JP2007126458A - 25−ヒドロキシ−16−エン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロール類 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1,25−ジヒドロキシ−16,23−ジエン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロールあるいは1,25−ジヒドロキシ−16−エン−23−イン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロールおよびそれらの誘導体はHL−60細胞分化を促進し、そのため白血病のような新生物疾患の治療用の薬剤として有用である。
【選択図】 なし
Description
[式中、Aは、立体化学配置E又はZを有する炭素−炭素二重結合であるか、あるいはAは、炭素−炭素三重結合であり、Etは、エチルであり、そしてRは、ヒドロキシであり、かつR1は、水素又は=CH2であるか、あるいはRは、水素又はフルオロであり、かつR1は、=CH2である]で示される25−ヒドロキシ−16−エン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロール誘導体に関する。
1,25−ジヒドロキシ−16−エン−23−イン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロール;
1,25−ジヒドロキシ−16,23Z−ジエン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロール;
1,25−ジヒドロキシ−16,23E−ジエン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロールである。
[式中、R1は、上記と同義であり、Bは、−C≡CC(Et)2−であり、Yは、−OSi(R4,R5,R6)であり、Etは、エチルであり、R4及びR6は、低級アルキルであり、そしてR5は、低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルである]
[式中、Phは、フェニルであり;R7は、水素、フッ素又はYであり;そしてY及びR1は、上記と同義である]の対応する化合物との反応により、式Va、Vb又はVcの化合物に変換する。
HL−60細胞の分化の誘導は、ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)の還元による酸化的バースト電位を測定することによりアッセイした。
HL−60細胞は、10%ウシ胎児血清(FCS)、2mM L−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、1%非必須アミノ酸、50U/mlペニシリン、及び50μg/mlストレプトマイシンを補足したRPMI 1640培地で維持培養した。HL−60細胞(補足RPMI培地90μl中30,000細胞)を平底マイクロタイターウェルに播種した。播種直後に、補足RPMI培地で希釈した以下の表Iに列挙した試験化合物10μlをウェルに加えて、10−11〜10−6Mの間の最終濃度を得た(−20℃で遮光して保存した、エタノール中の10−2Mの保存溶液から出発する)。3日後、マルチチャネルピペットにより培地をウェルから取り出して、NBT溶液(200nMホルボールミリステートアセテートを含むリン酸緩衝化生理食塩水中1mg/ml)100μlで置換した。37℃で更に1時間インキュベーション後、NBT溶液を取り出し、0.01N HCl中の10%ドデシル硫酸ナトリウム100μlを加えた。還元したNBTの量を、自動プレートリーダーを用いて540nmで吸光光度法により定量した。3ウェルの平均を計算した。標準誤差は、5〜10%の間であった。値は、同じ実験でカルシトリオール(化合物X)100〜1000nMで達成された最大の分化のパーセントとして表した。この最大値の50%に至る濃度(nM)をグラフから求めて、以下の表にED50として示す。
カルシウム恒常性の大きな変化は、マウスの体重増加に強い影響を及ぼす。
マウス(体重25〜30g)に、4連続日間、試験化合物を毎日皮下投与した。体重は、5日間の処理期間の直前及び最後に記録した。「最高負荷用量(highest tolerated dose)」(HTD)は、この処理期間に体重増加がゼロになる用量である。結果は、上記表に示される。
上記結果から、式Iの化合物は、1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロールよりも良好に許容されることが判る。
[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3−ヘプチニル)−7a−メチル−4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3H−インデン
無水テトラヒドロフラン10ml中の[3aS−[1(R*),3aβ,7β,7aα]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3−[1−メチル−3−ブチニル]−3a−メチル−7−[(トリメチルシリル)オキシ]−1H−インデン1.02g(3.51mmol)の溶液に、−78℃で1.6M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液2.5ml(3.861mmol)をゆっくり加えた。−78℃で1時間撹拌後、3−ペンタノン2.5mlを加えて、撹拌を更に15分間続けた。反応混合物を水で希釈して、ヘキサン4×50mlで抽出した。合わせた抽出物を水及びブライン(brine)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、回収出発物質273mg及び標題化合物1g(75%)を得た。
[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3−ヘプチニル)−7a−メチル−3H−インデン−4−オール
無水テトラヒドロフラン15ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3−ヘプチニル)−7a−メチル−4−[(トリメチルシリル)オキシ]−3H−インデン1.178g(3.12mmol)の撹拌溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム6ml(6mmol)を加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。次に水−ブライン(1:1)150mlで希釈して、酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた抽出物を水2×30mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物900mg(94.5%)を白色結晶性固体として得た。
[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3−ヘプチニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン
無水塩化メチレン15ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3−ヘプチニル)−7a−メチル−3H−インデン−4−オール253mg(0.83mmol)の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下でピリジニウムジクロメート1g(2.65mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、3Åモレキュラーシーブ0.5gを加え、撹拌を1時間続けた。エーテル25mlの添加及び15分間の撹拌後、これをセライトパッドにより濾過した。このパッドを酢酸エチル3×50mlで洗浄した。合わせた濾液を2N重炭酸カリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物157mg(62%)を得た。
[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−[(トリメチルシリル)オキシ]−3−ヘプチニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン
無水塩化メチレン10ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3−ヘプチニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン223mg(0.737mmol)の溶液に、1−(トリメチルシリル)−イミダゾール0.67ml(4.42mmol)を加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。水で反応をクエンチして、ヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物272mg(98%)を得た。
1,25−ジヒドロキシ−16−エン−23−イン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロール
無水テトラヒドロフラン10ml中の[3S−(1Z,3α,5β)]−[2−[3,5−ビス[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−メチレン−シクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド694mg(1.19mmol)の撹拌溶液に、−78℃で1.6M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液0.75ml(1.2mmol)を加えた。反応混合物は直ぐに赤色になり、この色は、無水テトラヒドロフラン8ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−[(トリメチルシリル)オキシ]−3−ヘプチニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン270mg(0.72mmol)の添加の間持続した。反応混合物を−78℃で90分間撹拌し、次にブラインでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗製の中間体を、ヘキサン−酢酸エチル(40:1)によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、トリシリル化中間体498mgを得た。
無水テトラヒドロフラン10ml中のトリシリル化中間体(498mg)の溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム5.04ml(5.04mmol)を加えた。反応混合物を室温でアルゴン下で48時間撹拌し、次に水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル(1:3)によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィー、及びヘキサン−酢酸エチル(1:4)による分取HPLCにより精製して、標題化合物267mg(84.5%)を得た。
[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3E−ヘプテニル)−7a−メチル−3H−インデン−4−オール
氷浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン15ml中の水素化アルミニウムリチウム190mg(5mmol)の撹拌懸濁液に、慎重に最初に固体ナトリウムメトキシド270mg(5mmol)を加え、次に[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3−ヘプチニル)−7a−メチル−3H−インデン−4−オール252mg(0.852mmol)を加えて、反応混合物を24時間加熱還流した。氷浴で冷却後、慎重に水1ml、次いで2N NaOH 1mlを加えることにより反応をクエンチした。エーテル20mlの添加後、これを0.5時間撹拌した;MgSO4 2.2gを加えて、更に0.5時間撹拌した。次にこれを濾過し、エーテルで洗浄し、合わせたエーテル濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル(2:1)による、フラッシュ(FLASH)クロマトグラフィー及び分取HPLCにより精製して、標題化合物133mg(53%)を得た。
[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3E−ヘプテニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン
無水塩化メチレン4ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3E−ヘプテニル)−7a−メチル−3H−インデン−4−オール133mg(0.434mmol)の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下でピリジニウムジクロメート950mg(2.527mmol)を加えた。反応混合物を5時間撹拌した。次にエーテル25mlを加えて、15分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル3×40mlで抽出した。合わせた濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル(5:2)によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物111mg(84%)を得た。
[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−[(トリメチルシリル)オキシ]−3E−ヘプテニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン
無水塩化メチレン4ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3E−ヘプテニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン111mg(0.365mmol)の溶液に、1−(トリメチルシリル)−イミダゾール0.375ml(2.56mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気で23時間撹拌した。次にこれを、水10mlの添加、15分間の撹拌、ブライン20mlの添加、及び酢酸エチル3×90mlでの抽出によりクエンチした。有機相を水−ブライン(1:1)で5回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物131mg(95%)を得た。
1,25−ジヒドロキシ−16,23E−ジエン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロール
無水テトラヒドロフラン5ml中の[3S−(1Z,3α,5β)]−[2−[3,5−ビス[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−メチレン−シクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド405mg(0.695mmol)の撹拌溶液に、−78℃で1.6M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液0.434ml(0.694mmol)をアルゴン雰囲気で滴下により加えた。5分間の撹拌後、こうして得られた赤色溶液に、10分間かけて無水テトラヒドロフラン4ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−[(トリメチルシリル)オキシ]−3E−ヘプテニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン131mg(0.348mmol)の溶液を滴下により加えた。次に反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。これを、2Nロシェル塩溶液10mlの添加及び室温までの加温によりクエンチし、次いで酢酸エチル3×90mlで抽出した。合わせた抽出物をブラインで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル(30:1)によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、トリシリル化中間体220mgを得た。
無水テトラヒドロフラン3ml中のトリシリル化中間体(220mg)の溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液3.2ml(3.2mmol)を加え、この反応混合物を室温でアルゴン雰囲気で19時間撹拌した。次に水5mlを加えて、15分間撹拌し、ブライン20mlで希釈して、酢酸エチル3×90mlで抽出した。合わせた抽出物を水−ブライン(1:1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュ(FLASH)クロマトグラフィー、及びヘキサン−酢酸エチル(1:5)による分取HPLCにより精製して、結晶性の標題化合物126mg(82%)を得た;融点133〜135℃(4:6のテトラヒドロフラン−ギ酸メチルから)。
[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3Z−ヘプテニル)−7a−メチル−3H−インデン−4−オール
[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3−ヘプチニル)−7a−メチル−3−インデン−4−オール215mg(0.71mmol)、酢酸エチル5ml、ヘキサン12.5ml、無水エタノール0.35ml、キノリン0.0175ml及びリンドラー触媒35mgの混合物を室温常圧で1.5時間水素化した。反応混合物をセライトパッドにより濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を1N HCl、水、2N重炭酸カリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を分取HPLC(YMCカラム)により精製して、標題化合物200mg(92.5%)を得た。
[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3Z−ヘプテニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン
無水塩化メチレン10ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,4β,7aβ)]−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3Z−ヘプテニル)−7a−メチル−3H−インデン−4−オール200mg(0.652mmol)の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気でピリジニウムジクロメート1.286g(3.301mmol)を加えた。反応混合物を6時間撹拌した。エーテル25mlを加えて、15分間撹拌し、セライトパッドにより濾過して、パッドを酢酸エチル3×25mlで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル(3:1)によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物182mg(91.5%)を得た。
[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−[(トリメチルシリル)オキシ]−3Z−ヘプテニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン
無水塩化メチレン10ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−ヒドロキシ−3Z−ヘプテニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン182mg(0.597mmol)の溶液に、1−(トリメチルシリル)−イミダゾール0.542ml(3.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をヘキサンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル(10:1)によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物218mg(97%)を得た。
1,25−ジヒドロキシ−16,23Z−ジエン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロール
無水テトラヒドロフラン8ml中の[3S−(1Z,3α,5β)]−[2−[3,5−ビス[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−メチレン−シクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド578mg(0.992mmol)の撹拌溶液に、−78℃で1.6M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液0.62ml(0.992mmol)をアルゴン雰囲気で滴下により加えた。反応混合物が赤色になり、この色は、無水テトラヒドロフラン8ml中の[1(R*),3aR*−(3aα,7aβ)]−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1−(1−メチル−5−エチル−5−[(トリメチルシリル)オキシ]−3Z−ヘプテニル)−7a−メチル−4H−インデン−4−オン218mg(0.578mmol)の添加の間持続した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次に水でクエンチして、酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗製の中間体を、ヘキサン−酢酸エチル(20:1)によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィーにより精製して、トリシリル化中間体328mgを得た。
無水テトラヒドロフラン10ml中のトリシリル化中間体(328mg)の溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液4ml(4mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にこれを水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル(1:4)による分取HPLC(YMCカラム)により精製して、標題化合物191mg(75%)を白色の泡状物として得た。
Claims (8)
- Aが、立体配置Eの炭素−炭素二重結合であり、特にRが、ヒドロキシであり、特にR1が、=CH2であり、好ましくは1,25−ジヒドロキシ−16,23E−ジエン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項1記載の化合物。
- Aが、立体配置Zの炭素−炭素二重結合であり、特にRが、ヒドロキシであり、特にR1が、=CH2であり、好ましくは1,25−ジヒドロキシ−16,23Z−ジエン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項1記載の化合物。
- Aが、炭素−炭素三重結合であり、特にRが、ヒドロキシであり、特にR1
が、=CH2であり、好ましくは1,25−ジヒドロキシ−16−エン−23−イン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項1記載の化合物。 - 有効量の、請求項1、2、3又は4に記載の1つ、2つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び不活性担体を含む、特に白血病のような新生物疾患の治療のための、医薬組成物。
- 特に白血病のような新生物疾患の治療のための、HL−60細胞分化促進剤として使用するための、請求項1、2、3又は4のいずれか1項に記載の化合物。
- 特に白血病のような新生物疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項1、2、3又は4のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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