CN1081184C - 氟化维生素d3类似物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物，其中R是氢，氟或羟基，X是＝CH2，或当R是羟基时X是氢或＝CH2；该化合物在治疗增生过度疾病，肿瘤疾病和皮脂腺疾病方面非常有用。

Description

氟化维生素D3类似物
本发明涉及维生素D3类似物，特别是式I的维生素D3的16-烯-23-炔-三氟类似物，
Figure C9711105000041
其中R是氢，氟或羟基，X是＝CH2，或当R是羟基时X是氢或＝CH2。
式I化合物可以诱导分化作用并抑制各种皮肤和癌细胞系的增生。因此，式I化合物可用作增生过度的皮肤病如牛皮癣的治疗剂。式I化合物还可以治疗肿瘤病如白血病和皮脂腺疾病如疱疹或皮脂溢性皮炎。
本发明还涉及含有式I化合物的药物组合物以及使用式I化合物治疗上述疾病的方法。
在优选实例中R是羟基。
本发明一个实例是含有下式差向异构体的混合物，
Figure C9711105000042
其中R和X如上所述。
式I化合物按下述流程I-II和实施例所述制备。
                                  流程图I
Figure C9711105000051
在上面流程图I中，已知的式II化合物[3aS，[3(S*)，3aα，7α，7aβ]]-[[3a，4，5，6，7，7a-六氢-3α-甲基-3-(1-甲基-3-丁炔基)-1H-茚-7-基]氧基]-三甲基硅烷通过与正丁基锂和三氟丙酮在醚溶剂如四氢呋喃中反应被转化成式III化合物。反应在-100-0℃，优选-78℃进行。
式III化合物通过与氟化四丁基铵在醚溶剂如四氢呋喃中反应被转化成式IV化合物。反应在0-50℃，优选在室温和氩气中进行。
式IV化合物通过与重铬酸吡啶鎓和对甲苯磺酸吡啶鎓在氯代烃溶剂如二氯甲烷中反应转化成式V化合物。
式V化合物通过与三甲基甲硅烷基咪唑在氯代烃溶剂如二氯甲烷中反应转化成式VI化合物。优选地，反应在氩气中进行。
                              流程图II
在上面流程图II中，通过将式VI化合物与[3S，(1Z，3α，5β)]-[2-[3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基亚环己基]乙基]二苯基氧化膦在四氢呋喃中，优选在氩气和作为碱的正丁基锂存在下反应，接着用氟化四丁基铵在四氢呋喃溶剂中除去保护基甲硅烷基，使式VI化合物转化成式Ib化合物。
或者，将式VI化合物与[3R，(3α，5β，Z)-[3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦在四氢呋喃中，优选在氩气下反应，接着除去保护基甲硅烷基，形成式Ic化合物。
或者，将式VI化合物与[3S，(3α，5β，Z)-2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦在四氢呋喃中，优选在氩气中反应，接着除去保护基甲硅烷基，形成式Id化合物。
或者，将式VI化合物与[5S，Z-2-[2-[2-亚甲基-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦在四氢呋喃中，优选在氩气中反应，接着除去保护基甲硅烷基，形成式Ie化合物。
本领域普通技术人员已知的任何常用方法均可用于制备式I化合物的任何步骤，将差向异构体混合物分离成(R)或(S)差向异构体。
因此，本发明涉及式I化合物代表的(25R)和(25S)差向异构体的混合物，以及各(25R)及(25S)差向异构体或非对映异构体。
式I化合物可以口服，例如，采用片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬或软明胶胶囊剂，溶液，乳液或悬浮液，但也可以采用直肠给药如使用栓剂，或非肠道给药如使用注射液。本发明组合物是用药用惰性无机或有机赋形剂制成片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等均可用作赋形剂，例如可适用于片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊。适用于软明胶胶囊的赋形剂有，例如，植物油，石蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；根据活性成分的性质来选用。然而，软明胶胶囊剂通常不需要任何赋形剂。适用于溶液和糖浆制剂的赋形剂有，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。
适用于注射液的赋形剂有，例如，水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。适用于栓剂的赋形剂有，例如，天然或硬化油，石蜡，脂肪，半液体和液体多元醇等。
而且，该药物制剂还可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，调节渗透压的盐类，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。
对于治疗肿瘤病如白血病，可以给需要这种治疗的温血动物口服或注射上述式I化合物。更具体地，给需要治疗肿瘤病如白血病的成年人以每天约0.25-50μg的剂量口服上述式I化合物。
对于治疗增生过度的皮肤病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化失常和角化病，可以给需要这种治疗的温血动物口服上述式I化合物。更具体地，给需要治疗增生过度皮肤病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化失常和角化病的成年人以每天约0.25-50μg的剂量口服上述式I化合物。对于治疗人体疱疹，可以每天约0.25-50μg，优选0.5-5μg/天的剂量口服这些化合物。
对于治疗增生过度的皮肤病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化失常和角化病，也可以给需要这种治疗的温血动物在皮肤表面施用上述式I化合物。更具体地，对于治疗增生过度皮肤病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化失常和角化病，以每天每克表面制剂其中含有约0.5-100μg活性成分的剂量表面施用上述式I化合物。
对于治疗皮脂腺疾病如疱疹或皮脂溢性皮炎，也可以以每天每克表面制剂其中含有约0.5-100mg活性成分的剂量表面施用上述式I化合物。
式I化合物作为治疗肿瘤病药剂的实用性可用下列实验说明。HL-60细胞分化
诱发HL-60细胞分化是通过在NBT(氮蓝四唑)还原反应中测量氧化突现电位(oxidative burst potential)测定的。
将HL-60细胞保持于由下列物质组成的RPMI 1640培养基中：10％FCS，2mM L-谷氨酰胺，1mM丙酮酸钠，1％非必需氨基酸，50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素(＝RPMI/FCS)。将30,000细胞/90μl RPMI/FCS接种于平底微滴定孔中。同时加入用上述培养基稀释过的10μl维生素D衍生物，使此时最终浓度达到10-11-10-6M(以10-2M的乙醇溶液形式于-20℃并避光保存)。3天后用一个多路吸移管移出培养基，并用100μl NBT溶液[在1mg/ml PBS中含有200mM佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸盐(PMA)]取而代之。在37℃培养1小时后除去NBT溶液，并加入100μl 10％SDS溶于0.01 N HCl中的溶液。还原的NBT量用自动平板读数仪在540nm处进行分光法定量分析。计算3个孔的平均值。S.E.M.在5-10％之间。各值被表示为在相同实验条件下最大分化过程达到100-1000nM calcitriol的百分数。描绘出导致这个最大值的50％的浓度(nM)曲线，并在下面表I中用ED50表示。
表I
    化合物   ED50(nM)
1，25-二羟基胆钙化甾醇(calcitriol)     8.0
1，25-(R，S)二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇     0.15
1，25(R，S)-二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-19-降胆钙化甾醇     0.37
1α-氟-25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇     3.70
25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇   160.00
式I化合物作为治疗增生过度的皮肤病药剂的实用性描述如下。皮脂腺增生的抑制HaCaT细胞系-使用无限增殖化人体细胞系HaCaT。3H-胸苷结合性的测量在有试验化合物存在并在培养基中培养6天后细胞正在迅猛成长时进行。细胞培养-将HaCaT细胞在含有4.5h/l葡萄糖并补充10％胎牛血清(Gibco，FCS)，L-谷氨酰胺(Gibco，2mM)，青霉素(Gibco，50UI/ml)，链霉素(Gibco，50μg/ml)，EGF(10ng/ml)，氢化可的松(400ng/ml)，霍乱毒素(8.5ng/ml)和胰岛素(5ng/ml)的Dulbecco s Modified Eagle Medium(DMEM)和Nutrient Mixture Hams F12(F12)[3∶1(v/v，ICN)]中培养。细胞保持在含有5％CO2和95％空气的潮湿气氛中，并且每3-4天通气一次。
3H-胸苷摄入的抑制-将HaCaT细胞(全部培养基中有250个细胞)接种于96孔培养盘中，并在37℃的5％CO2和95％空气的气氛中培养6天。将抑制剂溶解于1％乙醇稀释10倍，并在测定开始时加入。以1μCi/孔的浓度加入3H-胸苷(5Ci/mol，Amersham)，记录生长期最后6小时细胞放出的脉冲个数。将细胞在37℃和剧烈搅拌的情况下胰蛋白酶化，然后用MicroMate196细胞收集器(Packard)收集到96孔GF/C过滤板(Uni Filter，Packard)上。在40℃真空干燥20-30分钟后加入2μl Micro Scint 0闪烁剂(Packard)，过滤板上的放射性在TOP COUNT(Packard)上进行计数测量。
用IC50表示的测量结果列于下面表II。
表II
    化合物   IC50(nM)
1，25(R，S)-二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇     10.0
1，25(R，S)-二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-19-降胆钙化甾醇     5.1
1α-氟-25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇     11.0
25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇     650.00
式I化合物作为治疗皮脂腺疾病药剂的实用性描述如下。体外人体皮脂(sebocyte)增生的抑制
结合酶的和机械的方法(Doran等人，Characterization of HumanCells In Vitro，皮肤研究杂志(J.Invest.Dermatol.)96：34-8(1991))从成年人皮脂腺分离出皮脂细胞。将这些细胞在含有10％胎牛血清和4μg/ml地塞米松的Iscove培养基中培养，培养是在生长停滞的3T3鼠成纤维细胞层上进行的。将这些细胞平放在没有试验化合物的培养基中，然后每48小时向含有试验化合物的新培养基中放入细胞。在收获当天，用含有0.03％EDTA的PBS漂洗培养物，目的只是为了除去3T3成纤维细胞，然后在0.05％胰蛋白酶/0.03％EDTA中培养。细胞呈悬浮状，剧烈混合制成单个细胞悬浮液并用血球计计数。
化合物的储藏溶液是制成在脱气的100％乙醇中的10-2M溶液，并于-20℃黑暗中保存。实验中所用溶液已经被等分，并被升至室温，并直接在上述培养基中稀释成适当浓度后使用。
用于体外皮脂细胞生长增生抑制试验的化合物浓度为10-6，10-7和10KM。
汇总于下面表III的结果为抑制皮脂细胞增生所需的化合物数量，用相对于处理的载体培养物的50％(ED50)nM表示。
表III
    化合物 ED50(nM)
1，25(R，S)-二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇     1.0
对钙的作用(鼠的耐受试验)
钙的体内平衡方面的巨大变化会极大地影响动物体重的增长。该参数被用作耐受性的主要参数。
使小鼠(体重25-30g)每日接受维生素D衍生物皮下给药连续4天。在治疗期的第5天结束前和结束时登记鼠的体重。“最高耐受剂量(HTD)”是在此治疗期间体重增加为零的剂量。其结果列于下面表IV。
表IV
    化合物 HTD(μg/kg)
1，25(R，S)-二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇      1.0
1，25(R，S)-二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-19-降胆钙化甾醇      2.0
1α-氟-25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇      20.0
25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇     600.00
下列实施例用以进一步描述本发明而非在任何方面限制本发明。
                     实施例1[3aS-[3(1S*)，3aa，7a，7ab]]-1，1，1-三氟-6-[3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-7-(三甲基甲硅烷基)氧基-1H-茚-3-基]-2-甲基-3-庚炔-2-醇(表异构体)
在-78℃搅拌下向1.1g(3.80mmol)[3aS，[3(S*)，3aa，7a，7ab]]-[[3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-3-(1-甲基-3-丁炔基)-1H-茚-7-基]氧基]-三乙基甲硅烷的20ml无水四氢呋喃溶液中加入2.61ml(4.18mmol)1.6M正丁基锂。搅拌1小时后加入0.68ml(7.6mmol)1，1，1-三氟丙酮，然后将反应混合物在-78℃搅拌1小时。用饱和盐水终止反应，并升至室温。用水稀释后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1洗脱，得到1.47g(96.5％)非晶形标题化合物。
                       实施例2
[3aS-[3(1S*)，3aa，7a，7ab]]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-3-(6，6，6-三氟-5-羟基-1，5-二甲基-3-己炔基)-1H-茚-7-醇(表异构体)
在室温和氩气氛中向搅拌的1.47g(3.65mmol)[3aS-[3(1S*)，3aa，7a，7ab]]-1，1，1-三氟-6-[3a，4，5，6，7，7a-六氢-3a-甲基-7-(三甲基甲硅烷基)氧基-1H-茚-3-基]-2-甲基-3-庚炔-2-醇(表异构体)的15ml无水四氢呋喃溶液中加入8ml(8.0mmol)1M氟化四丁基铵。将反应混合物搅拌1.5小时，然后加冰终止反应。用水稀释后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用2N碳酸氢钾洗涤，加水使混合物pH呈中性，加盐水，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，得到1.2g(100％)结晶状标题化合物。
                  m.p.78-80C，[a]+20.4°(c0.5，乙醇(＂EtOH″)；1H-NMR(CDCl3)：d 1.07(s，3H，CH3)，1.09(d，3H，J+6.5 Hz，CH3)，1.40(dt，1H，Jvic＝3 and 12.5 Hz，Jgem＝12.5 Hz，CH of CH2)，1.58(s，3H，CH3)，1.71-1.98(m，5H)，2.00(m，1H，Jvic＝3 and 7 Hz，Jgem＝14.5 Hz，CH of CH2)，2.23-2.45(m，5H)：4.19(brs，1H，CH)，5.40(brm，1H，CH)；
元素分析C18H25F3O2：
计算值：C，65.49；H，7.63；
实测值：C，65.59；H，7.77；
                      实施例3
[3aR-[1(R*)，3aa，7ab]]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-1，5-二甲基-3-己炔基)-4H-茚-4-酮(表异构体)
向搅拌的300mg(0.91mmol)[3aS-[3(1S*)，3aa，7a，7ab]]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-1，5-二甲基-3-己炔基)-1H-茚-7-醇(表异构体)的8ml无水二氯甲烷溶液中加入1.402g(3.73mmol)重铬酸吡啶鎓和70mg对甲苯磺酸吡啶鎓。将反应混合物搅拌4小时，加入20ml乙醚，搅拌20分钟，然后用硅藻土(Celite)过滤。Celite塞用3×50ml乙醚洗涤。合并的滤液依次用20ml冰冷的1N HCl，水，2N KHCO3(40ml)和水及盐水洗涤。水相用2×100ml乙醚-乙酸乙酯(1∶1)萃取，有机相用硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到272mg(91.2％)非晶形标题化合物。
                    实施例4
[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(表异构体)
氩气氛中向搅拌的272mg(0.828mmol)[3aR-[1(R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羟基-1，5-二甲基-3-己炔基)-4H-茚-4-酮(表异构体)的6ml无水二氯甲烷溶液中加入0.79g(5.38mmol)三甲基甲硅烷基-咪唑。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后用7ml水终止反应。持续搅拌30分钟后用3×120ml乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水混合物洗涤5次，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱，得到314mg(94.6％)标题化合物。
                     实施例5
1，25(R，S)-二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇
在-78℃的氩气氛中向搅拌的730mg(1.25mmol)[3S-(1Z，3a，5b)]-[2-[3，5-双[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的7ml无水四氢呋喃溶液中滴加0.758ml(1.21mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后用10分钟向产生的红色溶液中滴加314mg(0.784mmol)[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(表异构体)的5ml无水四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后用10ml 1∶1的2N罗谢尔盐和2N碳酸氢钾的混合物终止反应。暖至室温后再加入30ml罗谢尔盐-碳酸氢钾，并用3×130ml乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，己烷∶乙酸乙酯＝40∶1洗脱，得到475mg三甲硅烷基化的标题化合物。
氩气氛中向475mg三甲硅烷基化的中间体的7ml无水四氢呋喃溶液中加入4ml(4mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温搅拌17小时，然后加入2ml 1M四丁基氟化铵并继续搅拌5小时。用5ml水终止反应，搅拌20分钟后蒸馏除去四氢呋喃。剩余物用3×120ml乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，己烷∶乙酸乙酯＝1∶35洗脱，得到270mg(74.1％)标题化合物，为白色泡沫。
            [a]+26°(c 0.2，EtOH)；UV(EtOH)；lmax：203nm(e 17500)，263(14120)；1H-NMR(CDCl3)：d 0.72(s，3H，CH3)，1.13(d，3H，J＝6.5 Hz，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，1.92(ddd，1H，Jvic＝3.5and 8.5 Hz，Jgem＝13 Hz，CH of CH2)，2.21(dd，1H，Jvic＝12Hz，Jgem＝14 Hz，CH of CH2)，2.61(dd，1H，Jvic＝3Hz，Jgem＝13.5Hz，CH of CH2)，2.82(brm，1H，CH of CH2)，4.24(brm，1H，CH)，4.45(brm，1H，CH)，5.02，5.34(2s，2H，CH2)，5.39(brs，1H，CH)，6.11，6.38(AB，2H，J＝11.2 Hz，2CH).
                     实施例6
1，25(R，S)-二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-19-降胆钙化甾醇
在-78℃的氩气氛中向搅拌的630mg(1.1mmol)[3R-(3a，5b，Z)-[3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的7ml无水四氢呋喃溶液中滴加0.685ml(1.1mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后用5分钟向产生的红色溶液中滴加232mg(0.579mmol)[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(表异构体)的2ml无水四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1.75小时，然后用10ml 1∶1的2N碳酸氢钾和2N罗谢尔盐的混合物终止反应。升至室温后再加入30ml碳酸氢钾-罗谢尔盐，并用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，己烷：乙酸乙酯洗脱，得到145mg三甲硅烷基化的标题化合物。
氩气氛中向145mg(0.19mmol)三甲硅烷基化的中间体的2.5ml无水四氢呋喃溶液中加入3ml(3mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温搅拌65小时，然后用5ml水终止反应，搅拌15分钟，再加入20ml盐水，并用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水混合物洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，得到89mg(33.9％)标题化合物，为白色泡沫。
        [a]+76°(c 0.2，EtOH)；UV(EtOH)；lmax：242-243nm(e27，100)，250-251(31，800)，260(21，300)；1H-NMR：(CDCl3)：d 0.72(s，3H，CH3)，1.13(d，3H，J＝6.3 Hz，CH3)，1.59(s，3H，CH3)，1.97(m，1H)，2.07(m，1H，CH of CH2)，2.15-2.55(m，8H)，2.72-2.84(m，2H，2 CH ofCH2)，4.06(brm，1H，CH)，4.13(brm，1H，CH)，5.42(brs，1H，CH)，5.96.631(AB，2H，J＝11.1Hz，CH CH).
                       实施例7
1α-氟-25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇
在-78℃的氩气氛中向536mg(1.14mmol)[3S-(3a，5b，Z)-2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的6ml无水四氢呋喃溶液中滴加0.71ml(1.14mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后用10分钟向所得红色溶液中滴加282mg(0.704mmol)[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(表异构体)的4.5ml无水四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时，然后用10ml 2N罗谢尔盐终止反应，并暖至室温。再用25ml 2N罗谢尔盐稀释，然后用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至于。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，先用30∶1再用1∶4的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到380mg二甲硅烷基化的标题化合物。氩气氛中向380mg(0.582mmol)二甲硅烷基化的中间体的4ml无水四氢呋喃溶液中加入4ml(4mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温搅拌17小时，然后加入5ml水终止反应，并搅拌15分钟，加入20ml盐水，并用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，然后在YMC-50mm×50cm硅胶柱上进行HPLC，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱，得到233mg(70.9％)标题化合物为白色泡沫。
              [a]+22.5°(c 0.2，EtOH)；UV(EtOH)：lmax：242-243 nm(e11,400)，268-269(11,050)；1H-NMR(CDCl3)：d0.71(s，3H，CH3)，1.16(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.43-1.58(m，2H)，1.60(s，3H，CH3)，1.60-1.88(m，4H)，2.02(m，2H，CH2)，2.14-2.47(m，8H)，2.64(dd，Jvic＝3.8 Hz，Jgem＝13.5 Hz，CH of CH2)，2.82(m，1H，CH ofCH2)，4.24(m，1H，CH)，5.12(s，1H，CH of CH2)，5.15(ddd，1H，J＝3.9，6.6Hz、JHF＝49.5 Hz，CH)，5.41(s，2H，CH and CH of CH2)，6.12，6.40(AB，2H，J＝11.3 Hz，CH CH).
                   实施例8
25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇
在-78℃的氩气氛中向520mg(1.15mmol)[5S，Z-2-[2-[2-亚甲基-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的6ml无水四氢呋喃溶液中滴加0.715ml(1.14mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌5分钟后用10分钟向所得红色溶液中滴加287mg(0.716mmol)[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(表并构体)的4ml无水四氢呋喃溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后用10ml 2N罗谢尔盐终止反应，并暖至室温。再用25ml 2N罗谢尔盐稀释所得混合物，然后用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，30∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到364mg二甲硅烷基化的标题化合物。
氩气氛中向364mg(0.573mmol)二甲硅烷基化的中间体的4ml无水四氢呋喃溶液中加入4ml(4mmol)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用10ml水终止反应，并搅拌10分钟，加入20ml盐水，并用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物在硅胶柱上用FLASH色谱纯化，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱，然后在YMC-50mm×50cm硅胶柱上进行HPLC，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱，得到238mg(74％)标题化合物，为白色泡沫。
                [a]+47°(c 0.2，EtOH)；UV(EtOH)：lmax 206 nm(e16,000)，263 (15,500)；1H-NMR(CDCl3)：d 0.71(s，3H，CH3)，1.13(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，1.93(m，1H)，2.03(ddd，1H，Jvic＝3 and 6 Hz，Jgem＝14Hz，CH of CH2)，2.12-2.52(m，9H)，2.58(dd，1H，Jvic＝3.5 Hz，Jgem＝13Hz，CH of CH2)，2.82(m，1H，CH of CH2)，3.96(brm，1H，CH)，4.83(d，1H，J＝1.7Hz，CH of CH2)，5.06(s，1H，CH of CH2)，5.39(brs，1H，CH)，6.12，6.23(AB，2H，J＝11.3 Hz，CHCH).
下列药物组合物可用公知的方法制备：
                    实施例A
                   软明胶胶囊
项     成分     mg/胶囊
  1 式I化合物     0.0001-1.0
  2 丁基化羟基甲苯(BHT)       0.016
  3 丁基化羟基茴香醚(BHA)       0.016
  4 Miglyol 812补充至       160.0
                     实施例B
                   软明胶胶囊
项     成分     mg/胶囊
  1 式I化合物     0.0001-1.0
  2 α-生育酚     0.016
  3 Miglyol 812补充至     160.0
                     实施例C
                    表面油膏
    成分     mg/g
式I化合物   0.0005-1.0
十六烷醇     1.5
十八烷醇     2.5
Span 60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)     2.0
Arlacel 165(单硬脂酸甘油酯和聚氧乙二醇硬脂酸酯的混合物)     4.0
Tween 60(多乙氧基醚60)     1.0
矿物油     4.0
丙二醇     5.0
对羟苯甲酸甲酯     0.05
BHA     0.05
山梨糖醇溶液     2.0
乙二胺四乙酸二钠     0.01
羟苯甲酸甲酯     0.18
蒸馏水   补充至100g

Claims (9)

1.式I化合物
Figure C9711105000021
其中R是氢，氟或羟基，X是＝CH2，或当R是羟基时X是氢。
2.权利要求1的化合物，其中R是羟基。
3.式Ia的表异构体组成的混合物，
Figure C9711105000022
其中R是氢，氟或羟基，X是＝CH2，或当R是羟基时X是氢。
4.1，25-(R，S)二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇。
5.1，25(R，S)-二羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-19-降胆钙化甾醇。
6.1α-氟-25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇。
7.25(R，S)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-胆钙化甾醇。
8.一种药物组合物，含有有效量的权利要求1的式I化合物和惰性载体。
9.权利要求1的式I化合物的用途，用于制备治疗增生过度疾病，肿瘤疾病和皮脂腺疾病的药物组合物。
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