JP5647516B2 - ビタミンd療法のための方法および化合物 - Google Patents
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Description
米国特許法第119条第(e)項により2007年4月25日出願の米国特許仮出願第60/913853号の利益をこれによって請求する。
低い血清中1,25−ジヒドロキシビタミンDを有する対象を治療するための1,25−ジヒドロキシビタミンD2
18〜85歳の成人50名が参加する研究において、低い血清中1,25−ジヒドロキシビタミンDを有する対象に対する治療として、1,25−ジヒドロキシビタミンD2を使用する。
二次性副甲状腺機能亢進症を示す末期腎疾患(ESRD)患者での二重盲検試験
長期にわたる血液透析を受けている最大100名までのヒトESRD(末期腎疾患)患者を、多施設、二重盲検、プラセボ対照試験で研究した。選択された患者は、米国大陸内の2箇所の主要大都市区域に居住し、年齢は20〜75歳であり、二次性副甲状腺機能亢進症の病歴を有する。彼らは、少なくとも4カ月間、血液透析中であり、正常な(または正常に近い)血清中アルブミンを有し、かつコントロールされた血清中リン(経口リン酸カルシウム結合剤の使用によることが多い)を有する。
ラットへのカルシトリオールおよび1,25−ジヒドロキシビタミンD2の投与
スプラーグドーリーラットに、腎不全を誘導することが既に立証されている(Leviら、J.Amer.Soc.Neph.、17;107〜112)0.75%のアデニンを含有する食餌を与えた。4週間後、すべての動物に通常食を与えた。研究の全過程中、通常食を受け入れる対照群を、通常の対照動物として使用した。アデニン食処置の4週間後、動物に、カルシトリオールまたは1,25−ジヒドロキシビタミンD2を0.01、0.05、0.1、0.25および0.5mg/kgで、静脈内で週3回、2または8週間投与した。2および8週間後に、血清、血漿、腎臓および副甲状腺を採集した。血漿および血清中のそれぞれiPTHおよびFGF23を、市販のElisaキットを使用して測定した。血清中カルシウムは、ORTHO−CLINICAL VITROS 250ケミストリーシステムまたはo−クレゾールフタレインコンプレクソンをベースにしたアッセイを使用して測定した。血清中リンは、ORTHO−CLINICAL VITROS 250ケミストリーシステムまたはモリブデン酸アンモニウムをベースにしたアッセイを使用して測定した。フィブロネクチン1は、腎臓から単離されたcDNAからのリアルタイムPCRにより測定した。
ヒト腸内での化合物の安定性
等部の0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)、NADPH、G−6−P、およびG−6−Pデヒドロゲナーゼを混合してNADPH−生成系を調製し、NADPH、G−6−P、およびG−6−Pデヒドロゲナーゼの最終濃度を、0.8mM、8mM、および0.8U/mLとした。
C2BBel細胞中でのアルカリホスファターゼおよびCYP24の活性
C2BBel細胞を、1mM、100nM、および10nMの1,25−ジヒドロキシビタミンD2およびカルシトリオールで処理した。細胞を37℃で8時間インキュベートした。次いで、該細胞を1mLのトリゾール(TRIzol)試薬中で溶解した。製造業者(INVITROGEN)の説明書通りに細胞溶解物から相分離によりRNAを分離した。cDNAを合成した後、リアルタイムPCRを使用してアルカリホスファターゼおよびCYP24を定量した。
Caco−2細胞中での腸アルカリホスファターゼ(IAP)の誘導
図12は、カルシトリオール(一番上の線)、1,25−ジヒドロキシビタミンD2(すぐ下のデータ群および線)、19−ノル−1,25−ジヒドロキシビタミンD2(パリカルシトール、すぐ下のデータ群および線)、および米国特許第6380408号中で式IX(化合物1)として開示されている、(5Z,7E,16Z,23E)−(1S,3R)−25−ノル−25−t−ブチルスルホニル−9,10−セコ−5,7,10(19),16,23−コレスタペンタエン−1,3−ジオール(図中、1番下のデータ群および線)である活性ビタミンDホルモン類似体での治療に続く、Caco−2細胞中での腸アルカリホスファターゼ(IAP)活性(単位時間変化当たりのmRNA光学密度変化)を示す。該データは、1,25−ジヒドロキシビタミンD2が、19−ノル−1,25−ジヒドロキシビタミンD2およびもう1つのビタミン類似体と比較して、IAPに対して類似の効果を有することを示している。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1 ヒト患者の血清中全分子副甲状腺ホルモンを安全に低下させるか、あるいは低下した該ホルモンを維持する方法であって、該患者に、血清中副甲状腺ホルモン濃度を低下させるか、あるいは低下した該ホルモン濃度を維持するのに有効な量の1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を投与することを含む方法。
2 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の前記投与によって、同時に、
(a)患者の血清中カルシウム濃度を高めることおよび/または維持すること;
(b)患者の血清中リン濃度を維持すること;
(c)患者の血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を高めること;および
(d)患者の血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を維持すること
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
3 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の前記投与によって、患者の血清中カルシウム濃度を約8.6〜10.2mg/dLの範囲に高めることおよび/または維持することを含む、上記1または2に記載の方法。
4 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の前記投与によって、患者のリン濃度を2.5〜4.5mg/dLの範囲に維持することを含む、上記1から3までのいずれか1項に記載の方法。
5 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の前記投与によって、患者の血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を患者の正常な経歴の生理学的範囲に高めることを含む、上記1から4までのいずれか1項に記載の方法。
6 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の前記投与によって、血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を患者の正常な経歴の生理学的範囲に少なくとも30日間維持することを含む、上記1から5までのいずれか1項に記載の方法。
7 前記有効量が、血清中全分子副甲状腺ホルモン濃度を少なくとも15%低下させるのに十分である、上記1から6までのいずれか1項に記載の方法。
8 患者に、ある量の1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を投与することによって、ヒト患者の血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を安全に高めるか、あるいは維持する方法。
9 ヒト患者における1,25−ジヒドロキシビタミンD欠乏症の1種または複数の症状を軽減する方法であって、該患者に、1,25−ジヒドロキシビタミンD欠乏症の1種または複数の症状を軽減するような量の1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を投与することを含む方法。
10 1,25−ジヒドロキシビタミンD欠乏症の前記1種または複数の症状が、ビタミンDの非古典的効果に関する欠乏症の症状を包含する、上記9に記載の方法。
11 患者への1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の前記投与が、患者におけるレニン−アンジオテンシン系の負の内分泌調節を提供する、上記10に記載の方法。
12 患者が慢性腎臓病(CKD)と診断されている、上記1から11までのいずれか1項に記載の方法。
13 患者が、慢性腎臓病に続発する副甲状腺機能亢進症(SHPT)と診断されている、上記1から12までのいずれか1項に記載の方法。
14 前記CKDが、ステージ1またはステージ2のCKDである、上記12または13に記載の方法。
15 前記CKDが、ステージ3、ステージ4、またはステージ5のCKDである、上記12または13に記載の方法。
16 投与される1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の量が、血清中PTH濃度を、ステージ3のCKD患者では35〜70pg/mL、ステージ4のCKD患者では70〜110pg/mL、ステージ5のCKD患者では150〜300pg/mLに低下させるのに十分である、上記15に記載の方法。
17 投与される1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の量が、1週につき0.1μg〜約100μgである、上記1から16までのいずれか1項に記載の方法。
18 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を少なくとも30日間投与することを含む、上記1から17までのいずれか1項に記載の方法。
19 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を少なくとも2カ月間投与することを含む、上記18に記載の方法。
20 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を少なくとも3カ月間投与することを含む、上記18に記載の方法。
21 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を少なくとも4カ月間投与することを含む、上記18に記載の方法。
22 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を少なくとも5カ月間投与することを含む、上記18に記載の方法。
23 1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を少なくとも6カ月間投与することを含む、上記18に記載の方法。
24 患者における25−ヒドロキシビタミンDおよび1,25−ジヒドロキシビタミンD 3 の漸進的減少を回避することをさらに含む、上記18から23までのいずれか1項に記載の方法。
25 血清中(または血漿中)全分子副甲状腺ホルモンを低下させる活性を有する医薬組成物であって、有効量の1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 および少なくとも1種の医薬として許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物。
26 単位剤形である、上記25に記載の組成物。
27 前記医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤が、1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の制御放出を提供する、上記25または26に記載の組成物。
28 前記医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤が、1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の実質的に一定の放出を提供する、上記27に記載の組成物。
29 前記医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤が、1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の遅延放出を提供する、上記27または28に記載の組成物。
30 前記医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤が、患者の小腸への1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の遅延放出を提供する、上記29に記載の組成物。
31 前記医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤が、患者の回腸への1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 の遅延放出を提供する、上記29に記載の組成物。
32 経口製剤を構成する、上記25から31までのいずれか1項に記載の組成物。
33 静脈内製剤を構成する、上記25から31までのいずれか1項に記載の組成物。
34 単位剤形が、約0.1μg〜約10μgの1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を含有する、上記26から33までのいずれか1項に記載の組成物。
35 単位剤形が、約1μg〜約4μgの1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を含有する、上記34に記載の組成物。
36 約2μg〜約10μgの1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を含有する、上記27から33までのいずれか1項に記載の組成物。
37 約3μg〜約5μgの1,25−ジヒドロキシビタミンD 2 を含有する、上記36に記載の組成物。
Claims (24)
- ヒト患者の血清中全分子副甲状腺ホルモンを、高カルシウム血症または高リン血症のリスクを増加させることなく安全に低下させるか、あるいは低下した該ホルモンを維持するための医薬組成物であって、1,25−ジヒドロキシビタミンD2を含む医薬組成物。
- 同時に、
(a)患者の血清中カルシウム濃度を高めるおよび/または維持する;
(b)患者の血清中リン濃度を維持する;
(c)患者の血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を高める;および
(d)患者の血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を維持する
、請求項1に記載の組成物。 - 患者の血清中カルシウム濃度を8.6〜10.2mg/dLの範囲に高めるおよび/または維持する、請求項1または2に記載の組成物。
- 患者のリン濃度を2.5〜4.5mg/dLの範囲に維持する、請求項1から3までのいずれか1項に記載の組成物。
- 患者の血清中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を患者の正常な経歴の生理学的範囲に高める、請求項1から4までのいずれか1項に記載の組成物。
- 血清中全分子副甲状腺ホルモン濃度を少なくとも15%低下させるのに十分な量の1,25−ジヒドロキシビタミンD2が投与されるように用いられる、請求項1から5までのいずれか1項に記載の組成物。
- 1,25−ジヒドロキシビタミンD2を含む、ヒト患者の血中1,25−ジヒドロキシビタミンD濃度を安全に高めるかあるいは維持し、かつ血清中カルシウム濃度および血清中リン濃度を維持するための医薬組成物。
- ヒト患者における1,25−ジヒドロキシビタミンD欠乏症の1種または複数の症状を、高カルシウム血症または高リン血症のリスクを増加させることなく軽減するための医薬組成物であって、1,25−ジヒドロキシビタミンD2を含む医薬組成物。
- 1,25−ジヒドロキシビタミンD欠乏症の前記1種または複数の症状が、ビタミンDの非古典的効果に関する欠乏症の症状を包含する、請求項8に記載の組成物。
- さらに、患者におけるレニン−アンジオテンシン系の負の内分泌調節を提供する、請求項9に記載の組成物。
- 患者が慢性腎臓病(CKD)と診断されている、請求項1から10までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 患者が、慢性腎臓病に続発する副甲状腺機能亢進症(SHPT)と診断されている、請求項1から11までのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記CKDが、ステージ3、ステージ4、またはステージ5のCKDであり、血清中PTH濃度を、ステージ3のCKD患者では35〜70pg/mL、ステージ4のCKD患者では70〜110pg/mL、ステージ5のCKD患者では150〜300pg/mLに低下させるのに十分であるような量の1,25−ジヒドロキシビタミンD2が投与されるように用いられる、請求項12に記載の組成物。
- 1週につき0.1μg〜100μgである量の1,25−ジヒドロキシビタミンD2が投与されるように用いられる、請求項1から13までのいずれか1項に記載の組成物。
- 単位剤形である、請求項1から14までのいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤であって、1,25−ジヒドロキシビタミンD2の制御放出を提供する賦形剤を含む、請求項1から15までのいずれか1項に記載の組成物。
- 前記医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤が、1,25−ジヒドロキシビタミンD2の一定の放出を提供する、請求項16に記載の組成物。
- 前記医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤が、1,25−ジヒドロキシビタミンD2の遅延放出を提供する、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤が、患者の小腸への1,25−ジヒドロキシビタミンD2の遅延放出を提供する、請求項18に記載の組成物。
- 前記医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤が、患者の回腸への1,25−ジヒドロキシビタミンD2の遅延放出を提供する、請求項18に記載の組成物。
- 経口製剤を構成する、請求項1から20までのいずれか1項に記載の組成物。
- 静脈内製剤を構成する、請求項1から20までのいずれか1項に記載の組成物。
- 単位剤形が、0.1μg〜10μgの1,25−ジヒドロキシビタミンD2を含有する、請求項15から22までのいずれか1項に記載の組成物。
- 2μg〜10μgの1,25−ジヒドロキシビタミンD2を含有する、請求項16から22までのいずれか1項に記載の組成物。
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