KR19990071535A - 25-하이드록시-16-엔-26,27-비스호모-콜레칼시페롤 - Google Patents

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제롬 안토니 아이아코벨리
밀란 라도제 우스코코빅
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 A가 E 또는 Z의 입체화학적 형상을 갖는 탄소-탄소 이중 결합이거나, 또는 탄소-탄소 삼중 결합이고, Et가 에틸이고, R이 하이드록시이고, R1이 수소 또는 =CH2이거나, 또는 R이 수소 또는 플루오로이고, R1이 =CH2인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 이들은 HL-60 세포 분화를 자극하고 따라서 백혈병과 같은 신생물 질환의 치료용 제제로 유용하다.
화학식 I

Description

25-하이드록시-16-엔-26,27-비스호모-콜레칼시페롤
본 발명은 하기 화학식(I)의 25-하이드록시-16-엔-26,27-비스호모-콜레칼시페롤 유도체에 관한 것이다:
상기식에서,
A는 E 또는 Z의 입체화학적 형상을 갖는 탄소-탄소 이중 결합이거나, 또는 탄소-탄소 삼중 결합이고, Et는 에틸이고, R은 하이드록시이고, R1은 수소 또는 =CH2이거나, 또는 R은 수소 또는 플루오로이고, R1은 =CH2이다.
화학식(I)의 화합물은 HL-60 세포 분화를 자극하므로, 백혈병과 같은 신생물 질환의 치료용 제제로 유용하다.
본원에서 사용한 바와 같은, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 4를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등을 나타낸다. "아르-저급 알킬"이란 용어는 p-톨릴, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 등을 의미한다. "아릴"이란 용어는 방향족 탄화수소에서 유래된 기를 나타내고, 이것은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 저급 알킬기로 치환될 수 있다. "아릴"을 예를 들면 페닐 및 p-메틸 페닐을 들수 있다.
본 발명은 더욱더 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조성물, 또는 화학식(I)의 화합물 2개 이상의 혼합물 뿐 아니라 HL-60 세포의 분화를 자극하고 백혈병과 같은 신생물 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 질환 상태를 치료하기 위한 제제로 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법 및 그안에서 발생한 중간체에 관한 것이다.
R이 하이드록시이고, R1이 =CH2인 화학식(I)의 화합물, 특히 각각 화합물(A), (B) 및 (C)로 부르는 하기 화합물이 바람직하다:
1,25-디하이드록시-16-엔-23-인-26,27-비스호모-콜레칼시페롤;
1,25-디하이드록시-16,23Z-디엔-26,27-비스호모-콜레칼시페롤;
1,25-디하이드록시-16,23E-디엔-26,27-비스호모-콜레칼시페롤.
A가 -C≡C-인 화학식(I)의 화합물은 하기에 기술한 바와 같이 제조하며, 특히 반응식(I) 및 실시예를 참고로 제조한다.
상기식에서, R1은 전술한 바와 같고, B는 -C≡CC(Et)2-이고, Y는 -OSi(R4,R5,R6)이고, Et는 에틸이고, R4및 R6은 저급 알킬이고, R5는 저급 알킬, 아릴 또는 아르-저급 알킬이다.
상기 반응식(I)에서는, 화학식(II)의 화합물을 무수 테트라하이드로푸란, 또는 더욱 바람직하게는 무수 염화 메틸렌과 같은 비양자성 용매중에서 실온에서 2,2'-비피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트와 같은 산화제로 처리하므로써 화학식(III)의 화합물로 전환시킨다. 화학식(III)의 화합물을 추출과 같은 통상적인 수단에 의해 후처리한 후 크로마토그래피한다.
화학식(III)의 화합물을 예를 들면 무수 테트라하이드로푸란, 또는 더욱 바람직하게는 무수 염화 메틸렌과 같은 비양자성 유기 용매중에서 1-(트리메틸실릴)이미다졸과 같은 (트리알킬실릴)이미다졸과의 반응에 의해 화학식(IV)의 화합물로 전환시킨다. 화학식(IV)의 화합물을 추출과 같은 통상적인 수단에 의해 후처리한 후 크로마토그래피한다.
화학식(IV)의 화합물을 화학식(VI)의 상응하는 화합물과의 반응에 의해 화학식(Va), (Vb) 또는 (Vc)의 화합물로 전환시킨다.
상기식에서, Ph는 페닐이고, R7은 수소, 불소 또는 Y이고, Y 및 R1은 전술한 바와 같다.
반응을 알킬 리튬(예: 부틸 리튬)과 같은 강 염기 존재하에 무수 에테르 또는 더욱 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양자성 유기 용매중에서 -60℃ 내지 -90℃, 바람직하게는 -78℃에서 수행한다. 화학식(Va), (Vb) 또는 (Vc)의 화합물을 추출과 같은 통상적인 수단으로 후처리한 후 크로마토그래피한다.
화학식(VI)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의거 제조할 수 있다.
무수 에테르와 같은 극성 유기 용매 또는 더욱 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란중에서 테트라부틸암모늄 불화물과 같은 불소 염과 반응시켜 화학식(Va), (Vb) 또는 (Vc)의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 상응하는 화합물을 얻었다.
전술한 바와 같은 화학식(II)의 중간체는 특히 반응식(II) 및 실시예를 참조하여 후술한 바와 같이 제조한다.
상기식에서,
Y 및 B는 전술한 바와 같다.
상기 반응식(II)에서는, 화학식(VII)의 화합물을 3-펜타논과 반응시켜 화학식(VIII)의 화합물로 전환시킨다. 이 반응은 알킬 리튬(예: 부틸 리튬)과 같은 강 염기 존재하에 무수 에테르 또는 더욱 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양자성 유기 용매중에서 -60℃ 내지 -90℃, 바람직하게는 -78℃에서 수행한다. 화학식(VIII)의 화합물을 추출과 같은 통상적인 수단으로 후처리한 후 크로마토그래피한다.
화학식(VII)의 화합물은 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제 5,087,619 호 및 미국 특허 제 5,145,846 호에 공지되어 있다.
무수 에테르 또는 더욱 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란과 같은 극성 유기 용매중에서 테트라부틸암모늄 불화물과 같은 불소 염과 반응시켜 화학식(VIII)의 화합물을 화학식(II)의 화합물로 전환시킨다. 화학식(II)의 화합물은 추출과 같은 통상적인 수단에 의해 후처리한 후 크로마토그래피한다.
A가 E 형상을 갖는 탄소-탄소 이중 결합인 화학식(I)의 화합물은 특히 반응식(III) 및 실시예를 참조하여 후술한 바와 같이 제조한다.
상기식에서, Y, B 및 R1은 전술한 바와 같다.
상기 반응식(III)에서는, 환류 온도(테트라하이드로푸란의 경우에는 약 80℃)에서 24 시간 동안 무수 에테르 또는 더욱 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란와 같은 비양자성 유기 용매중에서 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드 존재하에, 수소화 리튬 알루미늄과 같은 환원제와 반응시키므로써 화학식(II)의 화합물을 부분적으로 환원시켜 화학식(IX)의 화합물을 얻고, 약 0℃로 냉각시킨다. 화학식(IX)의 화합물은 추출과 같은 통상적인 수단으로 후처리한 후 크로마토그래피한다.
생성된 화학식(IX)의 화합물을 무수 테트라하이드로푸란, 더욱 바람직하게는 무수 염화 메틸렌과 같은 비양자성 용매중에서 실온에서 2,2'-비피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트와 같은 산화제로 처리하므로써 화학식(X)의 화합물로 산화시킨다. 화학식(X)의 화합물은 추출과 같은 통상적인 수단으로 후처리한 후 크로마토그래피한다.
화학식(X)의 화합물을 무수 테트라하이드로푸란, 더욱 바람직하게는 무수 염화 메틸렌과 같은 비양자성 유기 용매중에서 예를 들면, 1-(트리메틸실릴)이미다졸과 같은 (트리알킬실릴)이미다졸과 반응시켜 화학식(XI)의 화합물로 전환시킨다. 화학식(XI)의 화합물은 추출과 같은 통상적인 수단으로 후처리한 후 크로마토그래피한다.
화학식(XI)의 화합물을 상응하는 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 화학식(XIIa), (XIIb) 또는 (XIIc)의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응을 알킬 리튬(예: 부틸 리튬)과 같은 강 염기 존재하에 무수 에테르 또는 더욱 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양자성 유기 용매중에서 -60℃ 내지 -90℃, 바람직하게는 -78℃에서 수행한다. 화학식(XIIa), (XIIb) 또는 (XIIc)의 화합물을 추출과 같은 통상적인 수단으로 후처리한 후 크로마토그래피한다.
무수 에테르 또는 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란와 같은 유기 용매중에서 테트라부틸암모늄 불화물과 같은 불소 염과 반응시켜 화학식(XIIa), (XIIb) 또는 (XIIc)의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식(Id), (Ie) 또는 (If)의 상응하는 화합물을 얻었다.
A가 Z 형상을 갖는 탄소-탄소 이중 결합인 화학식(I)의 화합물은 특히 반응식(IV) 및 실시예를 참조하여 후술한 바와 같이 제조한다.
상기식에서,
Y, B 및 R1은 전술한 바와 같고, D는 Z 형상을 갖는 -CH=CHC(Et)2- 기이고, Et는 에틸이다.
상기 반응식(IV)에서는 화학식(II)의 화합물을 퀴놀린 존재하에 에틸 아세테이트, 헥산 및 에탄올의 조합물과 같은 유이 용매중에서 수소 및 린들러 촉매와의 반응에 의해 화학식(XIII)의 화합물로 수소화시킨다. 화학식(XIII)의 화합물을 추출과 같은 통상의 수단으로 후처리한 후 크로마토그래피한다.
생성된 화학식(XIII)의 화합물을 무수 테트라하이드로푸란, 또는 더욱 바람직하게는 무수 염화 메틸렌과 같은 비양자성 용매중에서 실온에서 2,2'-비피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트와 같은 산화제로 처리하므로써 화학식(XIV)의 화합물로 산화시킨다. 화학식(XIV)의 화합물을 추출과 같은 통상적인 수단에 의해 후처리한 후 크로마토그래피한다.
화학식(XIV)의 화합물을 무수 테트라하이드로푸란, 또는 더욱 바람직하게는 무수 염화 메틸렌과 같은 비양자성 유기 용매중에서 예를 들면 1-(트리메틸실릴)이미다졸과 같은 (트리알킬실릴)이미다졸과의 반응에 의해 화학식(XV)의 화합물로 전환시킨다. 화학식(XV)의 화합물을 추출과 같은 통상적인 수단에 의해 후처리한 후 크로마토그래피한다.
화학식(XV)의 화합물을 상응하는 화학식(VI)의 화합물과의 반응에 의해 화학식(XVIa), (XVIb) 또는 (XVIc)의 화합물로 전환시킨다. 반응은 알킬 리튬(예: 부틸 리튬)과 같은 강 염기 존재하에 무수 에테르 또는 더욱 바람직하게는 무수 테트라 하이드로푸란과 같은 극성 비양자성 유기 용매중에서 -60℃ 내지 -90℃, 바람직하게는 -78℃에서 수행한다. 화학식(XVIa), (XVIb) 또는 (XVIc)의 화합물을 추출과 같은 통상적인 수단으로 후처리한 후 크로마토그래피한다.
무수 에테르 또는 더욱 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 테트라부틸암모늄 불화물과 같은 불소 염과 반응시켜 화학식(XVIIa), (XVIIb), (XVIIc)의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식(Ig), (Ih) 또는 (Ii)의 상응하는 화합물을 얻었다.
백혈병과 같은 신생물 질환을 치료하기 위해 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 상기 치료를 요하는 온혈 동물에게 경구 투여할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 전술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 백혈병과 같은 신생물 질환을 치료하기 위해 하루에 약 0.05 내지 50 ㎍의 범위의 투여량으로 성인에게 경구 투여할 수 있다.
신생물 질환을 치료하기 위한 약제로 화학식(I)의 화합물의 유용한 활성은 하기 시험 절차에 의해 입증될 수 있다.
HL-60 세포 분화
니트로블루테트라졸륨(NBT)의 환원에 의한 산화적 파열 가능성을 측정하므로써 HL-60 세포의 분화 유도를 분석했다.
10% 태아 송아지 혈청(FCS), 2 mM L-글루타민, 1mM 피루브산 나트륨, 1% 비필수 아미노산, 50 U/ml 페니실린, 및 50㎍/ml 스트렙토마이신을 보충한 RPMI 1640 배지에서 HL-60 세포를 유지시켰다. HL-60 세포(보충한 RPMI 배지 90㎕중에 30,000 세포)를 바닥이 편평한 마이크로리터 웰에 접종했다. 접종한 직후, 보충한 RPMI 배지에서 희석한, 표 I에 열거한 시험 화합물 10㎕를 웰에 가하여 10-11내지 10-6M의 최종 농도를 얻었다(에탄올중 10-2M의 원액에서 시작함, -20℃에서 저장하고, 광을 차단함). 3일후, 다채널 피펫으로 배지를 웰에서 제거하여 NBT 용액 100㎕(200 nM 포볼 미리스테이트 아세테이트를 갖는 인산염 완충 염수중 1 mg/ml)로 대체했다. 37℃에서 더 배양한 후, NBT 용액을 제거하고, 0.01 N HCl중 10% 나트륨 도데실 설페이트 100㎕를 가했다. 자동화 플레이트 판독기를 사용하여 540 nm에서 환원된 NBT의 양을 분광분석으로 정량했다. 3개의 웰 평균을 계산했다. S.E.M.은 5 내지 10%였다. 동일한 실험에서 100 내지 1000 nM 칼시트리올(화합물 X)에 의해 이룩한 최대 분화의 퍼센트로 값을 표시했다. 상기 최대치의 50%에 이르는 농도(nM)를 그라프로 결정하여 하기 표 1에서 ED50으로 나타낸다.
화합물 ED50(nM) HTD ㎍/kg
X 6.0 0.5
A 2.5 4.0
B 6.2 2.5
C 3.8 2.0
상기 결과로부터, 화학식(I)의 화합물이 HL-60 세포의 분화를 유도하므로써 이들 종양 세포의 성장을 중단시킨다는 것을 알수 있다. 따라서, 화학식(I)의 화합물은 백혈병과 같은 신생물 질환의 치료에 유용하다.
마우스에서 칼슘 내성 시험
칼슘 항상성의 심한 변화는 마우스의 체중 성장에 강한 영향을 미친다.
마우스(체중 25 내지 30g)에게 시험 화합물을 4일간 연속해서 매일 피하 투여했다. 5일째의 처치를 시작하기 바로 전에 및 5일째의 처치가 끝난후에 체중을 기록했다. 처치 기간중에 체량 증가를 일으키지 않은 용량을 "최고 허용 용량"(HTD)으로 정의한다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
상기 결과로부터, 화학식(I)의 화합물이 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤보다 더 우수한 허용도를 나타낸다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 물질과 함께 포함하는 경구 투여형을 캡슐, 정제 등에 혼입할 수 있다. 캡슐 등에 혼입할 수 있는 약학적으로 허용되는 담체 물질을 예를 들면 다음과 같다: 트라가간트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 위터그린 오일 또는 체리와 같은 향료. 다양한 기타 물질이 코팅으로 존재할 수 있거나 또는 아니면 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제를 쉘락, 당 또는 이들 둘다로 피복할 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로 슈크로즈, 방부제로 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지향과 같은 향료를 함유할 수 있다.
본 발명을 더욱더 예시하기 위해 하기 실시예를 제공하며, 이것은 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
[1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3-헵티닐)-7a-메틸-4-[(트리메틸실릴)옥시]-3H-인덴
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 10ml중의 [3aS-[(1(R*),3aβ,7β,7aα)]-3α,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3-(1-메틸-3-부티닐)-3a-메틸-7-[(트리메틸실릴)옥시]-1H-인덴 1.02g(3.51 밀리몰)의 용액에 헥산중 1.6M n-부틸리튬 2.5 ml(3.861밀리몰)을 서서히 가했다. -78℃에서 1 시간동안 교반한 후, 3-펜타논 2.5 ml을 가하고, 15분간 더 계속 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 헥산 50 ml로 4회 추출했다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회수된 출발 물질 273mg 및 표제 화합물 1g(75%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3):δ0.06(s,9H,3CH3),1.02(t,6H,J=7.5Hz,2CH3),1.02(s,3H,CH3),1.10(d,3H,J=6Hz,CH3),16.2(m,4H,2CH2),2.08-2.57(m,4H,CH,CH2,CH2의 CH),4.08(brs,1H,CH),5.32(brs,1H,CH).
실시예 2
[1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3-헵티닐)-7a-메틸-3H-인덴-4-올
15ml 무수 테트라하이드로푸란중의 [1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6, 7,7a-헥사하이드로-1-[1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3-헵티닐)-7a-메틸-4-[(트리메틸실릴)옥시]-3H-인덴의 교반 용액에 1M 테트라부틸 암모늄 불화물 6ml(6 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 아르곤 대기중에서 하룻밤 실온에서 교반했다. 이어서, 물-염수(1:1) 150ml로 희석하고 에틸 아세테이트로 충분히 추출했다. 추출물을 합하여 물 30ml로 2회 세척하고, 황산 나트륨위에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마트그래피로 정제하여 표제 화합물 900 mg(94.5%)을 백색 결정형 고형물로 얻었다.
[α]25 D-20.5°(c0.2,EtOH);1H NMR(CDCl3):δ1.01(t,6H,J=7.3Hz,2CH3), 1.07(s,3H, CH3),1.10(d,3H,J=6Hz,CH3),140(dt,1H,Jvic=3.5및12.5Hz,Jgem=12.5Hz,CH2의CH),1.63(m,4H,2CH2),1.98(ddd,1H,Jvic=3.5및5.5Hz,Jgem=15Hz,CH2의CH),2.20-2.45(m,4H,CH2,CH2의 2CH),4.19(brs,1H,CH),5.39(s,1H,CH). C20H32O2에 대한 원소 분석; 계산치 C 78. 90, H 10.59, 실측치: C 78.92, H 10.30.
실시예 3
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3-헵티닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온
실온에서 아르곤 대기중에서 15ml 무수 염화 메틸렌중의 [1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-[1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3-헵티닐)-7a-메틸-3H-인덴-4-올 253 mg(0.83 밀리몰)의 교반 용액에 피리디늄 디크로메이트 1g(2.65 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하고, 3A 분자체 0.5g을 가하고, 1 시간동안 계속 교반했다. 에테르 25ml을 가하고 15 분간 교반한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 패드를 에틸 아세테이트 50ml로 3회 세척했다. 여액을 합하여 2N 중탄산 칼륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 157mg(62%)을 얻었다.
실시예 4
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3-헵티닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온
10ml 무수 염화 메틸렌중의 [1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3-헵티닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온 223mg(0. 737 밀리몰)의 용액에 1-(트리메틸실릴)-이미다졸 0.67ml(4.42 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 아르곤 대기중에서 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응을 물로 급냉시키고, 헥산으로 추출했다. 헥산 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(10:1)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 272mg(98%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3):δ0.15(s,9H,3CH3),0.83(s,3H,CH3),0.91(t,6H,J=7.5Hz,2CH3),1.16(m,3H,CH3),1.57(q,4H,J=7.5,2CH2),2.85(dd,1H,Jvic=7Hz,Jgem=10Hz,CH2의CH),5.37(brs,1H,CH).
실시예 5
1,25-디하이드록시-16-엔-23-인-26,27-비스호모-콜레칼시페롤
-78℃에서 10ml 무수 테트라하이드로푸란중의 [3S-(1Z,3α,5β)-[2-[3,5-비스[[1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드 694mg(1.19 밀리몰)의 교반 용액에 헥산중 1.6M n-부틸리튬 0.75ml(1.2 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물이 즉시 적색으로 변했고, 무수 테트라하이드로푸란 8ml중의 [1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3-헵티닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온 270mg(0.72 밀리몰)을 가하는 중에 그 색이 지속되었다. 반응 혼합물을 -78℃에서 90분간 교반한 후 염수로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 중간체를 헥산-에틸 아세테이트(40:1)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 트리실릴화된 중간체 498mg을 얻었다.
무수 테트라하이드로푸란 10mg중의 트리실릴화 중간체(498mg)의 용액에 1M 테트라부틸 암모늄 불화물 5.04ml(5.04 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 실온에서 48 시간동안 교반한 후 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 합하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(1:3)으로 플래쉬 크로마토그래피 및 헥산-에틸 아세테이트(1:4)로 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 267mg(84.5%)을 얻었다.
[α]25 D+6°(c0.2,EtOH);UVλmax:262/3nm(ε19,100);1H-NMR(CDCl3):δ0.72(s,3H,CH3),1.01(t,6H,J=6.8Hz,2CH3),1.14(d,3H,J=6.2Hz,CH3),1.62(m,4H,2CH2),1.92(ddd,1H,Jvic=3.5및8.5Hz,Jgem=12.5Hz,2CH2의CH),2.61(brdd,1H,Jvic=3.5Hz,Jgem=12.5Hz,CH2의CH),2.82(dd,1H,Jvic=4Hz,Jgem=12Hz, CH2의CH),4.24(brm,1H,CH),4.45(brm,1H,CH), 5. 02,5.34(2s,2H,CH2),5.38(s,1H,CH),6.11,6.38(AB;2H,J=11.4Hz,CH CH).
실시예 6
[1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3E-헵테닐)-7a-메틸-3H-인덴-4-올
빙욕에서 냉각시킨 15ml 무수 테트라하이드로푸란중 수소화 리튬 알루미늄 190mg(5 밀리몰)의 교반된 현탁액에 고형 나트륨 메톡사이드 270mg(5 밀리몰)을 먼저 주의해서 가한 후 [1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3-헵티닐)-7a-메틸-3H-인덴-4-올 252mg(0.852 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 24 시간동안 가열했다. 빙욕에서 냉각시킨 후, 반응물에 1 ml 물을 주의해서 가한 후 2N NaOH 1ml를 가하여 급냉시켰다. 에테르 20ml을 가한 후, 0.5 시간동안 교반하고, MgSO42.2g을 가하고, 0.5 시간동안 더 교반했다. 이어서, 여과시키고, 에테르로 세척하고, 에테르 여액을 합하여 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 및 헥산-에틸 아세테이트(2:1)로 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 133mg(53%)를 얻었다.1H NMR(CDCl3):δ0.84(t,6H,J=7.5Hz,2CH3),0.99(d,3H,J=6Hz,CH3),1.03(s,3H,CH3),1.51(q,4H,J=7.5Hz,2CH2),4.17(brs,1H,CH),5.32(brs,1H,CH),5.38(d,1H,Jtrans=16.5Hz,CH), 5.52(dt,1H,Jvic=6.5Hz,Jtrans=16.5Hz,CH).
실시예 7
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3E-헵티닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온
4ml 무수 염화 메틸렌중 [1(R*),3aR*(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3E-헵테닐)-7a-메틸-3H-인덴-4-올 133mg(0.434 밀리몰)의 교반 용액에 아르곤 대기중에서 실온에서 피리디늄 디크로메이트 950mg(2.527 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 5 시간동안 교반했다. 이어서, 에테르 25ml을 가하고, 15분간 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트 40ml로 3회 세척했다. 여액을 합하여 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(5:2)로 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물 111mg(84%)을 얻었다.
실시예 8
[1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3E-헵테닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온
4ml 무수 염화 메틸렌중 [1(R*),3aR*-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3E-헵테닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온 111mg(0.365 밀리몰)의 용액에 1-(트리메틸실릴)-이미다졸 0.375 ml(2.56 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 아르곤 대기중에서 23 시간동안 교반했다. 이어서, 물 10ml을 가하여 급냉시키고, 15 분간 교반하고, 염수 20ml를 가하고 에틸 아세테이트 90ml로 3회 추출했다. 유기층을 물-염수(1:1)로 5회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(10:1)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 131mg(95%)을 얻었다.
실시예 9
1,25-디하이드록시-16,23-디엔-26.27-비스호모-콜레칼시페롤
아르곤 대기중에서, -78℃에서 5ml 무수 테트라하이드로푸란중의 [3S-(1Z,3α,5β)-[2-[3,5-비스[[1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드 405mg(0.695 밀리몰)의 교반 용액에 헥산중 1.6M n-부틸리튬 0.434ml(0.694 밀리몰)을 적가했다. 5분간 교반한후, 이렇게 얻은 적색 용액에 무수 테트라하이드로푸란 4ml중의 [1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6, 7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3E-헵테닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온 131mg(0.348 밀리몰)의 용액을 10 분간 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간동안 교반했다. 2N 로첼 염 용액 10ml을 가하여 급냉시키고, 실온으로 가온시키고, 그후 에틸 아세테이트 90ml로 3회 추출했다. 추출물을 합하여 염수로 3회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 헥산-에틸 아세테이트(30:1)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 트리실릴화된 중간체 220mg을 얻었다.
무수 테트라하이드로푸란 3ml중의 트리실릴화 중간체(220mg)의 용액에 테트라하이드로푸란중 1M 테트라부틸 암모늄 불화물 3.2ml(3.2 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 실온에서 19 시간동안 교반한 후 물 5ml을 가하고, 15분간 교반하고, 염수 20ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 90ml로 3회 추출했다. 추출물을 합하고 물-염수(1:1)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 및 헥산-에틸 아세테이트(1:5)로 분취 HPLC로 정제하여 결정성 표제 화합물 126mg(82%)을 얻었다; 융점 133 내지 135℃(테트라하이드로푸란-메틸 포메이트 (4:6)).[α]25 D+26°(c0.2,EtOH);UV λmax(EtOH):263nm(ε18,200);1H-NMR(CDCl3):δ0.69(s,3H,CH3),0.85(t,6H,J=7.5Hz,2CH3),1.02(d,3H,J=6.7Hz,CH3),1.52(m,4H,2CH2),1.68(m,1H,CH2의CH),1.91(ddd,1H,Jvic=3.5및8.5Hz,Jgem=12.5Hz,CH2의CH),2.60(dd,1H,Jvic=3.5Hz,Jgem=12.5Hz,CH2의CH),2.82(m,1H,CH2의CH),4.24(m,1H,CH),4.45(m,1H,CH),5.02,5.34(2s,2H,CH2),5.32(brs,1H,CH),5.38(d,1H,Jtrans=15.5Hz,CH),5.52(dt,1H,Jvic=7Hz,Jtrans=15.5Hz,CH),6.11,6.38(AB;2H,J=11.5Hz,CH CH).C29H44O3의 원소 분석; 계산치: C 79.04, H 10.16; 실측치: C 78.78, H 10.21.
실시예 10
[1(R*),3aR*-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-하이드록시-3Z-헵테닐)-7a-메틸-3H-인덴-4-올
[1(R*),3aR*-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3-헵티닐)-7a-메틸-3-인덴-4-올 215mg(0.71 밀리몰), 에틸 아세테이트 5ml, 헥산 12.5ml, 무수 에탄올 0.35ml, 퀴놀린 0.0175ml 및 린들러 촉매 35mg의 혼합물을 실온 및 통상의 압력에서 1.5 시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액을 합하여 1N HCl, 물, 2N 중탄산 칼륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPCL(YMC 칼럼)으로 정제하여 표제 화합물 200 mg(92.5%)을 얻었다.1H-NMR(CDCl3):δ0.90(t,6H,j=7.5H z,2CH3, 1.01(d,3H,J=6.5Hz,CH3),1.05(s,3H,CH3),1.57(q,4H,J=7.5Hz, 2CH2),4.17(brs,1H,CH), 5.22(br dt,1H,Jvic=1.5Hz,Jcis=12Hz,CH), 5.38(dt,1H,Jvic=7Hz,Jcis=12Hz,CH).
실시예 11
[1(R*),3aR*-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3Z-헵테닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온
무수 염화 메틸렌 10ml중의 [1(R*),3aR*-(3aα,4β,7aβ)]-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3Z-헵테닐)-7a-메틸-3H-인덴-4-올 200mg(0.652 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 아르곤 대기중에서 피리디늄 디크로메이트 1.286 g(3.301 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 6 시간동안 교반했다. 에테르 25ml을 가하고, 15분간 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 패드를 25ml 에틸 아세테이트로 3회 세척했다. 여액을 합하여 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 182mg(91.5%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3):0.81(s,3H,CH3), 0.88(t,6H,J=7.5Hz, 2CH3),1.06(d,3H,J=6.5Hz,CH3),1.56(q,4H,J=7.5Hz,2CH2),2.84(dd,1H,Jvic=6.5Hz,Jgem=10Hz,CH2의CH),5.22(d,1H,Jcis=12Hz,CH),5.33(s,1H,CH), 5.35(dt,1H,Jvic=6.5Hz,Jcis=12Hz,CH).
실시예 12
[1(R*),3aR*-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-[(트리메틸실릴)옥시-3Z-헵테닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온
무수 염화 메틸렌 10ml중의 [1(R*),3aR*-(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-하이드록시-3Z-헵테닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온 182mg(0. 597 밀리몰)의 용액에 1-(트리메틸실릴)-이미다졸 0.542 ml(3.58 밀리몰)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(10:1)로 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 218 mg(97%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3):δ0.12(s,9H,3CH3), 0.80(s,3H,CH3),0.86(t,6H,J=7.5Hz,2CH3).1.05(d,3H,J=6.5Hz,CH3),1.55(q,4H,J=7.5Hz,2CH2),2.84(dd,1H,Jvic=6.5Hz,Jgem=10Hz,CH2의CH),5.08(br dt,1H,Jvic=1.5Hz,Jcis =11.5Hz,CH),5.25(dt,1H,Jvic=6.5Hz,Jcis=11.5Hz,CH),5.31(brs,1H,CH).
실시예 13
1,25-디하이드록시-16,23Z-디엔-26.27-비스호모-콜레칼시페롤
-78℃에서 8ml 무수 테트라하이드로푸란중의 [3S-(1Z,3α,5β)-[2-[3,5-비스[[1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드 578mg(0.992 밀리몰)의 교반 용액에 아르곤 대기중에서 헥산중 1.6M n-부틸리튬 0.62ml(0.992 밀리몰)을 적가했다. 반응 혼합물은 적색으로 변했으며, 이 색은 무수 테트라하이드로푸란 8ml중의 [1(R*),3aR*(3aα,7aβ)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1-메틸-5-에틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3Z-헵테닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온 218 mg(0.578 밀리몰)을 첨가하는 동안 지속되었다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간동안 교반한 후 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 충분히 추출했다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사 중간체를 헥산-에틸 아세테이트(20:1)로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 트리실릴화된 중간체 328mg을 얻었다.
무수 테트라하이드로푸란 10ml중의 트리실릴화 중간체(328mg)의 용액에 테트라하이드로푸란중 1M 테트라부틸 암모늄 불화물 4ml(4 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 이어서, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 합하고 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트(1:4)로 분취 HPLC(YMC 칼럼)로 정제하여 흰색 포움 형태로 표제 화합물 191mg(75%)을 얻었다;[α]25 D+20.5°(c 0.2,EtOH);UVλ(EtOH):262-263nm(ε=14450);1H-NMR(CDCl3):δ0.7(s,3H,CH3),0.9(t,6H,J=7.3Hz,2CH3),1.05(d,3H,J=6.8Hz,CH3),1.57(m,4H,2CH2),1.91(ddd,1H,Jvic=3.5및8.5Hz,Jgem=12.5Hz,CH2의CH),2.48(m,2H,CH2),2.61(br d,1H,Jgem=12.5Hz,CH2의CH), 2.82 (br m,1H,CH2의CH),4.24(br m,1H,CH),4.45(br m,1H,CH),5.02,5.34(2s,2H,CH2), 5.23 (d,1H,Jcis=12.3Hz,CH),5.35(s,1H,CH),5.37(dt,1H,Jvic=7Hz,Jcis=12.3Hz,CH),6.11,6.38(AB,2H,J=11.3Hz,CH CH).
실시예 a
연질 젤라틴 캡슐형 경구 투여 형태
mg/캡슐
화합물 C 0.0005 - 0.050
부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 0.016
부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 0.016
마이글리올(Myglyol)R-812 qs 160
실시예 b
연질 젤라틴 캡슐형 경구 투여 형태
mg/캡슐
화합물 C 0.0005 - 0.050
α-토코페롤 0.016
마이글리올R-812 qs 160
1. 마이글리올R-812에 BHT 및 BHA(실시예 a) 또는 α-토코페롤(실시예 b)를 현탁시킨다. 약 50℃로 가온시키고, 용해될 때까지 교반한다.
2. 단계 1로부터의 용액에 화합물 C를 용해시킨다.
3. 단계 2로부터의 용액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
모든 단계를 질소 대기하에서 수행하고, 광을 차단시킨다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식(I)의 25-하이드록시-16-엔-26,27-비스호모-콜레칼시페롤 유도체:
    화학식 I
    상기식에서,
    A는 E 또는 Z의 입체화학적 형상을 갖는 탄소-탄소 이중 결합이거나, 또는 탄소-탄소 삼중 결합이고, Et는 에틸이고, R은 하이드록시이고, R1은 수소 또는 =CH2이거나, 또는 R은 수소 또는 플루오로이고, R1은 =CH2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 E 형상을 갖는 탄소 탄소 이중 결합이고, 특히 R은 하이드록시이고, 구체적으로는 R1은 =CH2이고, 바람직하게는 1,25-디하이드록시-16,23E-디엔-26,27-비스호모-콜레칼시페롤인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 Z 형상을 갖는 탄소 탄소 이중 결합이고, 특히 R은 하이드록시이고, 구체적으로는 R1은 =CH2이고, 바람직하게는 1,25-디하이드록시-16,23Z-디엔-26,27-비스호모-콜레칼시페롤인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A가 탄소 탄소 삼중 결합이고, 특히 R은 하이드록시이고, 구체적으로는 R1은 =CH2이고, 바람직하게는 1,25-디하이드록시-16-엔-23-인-26,27-비스호모-콜레칼시페롤인 화합물.
  5. 하기 화학식(II), 화학식(IX) 또는 화학식(XIII)의 화합물.
  6. 효과량의 청구항 1항 내지 4항중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 하나 이상과 불활성 담체를 포함하는 백혈병과 같은 신생물 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  7. HL-60 세포 분화 자극제로, 특히 백혈병과 같은 신생물 질환을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물.
  8. 백혈병과 같은 신생물 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
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