化合物[ＩＩ]と化合物[ＩＩＩ]の上記カッ
プリング反応は、低温、例えば−１００℃〜−５０℃、
好ましくは−８０℃〜−２０℃で、不活性雰囲気下(例
えばアルゴン雰囲気下)にて、エーテル系溶媒(例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)など)中
で１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜２時間行う。
得られる生成物[Ｉ]をシリカゲルクロマトグラフィーな
どの公知の方法によって精製することができる。化合物
[Ｉ]からの水酸基の脱保護は公知の方法で行うことがで
きる。
プリング反応は、低温、例えば−１００℃〜−５０℃、
好ましくは−８０℃〜−２０℃で、不活性雰囲気下(例
えばアルゴン雰囲気下)にて、エーテル系溶媒(例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)など)中
で１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜２時間行う。
得られる生成物[Ｉ]をシリカゲルクロマトグラフィーな
どの公知の方法によって精製することができる。化合物
[Ｉ]からの水酸基の脱保護は公知の方法で行うことがで
きる。
【０００８】一般式[ＩＩ]における水酸基の保護基Ｒ6
はt−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基やア
セチル基等のアシル系保護基が好ましい。一般式[ＩＩ
Ｉ]における水酸基の保護基Ｒ7はt−ブチルジメチルシ
リル基等のシリル系保護基が好ましい。上記カップリン
グ反応に使用される出発化合物[ＩＩＩ]の製造法は、バ
ギオリニら（Ｅ.Ｇ.Ｂaggiolini et al.), Ｊ.Ａm.Ｃhe
m.Ｓoc., １０４巻、２９４５頁、１９８２年および特
開平２−２５０８４４号等に開示されている。一方、も
う一つの出発物質[ＩＩＩ]は下記の反応工程で製造する
ことができる。
はt−ブチルジメチルシリル基等のシリル系保護基やア
セチル基等のアシル系保護基が好ましい。一般式[ＩＩ
Ｉ]における水酸基の保護基Ｒ7はt−ブチルジメチルシ
リル基等のシリル系保護基が好ましい。上記カップリン
グ反応に使用される出発化合物[ＩＩＩ]の製造法は、バ
ギオリニら（Ｅ.Ｇ.Ｂaggiolini et al.), Ｊ.Ａm.Ｃhe
m.Ｓoc., １０４巻、２９４５頁、１９８２年および特
開平２−２５０８４４号等に開示されている。一方、も
う一つの出発物質[ＩＩＩ]は下記の反応工程で製造する
ことができる。
【化６】
【化７】 (ただし、式中Ｒ4およびＲ5は前記と同意義、Ｒ8および
Ｒ9はそれぞれ水酸基の保護基である)
Ｒ9はそれぞれ水酸基の保護基である)
【０００９】上記反応工程に従って、出発物質[ＩＩ]を
製造することができる。まず、化合物(１)をグリニャー
ル試薬と反応させて化合物(２)を得、該化合物(２)の水
酸基を通常の方法を用いて水酸基の保護基で保護する。
得られる化合物(３)をヘキサフルオロアセトンと反応さ
せて化合物(４)を得、該化合物(４)から水酸基の保護基
Ｒ9を除去し、得られる化合物(５)を酸化する。得られ
る化合物(６)をパラジウム／炭素の存在下に水素添加
し、次いで得られる化合物(７)を還元して化合物(８)を
得る。化合物(８)は２種の異性体(２２Ｓ−異性体およ
び２２Ｒ−異性体)の混合物である。各異性体を単離し
た後、それらの水酸基を保護して化合物(９)を得る。化
合物(９)から水酸基の保護基Ｒ8を除去して化合物(１
０)を得、最後に化合物(１０)を酸化する。上記反応工
程の詳細な反応条件は後記参考例１〜１３に記載する。
以下、実施例、試験例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はそれらに限定されるものではない。また、
実施例、試験例に挙げる各化合物には番号が付けられる
が、この番号は前記反応工程において各化合物に付した
化合物番号がそのまま対応している。
製造することができる。まず、化合物(１)をグリニャー
ル試薬と反応させて化合物(２)を得、該化合物(２)の水
酸基を通常の方法を用いて水酸基の保護基で保護する。
得られる化合物(３)をヘキサフルオロアセトンと反応さ
せて化合物(４)を得、該化合物(４)から水酸基の保護基
Ｒ9を除去し、得られる化合物(５)を酸化する。得られ
る化合物(６)をパラジウム／炭素の存在下に水素添加
し、次いで得られる化合物(７)を還元して化合物(８)を
得る。化合物(８)は２種の異性体(２２Ｓ−異性体およ
び２２Ｒ−異性体)の混合物である。各異性体を単離し
た後、それらの水酸基を保護して化合物(９)を得る。化
合物(９)から水酸基の保護基Ｒ8を除去して化合物(１
０)を得、最後に化合物(１０)を酸化する。上記反応工
程の詳細な反応条件は後記参考例１〜１３に記載する。
以下、実施例、試験例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はそれらに限定されるものではない。また、
実施例、試験例に挙げる各化合物には番号が付けられる
が、この番号は前記反応工程において各化合物に付した
化合物番号がそのまま対応している。
【００１０】
【実施例】実施例１ １−１ .化合物[ＩＩ]と化合物[ＩＩＩ]のヴィティッヒ
反応による２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフ
ルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキ
シビタミンＤ3(化合物Ｂ1)の１α,３,２２Ｓ−トリス(t
−ブチルジメチルシリル)エーテルの合成 Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｙがｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシである化合物[ＩＩＩ](３２０m
g)の無水テトラヒドロフラン(８ml)溶液にn−ブチルリ
チウム(２.５Ｍ,ヘキサン溶液)を−７８℃で滴下し、反
応混合液を同温度で５分間撹拌する。反応混合物に無水
テトラヒドロフラン(１ml)中の参考例１０で得られるＲ
4がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、Ｒ5が水素原子で
ある化合物[ＩＩ](２７mg)の溶液を一度に加える。混合
物を室温まで暖め、次いで１０分間撹拌する。反応混合
物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝２
０:１)で精製し、標記化合物(２８.３mg、収率６３.２
％)を無色粘稠性物質で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０３(３Ｈ,s),０.０６(６
Ｈ,s),０.５４(３Ｈ,s),０.８３〜０.９３(３Ｈ,m),０.
８８(９Ｈ,s),０.８８(９Ｈ,s),０.８９(９Ｈ,s),１.１
２〜２.０８(１９Ｈ,m),２.２１(１Ｈ,d−d,Ｊ＝１３.
８,７.４Ｈz),２.４５(１Ｈ,d−d,Ｊ＝１３.８,４.７Ｈ
z),２.７５〜２.９０(１Ｈ,m),３.０２(１Ｈ,bs),３.５
５〜３.７７(１Ｈ,m),４.１０〜４.２７(１Ｈ,m),４.３
３〜４.４５(１Ｈ,m),４.８５〜４.９０(１Ｈ,m),５.１
７〜５.２３(１Ｈ,m),６.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈ
z),６.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈz)。 ＩＲ(ニート)：３４１６,２９３０cm-1。
反応による２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフ
ルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキ
シビタミンＤ3(化合物Ｂ1)の１α,３,２２Ｓ−トリス(t
−ブチルジメチルシリル)エーテルの合成 Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｙがｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシである化合物[ＩＩＩ](３２０m
g)の無水テトラヒドロフラン(８ml)溶液にn−ブチルリ
チウム(２.５Ｍ,ヘキサン溶液)を−７８℃で滴下し、反
応混合液を同温度で５分間撹拌する。反応混合物に無水
テトラヒドロフラン(１ml)中の参考例１０で得られるＲ
4がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、Ｒ5が水素原子で
ある化合物[ＩＩ](２７mg)の溶液を一度に加える。混合
物を室温まで暖め、次いで１０分間撹拌する。反応混合
物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝２
０:１)で精製し、標記化合物(２８.３mg、収率６３.２
％)を無色粘稠性物質で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０３(３Ｈ,s),０.０６(６
Ｈ,s),０.５４(３Ｈ,s),０.８３〜０.９３(３Ｈ,m),０.
８８(９Ｈ,s),０.８８(９Ｈ,s),０.８９(９Ｈ,s),１.１
２〜２.０８(１９Ｈ,m),２.２１(１Ｈ,d−d,Ｊ＝１３.
８,７.４Ｈz),２.４５(１Ｈ,d−d,Ｊ＝１３.８,４.７Ｈ
z),２.７５〜２.９０(１Ｈ,m),３.０２(１Ｈ,bs),３.５
５〜３.７７(１Ｈ,m),４.１０〜４.２７(１Ｈ,m),４.３
３〜４.４５(１Ｈ,m),４.８５〜４.９０(１Ｈ,m),５.１
７〜５.２３(１Ｈ,m),６.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈ
z),６.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈz)。 ＩＲ(ニート)：３４１６,２９３０cm-1。
【００１１】１−２.脱シリル化による２６,２６,２６,
２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,
２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3(化合物Ｂ1)
の合成 実施例１−１で得た化合物Ｂ1のトリス(t−ブチルジメ
チルシリル)エーテル(２６.３mg)の無水テトラヒドロフ
ラン溶液(１ml)に、テトラ(n−ブチル)アンモニウムフ
ルオリドのテトラヒドロフラン溶液(１Ｍ、０.３ml)を
室温で滴下し、混合物を室温で１２.５時間撹拌する。
反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝
１:１)で分離し、標記化合物Ｂ1(１５.５８mg、収率９
５.８％)を無色針状結晶で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：０.５８(３Ｈ,s),０.９２
(３Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz),１.２０〜２.３５(２０Ｈ,m),
２.４０〜２.６２(１Ｈ,m),２.７５〜２.９５(１Ｈ,m),
３.６０〜３.７８(１Ｈ,m),４.００〜４.２５(１Ｈ,m),
４.２５〜４.４５(１Ｈ,m),４.５７(１Ｈ,bs),４.９０
〜５.００(１Ｈ,m),５.２７〜５.３４(１Ｈ,m),６.０９
(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.２Ｈz),６.３３(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.２
Ｈz)。 ＩＲ(ＫＢr)：３４２０,２９４０cm-1。
２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,
２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3(化合物Ｂ1)
の合成 実施例１−１で得た化合物Ｂ1のトリス(t−ブチルジメ
チルシリル)エーテル(２６.３mg)の無水テトラヒドロフ
ラン溶液(１ml)に、テトラ(n−ブチル)アンモニウムフ
ルオリドのテトラヒドロフラン溶液(１Ｍ、０.３ml)を
室温で滴下し、混合物を室温で１２.５時間撹拌する。
反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝
１:１)で分離し、標記化合物Ｂ1(１５.５８mg、収率９
５.８％)を無色針状結晶で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：０.５８(３Ｈ,s),０.９２
(３Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz),１.２０〜２.３５(２０Ｈ,m),
２.４０〜２.６２(１Ｈ,m),２.７５〜２.９５(１Ｈ,m),
３.６０〜３.７８(１Ｈ,m),４.００〜４.２５(１Ｈ,m),
４.２５〜４.４５(１Ｈ,m),４.５７(１Ｈ,bs),４.９０
〜５.００(１Ｈ,m),５.２７〜５.３４(１Ｈ,m),６.０９
(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.２Ｈz),６.３３(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.２
Ｈz)。 ＩＲ(ＫＢr)：３４２０,２９４０cm-1。
【００１２】実施例２ ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−２２Ｓ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3(化
合物Ａ1)の合成 Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｙが水素原子
である化合物[ＩＩＩ]を用いる以外は実施例１と同様の
方法により、化合物Ａ1を無色粉末固体で得る(収率６
２.０％)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：０.５６(３Ｈ,s),０.９１
(３Ｈ,d,６.７Ｈz),１.２０〜２.６０(２４Ｈ,m),２.８
５(１Ｈ,m),３.６５(１Ｈ,m),３.７６(１Ｈ,m),４.７４
(１Ｈ,bs),５.０３(１Ｈ,bs),６.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝１
１.０Ｈz),６.２２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz)。 ＩＲ(ＫＢr)：３３７４,２９４７,１２１１,１０４７cm
-1。
４−ホモ−２２Ｓ,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3(化
合物Ａ1)の合成 Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｙが水素原子
である化合物[ＩＩＩ]を用いる以外は実施例１と同様の
方法により、化合物Ａ1を無色粉末固体で得る(収率６
２.０％)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：０.５６(３Ｈ,s),０.９１
(３Ｈ,d,６.７Ｈz),１.２０〜２.６０(２４Ｈ,m),２.８
５(１Ｈ,m),３.６５(１Ｈ,m),３.７６(１Ｈ,m),４.７４
(１Ｈ,bs),５.０３(１Ｈ,bs),６.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝１
１.０Ｈz),６.２２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０Ｈz)。 ＩＲ(ＫＢr)：３３７４,２９４７,１２１１,１０４７cm
-1。
【００１３】実施例３ ３−１ .化合物[ＩＩ]と化合物[ＩＩＩ]のヴィティッヒ
反応による２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフ
ルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキ
シビタミンＤ3(化合物Ｂ2)の１α,３,２２Ｒ−トリス(t
−ブチルジメチルシリル)エーテルの合成 Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｙがｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシである化合物[ＩＩＩ](４５２m
g)の無水テトラヒドロフラン(１１ml)溶液にn−ブチル
リチウム(２.５Ｍ,ヘキサン溶液)を−７８℃で滴下し、
反応混合液を同温度で５分間撹拌する。反応混合物に無
水テトラヒドロフラン(１.５ml)中の参考例１３で得ら
れるＲ4が水素原子、Ｒ5がｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシである化合物[ＩＩ](４３.８５mg)の溶液を一度に
加える。混合物を室温まで暖め、次いで１０分間撹拌す
る。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラム
クロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢
酸エチル＝２０:１)で精製し、標記化合物(４３.３mg、
収率５８.９％)を無色粘稠性物質で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ: ０.０６(３Ｈ,s)、０.０９
(１５Ｈ,s)、０.５６(３Ｈ,s)、０.８６〜１.０５(３
Ｈ,m)、０.８９(９Ｈ,s)、０.９０(１８Ｈ,s)、１.１０
〜２.０８(２０Ｈ,m)、２.１５〜２.２９(１Ｈ,m)、２.
４０〜２.５３(１Ｈ,m)、２.７７〜２.９２(１Ｈ,m)、
３.６４〜３.７６(１Ｈ,m)、４.１８〜４.３０(１Ｈ,
m)、４.３８〜４.４７(１Ｈ,m)、４.８２〜４.９０(１
Ｈ,m)、５.１８〜５.２４(１Ｈ,m)、６.０７(１Ｈ,d,Ｊ
＝１１.４Ｈz)、６.２５(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈz)。 ＩＲ(ニート): ３４２１、２９２９、２８５７cm-1。
反応による２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフ
ルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキ
シビタミンＤ3(化合物Ｂ2)の１α,３,２２Ｒ−トリス(t
−ブチルジメチルシリル)エーテルの合成 Ｒ7がｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｙがｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシである化合物[ＩＩＩ](４５２m
g)の無水テトラヒドロフラン(１１ml)溶液にn−ブチル
リチウム(２.５Ｍ,ヘキサン溶液)を−７８℃で滴下し、
反応混合液を同温度で５分間撹拌する。反応混合物に無
水テトラヒドロフラン(１.５ml)中の参考例１３で得ら
れるＲ4が水素原子、Ｒ5がｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシである化合物[ＩＩ](４３.８５mg)の溶液を一度に
加える。混合物を室温まで暖め、次いで１０分間撹拌す
る。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラム
クロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢
酸エチル＝２０:１)で精製し、標記化合物(４３.３mg、
収率５８.９％)を無色粘稠性物質で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ: ０.０６(３Ｈ,s)、０.０９
(１５Ｈ,s)、０.５６(３Ｈ,s)、０.８６〜１.０５(３
Ｈ,m)、０.８９(９Ｈ,s)、０.９０(１８Ｈ,s)、１.１０
〜２.０８(２０Ｈ,m)、２.１５〜２.２９(１Ｈ,m)、２.
４０〜２.５３(１Ｈ,m)、２.７７〜２.９２(１Ｈ,m)、
３.６４〜３.７６(１Ｈ,m)、４.１８〜４.３０(１Ｈ,
m)、４.３８〜４.４７(１Ｈ,m)、４.８２〜４.９０(１
Ｈ,m)、５.１８〜５.２４(１Ｈ,m)、６.０７(１Ｈ,d,Ｊ
＝１１.４Ｈz)、６.２５(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈz)。 ＩＲ(ニート): ３４２１、２９２９、２８５７cm-1。
【００１４】３−２.脱シリル化による２６,２６,２６,
２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,
２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3(化合物Ｂ2)
の合成 実施例３−１で得た化合物Ｂ2のトリス(t−ブチルジメ
チルシリル)エーテル(４３.３mg)と酸性イオン交換樹脂
(５０Ｗ−４Ｘ)(１.５g)のメタノール溶液(１５ml)を室
温で２４時間撹拌する。イオン交換樹脂を濾別し、酢酸
エチルで洗う。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１:
１)で精製し、標記化合物Ｂ2(２５.３６mg、収率９５
％)を無色針状結晶で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ: ０.５９(３Ｈ,s)、０.９３
(３Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈz)、１.１５〜２.１０(２０Ｈ,
m)、２.２０〜２.３３(１Ｈ,m)、２.４５〜２.６０(１
Ｈ,m)、２.８０〜２.９３(１Ｈ,m)、３.５７〜３.７０
(１Ｈ,m)、４.０７〜４.２２(１Ｈ,m)、４.３２〜４.４
１(１Ｈ,m)、４.８５〜５.００(１Ｈ,m)、５.２７〜５.
３５(１Ｈ,m)、６.１０(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈz)、６.
３２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈz)。 ＩＲ(ＫＢr): ３４３８、２９４７、１２１４cm-1。
２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,
２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3(化合物Ｂ2)
の合成 実施例３−１で得た化合物Ｂ2のトリス(t−ブチルジメ
チルシリル)エーテル(４３.３mg)と酸性イオン交換樹脂
(５０Ｗ−４Ｘ)(１.５g)のメタノール溶液(１５ml)を室
温で２４時間撹拌する。イオン交換樹脂を濾別し、酢酸
エチルで洗う。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１:
１)で精製し、標記化合物Ｂ2(２５.３６mg、収率９５
％)を無色針状結晶で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ: ０.５９(３Ｈ,s)、０.９３
(３Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈz)、１.１５〜２.１０(２０Ｈ,
m)、２.２０〜２.３３(１Ｈ,m)、２.４５〜２.６０(１
Ｈ,m)、２.８０〜２.９３(１Ｈ,m)、３.５７〜３.７０
(１Ｈ,m)、４.０７〜４.２２(１Ｈ,m)、４.３２〜４.４
１(１Ｈ,m)、４.８５〜５.００(１Ｈ,m)、５.２７〜５.
３５(１Ｈ,m)、６.１０(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈz)、６.
３２(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.４Ｈz)。 ＩＲ(ＫＢr): ３４３８、２９４７、１２１４cm-1。
【００１５】参考例１ 化合物(１)のグリニャール反応によるＲ8がベンジルで
ある化合物(２)の合成 Ｒ8がベンジルである化合物(１)(３２７mg)の無水ジエ
チルエーテル(３ml)溶液に、アリルマグネシウムブロミ
ド−テトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、２ml)を０℃で滴下
し、混合物を１時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液中に加え、ジエチルエーテルで抽出す
る。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー
(ＳiＯ2、n−ヘキサン:塩化メチレン＝１:１)で精製
し、２種類のジアステレオマー、化合物(２−１)(１７
６mg、収率４７.２％)と化合物(２−２)(１４７mg、収
率３９.４％)をそれぞれ無色油状物で得る。２−１の物
性値は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９２(３Ｈ,d,Ｊ＝５.９Ｈ
z),０.９７(３Ｈ,s),１.１０〜２.４０(１６Ｈ,m),３.
６４〜３.８０(２Ｈ,m),４.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈ
z),５.０２〜５.２１(２Ｈ,m),５.６４〜５.８７(１Ｈ,
m),７.１７〜７.５０(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３４２１,２９３８,２８６５cm-1。 ２−２の物性値は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９３(３Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈ
z),０.９９(３Ｈ,s),１.００〜２.２９(１６Ｈ,m),３.
６４〜３.７８(２Ｈ,m),４.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.４Ｈ
z),４.６３(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.４Ｈz),５.０３〜５.２１
(２Ｈ,m),５.６６〜６.００(１Ｈ,m),７.１８〜７.４２
(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３４０６,２９３７,２８６４cm-1。
ある化合物(２)の合成 Ｒ8がベンジルである化合物(１)(３２７mg)の無水ジエ
チルエーテル(３ml)溶液に、アリルマグネシウムブロミ
ド−テトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、２ml)を０℃で滴下
し、混合物を１時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液中に加え、ジエチルエーテルで抽出す
る。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー
(ＳiＯ2、n−ヘキサン:塩化メチレン＝１:１)で精製
し、２種類のジアステレオマー、化合物(２−１)(１７
６mg、収率４７.２％)と化合物(２−２)(１４７mg、収
率３９.４％)をそれぞれ無色油状物で得る。２−１の物
性値は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９２(３Ｈ,d,Ｊ＝５.９Ｈ
z),０.９７(３Ｈ,s),１.１０〜２.４０(１６Ｈ,m),３.
６４〜３.８０(２Ｈ,m),４.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈ
z),５.０２〜５.２１(２Ｈ,m),５.６４〜５.８７(１Ｈ,
m),７.１７〜７.５０(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３４２１,２９３８,２８６５cm-1。 ２−２の物性値は次の通りである。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９３(３Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈ
z),０.９９(３Ｈ,s),１.００〜２.２９(１６Ｈ,m),３.
６４〜３.７８(２Ｈ,m),４.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.４Ｈ
z),４.６３(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.４Ｈz),５.０３〜５.２１
(２Ｈ,m),５.６６〜６.００(１Ｈ,m),７.１８〜７.４２
(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３４０６,２９３７,２８６４cm-1。
【００１６】参考例２ 化合物(２)のアセチル化によるＲ8がベンジルであり、
Ｒ9がアセチルである化合物(３)の合成 参考例(１)で得た化合物(２−１)(１７６mg)、無水酢酸
(２０４mg)およびピリジン(１ml)の混合物を室温で１３
時間撹拌する。反応混合液をジエチルエーテルで抽出
し、エーテル層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、および飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:塩化メチレン＝２:
１)で精製し、化合物(３)(１８５mg、収率９４.５％)を
無色油状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,s),０.９７(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz),1.０５〜２.０９(１４Ｈ,m),２.０
３(３Ｈ,s),２.２０(１Ｈ,d−d−d,Ｊ＝７.０,７.０,１
３.０Ｈz),２.３９(１Ｈ,d−d−d,Ｊ＝７.０,７.０,１
３.０Ｈz),３.６６〜３.７３(１Ｈ,m),４.３５(１Ｈ,d,
Ｊ＝１２.３Ｈz),４.６１(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),４.
９７〜５.１４(２Ｈ,m),５.５９〜５.８３(１Ｈ,m),７.
１７〜７.３８(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：２９４０,２８６７,１７３５cm-1。
Ｒ9がアセチルである化合物(３)の合成 参考例(１)で得た化合物(２−１)(１７６mg)、無水酢酸
(２０４mg)およびピリジン(１ml)の混合物を室温で１３
時間撹拌する。反応混合液をジエチルエーテルで抽出
し、エーテル層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、および飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:塩化メチレン＝２:
１)で精製し、化合物(３)(１８５mg、収率９４.５％)を
無色油状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,s),０.９７(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz),1.０５〜２.０９(１４Ｈ,m),２.０
３(３Ｈ,s),２.２０(１Ｈ,d−d−d,Ｊ＝７.０,７.０,１
３.０Ｈz),２.３９(１Ｈ,d−d−d,Ｊ＝７.０,７.０,１
３.０Ｈz),３.６６〜３.７３(１Ｈ,m),４.３５(１Ｈ,d,
Ｊ＝１２.３Ｈz),４.６１(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),４.
９７〜５.１４(２Ｈ,m),５.５９〜５.８３(１Ｈ,m),７.
１７〜７.３８(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：２９４０,２８６７,１７３５cm-1。
【００１７】参考例３ 化合物(３)とヘキサフルオロアセトンのエン反応による
Ｒ8がベンジルであり、Ｒ9がアセチルである化合物(４)
の合成 参考例２で得た化合物(３)(１.２０g)のベンゼン溶液
(１０mg)にステンレスオートクレーブ中、ヘキサフルオ
ロアセトン(１ml)を封じ、１５０℃で３９時間加熱す
る。放冷後、パージし、反応混合液をジエチルエーテル
で抽出する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１０:
１)で精製し、化合物(４)(１.２６７g、収率７３.７％)
を無色針状結晶で得る。 mp１３４.８°〜１３５.９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,d,Ｊ＝６.７Ｈ
z),０.９６(３Ｈ,s),１.０８〜２.１１(１４Ｈ,m),２.
０８(３Ｈ,s),２.７１(２Ｈ,d,Ｊ＝７.２Ｈz),３.４１
(１Ｈ,s),３.６５〜３.８０(１Ｈ,m),４.３５(１Ｈ,d,
Ｊ＝１２.３Ｈz),４.６１(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),５.
５０(１Ｈ,d−t,Ｊ＝１５.６,５.１Ｈz),５.７１(１Ｈ,
d−d,Ｊ＝１５.６,５.２Ｈz),７.１９〜７.４０(５Ｈ,
m)。 ＩＲ(ＫＢr)：３３６４,２９３２,１７２０cm-1。
Ｒ8がベンジルであり、Ｒ9がアセチルである化合物(４)
の合成 参考例２で得た化合物(３)(１.２０g)のベンゼン溶液
(１０mg)にステンレスオートクレーブ中、ヘキサフルオ
ロアセトン(１ml)を封じ、１５０℃で３９時間加熱す
る。放冷後、パージし、反応混合液をジエチルエーテル
で抽出する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１０:
１)で精製し、化合物(４)(１.２６７g、収率７３.７％)
を無色針状結晶で得る。 mp１３４.８°〜１３５.９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,d,Ｊ＝６.７Ｈ
z),０.９６(３Ｈ,s),１.０８〜２.１１(１４Ｈ,m),２.
０８(３Ｈ,s),２.７１(２Ｈ,d,Ｊ＝７.２Ｈz),３.４１
(１Ｈ,s),３.６５〜３.８０(１Ｈ,m),４.３５(１Ｈ,d,
Ｊ＝１２.３Ｈz),４.６１(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),５.
５０(１Ｈ,d−t,Ｊ＝１５.６,５.１Ｈz),５.７１(１Ｈ,
d−d,Ｊ＝１５.６,５.２Ｈz),７.１９〜７.４０(５Ｈ,
m)。 ＩＲ(ＫＢr)：３３６４,２９３２,１７２０cm-1。
【００１８】参考例４ 化合物(４)の加水分解によるＲ8がベンジルである化合
物(５)の合成 参考例３で得た化合物(４)(１.１９５g)とＫ2ＣＯ3(１.
３８g)のメタノール溶液(１５ml)を室温で４８時間撹拌
する。反応混合液を水中に加え、ジエチルエーテルで抽
出する。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝２:１)
で精製し、化合物(５)(１.０１８６g、収率９２.４％)
を無色針状結晶で得る。 mp１３０.０〜１３０.５℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８７(３Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈ
z),０.９７(３Ｈ,s),１.０６〜２.１０(１４Ｈ,m),２.
７３(２Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz),３.２６(１Ｈ,bs),３.６９
〜３.７８(１Ｈ,m),４.３３(１Ｈ,bs),４.３６(１Ｈ,d,
Ｊ＝１２.３Ｈz),４.６３(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),５.
６６(１Ｈ,d−t,Ｊ＝１５.５,７.５Ｈz),５.７９(１Ｈ,
d−d,Ｊ＝１５.５,３.７Ｈz),７.１８〜７.４４(５Ｈ,
m)。 ＩＲ(ＫＢr)：３５３５,３１１４,２９４５cm-1。
物(５)の合成 参考例３で得た化合物(４)(１.１９５g)とＫ2ＣＯ3(１.
３８g)のメタノール溶液(１５ml)を室温で４８時間撹拌
する。反応混合液を水中に加え、ジエチルエーテルで抽
出する。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝２:１)
で精製し、化合物(５)(１.０１８６g、収率９２.４％)
を無色針状結晶で得る。 mp１３０.０〜１３０.５℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.８７(３Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈ
z),０.９７(３Ｈ,s),１.０６〜２.１０(１４Ｈ,m),２.
７３(２Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz),３.２６(１Ｈ,bs),３.６９
〜３.７８(１Ｈ,m),４.３３(１Ｈ,bs),４.３６(１Ｈ,d,
Ｊ＝１２.３Ｈz),４.６３(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),５.
６６(１Ｈ,d−t,Ｊ＝１５.５,７.５Ｈz),５.７９(１Ｈ,
d−d,Ｊ＝１５.５,３.７Ｈz),７.１８〜７.４４(５Ｈ,
m)。 ＩＲ(ＫＢr)：３５３５,３１１４,２９４５cm-1。
【００１９】参考例５ 化合物(５)の酸化によるＲ8がベンジルである化合物
(６)の合成 ピリジン(２.４g)の無水塩化メチレン溶液(１５ml)にア
ルゴン気流下、三酸化クロム(１.２g)を室温で加え、混
合物を１５分間撹拌する。この混合物に参考例４で得た
化合物(５)をアルゴン気流下で加え、混合物を室温で１
０分間撹拌する。反応混合液の上澄をデカンテーション
により取り、さらに残渣をジエチルエーテルで洗う。有
機層を合わせ、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１０:１)で精
製し、化合物(６)(９６３mg、収率９６％)を無色油状物
で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.００(３Ｈ,s),１.１１(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.９Ｈz),１.００〜２.１０(１２Ｈ,m),２.
７３(１Ｈ,q−d,Ｊ＝６.９,９.９Ｈz),２.８６(２Ｈ,d,
Ｊ＝７.６Ｈz),３.６８〜３.７８(１Ｈ,m),４.３５(１
Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),４.４８(１Ｈ,bs),４.６１(１
Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),６.３１(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.６Ｈ
z),６.８９(１Ｈ,d−t,Ｊ＝１５.６,７.６Ｈz),７.２０
−７.４３(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３２９９,２９３６,１６８６,１６６０c
m-1。
(６)の合成 ピリジン(２.４g)の無水塩化メチレン溶液(１５ml)にア
ルゴン気流下、三酸化クロム(１.２g)を室温で加え、混
合物を１５分間撹拌する。この混合物に参考例４で得た
化合物(５)をアルゴン気流下で加え、混合物を室温で１
０分間撹拌する。反応混合液の上澄をデカンテーション
により取り、さらに残渣をジエチルエーテルで洗う。有
機層を合わせ、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝１０:１)で精
製し、化合物(６)(９６３mg、収率９６％)を無色油状物
で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.００(３Ｈ,s),１.１１(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.９Ｈz),１.００〜２.１０(１２Ｈ,m),２.
７３(１Ｈ,q−d,Ｊ＝６.９,９.９Ｈz),２.８６(２Ｈ,d,
Ｊ＝７.６Ｈz),３.６８〜３.７８(１Ｈ,m),４.３５(１
Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),４.４８(１Ｈ,bs),４.６１(１
Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),６.３１(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.６Ｈ
z),６.８９(１Ｈ,d−t,Ｊ＝１５.６,７.６Ｈz),７.２０
−７.４３(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３２９９,２９３６,１６８６,１６６０c
m-1。
【００２０】参考例６ 化合物(６)の還元によるＲ8がベンジルである化合物
(７)の合成 参考例５で得た化合物(６)(４６４mg)を５％Ｐd−Ｃ(２
０mg)を触媒としてメタノール(２０ml)中、水素雰囲気
下で１時間撹拌する。触媒を濾過して除去し、溶媒留去
後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離
液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝５:１)で精製し、化合物
(７)(４４６.７mg、収率９６％)を無色油状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９８(３Ｈ,s),１.０９(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈz),１.０５〜２.１２(１６Ｈ,m),２.
４０〜２.７８(４Ｈ,m),３.６８−３.７７(１Ｈ,m),４.
３５(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),４.６２(１Ｈ,d,Ｊ＝１
２.３Ｈz),７.２０〜７.４５(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３２８３,２９３６,１６９４cm-1。
(７)の合成 参考例５で得た化合物(６)(４６４mg)を５％Ｐd−Ｃ(２
０mg)を触媒としてメタノール(２０ml)中、水素雰囲気
下で１時間撹拌する。触媒を濾過して除去し、溶媒留去
後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離
液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝５:１)で精製し、化合物
(７)(４４６.７mg、収率９６％)を無色油状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９８(３Ｈ,s),１.０９(３
Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈz),１.０５〜２.１２(１６Ｈ,m),２.
４０〜２.７８(４Ｈ,m),３.６８−３.７７(１Ｈ,m),４.
３５(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz),４.６２(１Ｈ,d,Ｊ＝１
２.３Ｈz),７.２０〜７.４５(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３２８３,２９３６,１６９４cm-1。
【００２１】参考例７ 化合物(７)の還元によるＲ8がベンジルである化合物
(８)の合成 参考例６で得た化合物(７)(４４６.７mg)のエタノール
溶液(１ml)に水素化ホウ素ナトリウム(３３.４mg)を加
え、混合物を室温で２.５時間撹拌する。反応混合液を
氷水中に加え、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留
去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離
液；塩化メチレン:アセトニトリル＝５０:１)で精製
し、化合物(８)の２種類のジアステレオマー(２２Ｓ−
化合物および２２Ｒ−化合物)をそれぞれ３０３mg(収率
６７％)および１０４mg(収率２３％)得る。それぞれの
物性値は次の通り。 主生成物(２２Ｓ−化合物):無色針状結晶、 mp１５６.９〜１５７.６℃、1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＯＣ
Ｄ3)δ:０.９１(３Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz),０.９７(３Ｈ,
s),１.１０〜２.１３(１９Ｈ,m),３.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝
５.６Ｈz),３.６０〜３.８０(２Ｈ,m),４.３５(１Ｈ,d,
Ｊ＝１２.３Ｈz),６.５４(１Ｈ,s),７.１４〜７.４５
(５Ｈ,m)、 ＩＲ(ＫＢr)：３５３６,２９４２cm-1。 他方の異性体(２２Ｒ−化合物):無色針状結晶、 mp１４２.３〜１４４.０℃、1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＮ)δ:０.８７(３Ｈ,d,Ｊ＝６.７
Ｈz),０.９４(３Ｈ,s),１.００〜２.１０(１９Ｈ,m),
２.８７(１Ｈ,d,Ｊ＝４.４Ｈz),３.５０〜３.６８(１
Ｈ,m),３.６８〜３.８０(１Ｈ,m),４.３２(１Ｈ,d,Ｊ＝
１２.１Ｈz),４.５９(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.１Ｈz),５.９５
(１Ｈ,bs),７.１０〜７.４４(５Ｈ,m)、 ＩＲ(ＫＢr)：３５１２,３１５６,２９３２cm-1。
(８)の合成 参考例６で得た化合物(７)(４４６.７mg)のエタノール
溶液(１ml)に水素化ホウ素ナトリウム(３３.４mg)を加
え、混合物を室温で２.５時間撹拌する。反応混合液を
氷水中に加え、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留
去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離
液；塩化メチレン:アセトニトリル＝５０:１)で精製
し、化合物(８)の２種類のジアステレオマー(２２Ｓ−
化合物および２２Ｒ−化合物)をそれぞれ３０３mg(収率
６７％)および１０４mg(収率２３％)得る。それぞれの
物性値は次の通り。 主生成物(２２Ｓ−化合物):無色針状結晶、 mp１５６.９〜１５７.６℃、1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＯＣ
Ｄ3)δ:０.９１(３Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz),０.９７(３Ｈ,
s),１.１０〜２.１３(１９Ｈ,m),３.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝
５.６Ｈz),３.６０〜３.８０(２Ｈ,m),４.３５(１Ｈ,d,
Ｊ＝１２.３Ｈz),６.５４(１Ｈ,s),７.１４〜７.４５
(５Ｈ,m)、 ＩＲ(ＫＢr)：３５３６,２９４２cm-1。 他方の異性体(２２Ｒ−化合物):無色針状結晶、 mp１４２.３〜１４４.０℃、1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＮ)δ:０.８７(３Ｈ,d,Ｊ＝６.７
Ｈz),０.９４(３Ｈ,s),１.００〜２.１０(１９Ｈ,m),
２.８７(１Ｈ,d,Ｊ＝４.４Ｈz),３.５０〜３.６８(１
Ｈ,m),３.６８〜３.８０(１Ｈ,m),４.３２(１Ｈ,d,Ｊ＝
１２.１Ｈz),４.５９(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.１Ｈz),５.９５
(１Ｈ,bs),７.１０〜７.４４(５Ｈ,m)、 ＩＲ(ＫＢr)：３５１２,３１５６,２９３２cm-1。
【００２２】参考例８ ２２Ｓ−化合物(８)のt−ブチルジメチルシリル化によ
る、Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ5が水素原子、
およびＲ8がベンジルである２２Ｓ−化合物(９)の合成 参考例７で得た２２Ｓ−化合物(８)(１６４mg)の無水塩
化メチレン溶液に２,６−ルチジン(２８４μl)およびt
−ブチルジメチルシリルトリフレート(２６７μl)を０
℃で加え、混合物を室温で１３時間撹拌する。反応混合
液を氷水中に加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチ
レン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、
溶離液；n−ヘキサン:塩化メチレン＝１:１)で精製し、
２２Ｓ−化合物(９)(２００mg、収率１００％)を無色粘
稠性物質で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０３(３Ｈ,s),０.０５(３
Ｈ,s),０.８８(９Ｈ,s),０.８８(３Ｈ,d,Ｊ＝５.７Ｈ
z),０.９６(３Ｈ,s),１.０５〜２.０７(２０Ｈ,m),３.
０５(１Ｈ,s),３.５８〜３.７５(２Ｈ,m),４.３６(１
Ｈ,d,Ｊ＝１２.４Ｈz),４.６２(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.４Ｈ
z),７.１９〜７.４３(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３３８５,２９３２,２８５９cm-1。
る、Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ5が水素原子、
およびＲ8がベンジルである２２Ｓ−化合物(９)の合成 参考例７で得た２２Ｓ−化合物(８)(１６４mg)の無水塩
化メチレン溶液に２,６−ルチジン(２８４μl)およびt
−ブチルジメチルシリルトリフレート(２６７μl)を０
℃で加え、混合物を室温で１３時間撹拌する。反応混合
液を氷水中に加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチ
レン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、
溶離液；n−ヘキサン:塩化メチレン＝１:１)で精製し、
２２Ｓ−化合物(９)(２００mg、収率１００％)を無色粘
稠性物質で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０３(３Ｈ,s),０.０５(３
Ｈ,s),０.８８(９Ｈ,s),０.８８(３Ｈ,d,Ｊ＝５.７Ｈ
z),０.９６(３Ｈ,s),１.０５〜２.０７(２０Ｈ,m),３.
０５(１Ｈ,s),３.５８〜３.７５(２Ｈ,m),４.３６(１
Ｈ,d,Ｊ＝１２.４Ｈz),４.６２(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.４Ｈ
z),７.１９〜７.４３(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート)：３３８５,２９３２,２８５９cm-1。
【００２３】参考例９ ２２Ｓ−化合物(９)の加水分解による脱ベンジル化によ
る、Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ5が水素原子で
ある２２Ｓ−化合物(１０)の合成 参考例８で得た２２Ｓ−化合物(９)(２００mg)を５％Ｐ
d−Ｃ(１０mg)を触媒として、メタノール中(１０ml)、
水素雰囲気下、室温、常圧で１３時間撹拌する。触媒を
濾過して除去し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:塩化メチレ
ン＝５:１)で精製し、２２Ｓ−化合物(１０)(１６２m
g、収率９５％)を無色針状結晶で得る。 mp１１６.１℃〜１１７.０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０３(３Ｈ,s),０.０４(３
Ｈ,s),０.８５(３Ｈ,d,Ｊ＝６.１Ｈz),０.８８(９Ｈ,
s),０.９２(３Ｈ,s),１.０４〜２.１０(２０Ｈ,m),３.
５６〜３.７１(１Ｈ,m),４.０３〜４.１５(１Ｈ,m),４.
２７(１Ｈ,bs)。 ＩＲ(ＫＢr)：３５０４,２９５６,１４６３cm-1。
る、Ｒ4がｔ−ブチルジメチルシリル、Ｒ5が水素原子で
ある２２Ｓ−化合物(１０)の合成 参考例８で得た２２Ｓ−化合物(９)(２００mg)を５％Ｐ
d−Ｃ(１０mg)を触媒として、メタノール中(１０ml)、
水素雰囲気下、室温、常圧で１３時間撹拌する。触媒を
濾過して除去し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:塩化メチレ
ン＝５:１)で精製し、２２Ｓ−化合物(１０)(１６２m
g、収率９５％)を無色針状結晶で得る。 mp１１６.１℃〜１１７.０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.０３(３Ｈ,s),０.０４(３
Ｈ,s),０.８５(３Ｈ,d,Ｊ＝６.１Ｈz),０.８８(９Ｈ,
s),０.９２(３Ｈ,s),１.０４〜２.１０(２０Ｈ,m),３.
５６〜３.７１(１Ｈ,m),４.０３〜４.１５(１Ｈ,m),４.
２７(１Ｈ,bs)。 ＩＲ(ＫＢr)：３５０４,２９５６,１４６３cm-1。
【００２４】参考例１０ ２２Ｓ−化合物(１０)の酸化によるＲ4がｔ−ブチルジ
メチルシリル、Ｒ5が水素原子である化合物２２Ｓ−[Ｉ
Ｉ]の合成 参考例９で得た２２Ｓ−化合物(１０)(１６０mg)の無水
塩化メチレン溶液をピリジニウムクロロクロメート(２
１６mg)の無水塩化メチレン懸濁液に滴下し、混合物を
室温で２時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル
で抽出し、エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝５:
１)で精製し、２２Ｓ−化合物[ＩＩ](１５２mg、収率９
５％)を無色針状結晶で得る。 mp１２８.６℃〜１３０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ:０.０８(３Ｈ,s),０.０９
(３Ｈ,s),０.６５(３Ｈ,s),０.９１(９Ｈ,s),０.９５
(３Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz),１.２０〜２.６３(２０Ｈ,m),
３.６６〜３.７８(１Ｈ,m)。 ＩＲ(ＫＢr)：３２４３,２９６１,１６９８cm-1。
メチルシリル、Ｒ5が水素原子である化合物２２Ｓ−[Ｉ
Ｉ]の合成 参考例９で得た２２Ｓ−化合物(１０)(１６０mg)の無水
塩化メチレン溶液をピリジニウムクロロクロメート(２
１６mg)の無水塩化メチレン懸濁液に滴下し、混合物を
室温で２時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル
で抽出し、エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝５:
１)で精製し、２２Ｓ−化合物[ＩＩ](１５２mg、収率９
５％)を無色針状結晶で得る。 mp１２８.６℃〜１３０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ:０.０８(３Ｈ,s),０.０９
(３Ｈ,s),０.６５(３Ｈ,s),０.９１(９Ｈ,s),０.９５
(３Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz),１.２０〜２.６３(２０Ｈ,m),
３.６６〜３.７８(１Ｈ,m)。 ＩＲ(ＫＢr)：３２４３,２９６１,１６９８cm-1。
【００２５】参考例１１ ２２Ｒ−化合物(８)のt−ブチルジメチルシリル化によ
る、Ｒ4が水素原子、Ｒ5がｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ、およびＲ8がベンジルである２２Ｒ−化合物(９)
の合成 参考例７で得た２２Ｒ−化合物(８)(３１３mg)の無水塩
化メチレン溶液に２,６−ルチジン(２８４μl)およびt
−ブチルジメチルシリルトリフレート(２６７μl)を０
℃で加え、混合物を室温で１３時間撹拌する。反応混合
液を氷水中に加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチ
レン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、
溶離液；n−ヘキサン:塩化メチレン＝１:１)で精製し、
２２Ｒ−化合物(９)(３８０mg、収率１００％)を無色粘
稠性物質で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.０３(３Ｈ,s)、０.０５
(３Ｈ,s)、０.８８(３Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈz)、０.８８(９
Ｈ,s)、０.９６(３Ｈ,s)、０.８１〜２.０９(１９Ｈ,
m)、３.０９(１Ｈ,s)、３.５８〜３.７６(２Ｈ,m)、４.
３４(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz)、４.６２(１Ｈ,d,Ｊ＝１
２.３Ｈz)、７.２８〜７.４３(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート): ３４２２、２９３２、２８６０cm-1。
る、Ｒ4が水素原子、Ｒ5がｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ、およびＲ8がベンジルである２２Ｒ−化合物(９)
の合成 参考例７で得た２２Ｒ−化合物(８)(３１３mg)の無水塩
化メチレン溶液に２,６−ルチジン(２８４μl)およびt
−ブチルジメチルシリルトリフレート(２６７μl)を０
℃で加え、混合物を室温で１３時間撹拌する。反応混合
液を氷水中に加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチ
レン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、
溶離液；n−ヘキサン:塩化メチレン＝１:１)で精製し、
２２Ｒ−化合物(９)(３８０mg、収率１００％)を無色粘
稠性物質で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.０３(３Ｈ,s)、０.０５
(３Ｈ,s)、０.８８(３Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈz)、０.８８(９
Ｈ,s)、０.９６(３Ｈ,s)、０.８１〜２.０９(１９Ｈ,
m)、３.０９(１Ｈ,s)、３.５８〜３.７６(２Ｈ,m)、４.
３４(１Ｈ,d,Ｊ＝１２.３Ｈz)、４.６２(１Ｈ,d,Ｊ＝１
２.３Ｈz)、７.２８〜７.４３(５Ｈ,m)。 ＩＲ(ニート): ３４２２、２９３２、２８６０cm-1。
【００２６】参考例１２ ２２Ｒ−化合物(９)の加水分解による脱ベンジル化によ
る、Ｒ4が水素原子、Ｒ5がｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシである２２Ｒ−化合物(１０)の合成 参考例１１で得た２２Ｒ−化合物(９)(３２６.８mg)を
５％Ｐd−Ｃ(２０mg)を触媒として、メタノール中(１５
ml)、水素雰囲気下、室温、常圧で１３時間撹拌する。
触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:塩化
メチレン＝５:１)で精製し、２２Ｒ−化合物(１０)(２
０８mg、収率７４％)を無色粘稠性物質として得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.０３(３Ｈ,s)、０.０４
(３Ｈ,s)、０.８２〜０.９９(３Ｈ,m)、０.８９(９Ｈ,
s)、０.９２(３Ｈ,s)、０.９９〜２.１２(２０Ｈ,m)、
３.５８〜３.７１(１Ｈ,m)、４.０４〜４.１９(１Ｈ,
m)、４.３５(１Ｈ,bs)。 ＩＲ(ニート)：３２８６、２９５０、１４６４ｃｍ−１
る、Ｒ4が水素原子、Ｒ5がｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシである２２Ｒ−化合物(１０)の合成 参考例１１で得た２２Ｒ−化合物(９)(３２６.８mg)を
５％Ｐd−Ｃ(２０mg)を触媒として、メタノール中(１５
ml)、水素雰囲気下、室温、常圧で１３時間撹拌する。
触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:塩化
メチレン＝５:１)で精製し、２２Ｒ−化合物(１０)(２
０８mg、収率７４％)を無色粘稠性物質として得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.０３(３Ｈ,s)、０.０４
(３Ｈ,s)、０.８２〜０.９９(３Ｈ,m)、０.８９(９Ｈ,
s)、０.９２(３Ｈ,s)、０.９９〜２.１２(２０Ｈ,m)、
３.５８〜３.７１(１Ｈ,m)、４.０４〜４.１９(１Ｈ,
m)、４.３５(１Ｈ,bs)。 ＩＲ(ニート)：３２８６、２９５０、１４６４ｃｍ−１
【００２７】参考例１３ ２２Ｒ−化合物（１０)の酸化によるＲ4が水素原子、Ｒ
5がｔ−ブチルジメチルシリルである２２Ｒ−化合物[Ｉ
Ｉ]の合成 参考例１２で得た２２Ｒ−化合物(１０)(２０８mg)の無
水塩化メチレン溶液をピリジニウムクロロクロメート
(２６０mg)の無水塩化メチレン懸濁液に滴下し、混合物
を室温で４時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝５:
１)で精製し、２２Ｒ−化合物[ＩＩ](１８３mg、収率８
８％)を無色針状結晶で得る。 m.p.: １４４〜１４６℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.０３(６Ｈ,s)、０.６４
(３Ｈ,s)、０.８８(９Ｈ,s)、０.９４(３Ｈ,d,Ｊ＝６.
７Ｈz)、１.１７〜２.５０(１９Ｈ,m)、３.１５(１Ｈ,
s)、３.５８〜３.６９(１Ｈ,m)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)ppm: −７６.８０(q,Ｊ＝９.３
Ｈz)、−７７.１５(q,Ｊ＝９.３Ｈz)。 ＩＲ(ＫＢr): ３４２０、２９５９、２８５８、１６９
８cm-1。
5がｔ−ブチルジメチルシリルである２２Ｒ−化合物[Ｉ
Ｉ]の合成 参考例１２で得た２２Ｒ−化合物(１０)(２０８mg)の無
水塩化メチレン溶液をピリジニウムクロロクロメート
(２６０mg)の無水塩化メチレン懸濁液に滴下し、混合物
を室温で４時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ2、溶離液；n−ヘキサン:酢酸エチル＝５:
１)で精製し、２２Ｒ−化合物[ＩＩ](１８３mg、収率８
８％)を無色針状結晶で得る。 m.p.: １４４〜１４６℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: ０.０３(６Ｈ,s)、０.６４
(３Ｈ,s)、０.８８(９Ｈ,s)、０.９４(３Ｈ,d,Ｊ＝６.
７Ｈz)、１.１７〜２.５０(１９Ｈ,m)、３.１５(１Ｈ,
s)、３.５８〜３.６９(１Ｈ,m)。19 Ｆ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)ppm: −７６.８０(q,Ｊ＝９.３
Ｈz)、−７７.１５(q,Ｊ＝９.３Ｈz)。 ＩＲ(ＫＢr): ３４２０、２９５９、２８５８、１６９
８cm-1。
【００２８】試験例１ 血清中カルシウム濃度に対する本発明化合物の作用 試験方法 ビタミンＤ欠乏ラットの作成および血清中のカルシウム
濃度の測定を森内により述べられている方法(ビタミン
学実験法[Ｉ]脂溶性ビタミン、日本ビタミン学会編、東
京化学同人、１２０〜１３５頁)に従って行った。すな
わち、ウイスターラット(日本ＳＬＣより購入、１群５
匹)を低カルシウム(０.０２％)、ビタミンＤフリー食で
約３週間飼育した。血清中のカルシウム濃度が６mg／dl
以下に低下していることを確認後、溶媒(９５％プロピ
レングリコール＋５％エタノール)のみ０.１mlあるいは
検体(前記溶媒０.１mlに試験化合物６５０ピコモルを溶
解したもの)０.１mlを連日背部皮下に投与した。最初の
投与の翌日から投与３〜４日後に採血し、血清中のカル
シウム量を定量した。得られたデータの平均値を下記表
１に示した。
濃度の測定を森内により述べられている方法(ビタミン
学実験法[Ｉ]脂溶性ビタミン、日本ビタミン学会編、東
京化学同人、１２０〜１３５頁)に従って行った。すな
わち、ウイスターラット(日本ＳＬＣより購入、１群５
匹)を低カルシウム(０.０２％)、ビタミンＤフリー食で
約３週間飼育した。血清中のカルシウム濃度が６mg／dl
以下に低下していることを確認後、溶媒(９５％プロピ
レングリコール＋５％エタノール)のみ０.１mlあるいは
検体(前記溶媒０.１mlに試験化合物６５０ピコモルを溶
解したもの)０.１mlを連日背部皮下に投与した。最初の
投与の翌日から投与３〜４日後に採血し、血清中のカル
シウム量を定量した。得られたデータの平均値を下記表
１に示した。
【００２９】試験化合物 １.１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 ２.２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−
２４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミ
ンＤ3(本発明化合物Ｂ1) ３.２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−
２４−ホモ−１α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミ
ンＤ3(本発明化合物Ｂ2)
２４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒドロキシビタミ
ンＤ3(本発明化合物Ｂ1) ３.２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−
２４−ホモ−１α,２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミ
ンＤ3(本発明化合物Ｂ2)
【００３０】試験結果
【表１】 試験化合物 血清中カルシウム濃度(mg/dl) なし(溶媒のみ) ４.５ １α,２５−ジＯＨ−ビタミンＤ3 ６.９ 化合物Ｂ1 ５.５ 化合物Ｂ2 ５.６ 上記表１の結果から、化合物Ｂ1およびＢ2は、１α,２
５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、血清中カル
シウム濃度上昇抑制作用を示すことがわかる。
５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、血清中カル
シウム濃度上昇抑制作用を示すことがわかる。
【００３１】試験例２ 細胞分化誘導作用 試験方法 ヒト結腸癌由来の継代細胞(ＨＴ−２９)を組織培養用２
４穴プレートに接種し、コウシ血清を１０％添加したＲ
ＰＭＩ／１６４０で培養した。約２４時間後培養上清を
取り去り、２×１０-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3あるいは本発明化合物
であるビタミンＤ3類縁体を含む培養液を添加し(培養液
交換)、炭酸ガス培養器内(３７℃、５％炭酸ガス−９５
％空気)にて静置培養した。２日毎に同じ組成の培養液
交換を行い、７日目に粘液産生細胞の数および細胞の形
態をＡugeronらの方法(Ｃancer Ｒes., ４４、３９６
１(１９８４))によって観察した。粘液産生は正常の大
腸(結腸)細胞で見られるが、癌化したこのＨＴ−２９細
胞では殆ど認められない。従って、癌細胞ＨＴ−２９が
分化誘導された正常細胞の形質を発現するようになった
ことの定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測し、
細胞数２００に対する百分率を求めた。
４穴プレートに接種し、コウシ血清を１０％添加したＲ
ＰＭＩ／１６４０で培養した。約２４時間後培養上清を
取り去り、２×１０-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3あるいは本発明化合物
であるビタミンＤ3類縁体を含む培養液を添加し(培養液
交換)、炭酸ガス培養器内(３７℃、５％炭酸ガス−９５
％空気)にて静置培養した。２日毎に同じ組成の培養液
交換を行い、７日目に粘液産生細胞の数および細胞の形
態をＡugeronらの方法(Ｃancer Ｒes., ４４、３９６
１(１９８４))によって観察した。粘液産生は正常の大
腸(結腸)細胞で見られるが、癌化したこのＨＴ−２９細
胞では殆ど認められない。従って、癌細胞ＨＴ−２９が
分化誘導された正常細胞の形質を発現するようになった
ことの定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測し、
細胞数２００に対する百分率を求めた。
【００３２】試験結果
【表２】 活性試験測定値 試験化合物 濃度(Ｍ) 粘液産生細胞(％) なし(溶媒のみ) ０ ２２ １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １０-7 ９２ １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １０-8 ４８ １α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 １０-9 ２０ 化合物Ｂ1 １０-7 ９４ 化合物Ｂ1 １０-8 ９３ 化合物Ｂ1 １０-9 ７５ 化合物Ｂ2 １０-7 ９４ 化合物Ｂ2 １０-8 ６９化合物Ｂ2 １０-9 ４０ 上記表２の結果から、本発明化合物により、公知の１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、より多
くのＨＴ−２９細胞が粘液産生細胞へ分化誘導されてい
ることがわかる。
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して、より多
くのＨＴ−２９細胞が粘液産生細胞へ分化誘導されてい
ることがわかる。
フロントページの続き (72)発明者 田中 洋子 アメリカ合衆国12054ニューヨーク州デル マー、パックスウッド・ロード72番 (72)発明者 池川 信夫 東京都武蔵野市吉祥寺東町２−21−５
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式[Ｉ]： 【化１】 (ただし、式中Ｒ1は水素原子およびＲ2は水酸基、また
はＲ1は水酸基およびＲ2は水素原子、Ｘは水素原子、水
酸基または水酸基の保護基で保護された水酸基、Ｒ3は
水素原子または水酸基の保護基である)で表されるビタ
ミンＤ3類縁体。 - 【請求項２】 水酸基の保護基がトリメチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシ
リルからなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキ
サフルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒド
ロキシビタミンＤ3；２６,２６,２６,２７,２７,２７−
ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｒ,２５−トリ
ヒドロキシビタミンＤ3；２６,２６,２６,２７,２７,２
７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−
トリヒドロキシビタミンＤ3の１α,３−ビス(トリメチ
ルシリル)エーテル；２６,２６,２６,２７,２７,２７−
ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｒ,２５−トリ
ヒドロキシビタミンＤ3の１α,３−ビス(トリメチルシ
リル)エーテル；２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキ
サフルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−トリヒド
ロキシビタミンＤ3の１α,３−ビス(ｔ−ブチルジメチ
ルシリル)エーテル；２６,２６,２６,２７,２７,２７−
ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｒ,２５−トリ
ヒドロキシビタミンＤ3の１α,３−ビス(ｔ−ブチルジ
メチルシリル)エーテル；２６,２６,２６,２７,２７,２
７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,２２Ｓ,２５−
トリヒドロキシビタミンＤ3の１α,３−ビス(ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル)エーテル；および２６,２６,２６,
２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−１α,
２２Ｒ,２５−トリヒドロキシビタミンＤ3の１α,３−
ビス(ｔ−ブチルジフェニルシリル)エーテルから選ばれ
る請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US750307 | 1991-08-27 | ||
| US07/750,307 US5210237A (en) | 1991-08-27 | 1991-08-27 | Vitamin d3 analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05201963A true JPH05201963A (ja) | 1993-08-10 |
| JP2616351B2 JP2616351B2 (ja) | 1997-06-04 |
Family
ID=25017322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4228437A Expired - Fee Related JP2616351B2 (ja) | 1991-08-27 | 1992-08-27 | 新規なビタミンｄ３類縁体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5210237A (ja) |
| EP (1) | EP0529528B1 (ja) |
| JP (1) | JP2616351B2 (ja) |
| CA (1) | CA2076772C (ja) |
| DE (1) | DE69202124T2 (ja) |
Families Citing this family (7)
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|---|---|---|---|---|
| ES2091515T3 (es) * | 1992-05-20 | 1996-11-01 | Hoffmann La Roche | Analogos fluorados de la vitamina d3. |
| DE4221961A1 (de) * | 1992-06-30 | 1994-01-05 | Schering Ag | 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| US6040300A (en) * | 1995-04-07 | 2000-03-21 | Arch Development Corporation | Method of preventing colon cancer with vitamin D3 analogues |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| JP2005504279A (ja) * | 2001-09-27 | 2005-02-10 | ザ・コカ−コーラ・カンパニー | 食品のビタミン強化 |
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|---|---|---|---|---|
| US4853378A (en) * | 1986-10-20 | 1989-08-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same |
| EP0296800B1 (en) * | 1987-06-23 | 1991-10-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Vitamin d3 derivatives |
| EP0412110B1 (en) * | 1988-04-21 | 1993-07-07 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Novel vitamin d analogues |
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1991
- 1991-08-27 US US07/750,307 patent/US5210237A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-21 DE DE69202124T patent/DE69202124T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-21 EP EP92114306A patent/EP0529528B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-25 CA CA002076772A patent/CA2076772C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-27 JP JP4228437A patent/JP2616351B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| EP0529528B1 (en) | 1995-04-19 |
| EP0529528A3 (en) | 1993-08-25 |
| DE69202124T2 (de) | 1995-10-12 |
| CA2076772C (en) | 2002-09-24 |
| US5210237A (en) | 1993-05-11 |
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| EP0529528A2 (en) | 1993-03-03 |
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| DE69202124D1 (de) | 1995-05-24 |
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