HUT77669A - 18-Nor-D-vitamin vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents
18-Nor-D-vitamin vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77669A HUT77669A HU9800212A HU9800212A HUT77669A HU T77669 A HUT77669 A HU T77669A HU 9800212 A HU9800212 A HU 9800212A HU 9800212 A HU9800212 A HU 9800212A HU T77669 A HUT77669 A HU T77669A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- hydrogen
- formula
- vitamin
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 13
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 12
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims 2
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 claims 1
- 101100162200 Aspergillus parasiticus (strain ATCC 56775 / NRRL 5862 / SRRC 143 / SU-1) aflD gene Proteins 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- -1 Vitamin D compounds Chemical class 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 11
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 9
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 4
- VJIOBQLKFJUZJB-IBOOZMTFSA-N (1r,3ar,7ar)-1-[(e,2r,5r)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-one Chemical compound O=C1CCC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]21 VJIOBQLKFJUZJB-IBOOZMTFSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 3
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010038519 Renal rickets Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000007255 decyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- ATMUYWZMPLKPEJ-XLMAVXFVSA-N (1r,3ar,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-one Chemical compound O=C1CCC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]21 ATMUYWZMPLKPEJ-XLMAVXFVSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 0.000 description 1
- KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 25-hydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006584 Barton reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000006035 X-linked dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005104 aryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003317 calciotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GPWDPLKISXZVIE-UHFFFAOYSA-N cyclo[18]carbon Chemical compound C1#CC#CC#CC#CC#CC#CC#CC#CC#C1 GPWDPLKISXZVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002137 ergosterols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032349 type 2B vitamin D-dependent rickets Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
eltávolítottak és hidrogénatommal helyettesítették. A 18-nor-D-vitamin vegyületek viszonylag magas sejtdifferenciáló hatással jellemezhetők, miközben kisebb a hatásuk a csontból történő kalcium-mobilizálásra, mint az 1a,25-dihidroxi-D3-vitaminé.
Ezeket a vegyületeket olyan betegségek kezelésére lehet használni, ahol a csontképzés kívánatos, ilyen pl. az oszteoporózis előnyös kalcémiás hatásuk miatt. Ezenkívül alkalmazhatók a sejtdifferenciáló hatás következtében pszoriázis kezelésére is.
Aktaszám: 85765-9392 KY/hzs
Pr
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY *
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és
Védjegy Iroda Kft. Budapest
18-Nor-D-vitamin vegyületek^-* yKz 1a,25-dihidroxi-D3 vitamin természetes hormon és analógja az ergoszterin sorozatban, azaz az 1a,25-dihidroxi- D2 vitamin ismert, igen hatásos kalcium homeosztázis szabályzó állatoknál és embernél, és újabban megállapították a hatását a sejtdifferenciálódásban (V. Ostrem és tsai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610, 1987). Ezen metabolitok sok szerkezeti analógját állították elő és vizsgálták meg, beleértve az 1ahidroxi- D3-vitamint, az 1a-hidroxi-D2-vitamint, és különböző oldalláncon homológ vitamint és fluorozott analógját. A vegyületek közül néhánynál érdekes módon válik külön a hatás a sejtdifferenciálódásban és a kalcium szabályozásban. Ez a hatáskülönbség hasznos lehet különböző betegségek kezelésénél, mint pl. a renális rachitis, D vitamin rezisztens rachitis (angolkór), oszteoporózis, pszoriázis és bizonyos rosszindulatú betegségek.
Újabban leírták a C-18-as helyzetben módosított 1a,25dihidroxi-D3-vitamin analógokat, azaz a 18-acetoxiszármazékokat (Maynard és tsai, J. Org, Chem.. 57, 3214,
Aktaszám: 85765-9392 KY/hzs • ί* • 9 9 • * 9 ···· · • · · · ·
9-, »ι » « · »4 ··· « · «9 9 • · · * ·
-21992), a 18-metil, 18-hidroxi és 13-vinil analógokat (Nilsson és tsai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 3^ 1855, 1993). A két utóbbi analóg hatásos sejtdifferenciálódás stimulátor, melyeknek igen alacsony az in vitro kalciotrop aktivitása.
Folyamatosan próbálnak új farmakológiailag fontos Dvitamin vegyületeket feltárni, továbbá a C-18 szögletes metilcsoport nélküli analógokat, azaz a 18-nor-D-vitamin vegyületeket most szintetizálták és vizsgálták meg.
A mindezidáig ismeretlen 1a-hidroxilezett D vitamin vegyületek csoportja a 18-nor-analógok, azaz olyan vegyületek, amelyekben a normálisan a CD-gyűrű 13-as szénatomjához kapcsolódó 18-as szénatomon levő szögletes metil-szubsztituens, amely valamennyi D vitamin rendszerre jellemző, el van távolítva és egy hidrogénatommal van helyettesítve. Ezeket az új analógokat szerkezetileg az (I) képlet illusztrálja, ahol X1 és X2 lehet azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy egy hidroxil védőcsoport, és ahol R csoport bármilyen tipikus oldallánc, melyek ismeretesek a D vitamin típusú vegyületeknél.
Közelebbről
R jelentése lehet telített vagy telítetlen 1-35 szénatomos szénhidrogén-csoport, amely lehet egyenes, elágazó láncú vagy ciklusos és amely egy vagy több további szubsztituenst tartalmazhat, mégpedig pl. hidroxil- vagy védett hidroxilcsoportot, fluoratomot, karbonilcsoportot, észtert, epoxi-, amino- vagy más heteroaromás csoportot.
Az ilyen típusú előnyös oldalláncok az i) képlettel jellemezhetők, ahol a szteroid számozásnál 20-as szénatomnak megfele-3lő sztereokémiái centrum R vagy S konfigurációjú lehet, azaz vagy a természetes konfiguráció a 20-as szénatom körül, vagy a 20-epi konfiguráció, és ahol
Z jelentése Y, -OY, -CH2OY, -OCY vagy -CH=CHY, ahol a kettős kötés cisz vagy transz geometriájú lehet, és ahol Y jelentése hidrogénatom, metilcsoport, -CR5O vagy j) képletű csoport; ahol m és n egymástól függetlenül 0 és 5 közötti egész szám,
R1 jelentése hidrogénatom, deutérium, hidroxil- vagy védett hidroxilcsoport, fluoratom vagy trifluormetilcsoport, vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxil- vagy védett hidroxil-szubsztituenst hordozhat, és ahol
R2, R3 és R4 mindegyike egymástól függetlenül lehet deutérium, deutero-alkilcsoport, hidrogén- vagy fluoratom, trif luor-metil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú és adott esetben egy hidroxil- vagy védett hidroxilcsoportot hordozhat és ahol
R1 és R2 együtt oxocsoportot vagy alkilidéncsoportot, =CR2R3 vagy -(CH2)P- képletű csoportot képezhet, ahol p 2 és 5 közötti egész szám és ahol R3 és R4 együtt oxocsoportot jelent, vagy -(CH2)q- csoportot képez, ahol q jelentése 2 és 5 közötti egész szám, és ahol R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, védett hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, ahol a CH-csoportok bármelyike a 20, 22 vagy 23-as helyzetben az oldalláncon • ·· ·· ··· • · ·· ·· ·· ·· · ··· ··· ···· · · · ···· • ···· ·· · · · ·
-4helyettesítve lehet egy nitrogénatommal, vagy ahol a CH(CH3)-, -CH(R3)-, vagy -CH(R2)- a 20, 22 és 23-as helyzetben oxigénnel vagy kénatommal lehet helyettesítve.
Az oldalláncok fontos példái lehetnek az a), b), c), d) vagy
e) képletű szerkezetek, ahol az oldallánc a 25-ös D3 hidroxivitaminnál (a) képlet); a D3 vitaminnál (b) képlet); a D2-25hidroxivitaminnál (c) képlet); a D2 vitaminnál (d) képlet) és a 25hidroxi-D2-vitamin C-24 epimerjénél fordul elő (e) képlet).
A fenti új vegyületek kívánt, igen előnyös biológiai hatást mutatnak. A vegyületek bizonyos mértékig csontkalcium mobilizáló hatásúak összevetve az 1a,25-hidroxi-D3-vitaminnal, de ez a hatás kisebb, mint az 1a,25-dihidroxi-D3-vitaminé. Ennél fogva a vegyületek igen specifikus kalcémiás hatásúak. Csökkent kalcium mobilizáló hatásuk a csontban lehetővé teszi ezen vegyületek in vivő adagolását metabolikus csontbetegségek kezelésére olyan esetekben, ahol a fő probléma a csontveszteség.
Előnyös hatásuk következtében ezek a vegyületek előnyös gyógyszerek olyan betegségek kezelésére, ahol kívánatos a csontképzés, ilyenek pl. az oszteoporózis, az oszteomalacia és a renális rachitis. A kezelés történhet transzdermálisan, orálisan vagy parenterálisan. A vegyületek a készítményben 0,1 gg/g - 50 gg/g mennyiségben lehetnek jelen a készítményre vonatkoztatva és az adagolt dózis 0,1 μ/nap - 50 gg/nap között változhat.
A fenti vegyületeket igen nagyfokú sejtdifferenciáló hatás is jellemzi. Ily módon ezek a vegyületek pszoriázis kezelésére is alkalmas gyógyszerek. A vegyületek a készítményben a
I • · • · · ·
-5pszoriázis kezelésénél 0,01 pg/g - 100 pg/g mennyiségben lehetnek jelen a készítményre vonatkoztatva, és adagolásuk topikálisan, orálisan vagy parenterálisan történhet 0,01 pg/nap - 100 pg/nap dózisban.
A találmány új intermedierekre is vonatkozik, amelyek a végtermékek szintézise során képződnek.
Az 1. ábra a 18-nor-1a,25-D3-dihidroxi-vitamin, 19-nor1a,25-D3-dihidroxi-vitamin, a 18,19-dioor-1a,25-D3-dihidroxivitamin és az 1 a,25-D3-dihidroxi-vitamin relatív hatását illusztrálja az 1,25-dihidroxi-D-vitamin sertésbél nukleáris receptorhoz kötődve.
A leírásban és az igénypontokban a hidroxil-védőcsoport bármilyen olyan csoportot jelöl, amely a hidroxilcsoport átmeneti védelmét szolgálja, pl. alkoxi-karbonil-, acil-, alkil-szililvagy alkil-aril-szililcsoport (a továbbiakban egyszerűen szililcsoport), valamint alkoxi-alkilcsoport. Az alkoxi-karbonilvédőcsoportok lehetnek pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonilvagy alliloxi-karbonilcsoport. Az acil jelentése 1-6 szénatomos alkanoilcsoport valamennyi izomer formájában, vagy 1-6 szénatomos karboxi-alkanilcsoport, pl. oxalil-, malonii-, szukcinil-, glutarilcsoport, vagy aromás acilcsoport, pl. benzoilcsoport, vagy halogénatommal, nitro- vagy alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú ΙΙΟ szénatomos alkilcsoport lehet, ideértve valamennyi izomer formáját. Az alkoxi-alkil-védőcsoport lehet pl. metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil- vagy tetrahidrofuranil- vagy • ·
-6tetrahidropiranil-csoport. Előnyös szilil-védőcsoportok a trimetil-szilil-, trietil-sziIiI-, t-butil-dimetil-szilil-, dibutil-metilszilil-, difenil-metil-szilil-, feni l-dimeti Ι-szilil-, difenil-t-buti Iszililcsoport és analóg alkilezett szililcsoportok.
A védett hidroxilcsoport bármilyen olyan csoporttal védett hidroxilcsoport lehet, melyeket a hidroxilcsoport átmeneti vagy tartós védelmére szoktak használni, ilyen pl. a szilil-, alkoxialkil-, acil- vagy alkoxi-karbonilcsoport, lásd fent. A hidroxialkil, deutero-alkil és fluoralkil kifejezés 1 vagy több hidroxilcsoporttal, deutériummal vagy fluorcsoporttal szubsztituált alkilcsoportra utal.
A I. alapszerkezetű 1a-hidroxi-18-nor-D-vitamin vegyületeket egy általános módszerrel állíthatjuk elő, azaz a (II) képletű A szinton-gyűrűt (lll) képletű biciklusos Windaus-Grundmann típusú ketonnal kondenzálhatjuk. A (II) és (lll) képletekben X1, X2 és R jelentése a fenti
X1 és X2 előnyösen hidroxil-védőcsoport, és magától értetődő, hogy az R-ben levő bármilyen érzékeny csoportot, vagy olyat, amely a kondenzálási reakció során reagálhat, az irodalomban ismert módon védőcsoporttal láthatunk el.
A (lll) képletű vegyületeket, ahol Y jelentése -POPh2, PO(alkil)2, vagy SO2Ar, vagy -Si(alkil)3 csoport, ismert módon állíthatjuk elő.
A (II) képletű foszfin-oxid, ahol X1 és X2 tercbutil-dimetil-szililcsoportot jelent, • ♦ ♦ ··· ··· ···· · · · ··· • · ·· · ·· ··· ·
-7ismert vegyület [Baggiolini és tsai, J. Org. Chem., 51, 3098 (1986)], melyet sikeresen alkalmazhatunk a fenti kondenzáció során. A bemutatott eljárás a konvergens szintézis koncepció alkalmazását jelenti, melyet hatékonyan alkalmaztunk a D vitamin vegyületek előállítására, pl. [Lythgoe és tsai, J. Chem. Soc._
Perkin trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rév. 9, 449 (1983); Toh és tsai, J, Org. Chem. 48. 1414 (1983); Baggiolini és tsai, J, Org, Chem. 51. 3098 (1986); Sardina és tsai, J. Org.
Chem. 51, 1264 (1986); J. Org, Chem. 51, 1269 (1986)].
A (III) általános képletű 18-nor-CD ketonok előállítására új szintézist fejlesztettünk ki, amely a kiindulási anyagként a (IV) képletű Windaus-Grundmann típusú ketonokon alapszik. A kívánt (IV) képletű CD-gyűrűs ketonok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. Az ilyen ismert biciklusos ketonokra példaképpen az a), b), c) és d) képletű oldalláncokat adjuk meg, azaz az e') képletű 25-hidroxi Grundmann ketont [Baggiolini és tsai,
J, Org, Chem, 51. 3098 (1986)]; az f) képletű Grundmann ketont [Inhoffen és tsai, Chem. Bér. 90, 664 (1957)]; a g) képletű 25hidroxi Windaus ketont ([Baggiolini és tsai, J. Org. Chem.. 51.
3098 (1986)] és a h) képletű Windaus ketont [Windaus és tsai,
Ann.. 524, 297 (1936)].
A (IV) képletű kiindulási biciklusos ketonok (III) képletű 18nor-analóggá alakítását általában az 1. reakcióvázlat mutatja.
A reakcióvázlatból kitűnik, hogy a szintézis első lépése szerint a (IV) képletű vegyület 8-keto-csoportját redukáljuk a (V) képletű vegyület axiális 83-hidroxi-CD-fragmensévé (X3 jelentése hidrogén). Az ilyen sztereoszelektív redukciós eljárás jól ismert és könnyen végrehajtható pl. lítium-aluminium-hidriddel • · ·· · · ·· ·· · ··· »«« ···· · · · ··· • ···· ·· · ·· ·
-8vagy nátrium-bórhidriddel. Magától értetődik, hogy az esetleg jelenlévő (IV) képletű keton R oldalláncában lévő hidroxilcsoportokat a redukció előtt megfelelően védeni kell és a kiválasztott védőcsoportoknak kompatibiliseknek kell lenniük az azt követő kémiai transzformációkkal, és kívánt esetben el kell távolítani. Alkalmas ilyen csoportok pl. az alkil-szilil- és arilszililcsoportok vagy az alkoxi-alkilcsoport.
A (V) képletben lévő 8-as szénatomon lévő hidroxilcsoport axiális orientációját a transz-hidrindán rendszerben szférikusán rögzítjük a 13-as szénatomos levő szögletes metilcsoport közvetlen szomszédságában, és ez döntő fontosságú a sikeres intramolekuláris szabad gyökreakcióhoz, amely 18-származékokat eredményez. Azt találtuk, hogy a hidrogén elvonásának hatékonysága a szögletes metilcsoportból szteroidokban erősen függ az oxicsoport és a szögletes metilcsoportok hidrogénatomjai közötti távolságtól. A hidrogén absztrakció sebessége akkor éri el a maximumot, ha a magok közötti távolság az oxigén és a metil szénatom között 2,5-2,7 A közötti és gyorsan csökken 3 A feletti távolságnál. Molekuláris modell vizsgálataink azt mutatják, hogy a (V) képletű δβ-alkoholok esetében (X3 = H) a C(18)O távolság kisebb mint 3 A, rendszerint 2,96 A, és ezért ezek a vegyületek valamennyi feltételét teljesítik a 18-as szénatomon végbemenő sikeres funkcionalizálódásnak. A szögletes metilcsoport funkcionalizációs módszeréhez alkalmas a nitritek fotolízise (Barton reakció). Ily módon az X3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű alkoholokat az egyik létező módszerrel megfelelő (V) képletű nitritekké alakítjuk, ahol X3 jelentése NO, a létező módszerek egyikével, beleértve a • · · · • · · « · · · • · · · a · · • · · · · · • ·· · ·· · · · a
-9nitrozil-kloriddal piridinben történő kezelést és terc-butilnitrittel vagy izopentil-nitrittel történő átészterezést. Az előző módszer általános alkalmazhatósága szélesebb körű, de szükségessé teszi a költséges gáz-nitrozil-klorid alkalmazását. A nitrozilcsere módszert egyszerűsége miatt ajánlhatjuk. A szintézis következő lépése a (V) képletű vegyület fotolízise (X3 =
NO), melynek eredményeképpen a nitrit NO csoportját molekulán belül a 18-as szénatomhoz kapcsolódó hidrogénnel cseréljük ki. Az így keletkezett (VI) képletű C-nitrozó vegyület (VII) képletű hidroxi-oximmá rendeződik át (X4 = hidrogén), vagy spontán, vagy úgy, hogy egy oldószerben, pl. 2-propanolban melegítjük. A (V) képletű nitrit (X3 = NO) fotolízisét általában oxigénmentes atmoszférában egy besugárzó készülékben hajthatjuk végre, mely el van látva egy vízzel hűtött központi ujjal, amelybe pirex szűrővel felszerelt higanylámpát vezetünk és hatékonyan hűtjük, hogy a besugárzott oldat hőmérsékletét 0 és 10’C között tartsuk. A termelés csökkenését, amely a molekulán belüli hidrogénabsztrakciós reakció párhuzamossága miatt következik be, melynek során a kiindulási alkohol regenerálódik, elnyomhatjuk olyan oldószerek alkalmazásával, amelyek nem tartalmaznak könnyen kivonható hidrogénatomokat, pl. benzolt. Bár a (VI) képletű 18-nitrozó vegyületek rendszerint hamar izomerizálódnak (VII) képletű 18-oximokká, ahol X4 hidrogén, ajánlatos, hogy az átrendeződés úgy menjen végbe, hogy a nyers besugárzási terméket röviden forrásban levő 2propanolban kezeljük.
Az eljárás további lépései a (VII) képletű δβ-hidroxi-oximot (X4 = Η) (Vili) képletű δβ-hidroxi-nitrillé alakítjuk (X5 = H). Ezt • · · * · · « « • * * ·*· « · · · · # • · · · « · tt
-10az átalakítást könnyen elvégezhetjük úgy, hogy a (VII) képletű acetil-származékból, ahol X4 acilcsoport, az ecetsav elemeit termálisan elimináljuk, majd a kapott (Vili) képletű acetoxinitrilben, ahol X5 = Ac, a 8p-acetoxicsoportot hidrolizáljuk. Az X4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) képletű hidroxioximot X5 helyén Ac csoportot tartalmazó (Vili) képletű vegyületté transzformáljuk két lépésben: a (VII) képletű vegyületet (X4 = H) standard körülmények között acetilezzük (ecetsav-anhidrid piridinben) és így (VII) képletű diacetátot (X4 = Ac) kapunk, majd ez utóbbit pirolizálva az ecetsav molekula eliminálódik az acetoxi-iminocsoportból és így (Vili) képletű nitril keletkezik, ahol X5 jelentése Ac. Egy másik változat szerint a (VII) képletű vegyületet (X4 = Η) (Vili) képletté alakíthatjuk (X5 = Ac) oly módon, hogy az oximot ecetsav-anhidridben melegítjük (néha előnyös lehet nátrium- vagy kálium-acetátot hozzáadni).
A (Vili) képletű nitrilben (X5 = Ac) a δβ-acetoxi-csoportot hidrolizálva a megfelelő (Vili) képletű alkoholt kapjuk (X5 = H) standard bázikus körülmények között. Ez az eljárás a kővetkező kémiai átalakítás szempontjából szükséges, azaz a 13-as szénatomon levő cianocsoport reduktív eltávolításához. Az ilyen deciánozási eljáráshoz szükséges körülmények különben a 8acetoxi-csoport megfelelő alkánná történő redukcióját okozhatja (8-szubsztituálaltan származék). A (Vili) képletű vegyületben a δβ-hidroxilcsoportot (X5 = H) a deciánozási eljárás során alkilszilil-, aril-szilil- vagy alkoxi-alkil-éterként védhetjük kívánt esetben. Magától értetődik azonban, hogy az ilyen védőcsoportnak szelektív eltávolíthatónak kell lennie (R jelentésében más védett hidroxilcsoport jelenlétében, ha van ilyen) a szinté• 9 >··»
-11 zis következő lépésében. A (Vili) képletű vegyület (X5 = H) reduktív deciánozására több módszer ismeretes. A legfontosabb a fémoldásos redukció. így például a (Vili) képletű vegyületet, ahol X5 jelentése hidrogén, (IX) képletű 18-nor-származékká alakíthatjuk, ha káliumfémmel reagáltatjuk hexametil-foszforsavtriamidban és tercier-butanolban vagy káliumfém/diciklohexán18-korona-6/toluol rendszert használunk.
A következő szintetikus lépés a (IX) képletű 18-ηοΓ-8βalkohol oxidációjából áll a kívánt (III) képletű 8-ketovegyületté. Számos oxidációs módszert használhatunk, feltéve, hogy nem idézik elő a keletkezett termékben a 14-es szénatom epimerizálódását. Az ajánlott módszerek, melyek azért előnyösek, mert meg tudják őrizni a 8-keto-csoport mellett az aszimmetrikus centrumot, magukban foglalják az oxidációt krómtrioxid-piridinnel, SO3-Me2SO-val és PDC reagensekkel. A (III) képletű ketovegyületet közvetlenül alkalmazhatjuk a következő Wittig-Horner féle reakcióban melynek során (I) képletű 18-norD-vitamin származékokat kapunk, vagy a kondenzálási lépés előtt egy másik vegyületté alakíthatjuk, amelynek más R oldallánca van. Abban az esetben, ha R telített oldallánc, pl. b) képletű kolesztán oldallánc (18-nor Grundmann keton), fennáll a lehetősége annak, hogy a nem gátolt tercier szénatomot (koiesztán oldallánc esetében 25-ös szénatom) szelektív hidroxilezzük ruténium-tetroxiddal [Kiegiel és tsai, Tetrahedron Letters a>. 6057 (1991)] vagy dioxiránnal végezhetjük az oxidációt [Bovicelli és tsai, J. Org. Chem.. 57, 5052 (1992)]. Kívánt esetben a (IX) képletű δβ-alkoholt az oldalláncon hidroxilezhetjük, mert a reakciókörülmények között a 8-as
-12szénatomon a szekunder hidroxilcsoport gyors oxidációja megy végbe.
A kondenzációs reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy az (II) képletű A gyűrűegységet szerves oldószerben oldva erős bázissal, pl. alkálifém-hidriddel, alkil- vagy aril-lítiummal vagy lítium-alkil-amid reagenssel kezeljük, így a (II) képletű vegyület anionját kapjuk, majd ezt az aniont reagáltatjuk (III) képletű 18nor-ketonnal, így 18-nor-D-vitamint kapunk, amely a (I) képletű vegyülettel analóg, vagy közvetlenül, vagy intermediereken keresztül (pl. (II) képletű vegyülettel történő kondenzáció esetében, ahol Y = SO2Ar) ismert módon (I) általános képletű vegyületet kapunk. Ha van jelen hidroxil-védőcsoport (azaz X1 és X2 védőcsoport és/vagy az R oldalláncban jelenlévő hidroxilvédőcsoport), eltávolíthatjuk megfelelő, irodalomból ismert hidrolitikus vagy reduktív módszerrel és így a (I) képletű szabad hidroxi-vitamin analógot kapjuk, ahol X1 és X2 hidrogénatom.
1a.25-dihidroxi-18-nor-Da-vitamin szintézise
1. Példa
Desz-A,B-kolesztán-8B-il-nitrit előállítása (4)
1. Reakcióvázlat
2,70 g, 10,2 mmól 2. képletű Grundmann féle keton 90 ml vízmentes éterrel készített oldatát, melyet 1. képletű kereskedelmi forgalomban levő D3 vitamin ózonolízisével állítunk elő, 0°C-on hozzáadjuk 3,89 g, 102,5 mmól lítium-alumínium-hidrid 270 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 0°C-on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 27 ml etil-acetátot és 100 ml hideg 10 %-os kénsavat, ezzel elbontjuk az el nem reagált lítium-alumínium-hidridet és a hidrolízist
-13befejezzük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízzel és telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A terméket szilíciumdioxidon gyorskromatográfiásan tisztítjuk. 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 2,42 g, 89 % ismert 3. képletű 8βalkoholt kapunk színtelen olaj formájában.
1H NMR (CDCb, 500 MHz) δ 0,865 (6H, széles d, J ~ 6 Hz,
26- és 27-H3), 0,891 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21-H3), 0,929 (3H, s, 18-H3), 4,07 (1H, m, w/2 = 10 Hz, 8a-H); MS m/z (relatív intenzitás) 266(M+, 9), 251 (3), 207 (12), 164 (19), 111(61), 91 (100).
533 mg, 2 mmól 3. képletű alkohol 10 ml kloroformmal készített oldatát 2,2 ml terc-butil-nitrittel kezeljük és szobahőmérsékleten a sötétben 40 percig keverjük. Hozzáadunk 20 ml benzolt és az oldószereket vákuumban gyorsan lepároljuk (a vízfürdő hőmérséklete 40°C). Az oldószerek lepárlása alatt és további nagy vákuumban történő szárítás során a nitritet a fénytől védjük. Az olajos termék a kiindulási 3-as alkohol nyomait tartalmazza, de a következő reakcióra alkalmas. A 4. képletű nitrit színkép adatai a következők: IR (CHCI3) 1632 (nitrit) cm'1; 1H NMR (CDCb, 500 MHz) δ 0,767 (3H, s, 18-H3), 0,862 (6H, széles d, J = 6,2 Hz, 26- és 27-H3), 0,901 (3H, d, J = 7,0 Hz, 21-H3),
5,76 (1H, keskeny m, 8a-H).
2. Példa
18-(Hidroxi-imino)-desz-A,B-kolesztán-8B-ol előállítása (6)
Az 1. példa szerinti 3. képletű 2 mmól δβ-alkoholból kapott 4. képletű nyers nitrit-észtert feloldjuk 140 ml vízmentes benzolban és besugározzuk egy Pyrex edényből és egy vízzel hűtött Vycor féle merítő üregből álló készülékben, Pyrex szűrővel • · · ·
-14ellátott Hanovia nagynyomású higany ívlámpával. Az edénybe lassan argonáramot vezetünk és az oldat hőmérsékletét 10°Con tartjuk. 1 óra 40 percig tartó besugárzás után a vékonyréteg kromatográfia az el nem reagált nitritnek csak nyomait mutatja. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk, hogy az 5. képletű 19-nitrozo-intermedier izomerizálódása az oximmá befejeződjék, majd a benzolt vákuumban lepároljuk, az olajos maradékot gyorskromatografáljuk. 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 270 mg 6. képletű tiszta oximot kapunk a 3. képletű δβ-alkoholból, 46 %-os termeléssel színtelen olaj formájában: IR (CHCb) 3590, 3240, 3140 (OH) cm'1; ’H NMR (CDCI3) δ 0,865 (6H, d, J = 6,1 Hz, 26- és 27-H3), 0,994 (3H, d, J = 6,7 Hz, 2I-H3), 4,04 (1H, m, w/2 = 9 Hz, 8a-H), 6,29 (1H, széles s, OH), 7,36 (1H, s, 18-H), 10,38 (1H, széles s, OH); MS m/z (relatív intenzitás) 295 (M+, 16), 278 (87), 260 (68), 245 (33), 183 (100); a C18H33O2N képletből számított pontos tömeg: 295,2511, talált: 295,2514.
3. Példa
A 6. képletű oxim átalakítása 8. képletű 8B-acetoxi-dezA.B-kolesztán-18-nitrillé
a) 120 mg, 0,41 mmól 6. képletű oxim 5 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, óvatosan jégre öntjük és benzollal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük vízzel, nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk. 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 112 mg, 86 % tiszta 8. képletű • ·
-15acetoxi-nitrilt kapunk színtelen olaj formájában: IR (CHCI3) 2220 (nitril), 1720 és 1240 (acetát) cm'1; ’H NMR (CDCI3) δ 0,864 (6H, d, J = 6,2 Hz, 26- és 27-H3). 1,032 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21H3), 2,13 (3H, s, OAc), 5,20 (1H. m, w/2 = 8 Hz, 8a-H); MS m/z (relatív intenzitás) 319 (M*. 56), 304 (18), 277 (89), 259 (100), 244 (64); A pontos tömeg a C2oH330 2N képlet alapján: számított: 319,2511, talált: 319,2506.
b) 120 mg, 0,41 mmól 6. képletű hidroxi-oximot 0,3 ml ecetsav-anhidriddel és 0,5 ml piridinnel melegítünk 36 óra hosszat 60°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük, benzollal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, nátriumhidrogén-karbonáttal és telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 109 mg, 84 %, 8-as képletű tiszta acetoxi-nitrilt kapunk színtelen olaj formájában.
A reakcióelegyet vékonyréteg kromatográfiásan vizsgálva a
7-es képletű diacetátnak megfelelő folt jelenlétét találjuk.
4. Példa
8-as képletű acetoxi-nitril hidrolízise 9-es képletű 88hidroxi-dez-A.B-kolesztán-18-nitrillé
210 mg, 0,66 mmól acetoxi-nitrilt 10 ml 10 %-os metanolos kálium-hidroxiddal kezelünk 1,5 óra hosszat 50°C-on. Vákuumban bepároljuk, a reakcióelegyet vízbe öntjük és benzollal és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyében újra feloldjuk, az oldatot szilikagél Sep-Pak tölteléken keresztülen• · · ·
-16gedjük. Az oldószereket lepárolva 175 mg, 96 % 9-es képletű tiszta hidroxi-nitrilt kapunk olaj formájában: IR (CHCb) 3600 (OH), 2220 (nitril) cm.,; 1H NMR (CDCI3) δ 0,868 (6H, d, J = 6,0 Hz, 26- és 27-H3), 1,032 (3H, d, J = 7,1 Hz, 21-H3), 4,10 (1H, m, w/2 = 10 Hz, 8a-H); MS m/z (relatív intenzitás) 277 (M*, 37), 262 (28), 244 (18), 234 (26), 220 (32), 206 (87), 121 (100); pontos tömeg a Ci8H3iON képlet alapján: számított: 277,2406, talált: 277,2406.
5. Példa
A 9-es képletű hidroxi-nitril reduktív deciánozása a 10-es képletű dez-A.B-18-norkolesztán-8B-ollá
a) 55 mg, 1,4 mmól kálium 170 μΙ hexametil-foszforsavtriamiddal és 420 μΙ éterrel készített kevert elegyéhez hozzáadjuk 55 mg, 0,2 mmól 9-es képletű hidroxi-nitril 50 μΙ tercbutanollal és 200 μΙ éterrel készített oldatát cseppenként argonáramban 0°C-on. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a barnássárga oldatot szobahőmérsékleten argonáramban 5 óra hosszat keverjük. Az el nem reagált káliumot eltávolítjuk, az elegyet benzollal hígítjuk, hozzáadunk néhány csepp 2-propanolt és vizet. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradékot gyors-kromatográfiásan tisztítjuk. 10 % etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva 38 mg, 76 % tiszta 10-es képletű alkoholt kapunk színtelen olaj formájában: IR (CHCI3) 3630 és 3470 (OH) cm'1; 1H NMR (CDCI3) δ 0,863 és 0,868 (3H és 3H, mindegyik d, J = 6,3 Hz, 26- 27-H3), 0,881 (3H, d, J = 6,5 Hz, 2I-H3), 4,05 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8ot-H); 1H NMR (C6D6) δ 0,901 és 0,907 (3H és 3H, mindegyik d, J = 6,2 Hz, 26- 27H3), 0,945 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H3), 3,80 (1H, m, w/2 = 8 Hz, 8a• · · ··· ··· * · · · · · · ··« • ···· ·· ·Φ· V
-17H); 13C NMR (CDCI3) δ 18,1 (q), 20,3 (t), 22,5 (q), 22,7 (q), 24,8 (t), 25,4 (t), 25,6 (t), 27,9 (d), 31,7 (t), 33,5 (t + t), 35,1 (d),
39,3 (t), 39,6 (d), 49,8 (d), 50,7 (d), 67,9 (d); MS m/z (relatív intenzitás)252 (M+, 1), 234 (3), 219 (2), 121 (100); pontos tömeg a Ci7H32O képlet alapján: számított: 252,2453, talált: 252,2470.
b) Kb. 1/4 cm3-es kálium fémtömböt hozzáadunk 55 ml, 0,2 mmól 9-es képletű hidroxi-nitril és 111 mg, 0,3 mmól diciklohexán-18-korona-6 8 ml vízmentes toluollal készített oldatához. Az elegyet argonban szobahőmérsékleten 10 óra hoszszat keverjük. Eltávolítjuk az el nem reagált káliumot és hozzáadunk néhány csepp 2-propanolt és vizet. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 30 g 10-es képletű alkoholt kapunk, melyet ezt követően HPLC tisztításnak vetünk alá 4 ml/perc áramlási sebességgel, 10 mm x 25 cm Zorbax-Sil oszlopot alkalmazunk és oldószer-rendszerként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. 25 mg, 50 % 10-es képletű tiszta vegyületet eluálunk Rv 44 ml-nél, színtelen olaj formájában.
6. Példa
A 10-es képletű alkohol oxidálása 11-es képletű dez-A.B18-nor-kolesztán-8-onná és 12-es képletű 25-hidroxi-dezA.B-18-nor-kolesztán-8-onná
a) 5 mg, 20 gmól 10-es képletű alkohol 2 ml diklór-metános oldatához, amely katalitikus mennyiségben piridinium-paratoluol-szulfonátot, azaz PPTS-t tartalmaz, 25 mg, 66 pmól PDC-t, azaz piridinium-dikromátot adunk keverés közben, 0°C-on. 10 perc múlva eltávolítjuk a hűtőfürdőt és az elegyet 5 óra hosszat • * 4 ·· « · » •·* · · “ · ·«·* • ·»·« ·9 ·?· a
-18keverjük szobahőmérsékleten. A barna elegyet éterrel hígítjuk, szilícium-dioxid és Sep-Pak elegyén keresztül leszűrjük, melyet hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével mostunk. Az oldószereket lepárolva 11-es képletű nyers ketont kapunk, melyet HPLC-vel tovább tisztítunk (10 mm x 25 cm-es Zorbax-Sil oszlop, 4 ml/perc), hexán és etil-acetát 9:1 arányú oldószerrendszerét használjuk eluálószerként. 4 mg, 80 % 11-es képletű analitikai tisztaságú vegyület eluálódik Rv 29 ml-nél (ugyanebben a rendszerben Rv 31 ml-nél 2-es képletű Grundmann keton eluálódik): [a]22D +16,2° (c 0,31, CHCI3); CD Δε (Xmax): -0,76 (311), -1,32 (301), -1,34 (294), -0,92 (282), 1,33 (190); 1H NMR (CDCI3) δ 0,866 (6H, d, J = 6,9 Hz, 26- és
27-H3), 0,889(3H, d, J = 6,9 Hz, 21 -H3); 13C NMR (CDCI3) δ 18,0 (q), 21,5 (t), 22,5 (q), 22,7 (q), 25,4 (t + t), 27,8 (t), 27,9 (d),
30,6 (t), 33,2 (t), 34,8 (d), 39,3 (t), 41,5 (t), 50,8 (d), 50,9 (d),
58,3 (d),212,0 (s); MS m/z (relatív intenzitás) 250 (M+, 80), 207 (44), 137 (100); pontos tömeg a Ci7H30O képlet alapján; számított: 150,2297, talált: 250,2289.
b) 11,5 mg, 0,06 mmól ruténium(lIl)-klorid-hidrát és 263 mg,
1,23 mmól NalO4 1,0 ml vízzel készített kevert oldatához 85 mg, 0,34 mmól 10-es képletű alkohol, 1,5 ml szén-tetraklorid és metil-cianid 1:1 arányú elegyével készített oldatát adjuk. Az elegyet 72 óra hosszat szobahőmérsékleten intenzíven keverjük, majd hozzáadunk néhány csepp 2-propanolt és az elegyet vízbe öntjük. Szén-tetraklorid és kloroform oldószer-rendszerrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot gyorskromatografáljuk. 20 % etil-acetátot tartalmazó he« » ···
-19xánnal eluálva 16 mg, 19 % 11-es képletű 8-ketont kapunk. Ezután 40 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva szennyezett 12-es képletű 25-hidroxi-ketont kapunk 20 mg mennyiségben, melyet HPLC-nek vetünk alá (10 mm x 25 cm-es Zorbax-Sil oszlop, 4 ml/perc), hexán/etil-acetát 6:4 arányú oldószerrendszert használunk. 12,7 mg, 14 % 12-es képletű analitikai tisztaságú vegyületet eluálunk Rv 51 ml-nél (25-hidroxiGrundmann keton eluálódik Rv 50 ml-nél ugyanebben a rendszerben) olaj formájában, amely hűtőszekrényben való állás hatására kristályosodik: NMR (CDCI3) δ 0,908 (3H, d, J = 6,5
Hz, 2I-H3), 1,216 (6H, s, 26- és 27-H3); 13C NMR (CDCI3) δ 18,0 (q), 21,5 (t), 22,3 (t), 25,4 (t), 27,8 (t), 29,3 (q + q), 30,6 (t),
33,5 (t), 34,8 (d), 41,5 (t), 44,2 (t), 50,8 (d), 50,9 (d), 58,3 (d), 71,0 (s), 211,9 (s); MS m/z (relatív intenzitás) 266 (M+, <1), 251 (6), 248 (60), 233 (16), 137 (100); pontos tömeg a Ci7H30O2 képletre számítva: 266, 2246, talált: 266,2257.
7. Példa
A 12-as képletú hidroxi-keton szililezése 25-f(trietil-szilil)oxil-dez-A,B-18-norkolesztán-8-onná (13) mg, 19 pmól 12-es képletű keton és 15 mg, 220 pmól imidazol 150 pl vízmentes dimetil-formamidban készített oldatát 15 pl, 90 pmól trietil-sziIiI-kioriddaI kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten argonáramban 4 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk etil-acetátot és vizet és a szerves fázist elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist vízzel és telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánban szilícium-dioxid Sep-Pak elegyén engedjük keresztül és bepárlás után HPLC-vel
-20tisztítjuk (9,4 mm x 25 cm-es Zorbax-Sil oszlop, 4 ml/perc), hexán és etil-acetát 9:1 arányú oldószer-rendszert használunk.
3,6 mg, 50 % 13-as képletű tiszta védett ketont eluálunk Rv 25 ml-nél színtelen olaj formájában: 1H NMR (CDCb) δ 0,559 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2), 0,896 (3H, d, J = 7,6 Hz, 21-H3), 0,939 (9H, t, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2CH3), 1,183 (6H, s, 26- és 27H3).
8. Példa
16-os képletű 1a,25-dihidroxi-18-nor-D3 vitamin előállítása
II, Reakcióvázlat [2-[(1Z)-[(3S,5R)-3,5-bisz[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-2meti lén-ciklohexi I idén]-eti I j-d ifeni l-foszf in-oxid
13,9 mg, 24 pmól 14-es képletű vegyületet feloldunk 200 μΙ vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük -78°C-ra és hozzáadunk argonáramban keverés közben 16 μΙ, 24 μηιόΙ, 1,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot. Az elegy sötét narancsszínűre változik. 5 percig keverjük -78°C-on, ezután 1,20 mg, 3μΐτ»όΙ védett 13-as képletű ketont adunk hozzá 200 μΙ + 100 μΙ vízmentes tetrahidrofuránban. Az elegyet argonáramban -78°C-on 1 óra hosszat keverjük és 0°C-on 16 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk etil-acetátot, a szerves fázist telített ammóniumkloriddal, 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradékot 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánban szilicium-dioxid Sep-Pak keveréken engedjük keresztül, majd bepárolva HPLC-vel tisztítjuk 9,4 mm x 25 cm-es Zorbax-Sil oszlopon, 4 ml/perc áramlási sebességgel. 10 % etil-acetátot • · · «
I
-21tartalmazó hexánnal eluálva 1,16 mg, 49 % színtelen formájában kapjuk a tiszta 15-ös képletű vegyületet.
1H NMR (CDCI3) 5 0,055, 0,060 és 0,067 (3H, 3H és 6H, mindegyik s, 4 x SiCH3), 0,556 (6H, q, J - 7,9 Hz, 3 x SiCH2), 0,85-0,88 (21H, 21-H3 és 2 x Si-t-Bu), 0,939 (9H, t, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH2CH3), 1,178 (6H, széles s, 26- és 27-H3), 2,21 (1H, dd, J = 12,8, 6,8 Hz, 4β-Η), 2,44 (1H, dd, J = 12,8, 3,6 Hz, 4<x-H), 2,86 (1H, széles d, J = 13,2 Hz, 9β-Η), 4,18 (1H, m, 3oc-H), 4,38 (1H, m, 1 β-Η), 4,89 (1H, d, J = 2,4 Hz, 19Z-H), 5,19 (1H, széles s, 19E-H), 6,09 és 6,22 (1H és 1H, mindegyik d, J = 11,6 Hz, 7és 6H).
1,10 mg fent leírt 15-ös képletű védett vitamint feloldunk 40 μΙ benzolban és hozzáadjuk a 200 μΙ metanolban oldott gyantát (metanollal előre mosva, AG 50W-X4, 10 mg). Az elegyet szobahőmérsékleten argonáramban 18 óra hosszat keverjük, szilícium-dioxid Sep-Pak keveréken keresztül leszűrjük és 2propanollal mossuk. Az oldószert lepároljuk és a 16-os képletű nyers vitamint HPLC-vel tisztítjuk (10 mm x 25 cm-es Zorbax-Sil oszlopon, 4 ml/perc áramlási sebességgel) hexán és 2-propanol 7:3 arányú oldószer-elegyével eluálva. 449 pg, 76 % analitikai tisztaságú 16-os képletű vegyületet izolálunk Rv 31,5 ml-nél (1a,25-dihidroxi-D3 vitamin eluálódik Rv 31 ml-nél ugyanilyen rendszerben) fehér szilárd anyag formájában: UV (EtOH-ban) Xmax 263, Xmin 227 nm, Amax/Amin = 1,9; Ή NMR (CDCI3) δ 0,887 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-H3), 1,210 (6H, s, 26- és 27-H3), 2,30 1H, dd, J = 13,3, 7,2 Hz, 4β-Η), 2,61 (1H, dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 4aH), 2,88 (1H, széles d, J = 13,4 Hz, 9β-Η), 4,22 (1H, m, 3a-H), 4,43 (1H, m 1 β-Η), 5,03 (1H, széles s, 19Z-H), 5,33 (1H, széles
-22s, 19E-H), 6,09 és 6,38 (1H és 1H, mindegyik d, J = 11,4 Hz, 7és 6-H); MS m/z (relatív intenzitás) 402 (M+, 11), 384 (74), 366 (44), 348 (14), 152 (33), 134 (100); a pontos tömeg a C26H42O3 képlet alapján számítva: 402,3134, talált: 402,3142.
A csontbetegségek kezelésére az találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket gyógyászati alkalmazásra alkalmas formában szerelhetjük ki ártalmatlan oldószerrel képezett oldat, emulzió, szuszpenzió vagy diszperzió formájában, megfelelő oldószerben vagy hordozóban, pl. pirula, tabletta vagy kapszula formájában, szilárd hordozókkal együtt az irodalomban ismert módon. A megfelelő gyógyszerkészítmény tartalmazhat más gyógyászatilag elfogadható és nem-toxikus segédanyagot is, pl. stabilizáló- vagy anti-oxidálószert, kötőanyagot, színezőszert, emulgeáló- vagy ízmódosító szereket.
A vegyületeket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan vagy transzdermálisan. A vegyületeket előnyösen injekció vagy intravénás steril oldatot tartalmazó infúzió formájában vagy folyékony vagy szilárd dózis formájában adagolhatjuk a tápcsatornán keresztül vagy krém, kenőcs, tapasz vagy egyéb szer formájában, melyet transzdermális alkalmazásra használhatunk. A vegyületek dózisa 0,1 pg-tól 50 pg-ig változhat naponta kezelési célokra, ezeket a dózisokat igazíthatjuk a kezelendő betegség fajtája, súlyossága és a páciens reakciója függvényében, az irodalomban ismert módon. Minthogy az új vegyületek specifikusak hatás szempontjából, önmagában is adagolhatok, vagy más D vitamin megadott dózisával együtt, pl. 1a-D2-hidroxivitaminnal vagy -D3-hidroxi-vitaminnal vagy 1a,25-D3-dihidroxivitaminnal kombinálva olyan szituációkban, ahol a különböző
-23fokozatú csontásvány mobilizálás és kalcium szállítás fokozás előnyösnek mutatkozott.
A fent említett pszoriázis kezelésnél vagy más rosszindulatú betegség kezelésénél alkalmazott készítmények hatékony mennyiségben tartalmaznak egy vagy több (I) általános képletű 18-nor-D-vitamin vegyületet hatóanyagként és egy megfelelő hordozót is tartalmaznak. Az ilyen vegyületek hatékony mennyisége a találmány szerint 0,01 pg - 100 pg között változhat a készítmény grammjára vonatkoztatva, és adagolható helyileg, orálisan vagy parenterálisan 0,1 pg/nap - 100 pg/nap dózisokban.
A vegyületeket kiszerelhetjük krém, lotion, kenőcs, helyi tapasz, pirula, kapszula vagy tabletta formájában vagy folyékony formában oldatként, emulzióként, diszperzióként, szuszpenzióként, gyógyászatilag ártalmatlan és elfogadható oldószerben vagy olajban, és az ilyen készítmények még tartalmazhatnak más gyógyászatilag ártalmatlan vagy hasznos komponenseket, pl. stabilizáló szert, anti-oxidánst, emulgeáló szert, színezéket, kötőanyagot vagy ízmódosító szereket.
A vegyületeket adagolhatjuk helyileg, orálisan vagy parenterálisan, injekció útján vagy megfelelő steril oldat infúziójával. A vegyületeket előnyösen olyan mennyiségben adagoljuk, amellyel előidézhetjük a promielociták normális makrofágokká való differenciálódását. A fent említett dózisok megfelelőek, azzal a megjegyzéssel, hogy a mennyiségeket igazítani kell a betegség súlyosságához, a beteg állapotához és reakciójához képest.
18-Nor-D-vitamin vegyületek biológiai hatása « « · ·
-24A találmány szerinti 18-nor vegyületek nagyfokú biolófliai hatást mutatnak a rosszindulatú sejtek differenciálódásának elősegítésében és viszonylag kevéssé mobilizálják a csontból a kalciumot. Ezt az 1a,25-dihidroxi-18-nor-D3-vitaminra végzett biológiai kísérlet eredményeivel illusztráljuk az 1. és 2. táblázatban és az 1. ábrán. Az 1. táblázat az ismert 1a,25-dihidroxiD3-vitamin metabolit hatását veti össze a jelenleg igényelt 18nor-1a,25-dihidroxi-D3-vitamin hatásával, amellyel a humán leukémia sejtek (HL-60 sejtek) monocitákká differenciálódását idézik elő tenyészetben. A differenciálódási hatást standard differenciálódási kísérlettel vizsgáltuk, melyet az 1. táblázatban NBT redukcióval rövidítünk (nitrokék tetrazólium redukció). A kísérletet ismert módon végezzük, leírása megtalálható például a 4,717,721 számú USA szabadalmi leírásban és Ostrem és tsai, J, Bioi. Chem. 262, 14164, 1987 irodalmi helyen. A kísérlethez a tesztvegyületek differenciáló hatását a HL-60 sejtek százalékában fejeztük ki, amelyek normális sejtekké differenciálódtak adott koncentrációjú tesztvegyület hatására.
I • · ·
-251. Táblázat
HL-60 differenciálódás NBT által
| Vegyület | Koncentráció | Differenciálódási % |
| Kontroll | 25 pl EtOH | 5 ± 1 |
| 1a,25-(OH)2D3 | 1 X10'7M | 83 ± 4 |
| 1 X 10*8 M | 60 ± 2 | |
| 1 X 10'9 M | 39 ± 3 | |
| 1 X 1O’10 M | 9 ± 2 | |
| 18nor-1a,25-(OH)2D3 | 1 X 10'7 M | 91 ± 3 |
| 1 X 10'® M | 87 ± 3 | |
| 1 X 10‘9 M | 63 ± 3 | |
| 1 X W10 M | 38 ± 4 |
Az 1. táblázatban összegzett eredmények világosan mutatják, hogy az 1a,25-dihidroxi-18-nor-D3-vitamin analóg kb. tízszer hatásosabb mint az 1a,25-dihidroxi-D3-vitamin a leukémiás sejtek differenciálódásának elősegítésében. Ily módon az NBT kísérletben a sejtek 83 %-a differenciálódik 1a,25-dihidroxi-D3vitamin hatására 1 X 10'7 M koncentrációban és ugyanezt a differenciálódási fokot 1 X 10'8 M koncentrációjú 18-nor-analóggal értük el.
Az 1. ábra a 18-nor-1a,25-dihidroxi-D3-vitamin, a 19-nor1a,25-dihidroxi-D3-vitamin, a 18,19-dino-1a,25-dihidroxi-D3vitamin és az 1a,25-dihidroxi-D3-vitamin relatív hatását mutatja az 1a,25-dihidroxi-D-vitamin sertésbél nukleáris receptorhoz való kötődésben. Az 1. ábra azt mutatja, hogy a 18-nor1a,25-dihidroxi-D3-vitamin 5-10-szer hatékonyabb az 1a,25i
-26dihidroxi-Da-vitaminnál sertésbél magból származó 1a, 25dihidroxi-D3-vitamin receptorhoz való kötődésben.
A 2. táblázat az ismert 1a,25-dihidroxi-D3-vitamin metabolit és a jelenleg igényelt 18-nor-1a,25-dihidroxi-D3-vitamin csontmobilizáló hatását veti össze.
2. Táblázat
Csont-kalcium mobilizáció 18-nor-1a,25-dihidroxi-D3vitamin hatására
| Csoport | Dózis (pmol) | Szérum kalcium mg/100ml |
| D vitamin hiányos kontroll | 0 | 4,42 ± 0,13 |
| 1,25-(OH)2D3 | 260 | 5,78 ± 0,22 |
| 500 | 6,40 ± 0,24 | |
| 18-nor-1,25-(OH2)D3 | 260 | 4,69 ± 0,16 |
| 500 | 5,19 ± 0,17 |
Hímnemű elválasztott Sprague-Dawley patkányokat alacsony kalcium D vitamin-hiányos diétával tápláltuk 3 hétig, majd a megadott dózist kapták, amelyet intraperitoneálisan adagolunk 95 % propilén-glikol és 5 % etanol elegyében oldva. 24 óra múlva vérszérumot kapunk és a kalciumot 0,1 % lantánkiorid jelenlétében, atom-abszorpciós spektrométer segítségével határoztuk meg. A kontroll állatok csak az oldószert kapták. Az értékek az átlag ± standard átlaghibának felelnek meg. Csoportonként legalább 6 állatot kezeltünk.
A 2. táblázat azt mutatja, hogy míg a 18-nor-1a,25dihidroxi-D3-vitamin némi hatást mutat a kalcium csontból törtéi
-27nő mobilizálására, láthatóan nem olyan hatásos ebben a tekintetben, mint az 1a,25-dihidroxi-D3-vitamin.
Ezek szerint tehát a 18-nor-analóg szelektív hatásprofilt mutat, és egyben igen hatásos a rosszindulatú sejtek differenciálódásának kiváltásában és viszonylag alacsony csontmobilizáló hatással rendelkezik. Az új, találmány szerinti vegyületeket tehát pszoriázis kezelésére és más rosszindulatú betegségek kezelésére használhatjuk a gyógyászatban, továbbá alkalmazhatók metabolikus csontbetegségek kezelésére, ahol a fő gond a csontveszteség. Ilyen betegségek pl. az oszteoporózis, az oszteomalacia és a renális rachitis.
• · ·
Claims (14)
- X1 és X2 lehet azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy hidroxil-védöcsoport, aholR jelentése i) képletű csoport, ahol a sztereokémiái centrum a 20-as szénatomon R vagy S konfigurációjú lehet, és aholZ jelentése Y, -OY, -CH2OY, -C=CY vagy -CH=CY, ahol a kettős kötés cisz vagy transz helyzetű lehet, és aholY jelentése hidrogénatom, metil-, -CRs0 vagy j) általános képletű csoport, ahol m és n egymástól függetlenül 0 - 5 közötti egész szám, ahol R1 jelentése hidrogénatom, deutérium, hidroxil-, védett hidroxilcsoport, fluoratom, trifluor-metilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú és adott esetben hidroxil vagy védett hidroxil szubsztituenst hordozhat és aholR2, R3 és R4 mindegyike egymástól függetlenül lehet deutérium, deuteroalkil-csoport, hidrogén- vagy fluoratom, trifluormetil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet és adott esetben egy hidroxil vagy védett hidroxil szubsztituenst hordozhat, és aholR1 és R2 együtt oxo- vagy alkilidén-, =CR2R3 vagy -(CH2)P- képletű csoportot képezhet, ahol p 2-5 közötti egész szám és ahol-29R3 és R4 együtt oxo- vagy -(CH2)q- képletű csoportot képezhet, ahol q 2 - 5 közötti egész szám, és aholR5 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, védett hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és ahol a 20, 22 vagy 23-as helyzetben az oldalláncban bármelyik CH-csoportot egy nitrogénatom helyettesíthet, és ahol a 20, 22 és 23-as helyzetben a -CH(CH3)-, -CH(R3)- vagy -CH(R2)csoport bármelyike oxigén- vagy kénatommal lehet helyettesítve.
- 2. 18-nor-D3-vitamin.
- 3. 18-nor-1a,25-dihidroxi-D3-vitamin.
- 4. 18-nor-1a-hidroxi-D3-vitamin.
- 5. 18-nor-25-hidroxi-D3-vitamin.
- 6 Az (I) általános képletű vegyület, ahol X1 és X2 lehet azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, ahol R jelentése i) képletű csoport, ahol a sztereokémiái centrum a20-as szénatomos R vagy S konfigurációjú lehet, és ahol 2 jelentése Y, -OY, -CH2OY, -C=CY vagy -CH=CY, ahol a kettős kötés cisz vagy transz helyzetű lehet, és ahol Y jelentése hidrogénatom, metil-, -CR50 vagy j) általános képletű csoport, ahol m és n egymástól függetlenül 0-5 közötti egész szám, ahol R1 jelentése hidrogénatom, deutérium, hidroxil-, védett hidroxilcsoport, fluoratom, trifluor-metilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó • ·· · ·# ·· «» · * * · · · · · • ··· . · • · · · I ··*· ·· · ί»-30láncú és adott esetben hidroxil vagy védett hidroxil szubsztituenst hordozhat és aholR2, R3 és R4 mindegyike egymástól függetlenül lehet deutérium, deuteroalkil-csoport, hidrogén- vagy fluoratom, trifluormetil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet és adott esetben egy hidroxil vagy védett hidroxil szubsztituenst hordozhat, és aholR1 és R2 együtt oxo- vagy alkuidén-, =CR2R3 vagy -(CH2)P- képletű csoportot képezhet, ahol p 2-5 közötti egész szám és aholR3 és R4 együtt oxo- vagy -(CH2)q- képletű csoportot képezhet, ahol q 2-5 közötti egész szám, és aholR5 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, védett hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és ahol a 20, 22 vagy 23-as helyzetben az oldalláncban bármelyik CH-csoportot egy nitrogénatom helyettesíthet, és ahol a 20, 22 és 23-as helyzetben a -CH(CH3)-, -CH(R3)- vagy -CH(R2)-csoport bármelyike oxigén- vagy kénatommal lehet helyettesítve alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amellyel a csonttömeget fenntarthatjuk vagy növelhetjük a metabolikus csontbetegség kezelésével.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelendő betegség oszteoporózis, oszteomalacia vagy renális rachitis.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet orálisan vagy parenterálisan vagy transzdermálisan adagoljuk.-31
- 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet 0,1 pg - 50 pg/nap dózisban adagoljuk.
- 10. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1 pg - 50 pg 18-nor-1a,25-dihidroxi-D3vitamint tartalmaz.
- 12. Az (I) általános képletű vegyület alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amellyel pszoriázist kezelhetünk.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 18-nor-1a,25-dihidroxi-D3-vitamint alkalmazunk.
- 14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,01 pg/nap - 100 pg/nap vegyületet alkalmazunk.WISCONSIN ALUMNIREASEARCH FOUNDATION helyett a meghatalmazott:SzabadalmIjegy Iroda Kft.PCT/DS95/14732WO 96/16036 • · ··· · • · » ««·1/1FIG. 1 —l«,25-(0H)2D3.....O.....19 N0R-l«,25(0H)2D3 —❖—18 NOR-1«,25(OH)2D3 —*—18,19 DIN0R-l«25(0H)2D3 ··1/4KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (h)2/AKÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ( i )R3R1 R2 (CH2)m —C~ (CH2)n-c^-R5 XR4 (j)1. reakcióvázlatOH (|X) (III) • · ·I3/4I. reakcióvázlat ^^DANy (6) R=H (8)R=Ac (7) R=Ac (9)R=HUhII. reakcióvázlat o
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34287094A | 1994-11-21 | 1994-11-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77669A true HUT77669A (hu) | 1998-07-28 |
Family
ID=23343635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800212A HUT77669A (hu) | 1994-11-21 | 1995-11-13 | 18-Nor-D-vitamin vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5661140A (hu) |
| EP (1) | EP0793648A1 (hu) |
| JP (1) | JPH10509716A (hu) |
| KR (1) | KR970707090A (hu) |
| AU (1) | AU4156796A (hu) |
| BR (1) | BR9509740A (hu) |
| CA (1) | CA2206873A1 (hu) |
| HU (1) | HUT77669A (hu) |
| NO (1) | NO972257L (hu) |
| NZ (1) | NZ296841A (hu) |
| WO (1) | WO1996016036A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5877168A (en) * | 1995-02-10 | 1999-03-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin D derivative with substituent at the 2β-position |
| AU2001248777A1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-10-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin d derivatives |
| US7713951B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-05-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-18,19-dinor-vitamin D compounds |
| CA2981549A1 (en) * | 2009-01-27 | 2010-08-05 | Berg Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for alleviating side effects associated with chemotherapy |
| SG10201404883YA (en) | 2009-08-14 | 2014-10-30 | Berg Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
| AU2014274099A1 (en) | 2013-05-29 | 2015-12-24 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin D |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1034114A (en) * | 1973-12-03 | 1978-07-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Processes for preparation of steroid derivatives |
| US4004003A (en) * | 1974-08-28 | 1977-01-18 | The Upjohn Company | 25-Hydroxycalciferol compounds for treatment of steroid-induced osteoporosis |
| US4267117A (en) * | 1978-06-19 | 1981-05-12 | The Upjohn Company | Compounds and process |
| JPS6144860A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １α．２５−ジヒドロキシ−２６．２７−ジメチルビタミンＤ↓３ |
| US4857518A (en) * | 1984-10-04 | 1989-08-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxylated 24-homo-vitamin D derivatives and methods for preparing same |
| JPS6253960A (ja) * | 1985-05-30 | 1987-03-09 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ビタミンｄ↓３の誘導体 |
| EP0245524B1 (en) * | 1985-11-21 | 1991-04-17 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Vitamin d 3 derivative |
| US4929609A (en) * | 1987-03-12 | 1990-05-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease |
| US4851401A (en) * | 1988-07-14 | 1989-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel cyclopentano-vitamin D analogs |
| US5401732A (en) * | 1989-02-23 | 1995-03-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S Kemiske Fabrik Produkionsaktiese Skab | Vitamin D analogues |
| US4973584A (en) * | 1989-03-09 | 1990-11-27 | Deluca Hector F | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
| GB2229921B (en) * | 1989-04-05 | 1992-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Treatment for hyperparathyroidism with use of vitamin d derivatives |
| US5401731A (en) * | 1989-06-29 | 1995-03-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Productionsaktieselskab) | Vitamin D analogues |
| GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| AU666529B2 (en) * | 1992-04-24 | 1996-02-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating osteoporosis with 1 alpha, 24 (R)-dihydroxy-22 (E)-dehydro-vitamin D3 |
| US5449668A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
| EP0972762B1 (en) * | 1993-07-09 | 2003-10-01 | Laboratoire Theramex | Novel structural analogues of vitamin D |
-
1995
- 1995-05-03 US US08/433,320 patent/US5661140A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 AU AU41567/96A patent/AU4156796A/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 EP EP95939923A patent/EP0793648A1/en not_active Withdrawn
- 1995-11-13 NZ NZ296841A patent/NZ296841A/en unknown
- 1995-11-13 BR BR9509740A patent/BR9509740A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-13 HU HU9800212A patent/HUT77669A/hu unknown
- 1995-11-13 WO PCT/US1995/014732 patent/WO1996016036A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-13 JP JP8516945A patent/JPH10509716A/ja not_active Ceased
- 1995-11-13 CA CA002206873A patent/CA2206873A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-03-03 US US08/810,238 patent/US5767111A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-05 US US08/810,887 patent/US5721224A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-16 NO NO972257A patent/NO972257L/no unknown
- 1997-05-20 KR KR1019970703382A patent/KR970707090A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996016036A1 (en) | 1996-05-30 |
| US5661140A (en) | 1997-08-26 |
| NO972257D0 (no) | 1997-05-16 |
| JPH10509716A (ja) | 1998-09-22 |
| NZ296841A (en) | 1998-07-28 |
| AU4156796A (en) | 1996-06-17 |
| BR9509740A (pt) | 1997-10-21 |
| EP0793648A1 (en) | 1997-09-10 |
| US5767111A (en) | 1998-06-16 |
| KR970707090A (ko) | 1997-12-01 |
| CA2206873A1 (en) | 1996-05-30 |
| NO972257L (no) | 1997-07-10 |
| MX9703720A (es) | 1997-09-30 |
| US5721224A (en) | 1998-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4035144B2 (ja) | ２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| JP3786712B2 (ja) | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| US7531527B2 (en) | 2-Propylidene-19-nor-vitamin D compounds | |
| JP2004501114A (ja) | ２−エチル及び２−エチリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| HUT77612A (hu) | 18,19-dinor-D-vitamin vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazásuk | |
| JP2004500414A (ja) | ２６，２７−同族体化−２０−エピ−２−アルキル−１９−ノルビタミンｄ化合物 | |
| JP5009617B2 (ja) | ２−メチレン−１９−ノル−ビタミンｄ２化合物 | |
| JP2011507966A (ja) | ２−メチレン−２０−メチル−１９，２４，２５，２６，２７−ペンタノル−ビタミンｄ類縁体 | |
| JP2013506685A (ja) | （２０Ｓ，２２Ｅ）−２−メチレン−１９−ノル−２２−エン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３類似体 | |
| JP2011527695A (ja) | ２−メチレン−１９，２６−ジノル−（２０ｒ，２２ｅ，２５ｒ）−ビタミンｄ類似物質 | |
| HUT77669A (hu) | 18-Nor-D-vitamin vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| JP5629682B2 (ja) | ２−メチレン−（１７ｚ）−１７（２０）−デヒドロ−１９，２１−ジノル−ビタミンｄ類似物質 | |
| MXPA97003721A (es) | Compuestos de 18, 19-dinop-vitamina d | |
| MXPA97003720A (en) | Compounds of 18-nor-vitamin | |
| MXPA06001248A (en) | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |