CN1202885A - 25－羟基－16－烯－26,27－双高－胆钙化甾醇 - Google Patents

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Abstract

发明涉及一种式(Ⅰ)的化合物,其中A是具有E或Z立体化学构型的C－C双键,或者A是C－C叁键,Et是乙基,而R是羟基以及R1是氢或=CH2,或R是氢或氟而R1是=CH2。它们刺激HL－60细胞的分化,因此可用作治疗肿瘤疾病如白血病的药物。

Description

25-羟基-16-烯-26，27-双高-胆钙化甾醇
本发明涉及式I的25-羟基-16-烯-26，27-双高-胆钙化甾醇衍生物
其中A是具有E或Z立体化学构型的C-C双键，或者A是-C-C叁键，Et是乙基，而R是羟基且R1是氢或＝CH2，或R是氢或氟而R1是＝CH2。
式I的化合物刺激HL-60细胞的分化，因而是治疗肿瘤疾病如白血病的有用的药物。
这里所使用的术语“低级烷基”代表含1到4个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。术语“芳基低基烷基”是对甲苯基、苄基、苯基乙基、苯基丙基等。术语“芳基”代表可被一个或更多个低级烷基取代或未取代的从芳烃衍生的基团。典型的芳基是苯基和对甲苯基。
本发明还涉及一包含式I化合物，或两种或多种式I化合物的混合物的组合物，以及用这些化合物生产刺激HL-60细胞分化和治疗肿瘤疾病如白血病的药物的用途。
本发明还涉及作为治疗上述疾病状态的药物的式I的化合物。本发明还涉及一种制备式I化合物和其中出现的中间体的方法。
优选的式I化合物，其中R是羟基而R1是＝CH2，例如具体的化合物A、B和C：
1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-胆钙化甾醇；
1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-双高-胆钙化甾醇；
1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-胆钙化甾醇；
其中A是-C≡C-的式I化合物的制备如下文叙述，具体参阅结构式流程图I和下面的实施例。
结构式流程图I
Figure A9619847900061
其中R1是如上所述，B是-C≡CC(Et)2-，Y是-OSi(R4，R5，R6)，Et是乙基，R4和R6是低级烷基，而R5是低级烷基、芳基或芳基低基烷基。
在上面的结构式流程图I中，通过在室温下用氧化剂如氯铬酸2，2′-双吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓，在非质子传递溶剂如无水四氢呋喃、或者更优选无水二氯甲烷中处理把式II的化合物转化成式III的化合物。用常规的方法例如萃取、随后色谱法处理式III的化合物。
式III的化合物通过与，例如，(三烷基甲硅烷基)咪唑如1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在非质子传递有机溶剂如无水四氢呋喃、或者更优选无水二氯甲烷中反应转化成式IV的化合物。用常规的方法例如萃取，随后色谱法处理式IV的化合物。
式IV的化合物通过与相应的式VI的化合物反应转化成式Va、Vb、IVc或Vc的化合物，
Figure A9619847900071
其中Ph是苯基；R7是氢、氟或Y；而Y和R1如上所述。
反应在-60℃到-90℃，优选-78℃，在极性非质子有机溶剂如无水乙醚，或者更优选无水四氢呋喃中，在强碱如像丁基锂一样的烷基锂的存在下进行。通过常规的方法如萃取、随后色谱法处理式Va、Vb或Vc的化合物。
式VI的化合物是已知的，或可根据已知的方法制备。
通过与氟盐如四丁基氟化铵在极性有机溶剂如无水乙醚，或更优选无水四氢呋喃中反应去除式Va、Vb或Vc的化合物的保护基，产生相应的式Ia、Ib或Ic的化合物。
如上所述的式II的中间体的制备在下文叙述，具体参阅结构式流程图II和下面的实施例。
结构式流程图II
Figure A9619847900081
其中Y和B如上所述。
在上面的结构式流程图II中，式VII的化合物通过与3-戊酮的反应转化成式VIII的化合物。反应在-60℃到-90℃，优选-78℃，在极性非质子有机溶剂如无水乙醚或者更优选无水四氢呋喃中，在强碱如丁基锂一样的烷基锂的存在下进行。通过常规的方法如萃取、随后色谱法处理式VIII的化合物。
式VII的化合物是已知的美国专利号5,087,619和美国专利号5,145,846，这两篇专利通过文献并入本发明。
式VIII的化合物通过与氟盐，如四丁基氟化铵，在极性有机溶剂如无水乙醚或者更优选四氢呋喃中反应转化成式II的化合物。通过常规方法如萃取、随后色谱法处理式II的化合物。
其中A是一具有E构型的C-C双键的式I的化合物，其制备在下文叙述，具体参阅结构式流程图III和下面的实施例。
结构式流程图III
Figure A9619847900101
其中Y、B和R1如上所述。
在上面的结构式流程图III中，式II的化合物通过与还原剂如氢化铝锂反应，部分还原得到式IX的化合物，优选在碱金属烷氧化物，如甲醇钠的存在下，在非质子有机溶剂，如无水乙醚，或更优选无水四氢呋喃中在回流温度(对四氢呋喃大约80℃)下24小时，并冷却至大约0℃。通过常规的方法如萃取，随后色谱法处理式IX的化合物。
产生的式IX的化合物通过用氧化剂如氯铬酸2，2′-二吡啶鎓，或重铬酸吡啶鎓，在室温，在非质子溶剂如无水四氢呋喃或更优选无水二氯甲烷中处理，氧化成式X的化合物。通过常规的方法如萃取、随后色谱法处理式X的化合物。
式X的化合物通过与例如(三烷基甲硅烷基)咪唑，如1-(三甲基甲硅烷基)咪唑，在非质子有机溶剂如无水四氢呋喃或更优选无水二氯甲烷中反应转化成式XI的化合物。通过常规的方法如萃取，随后色谱法处理式XI的化合物。
式XI的化合物通过与相应的式VI的化合物反应转化成式VIIa、VIIb或VIIc的化合物。反应在-60℃到-90℃，优选-78℃，在极性非质子有机溶剂，如无水乙醚或更优选无水四氢呋喃中，在强碱如丁基锂这样的烷基锂的存在下进行。通过常规的方法如萃取、随后色谱法处理式VIIa、VIIb或VIIc的化合物。
通过与氟盐，如四丁基氟化铵，在有机溶剂如无水乙醚或更优选四氢呋喃中反应去除式VIIa、VIIb或VIIc的化合物的保护基，产生相应的式Id、Ie或If的化合物。
其中A是Z构型的C-C双键的式I的化合物，其制备在下文叙述，具体参阅结构式流程图IV和下面的实施例。
结构式流程图IV
Figure A9619847900121
其中Y、B和R1如上所述，而D是Z构型的基团-CH＝CHC(Et)2-，Et是乙基。
在上面的结构式流程图IV中，式II的化合物通过与氢和林德拉催化剂在有机溶剂如乙酸乙酯、己烷和乙醇相混合，在喹啉的存在下氢化形成式XIII的化合物。通过常规的方法如萃取、随后色谱法处理式XIII的化合物。
产生的式XIII的化合物通过用氧化剂如氯铬酸2，2′-二吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓，在室温，在非质子溶剂如无水四氢呋喃或更优选无水二氯甲烷中处理，氧化成式XIV的化合物。通过常规的方法如萃取、随后色谱法处理式XIV的化合物。
式XIV的化合物通过与例如(三烷基甲硅烷基)咪唑如1-(三甲基甲硅烷基)咪唑在非质子有机溶剂如无水四氢呋喃或更优选无水二氯甲烷中反应转化成式XV的化合物。式XV的化合物通过常规的方法如萃取，随后色谱法处理。
式XV的化合物通过与相应的式VI的化合物反应转化成式XVIa、XVIb或XVIc化合物。反应在-60℃到-90℃，优选-78℃，在极性非质子有机溶剂如无水乙醚或更优选无水四氢呋喃中，在强碱，如丁基锂这样的烷基锂的存在下进行。式XVIa、XVIb或XVIc的化合物通过常规方法如萃取、随后色谱法处理。
通过与氟盐如四丁基氟化铵在有机溶剂如无水乙醚或更优选四氢呋喃中反应去除式XVIIa、XVIIb和XVIIc的化合物的保护基，产生相应的式Ig，Ih或Ii的化合物。
如上所述的式I的化合物可向需要这种治疗的温血动物口服给药，用来治疗肿瘤疾病如白血病。更特别地，如上所述的式I的化合物可向成人口服给药，剂量在约每天0.05到50μg的范围，用来治疗肿瘤疾病如白血病。
作为用来治疗肿瘤疾病的药物的式I的化合物的有用的活性可通过下面的试验步骤证明。HL-60细胞的分化
通过还原氮蓝四唑(NBT)测量它们的氧化突变电位来测定HL-60细胞分化的诱导。
在添加有10％胎牛血清(FCS)，2mML-谷氨酰胺，1mM丙酮酸钠，1％非必需氨基酸，50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素的RPMI1640培养基中培养HL-60细胞。把HL-60细胞(在90μlRPMI补充培养基中的30,000细胞)接种到平底微升孔中。接种后，立即将10μl在RPMI补充培养基中稀释的下表I所列试验化合物加到各孔中，使最终浓度在10-11和10-6M之间(自10-2M乙醇储备液开始并于-20℃避光贮存)。3天后，用多道吸量管从孔中除去培养基，并用100μlNBT溶液(含200nM肉豆寇酸佛波醇酯乙酸盐的1mg/ml磷酸盐缓冲液)置换。于37℃再培养1小时后，除去NBT溶液，加入100μl10％十二烷基硫酸钠的0.01NHCl溶液。用自动平板读数器于540nm以光度计法定量测定还原的NBT量。计算3个孔的平均值。S.E.M在5和10％之间。在用100-1000nm钙化三醇(化合物X)进行的相同实验中将值表示成最大分化的百分数。用图谱法确定达到最大值的50％的浓度(nM)，在表I中以ED50给出。
    化合物   ED50(nM)   HTDμg/kg
    X     6.0     0.5
    A     2.5     4.0
    B     6.2     2.5
    C     3.8     2.0
从上面的结果可看出式I的化合物诱导HL-60细胞的分化，并因此阻止这些肿瘤细胞的生长。因此，式I的化合物可用于治疗肿瘤疾病如白血病。在小鼠中的钙耐受性试验
体内钙平衡的大幅度改变强烈地影响小鼠体重的增长。
小鼠(25-30g体重)每天皮下给药试验化合物，连续4天。记录5天治疗周期开始前和之后的体重。“最高耐受剂量”HTD是在这一治疗周期中导致零增重的剂量。结果示于上面的表中。
从上面的结果可以看出，式I的化合物比1，25-二羟基胆钙化甾醇更好地被耐受。
包含发明的式I的化合物的口服剂型可与药物可接受的载体物质一起加到胶囊、片剂等之内。可加到胶囊中的，诸如此类的说明性的药物可接受的载体物质如下：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉，马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁，甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃油。其它各种物质可作为包衣或者用来改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可用紫胶、糖或两者包衣。糖浆和酏剂可含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、颜料和一种如樱桃或橙子香料的调味剂。
下面的实施例用作进一步叙述发明，而且无论如何不是想局限它。
实施例1[1(R*)、3aR*(3aα，4β，7aβ)]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3-庚炔基)-7a-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-3H-茚
向在-78℃在10ml无水四氢呋喃中的1.02g(3.51mmol)的[3aS-[1(R*)，3aβ，7β，7aα]-3α，4，5，6，7，7a-六氢-3-[1-甲基-3-丁炔基]-3a-甲基-7-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-1H-茚的溶液中慢慢加在己烷中的2.5ml(3.861mmol)的1.6M的正丁基锂。在-78℃搅拌一小时后，加2.5ml的3-戊酮并继续搅拌15分钟。反应混合物用水稀释并用4×50ml己烷萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经闪式色谱法纯化得273mg回收的初始原料和1g(75％)的标题化合物。′H-NMR(CDCl3)：δ0.06(S，9H，3CH3)，1.02(t，6H，J＝7.5Hz，2CH3)，1.02(s，3H，CH3)，1.10(d，3H，J＝6Hz，CH3)，1.62(m，4H，2CH2)，2.08-2.57(m，4H，CH，CH2，CH of CH2)，4.08(brs，1H，CH)，5.32(brs，1H，CH).
实施例2[1(R*)，3aR*(3aα，4β，7aβ)]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3-庚炔基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇
向搅拌的在15ml无水四氢呋喃中的1.178g(3.12mmol)的[1(R*)，3aR*(3aα，4β，7aβ)]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-[1-甲基-5-乙基-5-羟基-3-庚炔基)-7a-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-3H-茚的溶液中加6ml(6mmol)的1M的四丁基氟化铵。反应混合物在氩气氛下室温搅拌过夜。然后用150ml的水—生理盐水1∶1稀释，并用乙酸乙酯充分萃取。合并的萃取液用2×30ml水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经闪式色谱法纯化给出900mg(94.5％)的标题化合物，为一白色的晶状固体。[α]D 25-20.5°(c0.2，EtOH)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.01(t，6H，J＝7.3Hz，2CH3)，1.07(s，3H，CH3)，1.10(d，3H，J＝6Hz，CH3)，140(dt，1H，Jvic＝3.5and 12.5Hz，Jgem＝12.5Hz，CH of CH2)，1.63(m，4H，2CH2)，1.98(ddd，1H，Jvic＝3.5 and 5.5Hz，Jgem＝15Hz，CH of CH2)，2.20-2.45(m，4H，CH2，2CH of CH2)，4.19(brs，1H，CH)，5.39(s，1H，CH).分析C20H32O2计算值：C78.90，H10.59，
实测值：C78.92，H10.30。
实施例3[1(R*)、3aR*(3aα，7aβ)]-3a，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3-庚炔基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮
在室温氩气氛下向在搅拌的15ml无水二氯甲烷中的253mg(0.83mmol)的[1(R*)、3aR*(3aα，4β，7aβ)]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3-庚炔基)-7a-甲基-3H-茚-4-酚的溶液中加1g(2.65mmol)的重铬酸吡啶鎓。反应混合物搅拌2小时，加0.5g 3A分子筛，继续搅拌一小时。加25ml乙醚并搅拌15分钟后，滤过硅藻土填料。用3×50ml乙酸乙酸洗涤填料。合并的滤液用2N碳酸氢钾、水、和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经闪式色谱法纯化给出157mg(62％)的标题化合物。
实施例4[1(R*)，3aR*(3aα，7aβ)]-3，3a，，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-3-庚炔基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮
向在10ml无水二氯甲烷中的223mg(0.737mmol)的[1(R*)，3aR*(3aα，7aβ)]-3，3a，4，5，6，7，7a-六氢-1(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3-庚炔基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮的溶液中加0.67ml(4.42mmol)的1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。反应混合物于室温氩气氛下搅拌过夜。用水使反应淬火并用己烷萃取。用水和盐水洗涤己烷萃取物，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经闪式色谱法用己烷一乙酸乙酯10∶1纯化给出272mg(98％)的标题化合物。
        1H-NMR(CDCl3)：δ0.15(s，9H，3CH3)，0.83(s，3H，CH3)，0.91(t，6H，J＝7.5Hz，2CH3)，1.16(m，3H，CH3)，1.57(q，4H，J＝7.5，2CH2)，2.85(dd，1H，Jvic＝7Hz，Jgem＝10Hz，CH of CH2)，5.37(brs，1H，CH).
实施例51，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-胆钙化甾醇
向在-78℃搅拌的在10ml无水四氢呋喃中的694mg(1.19mmol)的[3S-(1Z，3α，5β)-[2-[3，5-双[[1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]-2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的溶液中加0.75ml(1.2mmol)的1.6M的在己烷中的正丁基锂。反应混合物立刻变红，并且在加在8ml的无水四氢呋喃中的270mg(0.72mmol)的[1(R*)，3aR*(3aα，7aβ)]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-3-庚炔基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮的过程中保持此颜色。反应混合物在-78℃搅拌90分钟，然后用盐水淬火并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取物，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗中间体经闪式色谱法用己烷-乙酸乙酯40∶1纯化给出498mg的三甲硅烷基化的中间体。
向在10mg的无水四氢呋喃中的三甲硅烷基化的中间体(498mg)的溶液中加5.04ml(5.04mmol)的1M的四丁基氟化铵。反应混合物在室温氩气氛下搅拌48小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取液，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经闪式色谱法用己烷—乙酸乙酸1∶3和制备性HPLC用己烷—乙酸乙酸1∶4纯化给出267mg(84.5％)的标题化合物，[α]D 25+6°(c0.2，EtOH)；UVλmax：262/3nm(ε19，100)；1H-NMR(CDCl3)：δ0.72(s，3H，CH3)，1.01(t，6H，J＝6.8Hz，2CH3)，1.14(d，3H，J＝6.2Hz，CH3)，1.62(m，4H，2CH2)，1.92(ddd，1H，Jvic＝3.5 and 8.5Hz，Jgem＝12.5Hz，CH of CH2)，2.61(br dd，1H，Jvic＝3.5Hz，Jgem＝12.5Hz，CHof CH2)，2.82(dd，1H，Jvic＝4Hz，Jgem＝12Hz，CH of CH2)，4.24(brm，1H，CH)，4.45(brm，1H，CH)，5.02，5.34(2s，2H，CH2)，5.38(s，1H，CH)，6.11，6.38(AB；2H，J＝11.4Hz，CH CH).
实施例6[1(R*)、3aR*(3aα，4β，7aβ)]-3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3E-庚烯基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇
向在搅拌的冰浴中冷却的在15ml的无水四氢呋喃中的190mg(5mmol)的氢化铝锂的悬浮液中小心地先加270mg(5mmol)的固体甲醇钠，随后加252mg(0.852mmol)的[1(R*)，3aR*-(3aα，4β，7aβ)]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3-庚炔基)-7a-甲基-3H-茚-4-酚，反应混合物回流加热24小时。经冰浴冷却后，反应经小心地加1ml水淬火，随后加1ml2N NaOH。在加20ml乙醚后，搅拌0.5小时；加2.2g MgSO4并再搅拌0.5小时。然后过滤，用乙醚洗涤，合并的乙醚滤液蒸发至干。粗产物经闪式色谱法和制备性HPLC用己烷—乙酸乙酯2∶1纯化给出133mg(53％)的标题化合物。
        1H-NMR(CDCl3)：δ0.84(t，6H，J＝7.5Hz，2CH3)，0.99(d，3H，J＝6Hz，CH3)，1.03(s，3H，CH3)，1.51(q，4H，J＝7.5Hz，2CH2)，4.17(brs，1H，CH)，5.32(brs，1H，CH)，5.38(d，1H，Jtrans＝16.5Hz，CH)，5.52(dt，1H，Jvic＝6.5Hz，Jtrans＝16.5Hz，CH).
实施例7[1(R*)，3aR*(3aα，7aβ)]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3E-庚烯基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮
在室温氩气氛下向在搅拌的4ml的无水二氯甲烷中的133mg(0.434mmol)的[1(R*)，3aR*(3aα，4β，7aβ)]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3E-庚烯基)-7a-甲基-3H-茚-4-酚中加950mg(2.527mmol)的重铬酸吡啶鎓。反应混合物搅拌5小时。然后，加25ml乙醚并搅拌15分钟，滤过硅藻土填料，并用3×40ml乙酸乙酯洗涤填料。合并的滤液蒸发至干。粗产物经闪式色谱法用己烷—乙酸乙酸5∶2纯化给出111mg(84％)的标题化合物。
实施例8[1(R*)，3aR*(3aα，7aβ)]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-3E-庚烯基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮
向在4ml无水二氯甲烷中的111mg(0.365mmol)的[1(R*)，3aR*-(3aα，7aβ)]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3E-庚烯基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮的溶液中加0.375ml(2.56mmol)的1-(三甲基甲硅烷基)咪唑。反应混合物在氩气氛下搅拌23小时。然后通过加10ml水淬火，搅拌15分钟，加20ml盐水并用3×90ml乙酸乙酯萃取。有机层用水-盐水1∶1洗涤五次，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经闪式色谱法用己烷—乙酸乙酯10∶1纯化给出131mg(95％)的标题化合物。
实施例91，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-胆钙化甾醇
向在-78℃的搅拌的在5ml的无水四氢呋喃中的405mg(0.695mmol)的[3S-(1Z，3α，5β)]-[2-[3，5-双[[1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]-2-亚甲基—亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的溶液中在氩气氛下滴加0.434ml(0.694mmol)的在己烷中的1.6M的正丁基锂。搅拌5分钟后，在10分钟内向这样得到的红色溶液中滴加在4ml的无水四氢呋喃中的131mg(0.348mmol)的[1(R*)，3aR*(3aα，7aβ)]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧代]-3E-庚炔基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮的溶液。然后反应混合物在-78℃搅拌2小时。通过加10ml 2N的罗谢尔盐淬火，并加温至室温，然后用3×90ml乙酸乙酸萃取。用盐水洗涤合并的萃取液三次，硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物经闪式色谱法用己烷—乙酸乙酯30∶1纯化给出220mg的三甲硅烷基化中间体。
向在3ml的无水四氢呋喃中的三甲硅烷基化中间体(220mg)的溶液中加在3.2ml(3.2mmol)在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵，这种反应混合物在室温氩气氛下搅拌19小时。然后加5ml水，搅拌15分钟，用20ml盐水稀释并用3×90ml乙酸乙酯萃取。用水—盐水1∶1洗涤合并的萃取液，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经闪式色谱法和制备性HPLC用己烷—乙酸乙酯1∶5纯化给出126mg(82％)的晶状标题化合物；m.p.133-135℃(从4∶6的四氢呋喃—甲酸甲酯中)。
         [α]D 25+26°(c0.2，EtOH)；UVλmax(EtOH)：263nm(ε18,200)；1H-NMR(CDCl3)：δ0.69(s，3H，CH3)，0.85(t，6H，J＝7.5Hz，2CH3)，1.02(d，3H，J＝6，7Hz，CH3)，1.52(m，4H，2CH2)，1.68(m，1H，CHof CH2)，1.91(ddd，1H，Jvic＝3.5 and 8.5Hz，Jgem＝12.5Hz，CH ofCH2)，2.60(dd，1H，Jvic＝3.5Hz，Jgem＝12.5Hz，CH of CH2)，2.82(m，1H，CH of CH2)，4.24(m，1H，CH)，4.45(m，1H，CH)，5.02，5.34(2s，2H，CH2)，5.32(brs，1H，CH)，5.38(d，1H，Jtrans＝15.5Hz，CH)，5.52(dt，1H，Jvic＝7Hz，Jtrans＝15.5Hz，CH)，6.11，6.38(AB，2H，J＝11.5Hz，CH CH)；分析C29H44O3：计算值：C79.04，H10.06；
实测值：C78.78，H10.21
实施例10[1(R*)，3aR*-(3aα，4β，7aβ)]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3Z-庚烯基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇
215mg(0.71mmol)的[1(R*)，3aR*-(3aα，4β，7aβ)]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3-庚炔基)-7a-甲基-3-茚-4-醇，5ml的乙酸乙酯，12.5ml的己烷，0.35ml的无水乙醇，0.0175ml的喹啉和35mg的林德拉催化剂的混合物在室温和常压下氢化1.5小时。将反应混合物滤过硅藻土填料，用乙酸乙酯洗涤填料。用1N HCl、水、2N碳酸氢钾、水和盐水洗涤合并的滤液，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经制备性HPLC(YMC柱)纯化给出200mg(92.5％的标题化合物)。1H-NMR(CDCl3)：δ0.90(t，6H，J＝7.5Hz，2CH3，1.01(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，1.57(q，4H，J＝7.5Hz，2CH2)，4.17(brs，1H，CH)，5.22(brdt，1H，Jvic＝1.5Hz，Jcis＝12Hz，CH)，5.38(dt，1H，Jvic＝7Hz，Jcis＝12Hz，CH).
实施例11[1(R*)，3aR*-(3aα，7aβ)]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3Z-庚烯基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮
向搅拌的在10ml的无水二氯甲烷中的200mg(0.652mmol)的[1(R*)，3aR*-(3aα，4β，7aβ)]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3Z-庚烯基)-7a-甲基-3H-茚-4-醇的溶液中在室温氩气氛下加1.286g(3.301mmol)的重铬酸吡啶鎓。搅拌反应混合物6小时。加25ml乙醚并搅拌15分钟，滤过硅藻土填料，用3×25ml乙酸乙酯洗涤填料。合并的滤液蒸发至干。粗产物经闪式色谱法用己烷—乙酸乙酯3∶1纯化给出182mg(91.5％)的标题化合物。′H-NMR(CDCl3)：0.81(S，3H，CH3)，0.88(t，6H，J＝7.5Hz，2CH3)，1.06(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.56(q，4H，J＝7.5Hz，2CH2)，2.84(dd，1H，Jvic＝6.5Hz，Jgem＝10Hz，CH of CH2)，5.22(d，1H，Jcis＝12Hz，CH)，5.33(s，1H，CH)，5.35(dt，1H，Jvic＝6.5Hz，Jcis＝12Hz，CH).
实施例12[1(R*)，3aR*-(3aα，7aβ)]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧代-3Z-庚烯基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮
向在10ml的无水二氯甲烷中的182mg(0.597mmol)的[1(R*)，3aR*-(3aα，7aβ)]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5-羟基-3Z-庚烯基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮的溶液中加0.542ml(3.58mmol)的1-(三甲基甲硅烷基)味唑。反应混合物在室温搅拌过夜。然后反应混合物用己烷稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经闪式色谱法用己烷—乙酸乙酸10：纯化给出218mg(97％)的标题化合物。′H-NMR(CDCl3)：δ0.12(S，9H，3CH3)，0.80(S，3H，CH3)，0.86(t，6H，J＝7.5Hz，2CH3)，1.05(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.55(q，4H，J＝7.5Hz，2CH2)，2.84(dd，1H，Jvic＝6.5Hz，Jgem＝10Hz，CH of CH2)，5.08(br dt，1H，Jvic＝1.5Hz，Jcis＝11.5Hz，CH)，5.25(dt，1H，Jvic＝6.5Hz，Jcis＝11.5Hz，CH)，5.31(brs，1H，CH).
实施例131，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-双高-胆钙化甾醇
向在-78℃的搅拌的在8ml无水四氢呋喃中的578mg(0.992mmol)的[3S-(1Z，3α，5β)]-[2-[3，5-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧代]-2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基氧化膦的溶液中在氩气氛下滴加0.62ml(0.992mmol)的在己烷中的1.6M正丁基锂。反应混合物变红而且在加入在8ml的无水四氢呋喃中的218mg(0.578mmol)的[1(R*)，3aR*(3aα，7aβ)]-3，3a，5，6，7，7a-六氢-1-(1-甲基-5-乙基-5[(三甲基甲硅烷基)氧代]-3Z-庚烯基)-7a-甲基-4H-茚-4-酮溶液的过程中保持该颜色。反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后用水淬火并用乙酸乙酯彻底地萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取液，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗中间体经闪式色谱法用己烷—乙酸乙酯20∶1纯化给出328mg的三甲硅烷基化中间体。
向在10ml的无水四氢呋喃中的三甲硅烷基化中间体(328mg)的溶液中加4ml(4mmol)的在四氢呋喃中的1M的四丁基氟化铵，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取液，硫酸钠干燥并蒸发至干。粗产物经制备性HPLC(YMC柱)用己烷—乙酸乙酸1∶4纯化给出191mg(75％)的白色泡沫状的标题化合物。[α]D 25+20.5°(c0.2，EtOH)；UVλ(EtOH)：262-263nm(ε＝14450)；1H-NMR(CDCl3)；δ0.7(s，3H，CH3)，0.9(t，6H，J＝7.3Hz，2CH3)，1.05(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，1.57(m，4H，2CH2)，1.91(ddd，1H，Jvic＝3.5 and 8.5Hz，Jgem＝12.5Hz，CHof CH2)，2.48(m，2H，CH2)，2.61(brd，1H，Jgem＝12.5Hz，CH of CH2)，2.82(br m，1H，CH of CH2)，4.24(br m，1H，CH)，4.45(br m，1H，CH)，5.02，5.34(2s，2H，CH2)，5.23(d，1H，Jcis＝12.3Hz，CH)，5.35(s，1H，CH)，5.37(dt，1H，Jvic＝7Hz，Jcis＝12.3Hz，CH)，6.11，6.38(AB，2H，J＝11.3Hz，CH CH).
实施例a
口服剂型的软明胶胶囊
    mg/胶囊
    化合物C     0.0005-0.050
    丁基化的羟基甲苯(BHT)     0.016
    丁基化的羟基茴香醚     0.016
    Myglyol-821适量     160
实施例b
口服剂型的软明胶胶囊
    mg/胶囊
    化合物C     0.0005-0.050
    α-生育酚     0.016
    Myglyol-821适量     160
1.悬浮BHT和BHA(实施例a)或α-生育酚(实施例b)于Myglyol-812中。加温至约50℃，并搅拌至到溶解。
2.溶解化合物C于来自步骤1的溶液中。
3.填充来自步骤2的溶液于软的明胶胶囊。
所有步骤在氮气氛和避光下进行。

Claims (8)

1.式I的25-羟基-16-烯-26，27-双高-胆钙化甾醇衍生物
其中A是具有E或Z立体化学构型的C-C双键，或者A是-C-C叁键，Et是乙基，而R是羟基且R1是氢或＝CH2，或R是氢或氟而R1是＝CH2。
2.根据权利要求1的一种化合物，其中A是E构型的C-C双键，尤其地其中R是羟基，特别地其中R1是＝CH2，优选1，25-二羟基-16，23E-二烯-26，27-双高-胆钙化甾醇。
3.根据权利要求1的一种化合物，其中A是Z构型的C-C双键，尤其地其中R是羟基，特别地其中R1是＝CH2，优选1，25-二羟基-16，23Z-二烯-26，27-双高-胆钙化甾醇。
4.根据权利要求1的一种化合物，其中A是C-C叁键，尤其地R是羟基，特别地其中R1是＝CH2，优选1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-双高-胆钙化甾醇。
5.一种下式的化合物：
Figure A9619847900031
6.一种药物组合物，尤其对治疗肿瘤疾病如白血病，包括有效剂量的如在权利要求1，2，3或4中的一种、二种或者更多种式I的化合物，和一种惰性载体。
7.如在权利要求1，2，3或4中的化合物，用作HL-60细胞分化的刺激剂，尤其用于治疗肿瘤疾病，如白血病。
8.使用如在权利要求1，2，3或4中的化合物，用来生产治疗肿瘤疾病如白血病的药物。
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