CZ293489B6 - @Q@Hydroxy@�@en@Ź@bishomocholekalciferolové deriváty a jejich použitíŹ meziprodukty a farmaceutické směsi - Google Patents
@Q@Hydroxy@�@en@Ź@bishomocholekalciferolové deriváty a jejich použitíŹ meziprodukty a farmaceutické směsi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293489B6 CZ293489B6 CZ19981572A CZ157298A CZ293489B6 CZ 293489 B6 CZ293489 B6 CZ 293489B6 CZ 19981572 A CZ19981572 A CZ 19981572A CZ 157298 A CZ157298 A CZ 157298A CZ 293489 B6 CZ293489 B6 CZ 293489B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- compound
- methyl
- derivatives
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- -1 for example Chemical group 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003704 vitamin D3 derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N pyridine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical class C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000212322 Levisticum officinale Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 235000005805 Prunus cerasus Nutrition 0.000 description 1
- 244000207449 Prunus puddum Species 0.000 description 1
- 235000009226 Prunus puddum Nutrition 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000001645 levisticum officinale Substances 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- YYCKEHYCWHCOOR-UHFFFAOYSA-N methyl formate;oxolane Chemical compound COC=O.C1CCOC1 YYCKEHYCWHCOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
@Q@Hydroxy@�@en@Ź@bishomocholekalciferolové deriváty obecného vzorce IŹ kde A je dvojná vazba mezi atomy uhlíku s E@ nebo Z@stereochemickou konfiguracíŹ nebo trojná vazba mezi atomy uhlíkuŹ Et je ethylŹ R je hydroxy a R@sup@�@n@ je vodík nebo @CH@sub@n@Ź nebo R je vodík nebo fluor a R@sup@�@n@ je @CH@sub@n@ Tyto deriváty indukují nebo stimulují diferenciaci HL@ buněkŹ a proto jsou užitečné pro léčení neoplatických chorobŹ jako je leukemie@ Použití těchto derivátů ve farmaciiŹ meziprodukty pro jejich přípravu a farmaceutických směsí na bázi těchto derivátůŕ
Description
25-Hydroxy-16-en-26,27-bishomocholekalciferoIové deriváty a jejich použití, meziprodukty a farmaceutické směsi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých 25-hydroxy-16-en-26,27-bishomocholekalciferolových derivátů, které jsou popsány dále. Tyto látky indukují nebo stimulují diferenciaci HL-60 buněk, a proto jsou užitečné pro léčení neoplastických chorob, jako je leukemie. Vynález se dále týká použití těchto derivátů ve farmacii, meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutických směsí na bázi těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Derivátů vitaminu D3 se v širokém rozsahu používá pro léčení četných poruch závislých na vitaminu D. Tyto choroby zahrnují například hyperproliferativní chorobu kůže, jako je psoriasis, neoplastické choroby, jako je leukemie, poruchy mazových žláz, jako je akné a seborrhoická dermatitis, osteoporóza a hyperparathyroidismus doprovázejí ledvinové selhání.
Je známo, že hlavní nevýhodou řady známých derivátů vitaminu D3 je skutečnost, že se jedná o sloučeniny, které jsou často špatně tolerovány a kromě toho jsou často vysoce toxické. Obecně se jen velmi obtížně předvídá, které z derivátů vitaminu D3 budou dobře tolerovány a budou vykazovat terapeutickou průchodnost.
V publikaci Cancer Letters sv. 92(1), 77-82 (1995) je diskutován antiproliferativní účinek derivátů vitaminu D3, m.j. 16,23-di-nenasyceného cholekalciferolu. V této práci je také zmíněn vyšší účinek l,25-dihydroxy-16-en-23-inového derivátu (RP 23-7553) ve srovnání s 1,25— dihydroxyderivátem vitaminu D3 a jsou zde navrženy další studie použití těchto sloučenin pro léčení rakoviny prsu.
V publikaci Steroids 1991, 56, 142 se uvádí, že indukční účinek 26,27-dialkylanalogů 1,25— dihydroxyvitaminu D3 na diferenciaci není přímo korelován se strukturními změnami těchto derivátů. Sloučeniny diskutované v této publikaci se strukturně odlišují od sloučenin nárokovaných v předložené přihlášce tím, že neobsahují dvojné vazby v kruhu Dav poloze 23.
V publikaci Blood, 1991 78(1), 75 je diskutována účinnost derivátů vitaminu D3 a uvádí se zde, že účinnost hexafluorovaného l,25-dihydroxy-16-en-23-inového derivátu vitaminu D3 je podstatně vyšší než účinnost 1,25-dihydroxy-vitaminu D3. Jde zde diskutován vliv strukturních modifikací, m.j. zkrácení postranního řetězce, nikoliv však vliv přídavných atomů uhlíku v postranním řetězci:
V publikaci Cancer Research 1990, 50(21), 6857 se uvádí, že deriváty vitaminu D3, totiž 1,25— (OH)2-16-en-23-in-D3 a deuterovaný l,25-(OH)2-16-en-23-in-D3 jsou účinnější při inhibici klonální proliferace HL-60 buněk a indukci diferenciace HL-60 promyelocytů než rodičovská sloučenina l,25-(OH)2-vitamin D3. Derivát l(F),25(OH)-16-en-23-in-D3 má přibližně stejnou účinnost, zatímco derivát, v němž hydroxyskupina není substituována, nýbrž chybí, totiž 25(OH)-16-en-23-in-D3, je neúčinný.
V publikaci Vitamin D: Mol. Cell. Chin. Endocrinol. 1988, 1988, 433—434 (Chemical Abstract sv. 110, 9, 69512 (1989) je popsána vazebná specificita a biologická účinnost pěti různých 25hydroxyderivátů vitaminu D3 a bylo zjištěno, že tyto deriváty jsou přibližně 2,5x méně účinné.
V patentu US 5 087 619 jsou popsány 16,23-di-nenasycené cholekalciferoly, které jsou užitečné pro léčení hyperproliferativních chorob kůže, neoplastických chorob jako je leukemie a chorob
-1 CZ 293489 B6 mazných žláz. Tyto známé sloučeniny se strukturně odlišují od sloučenin nárokovaných v předložené přihlášce, které jsou homologované v polohách 26 a 27.
Sloučeniny popsané v namítaných dokumentech se sice do určité míry podobají sloučeninám podle vynálezu, ale nepředuveřejňují je a ani je nečiní zřejmými.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 25-hydroxy-16-en-26,27-bishomocholekalciferolové deriváty obecného vzorce I
HO
kde A představuje strukturu nebo
Et je ethyl, R je hydroxy a R1 je vodík nebo =CH2, nebo R je vodík nebo fluor a R1 je =CH2.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou homologované 16,23-dinenasycené cholekalciferoly, které indukují nebo stimulují diferenciaci HL-60 buněk, a proto jsou užitečné pro léčení neoplastických chorob, jako je leukemie.
Následuje vysvětlení některých pojmů, kterých se používá v popisu.
Jak je zde použito, výraz „nižší alkyl“ označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, tercbutyl a podobně.
Výraz „ar nižší alkyl“ znamená p-tolyl, benzyl, fenylethyl, fenylpropyl a podobně.
Výraz „aryl“ znamená skupinu odvozenou od aromatického uhlovodíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více nižšími alkylovými skupinami. Příkladně „aryl“ znamená fenyl a //-methylfenyl.
Vynález se dále týká kompozice zahrnující sloučeninu vzorce I nebo směs dvou nebo více sloučenin vzorce I, stejně jako použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv pro stimulaci diferenciace HL-60 buněk a pro léčení neoplastických chorob jako je leukemie. Vynález se také týká
-2CZ 293489 B6 sloučenin vzorce I jako prostředků pro léčení výše uvedených chorobných stavů. Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I a meziproduktů, které se v něm vyskytují.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R je hydroxy a R1 je =CH2, zejména sloučenin A, B a C, 5 příslušně:
1,25-dihydroxy-l 6-en-23-in-26,27-bishomocholekalciferol,
1.25- dihydroxy-l 6,23Z-dien-26,27-bishomocholekalciferol,
1.25- dihydroxy-16,23E-dien-26,27-bishomocholekalciferol.
ío Sloučeniny vzorce I, kde A je -C=C- se připraví jak je zde popsáno se zvláštním odkazem na vzorcové schéma I a dále uvedené příklady.
-3CZ 293489 B6
Vzorcové schéma I
-4CZ 293489 B6 kde
R1 má výše popsaný význam, B je -OCC(Et)2-,
Y je -OSi(R4,R5,R6), Et je ethyl, R4 a R6 jsou nižší alkyly a R5 je nižší alkyl, aryl nebo arnižší alkyl.
Ve výše uvedeném vzorcovém schématu I se sloučenina vzorce II převede na sloučeninu vzorce III zpracováním s oxidačním prostředkem jako je 2,2'-bipyridiniumchlorchromat nebo pyridiniumdichromat při teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce III se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce III se převede na sloučeninu vzorce IV reakcí s například (trialkylsilyl)imidazolem jako je l-(trimethylsilyl)imidazol v aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce IV se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce IV se převede na sloučeninu vzorce Va. Vb nebo Vc reakcí s odpovídající sloučeninou vzorce VI
(VI), kde Ph je fenyl, R7 je vodík, fluor nebo Y, a Y a R1 mají výše uvedený význam.
Reakce se provádí při -60 °C až -90 °C, výhodně -78 °C v polárním, aprotickém, organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran v přítomnosti silné báze jako je alkyllithium, jako je butyllithium. Sloučenina vzorce Va, Vb nebo Vc se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučeniny vzorce VI jsou známy nebo mohou být připraveny známými postupy.
Chrániči skupiny sloučeniny vzorce Va, Vb nebo Vc se odstraňují reakcí se solí fluoru jako je tetrabutylamoniumfluorid v polárním, organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce Ia, Ib nebo Ic.
Meziprodukt vzorce II jak je výše popsán, se připraví jak je dále popsáno se zvláštním odkazem na vzorcové schéma II a následující příklady.
-5CZ 293489 B6
Vzorcové schéma II
kde Y a B mají výše uvedený význam.
Ve výše uvedeném vzorcovém schématu II se sloučenina vzorce VII převede na sloučeninu vzorce VIII reakcí s 3-pentanonem. Tato reakce se provádí při -60 °C až -90 °C, výhodně -78 °C v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran v přítomnosti silné báze jako je alkyllithium, jako butyllithium.
Sloučenina vzorce VIII se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce VII je známa z patentu US 5 087 619 a patentu US 5 145 846, které jsou oba začleněny odkazem.
Sloučenina vzorce VIII se převede na sloučeninu vzorce II reakcí se solí fluoru jako je tetrabutylamoniumfluorid v polárním organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji tetrahydrofuran. Sloučenina vzorce II se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučeniny vzorce I, kde A je dvojná vazba mezi uhlíky s E konfigurací se připraví jak je zde dále popsáno se zvláštním odkazem na vzorcové schéma III a následující příklady.
-6CZ 293489 B6
Vzorcové schéma III
kde Y, B a R1 mají výše uvedený význam.
Ve výše uvedeném vzorcovém schématu III se sloučenina vzorce II parciálně redukuje, čímž se získá sloučenina vzorce IX reakcí s redukčním prostředkem jako je lithiumaluminiumhydrid, výhodně v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu jako je methoxid sodný v aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran při refluxní teplotě (asi 80 °C pro tetrahydrofuran) po dobu asi 24 hodin a ochladí se na asi 0 °C. Sloučenina vzorce IX se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Výsledná sloučenina vzorce IX se oxiduje na sloučeninu vzorce X zpracováním s oxidačním prostředkem jako je 2,2'-bipyridiniumchlorchromat nebo pyridiniumdichromat při teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce X se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce X se převede na sloučeninu vzorce XI reakcí s, například, (trialkylsilyl)imidazolem jako je l-(trimethylsilyl)imidazol v aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce XI se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce XI se převede na sloučeninu vzorce Xlla, XRb nebo XIIc reakcí s odpovídající sloučeninou vzorce VI. Reakce se provádí při -60 °C až -90 °C výhodně -78 °C v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran v přítomnosti silné báze jako je alkyllithium, jako je butyllithium.
Sloučeniny vzorce Xlla, Xllb nebo XIIc se zpracují konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Chránící skupiny sloučenin vzorce Xlla, Xllb nebo XIIc se odstraní reakcí se solí fluoru jako je tetrabutylamoniumfluorid v organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji tetrahydrofuran, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce Id, Ie nebo If.
Sloučeniny vzorce I, kde A je dvojná vazba mezi uhlíky s Z konfigurací se připraví jak je dále popsáno se zvláštním odkazem na vzorcové schéma IV a následující příklady.
-8CZ 293489 B6
Vzorcové schéma IV
-9CZ 293489 B6 kde Y, B a R1 mají výše uvedený význam a D je skupina -CH=CHC(Et)2- s Z konfigurací, a Et je ethyl.
Ve výše uvedeném vzorcovém schématu IV se sloučenina vzorce II hydrogenuje na sloučeninu vzorce XIII reakcí s vodíkem a Lindlarovým katalyzátorem v organickém rozpouštědle jako je kombinace ethylacetátu, hexanu a ethanolu v přítomnosti chinolinu. Sloučenina vzorce XIII se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Výsledná sloučenina vzorce XIII se oxiduje na sloučeninu vzorce XIV zpracováním s oxidačním prostředkem jako je 2,2'-bipyridiniumchlorchromát nebo pyridiniumdichromát při teplotě místnosti vaprotickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce XTV se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce XIV se převede na sloučeninu vzorce XV reakcí s například (trialkylsilyl)imidazolem jako je l-(trimethylsilyl)imidazol v aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce XV se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce XV se převede na sloučeninu vzorce XVla, XVIb nebo XVÍc reakcí s odpovídající sloučeninou vzorce VI. Reakce se provádí při -60 ’C až -90 °C, výhodně -78 °C v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran v přítomnosti silné báze jako je alkyllithium jako je butyllithium. Sloučeniny vzorce XVla, XVIb nebo XVlc se zpracují konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Chránící skupiny sloučeniny vzorce XVIIa, XVIIb, XVIIc se odstraní reakcí se solí fluoru jako je tetrabutylamoniumfluorid v organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji tetrahydrofuran, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce Ig, Ih nebo li.
Sloučeniny vzorce I jak jsou výše popsány mohou být podávány orálně pro léčení neoplastických chorob jako je leukemie u teplokrevných živočichů, kteří potřebují takovéto léčení. Konkrétněji, sloučeniny vzorce I jak jsou výše popsány, mohou být podávány orálně dospělým lidem v dávkách, které jsou v rozmezí 0,05 až 50 mikrogramů na den pro léčení neoplastických chorob jako je leukemie.
Užitečný účinek sloučenin vzorce I jako prostředků pro léčení neoplastických chorob může být demonstrován následujícími zkušebními postupy.
Diferenciace HL-60 buněk
Indukce diferenciace HL-60 buněk byla zkoušena měřením jejich oxidačního tržného potenciálu pomocí redukce nitrobluetetrazolia. (NBT)
HL-60 buňky byly udržovány vRPMI 1640 médiu doplněném 10 % fetálního telecího séra (FCS), 2 mM L-glutaminu, 1 mM pyruvátu sodného, 1 % neesenciálních aminokyselin, 50 j/ml penicilinu a 50 mikrog/ml streptomycinu. HL-60 buňky (30 tisíc buněk v 90 mikrolitrech doplněného RPMI média) byly naočkovány do plochých mikrolitrových prohlubní hned po naočkování 10 mikrolitrů testovaných sloučenin uvedených dále v tab. 1 zředěných v doplněném RPMI médiu bylo přidáno do důlků, čímž se získaly konečné koncentrace mezi 10”11 až 10-6 M (vycházeje ze zásobních roztoků 10‘2M v ethanolu, uskladněných při -20 °C a chráněných před světlem). Po 3 dnech bylo médium odstraněno z důlků vícekanálkovou pipetou a nahraženo
-10CZ 293489 B6 lOOmikrol. NBT roztoku (1 mg/ml) ve fosfátem pufrovaném solném roztoku s 200 nM forbomyristatacetatu).
Po další hodinové inkubaci při 37 °C byl NBT roztok odstraněn a přidáno 100 mikrolitrů 10% dodecylsulfátu sodného v 0,01 N HCI. Množství redukovaného NBT bylo kvantifikováno fotometricky při 540 nm za použití automatického plotnového čítače. Byl vypočten průměr ze 3 důlků. SEM byly mezi 5 až 10 %. Hodnoty byly vyjádřeny jako procento maximální diferenciace dosažené s 100-1000 nM kalcitriolem (sloučenina X při stejném experimentu. Koncentrace (nM) vedoucí k 50 % této maximální hodnoty je určena graficky a uvedena dále v tabulce jako ED50.
| Sloučenina | ED50 (nM) | HTD mikrog/kg |
| X | 6,0 | 0,5 |
| A | 2,5 | 4,0 |
| B | 6,2 | 2,5 |
| C | 3,8 | 2,0 |
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny vzorce I indikují diferenciaci HL-60 buněk a tím zastavují růst těchto nádorových buněk. Tím jsou sloučeniny vzorce I užitečné při léčení neoplastických chorob jako je leukemie.
Test kalciové tolerance
Vážné změny u kalciové homeostázy silně ovlivňují hmotnostní vývoj u myší.
Myši (25 až 30 g tělesné hmotnosti) obdržely denně subkutánní podání testované sloučeniny po dobu 4 po sobě jdoucích dní. Tělesná hmotnost byla registrována právě před a na konci 5denní léčebné periody. „Nejvyšší tolerovaná dávka“ (HTD) je dávka, která má za následek nulový hmotnostní přírůstek během této léčebné periody. Výsledky jsou shrnuty ve výše uvedené tabulce.
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny vzorce I jsou lépe tolerovány než 1,25dihydroxycholekalciferol.
Orální dávkovači formy obsahující sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu mohou být začleněny v tobolkách, tabletách a podobně s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči. Ilustrativní z farmaceuticky akceptovatelných nosných materiálů, které mohou být začleněny do tobolek a podobně jsou následující: pojivo jako je pryskyřičný tragant, klovatina, kukuřičný škrob nebo želatina, excipient jako je fosforečnan dvojvápenatý, desintegrační prostředek jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, algenová kyselina a podobně, lubrikant jako je stearan hořečnatý, sladidlo jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin, ochucovací prostředek jako je silice z máty pepmé, olej z libavky položené nebo višně. Různé jiné materiály mohou být přítomné jako povlaky nebo jinak modifikovat fyzikální formu nebo dávkovači jednotku. Například tablety mohou být povlečeny šelakem, cukrem nebo oběma.
Sirup nebo tinktura mohou obsahovat aktivní sloučeninu, sacharózu jako sladidlo, methyl a propylparabeny jako konzervační prostředek a ochucení jako je višňové nebo pomerančové ochucení.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení jsou opatřeny pro další popis vynálezu a nejsou určeny k jeho jakémukoli omezení.
-11 CZ 293489 B6
Příklad 1 [l(R*),3aR(3aa,4p,7aP)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3heptynyl)-7a-methyl-4-[(trimethylsilyl)oxy]-3//-inden
Do roztoku 1,02 g (3,51 mmol) [3a5-[l(/?),3ap,7p,7aa]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3-[l-methyl3-butinyl]-3a-methyl-7-[(trimethylsilyl)oxy]-177-indenu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu při -78 °C bylo pomalu přidáno 2,5 ml (3,861 mmol), 1,6M n-butyllithia v hexanu. Po míchání při -78 °C po dobu 1 hodiny bylo přidáno 2,5 ml 3-pentanonu a míchání pokračovalo po dalších 15 minut. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována 4 x 50 ml hexanu. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 273 mg regenerovaného výchozího materiálu a 1 g (75 %) nadepsané sloučeniny. ’Η-NMR (CDC13): δ 0,06 (s, 9H, 3CH3), 1,02 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 1,02 (s, 3H, CH3), 1,10 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3), 1,62 (m, 4H, 2CH2), 2,08 - 2,57 (m, 4H, CH, CH2, CH z CH2), 4,08 (brs, 1H, CH), 5,32 (brs, 1H, CH).
Příklad 2 [ 1 (R*),3 aR*(3 aa,4 β, 7aP) J—3 a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1 -(1 -methy l-5-ethyl-5-hydroxy-3heptynyl)-7a-methyl-3^-inden-4-ol
Do míchaného roztoku 1,178 g (3,12 mmol) [1 (/?’),3a7?*(3aa,4p,7ap)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro1—[ 1 -methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptynyl)-7a-methyl-4-[(trimethylsilyl)oxy'J-3/ř-indenu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 6 ml (6mmol) 1M tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc v argonové atmosféře. Pak byla zředěna 150 ml směsi voda-solanka 1:1 a extrahována důkladně ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty 2 x 30 ml vody, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 900 mg (94,5 %) nadepsané sloučeniny jako bílé krystalické tuhé látky.
[a]25 D -20,5° (c 0,2, EtOH); ’Η-NMR (CDC13): δ 1,01 (t, 6H, J= 7,3 Hz, 2CH3), 1,07 (s, 3H, CH3), 1,10 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3), 1,40 (dt, 1H, J™ = 3,5 a 12,5 Hz, Jgeni = 12,5 Hz, CH z CH2), 1,63 (m, 4H, 2 CH2), 1,98 (ddd, 1H, JV1C = 3,5 a 5,5 Hz, Jgem = 15 Hz, CH z CH2), 2,20 - 2,45 (m, 4H, CH2, 2CH zCH2), 4,19 (brs, 1H, CH), 5,39 (s, 1H, CH). Analýza vyp. pro C20H32O2: C 78,90, H 10,59. Nalez.: C 78,92, H 10,30.
Příklad 3 [l(7?’),3a7?’(3aa,7ap)]-3,3a, 5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3heptynyl)-7a-methyl-4-4/ř-inden-4-on
Do míchaného roztoku 253 mg (0,83 mmol) [l(7?‘),3a/?‘)3aa,4p,7aP)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydrol-(l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptynyl)-7a-methyl-37/-inden-4-olu v 15 ml bezvodého methylenchloridu při teplotě místnosti v argonové atmosféře byl přidán 1 g (2,65 mmol) pyridiniumdichromatu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, bylo přidáno 0,5 g 0,3 nm (3A) molekulárních sít a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny. Po přídavku 25 ml etheru a míchání po dobu 15 minut byla provedena filtrace skrz celitovou vložku. Vložka byla promyta 3 x 50 ml ethylacetátu. Sloučené filtráty byly promyty 2N hydrogenuhličitanem draselným, vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 157 mg (62 %) nadepsané sloučeniny.
-12CZ 293489 B6
Příklad 4 [1(7? ),3al? (3aa,7ap)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]3-heptynyl)-7a-methyl-4/f-inden-4-on
Do roztoku 223 mg (0,737 mmol) [1(1?*),3a7?*-(3aa,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-l-(lmethyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptynyl)-7a-methyl-4/Z-inden-4-onu v 10 ml bezvodého methylenchloridu bylo přidáno 0,67 ml (4,42 mmol) l-(trimethylsilyl)imidazolu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře přes noc. Reakční směs byla zchlazena vodou a extrahována hexanem. Hexanové extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexan-ethylacetátem 10:1, čímž se získalo 272 mg (98 %) nadepsané sloučeniny. ’Η-NMR (CDC13): δ 0,15 (s, 9H, 3CH3), 0,83 (s, 3H, CH3), 0,91 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 1,16 (m, 3H, CH3), 1,57 (q, 4H, J = 7,5, 2CH2), 2,85 (dd, 1H, = 7 Hz, Jgem = 10 Hz, CH z CH2), 5,37 (brs,
1H, CH).
Příklad 5
1,25-Dihydroxy-l 6-en-23-in-26,27-bishomocholekalciferol
Do míchaného roztoku 694 mg (1,19 mmol) [3S-(lZ,3a,5|3-[2-[3,5-bis[[l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu při -78 °C bylo přidáno 0,75 ml (1,2 mmol) 1,6 M n-butyllithia v hexanu. Reakční směs ihned zčervenala a barva vytrvala během přídavku 270 mg (0,72 mmol) [ 1 (7?’),3al?*-3aa,7ap)]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-l-( l-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]3-heptynyl)-7a-methyl-4a-inden-4-onu v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 90 minut a pak zchlazena solankou a extrahována ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový meziprodukt byl vyčištěn mžikovou chromatografií směsí hexan-ethylacetátem 40:1, čímž se získalo 498 mg trisilylovaného meziproduktu.
Do roztoku trisilylovaného meziproduktu (498 mg) v 10 mg bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 5,04 ml (5,04 mmol) 1M tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti pod argonem po dobu 48 hodin a pak zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexan-ethylacetátem 1:3 a preparativní HPLC s hexan-ethylacetátem 1:4, čímž se získalo 267 mg (84,5 %) nadepsané sloučeniny.
[a]D 25 + 6° (c 0,2, EtOH); UV Ámax:263/3nm (ε 19 100); 1H-NMR (CDC13): δ 0,72 (s, 3H, CH3), 1,01 (t, 6H, J = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,14 (d, 3H, J = 6,2 Hz, CH3), 1,62 (m, 4H, 2CH2), 1,92 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 a 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH zCH2), 2,61 (br dd, 1H, J™ = 3,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2), 2,82 (dd, 1H, J™ = 4 Hz, Jgem = 12 Hz, CH z CH2), 4,24 (brm, 1H, CH), 4,45 (brm, 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,38 (s, 1H, CH), 6,11, 6,38 (AB; 2H, J=ll,4Hz,CH CH).
Příklad 6 [ 1 (J?‘),3al?*(3aa,4p,7aP)]-3a,5,6,7,7a-Hexahydro-l-( l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Eheptynyl)-7a-methyl-317-inden-4-ol
-13CZ 293489 B6
Do míchané suspenze 190 mg (5 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazeného v ledové lázni bylo nejdříve pečlivě přidáno 270 mg (5 mmol) tuhého methoxidu sodného, načež následoval přídavek 252 mg (0,852 mmol) [l(7?*),3a7?*(3aa,4p,7aP)]-3a,5,6,7,7a-hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptynyl)-7a5 methyl-3//-inden-4-olu a reakční směs byla zahřívána při refluxu po dobu 24 hodin. Po ochlazení v ledové lázni byla reakční směs zchlazena pečlivým přídavkem 1 ml vody, načež následoval přídavek 1 ml 2N NaOH. Po přídavku 20 ml etheru byla směs míchána po dobu 0,5 h, bylo přidáno 2,2 MgSO4 a mícháno další 0,5 h.
Směs pak byla zfiltrována, promyta etherem a sloučené etherové filtráty byly odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií a preparativní HPLC hexan-ethylacetátem 2:1, čímž se získalo 133 mg (53 %) nadepsané sloučeniny.
’Η-NMR (CDC13): δ 0,84 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 0,99 (d, 3H, J = 6 Hz, CH3), 1,03 (s, 3H, 15 CH3), 1,51 (q, 4H, J= 7,5 Hz, 2CH2), 4,17 (brs, 1H, CH), 5,32 (brs, 1H, CH), 5,38 (d, 1H,
Jtrans = 16,5 Hz, CH), 5,52 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz, = 16,5 Hz, CH).
Příklad 7 [1(7?*),3aR*(3aa,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Eheptenyl)-7a-methyl-477-inden-4-on
Do míchaných 133 mg (0,434 mmol) [l(7?*,3a7?*,3aa,7aP)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-l-(l25 methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3£-heptenyl)-7a-methyl-37ř-inden-4-olu ve 4 ml bezvodého methylenchloridu bylo přidáno 950 mg (2,527 mmol) pyridiniumdichromatu při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin, pak bylo přidáno 25 ml etheru a mícháno po dobu 15 minut, zfiltrováno přes celitovou vložku a vložka byla promyta 3 x 40 ml ethylacetátu. Sloučené filtráty byly odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn 30 mžikovou chromatografií hexan-ethylacetátem 5:2, čímž se získalo 111 mg (84 %) nadepsané sloučenin.
Příklad 8 [1(7?*), 3α7?’(33α,7αβ)]-3,3a, 5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy37?-heptenyl)-7a-methyl-4/7-inden-4-on
Do roztoku 111 mg (0,365 mmol) [1(7?*),3aR*{3a(j.,la^)}-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-l-(l-methyl40 5-ethyl-5-hydroxy-3£-heptenyl)-7a-methyl-4J/-inden-4-onu ve 4 ml bezvodého methylenchloridu bylo přidáno 0,375 ml (2,56 mmol) l-(trimethylsilyl)imidazolu. Reakční směs byla míchána v argonové atmosféře po dobu 23 hodin. Pak byla zchlazena přídavkem 10 ml vody, míchána po dobu 15 minut, bylo přidáno 20 ml solanky a provedena extrakce 3 x 90 ml ethylacetátu. Organické vrstvy byly promyty 5 x směsí voda-solanka 1:1, vysušeny nad síranem 45 sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexanethylacetátem 10:1, čímž se získalo 131 mg (95 %) nadepsané sloučeniny.
Příklad 9
1,25-Dihydroxy-l 6,23£-dien-26,27-bishomocholekalciferol
Do míchaného roztoku 405 mg (0,695 mmol) [3S—(1Ζ,3α,5β)]—[2—[3,5—bis[[l,l—dimethylethyl(dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu v 5 ml bezvodého tetra
- 14CZ 293489 B6 hydrofuranu při -78 °C bylo přidáno 0,434 ml (0,694 mmol) 1,6M n-butyllithia v hexanu po kapkách v argonové atmosféře.
Po 5 minutách míchání do takto získaného červeného roztoku byl přidán po kapkách během lOminutového periody roztok 131 mg (0,348 mmol) [l(7?*),3a7?*(3aa,7ap)]-3,3a,5,6,7,7ahexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3£-heptenyl)-7a-methyM//-inden4-onu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs pak byla míchána při -78 °C po dobu 2 hodin. Byla zchlazena přídavkem 10 ml 2N roztoku Rochellovy soli a zahřáta na teplot místnosti, pak extrahována 3 x 90 ml ethylacetátu. Sloučené extrakty byly promyty třikrát solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexanethylacetátem 30:1, čímž se získalo 220 mg trisilylovaného meziproduktu.
Do roztoku trisilylovaného meziproduktu (220 mg) ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 3,2 ml (3,2 mmol) 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře po dobu 19 hodin. Pak bylo přidáno 5 ml vody, mícháno po dobu 15 minut, zředěno 20 ml solanky a extrahováno 3 x 90 ml ethylacetátu.
Sloučené extrakty byly promyt}· vodou se solankou 1:1, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií a preparativní HPLC hexanem s ethylacetátem 1:5, čímž se získalo 126 mg (82 %) krystalické nadepsané sloučeniny o teplotě tání 133 až 135 °C (ze směsi 4:6 tetrahydrofuran-methylformat).
[a]D 25 + 26° (c 0,2, EtOH); UV Xmax (EtOH); 263 nm (ε 18,200); ’Η-NMR (CDC13): δ 0,69 (s, 3H, CH3), 0,85 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 1,02 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3), 1,52 (m, 4H, 2CH2), 1,68 (m, 1H, CH z CH2), 1,91 (ddd, 1H, = 3,5 a 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2), 2,60 (dd, 1H,
JviC = 3,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2), 2,82 (m, 1H, CH z CH2), 4,24 (m, 1H, CH), 4,45 (m, 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,32 (brs, 1H, CH), 5,38 (d, 1H, = 15,5 Hz, CH), 5,52 (dt, 1H, Jvfc = 7 Hz, Jtrans = 15,5 Hz, CH), 6,11, 6,38 (AB, 2H, J = 11,5 Hz, CH CH);
Analýza: vypočteno pro C^H^Ch: C 79,04, H 10,06.
Nalezeno: C 78,78, H 19,21
Příklad 10 [l(7?*),3a7?*-(3aa,4p,7ap)]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Zheptenyl)-7a-methyl-377-inden-4-ol
Směs 215 mg (0,71 mmol) [l(7?*),3a7?*-(3aa,4p,7ap)]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-l-(l-methyl-5ethyl-5-hydroxy-3-heptenyl)-7a-methyl-3-inden-4-olu, 5 ml ethylacetátu, 12,5 ml hexanu, 0,35 ml absolutního ethanolu, 0,0175 ml chinolinu a 35 mg Lindlarova katalyzátoru byla hydrogenována při teplotě místnosti anormálním tlaku po dobu 1,5 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes celitovou vložku a vložka byla promyta ethylacetátem. Sloučené filtráty byly promyty IN HC1, vodou, 2N hydrogenuhličitanem draselným, vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn preparativní HPLC (YMC kolona), čímž se získalo 200 mg (92,5 %) nadepsané sloučeniny.
’Η-NMR (CDCIj): δ 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3, 1,01 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH3), 1,05 (s, 3H, CH3), 1,57 (q, 4H, J= 7,5 Hz, 2CH2), 4,17 (brs, 1H, CH), 5,22 (br dt, 1H, = 1,5 Hz,
Jcis = 12 Hz, CH), 5,38 (dt, 1H, J™ = 12 Hz, CH).
- 15CZ 293489 B6
Příklad 11 [l(7?*),3a7?’-(3aa,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Z5 heptenyl)-7a-methyl-4//-inden-4-on
Do míchaného roztoku 200 mg (0,652 mmol) [l(7?’),3a7?’-(3aa,4p,7aP)]-3a,4,5,6,7,7ahexahydro-1 -(1 -methy 1-5-ethy l-5-hydroxy-3Z-hepteny l)-7a-methyl-3/7-inden-4-olu v ml bezvodého methylenchloridu bylo přidáno 0,1286 g (3,301 mmol) pyridiniumdichromatu 10 při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin. Bylo přidáno 25 ml etheru a bylo mícháno po dobu 15 minut, zfiltrováno přes celitovou vložku a vložka byla promyta 3 x 25 ml ethylacetátu. Sloučené filtráty byly odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexan-ethylacetátem 3:1, čímž se získalo 182 mg (91,5 %) nadepsané sloučeniny.
‘H-NMR (CDClj): 0,81 (s, 3H, CH3), 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 1,06 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH3), 1,56 (q, 4H, J = 7,5 Hz, 2CH2), 2,84 (dd, 1H, Jv,c = 6,5 Hz, Jgem = 10 Hz, CH z CH2), 5,22 (d, 1H, Jcis = 12 Hz, CH), 5,33 (s, 1H, CH), 5,35 (dt, 1H, J™ = 6,5 Hz, Jcis = 12 Hz, CH).
Příklad 12 [1(7?’), 3a7?’-(3aa,7ap)]-3,3a, 5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy3Z-heptenyl)-7a-methyl-477-inden-4-on
Do roztoku 182 mg (0,597 mmol) [l(7?’),3a7?‘-(3aa,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-l-(lmethyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Z-heptenyl)-7a-methyl-4a-inden-4-onu v 10 ml bezvodého methylenchloridu bylo přidáno 0,542 ml (3,58 mmol) l-(trimethylsilyl)imidazolu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs pak byla zředěna hexanem, promyta 30 vodou a solankou, vysušena nad síranem sodným a odpařena do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexan-ethylacetátem 10:1, čímž se získalo 218 mg (97 %) nadepsané sloučeniny.
’Η-NMR (CDC13): δ 0,12 (s, 9H, 3CH3), 0,80 (s, 3H, CH3), 0,86 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 1,05 35 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH3), 1,55 (q, 4H, J = 7,5 Hz, 2CH2), 2,84 (dd, 1H, JV1C = 6,5 Hz, Jgem = 10 Hz,
CH zCH2), 5,08 (br dt, 1H, J™ = 1,5 Hz, Jcjs = 11,5 Hz, CH), 5,25 (dt, 1H, J* = 6,5 Hz, Jcis = 11,5 Hz, CH), 5,31 (brs, 1H, CH).
Příklad 13
1,25-Dihydroxy-l 6,23Z-dien-26,27-bishomocholekalciferol
Do míchaného roztoku 578 mg (0,992 mmol) [35-(lZ,3a,5P)]-[2-[3,5-bis[[(l,l-dimethylethyl)45 dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidu v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu při -78 °C bylo přidáno 0,62 ml (0,992 mmol) 1,6M n-butyllithia v hexanu po kapkách v argonové atmosféře. Reakční směs zčervenala a tato barva vytrvala během přídavku 218 mg (0,578 mmol) [l(7?’),3a7?‘(3aa,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-l-(l-methyl-5-ethylSKtrimethylsilyOoxy-SZ-heptenyl^a-methyMTf-inden-A-onu v 8 ml bezvodého tetrahydro50 furanu. Reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 2 hodin, pak zchlazena vodou a extrahována důkladně ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový meziprodukt byl vyčištěn mžikovou chromatografií s hexan-ethylacetátem 20:1, čímž se získalo 328 mg trisilylovaného meziproduktu.
-16CZ 293489 B6
Do roztoku trisilylovaného meziproduktu (328 mg) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byly přidány 4 ml (4 mmol) 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Pak byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn preparativní HPLC (YMC kolona), hexan-ethylacetátem 1:4, čímž se získalo 191 mg (75 %) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
[a]D 25 +20,5° (c 0,2, EtOH); UVX (EtOH): 262-263 nm (ε = 14450);1 H-NMR (CDC13); δ 0,7 (s, 3H, CHj), 0,9 (t, 6H, J = 7,3 Hz, 2 CH3), 1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 1,57 (m, 4H, 2CH2), 1,91 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 a 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH zCH2). 2,48 (m, 2H, CH2), 2,61 (br d, 1H, Jgem= 12,5 Hz, CH zCH2), 2,82 (brm, 1H, CH zCH2), 4,24 (br m, 1 H, CH), 4,45 (brm, 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,23 (d, 1H, Jcis = 12,3 Hz, CH), 5,35 (s, 1H, CH), 5,37 (dt, 1H, J™ = 7 Hz, Jcis = 12,3 Hz, CH), 6,11, 6,38 (AB, 2H, J = 11,3 Hz, CH CH).
Příklad a
Orální dávkovači forma měkká želatinová tobolka
| mg na tobolku | |
| Sloučenina C | 0,0005 - 0,050 |
| butylovaný hydroxytoluen (BHT) | 0,016 |
| butylovaný hydroxyanisol (BHA) | 0,016 |
| Myglyol®-812 do | 160 |
Příklad b
Orální dávkovači forma měkká želatinová tobolka
| mg na tobolku | |
| Sloučenina C | 0,0005 - 0,050 |
| a-tokoferol | 0,016 |
| Myglyol® -812 do | 160 |
1. Suspenduje se BHT a BHA (příklad a) nebo a -tokoferol (příklad b) vMyglyolu® -812. Zahřeje se na asi 50 °C a míchá se až do rozpuštění.
2. Rozpustí se sloučenina C v roztoku ze stupně 1.
3. Naplní se roztok ze stupně 2 do měkkého želatinového víčka.
Všechny stupně se provádějí pod atmosférou dusíku a chráněné před světlem.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 25-Hydroxy-16-en-26,27-bishomocholekalciferolové deriváty vzorce I io kde A představuje strukturuEt je ethyl, R je hydroxy a R1 je vodík nebo =CH2 nebo R je vodík nebo fluor a R1 je =CH2.
- 2. Derivát podle nároku 1, vzorce I, kde A je dvojná vazba mezi uhlíky sE konfigurací, zejména kde R je hydroxy, speciálně kde R1 je =CH2, výhodně l,25-dihydroxy-16,23£-dien26,27-bishomocholekalciferol.20
- 3. Derivát podle nároku 1, vzorce I, kde A je dvojná vazba mezi uhlíky s Z konfigurací, zejména kde R je hydroxy, speciálně kde R1 je =CH2, výhodně l,25-dihydroxy-16,23Z-dien26,27-bishomocholekalciferol.
- 4. Derivát podle nároku 1, vzorce I, kde A je trojná vazba mezi uhlíky, zejména kde R je 25 hydroxy, speciálně kde R1 je =CH2, výhodně l,25-dihydroxy-16-en-23-in-26,27-bishomocholekalciferol.
- 5. Derivát podle nároku 1, kterým je la-fluor-25-hydroxy-16,23E-dien-26,27-bishomocholekalciferol.-18CZ 293489 B
- 6
- 7. Farmaceutická směs, zejména pro léčení neoplastických chorob jako je leukemie, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho derivátu vzorce I podle nároků 1,2, 3,4 nebo 5, a inertní nosič.
- 8. Deriváty podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití jako stimulačních prostředků HL-60 buněčné diferenciace, zejména pro léčení neoplastických chorob jako je leukemie.
- 9. Použití derivátů podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro výrobu léčiva pro léčení neoplastických chorob jako je leukemie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US874495P | 1995-11-22 | 1995-11-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ157298A3 CZ157298A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ293489B6 true CZ293489B6 (cs) | 2004-05-12 |
Family
ID=21733405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981572A CZ293489B6 (cs) | 1995-11-22 | 1996-11-13 | @Q@Hydroxy@�@en@Ź@bishomocholekalciferolové deriváty a jejich použitíŹ meziprodukty a farmaceutické směsi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6030963A (cs) |
| EP (1) | EP0874814B1 (cs) |
| JP (2) | JP3917184B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990071535A (cs) |
| CN (1) | CN1076347C (cs) |
| AR (1) | AR004726A1 (cs) |
| AT (1) | ATE241599T1 (cs) |
| AU (1) | AU705942B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611741A (cs) |
| CA (1) | CA2237897C (cs) |
| CZ (1) | CZ293489B6 (cs) |
| DE (1) | DE69628458T2 (cs) |
| DK (1) | DK0874814T3 (cs) |
| EA (1) | EA002772B1 (cs) |
| ES (1) | ES2198501T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903715A3 (cs) |
| IL (1) | IL124290A (cs) |
| MX (1) | MX9803966A (cs) |
| MY (1) | MY116582A (cs) |
| NO (1) | NO982304L (cs) |
| NZ (1) | NZ322035A (cs) |
| PL (1) | PL186845B1 (cs) |
| PT (1) | PT874814E (cs) |
| TR (1) | TR199800908T2 (cs) |
| TW (1) | TW403735B (cs) |
| WO (1) | WO1997019058A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA969625B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5939408A (en) * | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| GB9625271D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5919986A (en) * | 1997-10-17 | 1999-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homo vitamin D3 derivatives |
| BRPI0414701A (pt) * | 2003-09-24 | 2006-11-14 | Bioxell Spa | uso de um composto de vitamina d, método de prevenção ou tratamnento de disfunção de bexiga em um paciente, composto de vitamina d, e, kit |
| GB2407499B (en) * | 2003-11-03 | 2008-02-27 | Bioxell Spa | Vitamin D3 analogue for use in the treatment of BPH |
| US7332482B2 (en) * | 2003-09-24 | 2008-02-19 | Bioxell S.P.A. | Method for treating benign prostatic hyperplasia |
| CH698144B1 (fr) * | 2003-09-24 | 2009-05-29 | Bioxell Spa | Analogue de la vitamine D3 |
| WO2006036813A2 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Bioxell S.P.A. | 20-cycloalkyl,26,27-alkyl/haloalkyl vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
| US20100009949A1 (en) * | 2006-03-24 | 2010-01-14 | Bioxell S.P.A. | Novel method |
| WO2012118154A1 (ja) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | 学校法人日本大学 | パーシャルアゴニスト活性を持つ新規ビタミンd受容体モジュレーター |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| TW267161B (cs) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche |
-
1996
- 1996-11-05 TW TW085113512A patent/TW403735B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 PT PT96938187T patent/PT874814E/pt unknown
- 1996-11-13 JP JP51935297A patent/JP3917184B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 IL IL12429096A patent/IL124290A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 AT AT96938187T patent/ATE241599T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 HU HU9903715A patent/HUP9903715A3/hu unknown
- 1996-11-13 EP EP96938187A patent/EP0874814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 NZ NZ322035A patent/NZ322035A/en unknown
- 1996-11-13 TR TR1998/00908T patent/TR199800908T2/xx unknown
- 1996-11-13 CA CA002237897A patent/CA2237897C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 ES ES96938187T patent/ES2198501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 EA EA199800468A patent/EA002772B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 CN CN96198479A patent/CN1076347C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 DK DK96938187T patent/DK0874814T3/da active
- 1996-11-13 PL PL96326837A patent/PL186845B1/pl unknown
- 1996-11-13 AU AU75702/96A patent/AU705942B2/en not_active Ceased
- 1996-11-13 CZ CZ19981572A patent/CZ293489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 BR BR9611741A patent/BR9611741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-13 WO PCT/EP1996/004954 patent/WO1997019058A1/en not_active Ceased
- 1996-11-13 DE DE69628458T patent/DE69628458T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 KR KR1019980703808A patent/KR19990071535A/ko not_active Ceased
- 1996-11-15 ZA ZA969625A patent/ZA969625B/xx unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105264A patent/AR004726A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-20 MY MYPI96004829A patent/MY116582A/en unknown
-
1998
- 1998-05-19 MX MX9803966A patent/MX9803966A/es unknown
- 1998-05-20 NO NO982304A patent/NO982304L/no unknown
- 1998-07-31 US US09/127,449 patent/US6030963A/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-09 JP JP2006304128A patent/JP2007126458A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4035143B2 (ja) | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| JP4035144B2 (ja) | ２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| JP3957303B2 (ja) | １α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロールの合成法 | |
| EP0386793B1 (en) | Novel 1 alpha-hydroxyvitamin d2 epimer and derivatives | |
| IL90066A (en) | Preparation of vitamin D compounds and certain such compounds | |
| JP2004500414A (ja) | ２６，２７−同族体化−２０−エピ−２−アルキル−１９−ノルビタミンｄ化合物 | |
| CZ284926B6 (cs) | Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv | |
| JP5009617B2 (ja) | ２−メチレン−１９−ノル−ビタミンｄ２化合物 | |
| CZ293489B6 (cs) | @Q@Hydroxy@�@en@Ź@bishomocholekalciferolové deriváty a jejich použitíŹ meziprodukty a farmaceutické směsi | |
| US5250523A (en) | Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs | |
| CZ170496A3 (en) | Amine and amide derivatives of vitamin d | |
| KR940003360B1 (ko) | 불포화 측쇄를 갖는 1α-히드록시비타민 D동족체 | |
| US5354744A (en) | Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin D analogs | |
| US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
| US5721224A (en) | Method of treating metabolic bone diseases with 18-nor-vitamin D compounds | |
| HK1016577A1 (en) | 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols | |
| HK1016577B (en) | 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051113 |