CN110143979A - 一种维生素d3类似物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素D3类似物的合成方法，本发明公开了由反式起始物(Ⅱ)制备顺式中间体(Ⅰ)的光化学反应方法。该方法制备的中间体可以作为合成活性维生素D类似物(如阿法骨化醇、骨化三醇)的中间体，使得此类活性物质合成条件温和，减少副反应生成，并提高收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备维生素D3类似物的方法，更具体地，本发明涉及一种用光化学合成维生素D3类似物中间体的方法。
背景技术
维生素D3类似物，如阿法骨化醇，为维生素D3的一种较为重要的活性代谢物。有调节骨的无机盐的作用，其稳定性与维生素D3相同。口服后迅速被胃肠道吸收进入血液，经肝脏微粒体25-羟基化酶的作用，在25位上羟基化后生成具有活性的1α，25-羟基维生素D3，分布于肠道和胃等靶组织内，与受体结合后起到促进钙和磷的肠道吸收、升高的血浆钙水平的作用，它能促进骨骼矿化，降低血浆中甲状旁腺激素水平和减少骨钙消溶，解除骨骼、肌肉的疼痛及改善与绝经、衰老和类固醇引起的骨质疏松有关的肠道钙吸收不良。
在合成此类物质时，顺反式结构转换是其中重要的一个合作步骤。中国专利CN200980152913报道了相似的合成方法，但是其需要严格控制温度在15℃以下，甚至0℃。其他现有技术方法均采用紫外灯照射且起始物转化不完全，转化率低(参见，Shimizu等，Chem.Pharm.Bull49(3)312-317(2001))。因此需要能提供反应条件温和、转化率高制备维生素D及其类似物的方法。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种维生素D3类似物的合成方法。本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和、转化率高的顺式维生素D类似中间体的合成方法。
技术方案：一种维生素D3类似物的合成方法，所述的方法是将通式(Ⅱ)的化合物经光照形成通式(Ⅰ)的化合物的合成方法，反应温度室温为25±5℃，反应时间为0.5-12小时；
R1可以独自选H、OH；
R2可以独自选H、羟基保护基；
R3可以独自选H、OH、-OR2；
所述的光具有大于435nm的波长，反应温度为室温。
作为优化：所述的光具有435nm至577nm的波长。
作为优化：所述的激发态光可通过铀滤器过滤，或者直接采用蓝色、青色或绿色的发光光源。
作为优化：所述的光敏剂可选用曙红类衍生物、荧光素类衍生物、9-乙酰基蒽或者他们的组合。
作为优化：所述的溶剂为碱的水溶液、碱的醇溶液、碱的丙酮溶液或者他们的组合。
作为优化：所述的醇为甲醇、乙醇或他们的组合。
作为优化：所述的碱为氨水、烷基胺或者他们的组合。
作为优化：所述的烷基胺为三乙胺。
作为优化：所述的通式(Ⅰ)的化合物以95％的产率形成。
有益效果：本发明公开了由顺式起始物(Ⅱ)制备反式中间体(Ⅰ)的光化学反应方法。该方法制备的中间体可以作为合成活性维生素D类似物(如阿法骨化醇、骨化三醇)的中间体，使得此类活性物质合成条件温和，减少副反应生成，并提高收率。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1顺式中间体(Ⅳ)的制备
室温下将2g中间体(Ⅲ)和2mg曙红Y加入500ml烧瓶中，再加入200ml丙酮、5ml氨水和20ml的纯化水使溶解。然后用20瓦绿色LED灯照射，分别于第1小时、2小时钟、4小时、6小时和8小时的时间采集样品，通过HPLC分析反应进度。如下表1转化率表所示，结果表明反应在6小时内完成，转化率为98％以上。
表1转化率表
| 时间(h) | 中间体(Ⅲ)％ | 中间体(Ⅳ)％ |
| 1 | 82 | 18 |
| 2 | 65 | 35 |
| 4 | 31 | 69 |
| 6 | 1.3 | 98.7 |
| 8 | 1.2 | 98.8 |
随后，将反应混合物在35℃下旋转蒸干，通过制备液相分离得到纯的中间体Ⅳ，作为合成阿法骨化醇的中间体。
实施例2顺式中间体(Ⅵ)的制备
室温下将2g中间体(Ⅴ)和1mg溴四氯荧光素、1mg9-乙酰基蒽加入500ml烧瓶中，再加入200ml乙醇、2ml三乙胺和20ml的纯化水使溶解。然后用20瓦蓝色LED灯照射，分别于第1小时、2小时钟、4小时和6小时的时间采集样品，通过HPLC分析反应进度。如下表2所示，结果表明反应在4小时内完成，转化率为95％以上。
随后，将反应混合物在35℃下旋转蒸干，通过制备液相分离得到纯的中间体Ⅵ，作为合成骨化三醇的中间体。
表2转化率表
| 时间(h) | 中间体(Ⅲ)％ | 中间体(Ⅳ)％ |
| 1 | 70 | 30 |
| 2 | 44 | 56 |
| 4 | 4.3 | 95.7 |
| 6 | 4.5 | 95.5 |
实施例3顺式维生素D3制备
室温下将3g反式维生素D3和1mg曙红Y(醇溶)和1mg9-乙酰基蒽加入500ml烧瓶中，再加入200ml甲醇和2ml三乙胺使溶解。然后用20瓦青色LED灯照射，分别于第1小时、2小时钟、4小时、和6小时采集样品，通过HPLC分析反应进度。如下表3所示，结果表明反应小时内后反式维生素D3几乎完全转化成维生素D3，转化率为98％以上。
表3转化率表
| 时间(h) | 中间体(Ⅲ)％ | 中间体(Ⅳ)％ |
| 1 | 68 | 32 |
| 2 | 39 | 61 |
| 4 | 1.2 | 98.8 |
| 6 | 0.8 | 99.2 |
本实例可以用于维生素D3合成时将副产物反式维生素D3转化成维生素D3，提高产品收率。
Claims (9)
1.一种维生素D3类似物的合成方法，其特征在于：所述的方法是将通式(Ⅱ)的化合物经光照形成通式(Ⅰ)的化合物的合成方法，反应温度室温为25±5℃，反应时间为2-12小时；
R1可以独自选H、OH；
R2可以独自选H、羟基保护基；
R3可以独自选H、OH、-OR2；
所述的光具有大于435nm的波长，反应温度为室温。
2.根据权利要求1所述的维生素D3类似物的合成方法，其特征在于：所述的光具有435nm至577nm的波长。
3.根据权利要求1所述的维生素D3类似物的合成方法，其特征在于：所述的激发态光可通过铀滤器过滤，或者直接采用蓝色、青色或绿色的发光光源。
4.根据权利要求1所述的维生素D3类似物的合成方法，其特征在于：所述的光敏剂可选用曙红类衍生物、荧光素类衍生物、9-乙酰基蒽或者他们的组合。
5.根据权利要求1所述的维生素D3类似物的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为碱的水溶液、碱的醇溶液、碱的丙酮溶液或者他们的组合。
6.根据权利要求5所述的维生素D3类似物的合成方法，其特征在于：所述的醇为甲醇、乙醇或者他们的组合。
7.根据权利要求5所述的维生素D3类似物的合成方法，其特征在于：所述的碱为氨水、烷基胺或者他们的组合。
8.根据权利要求7所述的维生素D3类似物的合成方法，其特征在于：所述的烷基胺为三乙胺。
9.根据权利要求1所述的维生素D3类似物的合成方法，其特征在于：所述的通式(Ⅰ)的化合物以95％的产率形成。
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| CN (1) | CN110143979A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1351589A (zh) * | 1999-04-23 | 2002-05-29 | 里奥药物制品有限公司 | 维生素d类似物及其药物用途 |
| CN1451655A (zh) * | 2002-04-19 | 2003-10-29 | 中国科学院理化技术研究所 | 用交联高分子光敏剂敏化制备cis－维生素D或其衍生物的方法 |
| CN101830839A (zh) * | 2010-04-29 | 2010-09-15 | 上海汉尊生物科技有限公司 | 一种西奥骨化醇的合成方法 |
| CN102264751A (zh) * | 2008-11-26 | 2011-11-30 | 赛特克罗公司 | 合成维生素d类似物的方法 |
-
2019
- 2019-06-05 CN CN201910483689.0A patent/CN110143979A/zh active Pending
Patent Citations (4)
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