PL186845B1 - Pochodne 25-hydroksy-16-eno-26,27-bishomocholekalcyferolu, ich zastosowanie jako środków stymulujących różnicowanie komórek HL-60 i do leczenia chorób nowotworowych, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie - Google Patents

Pochodne 25-hydroksy-16-eno-26,27-bishomocholekalcyferolu, ich zastosowanie jako środków stymulujących różnicowanie komórek HL-60 i do leczenia chorób nowotworowych, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie

Info

Publication number
PL186845B1
PL186845B1 PL96326837A PL32683796A PL186845B1 PL 186845 B1 PL186845 B1 PL 186845B1 PL 96326837 A PL96326837 A PL 96326837A PL 32683796 A PL32683796 A PL 32683796A PL 186845 B1 PL186845 B1 PL 186845B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
carbon
hydroxy
methyl
Prior art date
Application number
PL96326837A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326837A1 (en
Inventor
Jerome A. Iacobelli
Milan R. Uskokovic
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL326837A1 publication Critical patent/PL326837A1/xx
Publication of PL186845B1 publication Critical patent/PL186845B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Pochodne 25-hydroksy-16-eno-26,27-bishomocholekalcyferolu o wzorze I w którym A oznacza podwójne wiazanie wegiel-wegiel o stereochemicznej konfiguracji E lub Z, albo A oznacza potrójne wiazanie wegiel-wegiel, Et oznacza grupe etylowa, R oznacza grupe hydroksylowa, a R 1 oznacza atom wodoru lub grupe =CH2, albo R oznacza atom wodoru lub fluoru, a R 1 oznacza grupe =CH2. 6. Zwiazek o wzorze II, IX lub XIII WZORY 7 Zwiazki jak zdefiniowano w zastrz. I, do stosowania jako srodki stymulujace róznicowanie komórek HL-60. 9. Kompozycja farmaceutyczna, zwlaszcza do leczenia chorób nowotworowych, zawierajaca skuteczna ilosc skladni- ka aktywnego oraz obojetny nosnik, znamienna tym, ze jako skladnik aktywny zawiera zwiazek o wzorze I jak zdefi- niowano w zastrz 1. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 25-hydroksy-16-eno-26,27-bishomocholekalcyferolu o wzorze I
w którym A oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel o konfiguracji E lub Z, albo A oznacza potrójne wiązanie węgiel-węgiel, Et oznacza grupę etylową, R oznacza grupę hydroksylową, a R1 oznacza atom wodoru lub grupę =CH2, albo R oznacza atom wodoru lub fluoru, a R1 oznacza grupę =CH2.
Związki o wzorze I stymulują różnicowanie komórek HL-60 i w związku z tym nadają się do stosowania jako środki do leczenia chorób nowotworowych, takich jak białaczka.
Stosowane tu określenie „niższy alkil” oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-4 atomów węgla, na przykład grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, t-butylową i tym podobne. Określenie „arylo-niższy alkil” oznacza grupę p-tolilową, benzylową, fenyloetylową, fenylopropylową i tym podobne. Określenie „aryl” oznacza grupę pochodzącą od aromatycznego węglowodoru, który może być niepodstawiony
186 845 lub podstawiony przez jedną lub więcej niższych grup alkilowych. Jako przykłady grup arylowych wymienia się grupę fenylową i p-metylo-fenylową.
W związku o wzorze I, A korzystnie oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel o konfiguracji E, R korzystnie oznacza grupę hydroksylową, a R1 korzystnie oznacza grupę =CH2.
W innym wariancie wykonania wynalazku, A korzystnie oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel o konfiguracji Z, R korzystnie oznacza grupę hydroksylową, a Ri korzystnie oznacza grupę =CH2.
W jeszcze innym wariancie wykonania wynalazku, A korzystnie oznacza potrójne wiązanie węgiel-węgiel, R korzyst nie oznacza grupę hydroksylową, a R i korzystnie oznacza grupę =CH2.
W innym wariancie wykonania wynalazku, związek o wzorze I korzystnie stanowi 1a-fluoro-25-hydroksy-16,23E-dieno-26,27-bishomocholekalcyferol.
Przedmiotem wynalazku są także związki o wzorze I do stosowania jako środki stymulujące różnicowanie komórek HL-60.
Przedmiotem wynalazku są dalej związki o wzorze I do stosowania jako środki do leczenia chorób nowotworowych.
Ponadto przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia chorób nowotworowych, zawierająca skuteczną ilość składnika aktywnego oraz obojętny nośnik, która jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I.
Związki o wzorze I, w którym A oznacza grupę -C=C-, wytwarza się w sposób niżej opisany ze szczególnym uwzględnieniem schematu I i przykładów.
W schemacie 1 podstawnik Ri ma znaczenie wyżej podane, B oznacza grupę -C=CC(Et)2-, Y oznacza grupę -OSi (R4, R5, R6), Et oznacza grupę etylową, R4 i R6 oznaczają niższe grupy alkilowe, a R5 oznacza niższą grupę alkilową, grupę arylową lub grupę aryloniższą alkilową.
186 845
Schemat I
186 845
W powyższym schemacie I związek o wzorze II przeprowadza się w związek o wzorze III drogą traktowania środkiem utleniającym, takim jak chlorochromian 2,2'-bipirydyniowy albo dichromian pirydyniowy w temperaturze pokojowej, w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak bezwodny tetrahydrofuran albo zwłaszcza bezwodny chlorek metylenu. Związek o wzorze III poddaje się obróbce znanymi metodami, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Związek o wzorze III przeprowadza się w związek o wzorze IV drogą reakcji na przykład z (trialkilosililo)-imidazolem, takim jak 1-(trimetylosililo)imidazol, w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny tetrahydrofuran, a zwłaszcza bezwodny chlorek metylenu. Związek o wzorze IV poddaje się obróbce znanymi metodami, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Związek o wzorze IV przeprowadza się w związek o wzorze Va, Vb lub Vc drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze VI
Ph2P=O
R1
w którym Ph oznacza grupę fenylową, R7 oznacza atom wodoru, fluoru lub ma znaczenie podane dla Y, a Y i R1 mają znaczenie wyżej podane.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od -60°C do -90°C, korzystnie -78°C, w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter, a zwłaszcza bezwodny tetrahydrofuran, w obecności mocnej zasady, takiej jak alkilolit, jak butylolit. Związek o wzorze Va, Vb lub Vc poddaje się obróbce metodami konwencjonalnymi, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Związki o wzorze VI są znane albo można je wytwarzać znanymi metodami.
Grupy ochronne w związkach o wzorze Va, Vb lub Vc eliminuje się drogą reakcji z solą fluoru, taką jak fluorek tetrabutyloamoniowy, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter albo zwłaszcza bezwodny tetrahydrofuran, otrzymując związek o wzorze la, Ib lub Ic.
Związek pośredni o wzorze II, jak wyżej podano, otrzymuje się w sposób niżej opisany, zwłaszcza w odniesieniu do schematu II i do przykładów.
W schemacie II podstawniki Y i B mają znaczenie wyżej podane.
186 845
Ί
Schemat II
W powyższym schemacie II związek o wzorze VII przeprowadza się w związek o wzorze VIII drogą reakcji z 3-pentanonem. Proces ten prowadzi się w temperaturze od -60°C do -90°C, korzystnie -78°C, w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter lub zwłaszcza bezwodny tetrahydrofuran, w obecności mocnej zasady, takiej jak alkilolit, na przykład butylolit. Związek o wzorze VIII poddaje się obróbce metodami konwencjonalnymi, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Związek o wzorze VII jest znany z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5087619 i nr 5145846, które to publikacje są tu włączone jako odnośniki.
Związek o wzorze VIII przeprowadza się w związek o wzorze II drogą reakcji z solą fluoru, taką jak fluorek tetrabutyloamoniowy, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter albo zwłaszcza tetrahydrofuran. Związek o wzorze II poddaje się obróbce znanymi metodami, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Związki o wzorze I, w którym A oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel o konfiguracji E wytwarza się w sposób niżej opisany w odniesieniu do schematu III i przykładów.
W schemacie III podstawniki Y, B i R1 mają znaczenie wyżej podane.
186 845
Schemat III
Id
Ie
If
186 845
W powyższym schemacie III związek o wzorze II poddaje się częściowej redukcji, otrzymując związek o wzorze IX drogą reakcji ze środkiem redukującym, takim jak wodorek litowoglinowy, korzystnie w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak metanolan sodu, w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter, zwłaszcza bezwodny tetrahydrofuran, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (około 80°C dla tetrahydrofuranu) w ciągu 24 godzin i chłodzi do temperatury około 0°C. Związek o wzorze IX poddaje się obróbce znanymi metodami, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Otrzymany związek o wzorze IX utlenia się do związku o wzorze X przez traktowanie środkiem utleniającym, takim jak chlorochromian 2,2'-bipirydyniowy lub dichromian pirydyniowy, w temperaturze pokojowej w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak bezwodny tetrahydrofuran lub zwłaszcza bezwodny chlorek metylenu. Związek o wzorze X poddaje się obróbce znanymi metodami, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Związek o wzorze X przeprowadza się w związek, o wzorze XI drogą reakcji na przykład z (trialkilosililo)imidazolem, takim jak 1-(trimetylosililo)imidazol, w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny tetrahydrofuran albo zwłaszcza bezwodny chlorek metylenu. Związek o wzorze XI poddaje się obróbce metodami konwencjonalnymi, takimi jaz ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Związek o wzorze XI przeprowadza się w związek o wzorze XIIa, XIIb lub XIIc drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze VI. Proces prowadzi się w temperaturze od -60°C do -90°, korzystnie -78°C, w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter lub zwłaszcza bezwodny tetrahydrofuran, w obecności mocnej zasady, takiej jak alkilolit, na przykład butylolit. Związki o wzorze XIIa, XIIb lub XIIc poddaje się obróbce znanymi metodami, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Grupy ochronne w związkach o wzorze XIIa, XIIb lub XIIc usuwa się drogą reakcji z solą fluoru, taką jak fluorek tetrabutyloamoniowy, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter lub zwłaszcza tetrahydrofuran, otrzymując odpowiedni związek o wzorze Id, Ie lub If.
Związki o wzorze I, w którym A oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel o konfiguracji Z, otrzymuje się w sposób niżej opisany w odniesieniu do schematu IV i przykładów.
W schemacie iV podstawniki Y, B i R1 mają znaczenie wyżej podane, D oznacza grupę -CH=CHC(Et)2- o konfiguracji Z, a Et oznacza grupę etylową.
186 845
Schemat IV
Ih
Ii
186 845
W powyższym schemacie IV związek o wzorze II uwodornia się do związku o wzorze XIII drogą reakcji z wodorem i katalizatorem Lindlara w rozpuszczalniku organicznym, takim jak zestawienie octanu etylu, heksanu i etanolu w obecności chinoliny. Związek o wzorze XIII poddaje się obróbce metodami konwencjonalnymi, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Uzyskany związek o wzorze XIII utlenia się do związku o wzorze XIV przez traktowanie środkiem utleniającym, takim jak chlorochromian 2,2'-bipirydyniowy lub dichromian pirydyniowy, w temperaturze pokojowej, w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak bezwodny tetrahydrofuran lub zwłaszcza bezwodny chlorek metylenu. Związek o wzorze XIV poddaje się obróbce znanymi metodami, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Związek o wzorze XIV przeprowadza się w związek, o wzorze XV drogą reakcji na przykład z (trialkilosililo)imidazolem, takim jak 1-(trimetylosililo)imidazol, w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny tetrahydrofuran lub zwłaszcza bezwodny chlorek metylenu. Związek o wzorze XV poddaje się obróbce metodami konwencjonalnymi, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Związek o wzorze XV przeprowadza się w związek o wzorze XVIa, XVIb lub XVIc drogą reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze VI. Reakcję prowadzi się w temperaturze od -60°C do -90°C, korzystnie -78°C, w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter lub zwłaszcza bezwodny tetrahydrofuran, w obecności mocnej zasady, takiej jak alkilolit, na przykład butylolit. Związki o wzorze XVIa, XVIb lub XVIc poddaje się obróbce znanymi metodami, takimi jak ekstrakcja, a następnie chromatografia.
Grupy ochronne w związkach o wzorze XVIIa, XVIIb i XVIIc usuwa się drogą reakcji z solą fluoru, taką jak fluorek tetrabutyloamoniowy, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter lub zwłaszcza tetrahydrofuran, otrzymując odpowiedni związek o wzorze Ig, Ih lub Ii.
Wyżej opisane związki o wzorze I można podawać doustnie w celu leczenia chorób nowotworowych, takich jak białaczka, organizmom ciepłokrwistym wymagającym takiego leczenia. W szczególności wyżej opisane związki o wzorze I można podawać doustnie dorosłym ludziom w dawkach w zakresie od około 0,05 do 50 pg dziennie w celu leczenia chorób nowotworowych, takich jak białaczka.
Korzystne działanie związków o wzorze I jako środków do leczenia chorób nowotworowych można wykazać na podstawie następujących testów.
Wywoływanie różnicowania komórek HL-60 określa się przez pomiar potencjału utleniającego rozrywania drogą redukcji błękitu nitrotetrazoliowego (NBT).
Komórki HL-60 utrzymuje sie w pożywce RPMI 1640 uzupełnionej przez 10% płodowej surowicy cielęcej (FCS), 2 mM L-glutaminy, 1 mM pirogronianu sodu, 1%o nieegzogennych aminokwasów, 50 U/ml penicyliny i 50 pg/ml streptomycyny. Komórki HL-60 (30.000 komórek w 90 pl uzupełnionej pożywki RPMI) wysiewa się do płaskodennych mikrolitrowych dołków. Natychmiast po wysiewie do dołków dodaje się 10 pl testowanych związków podanych w poniższej tabeli rozcieńczonych uzupełnioną pożywką RPMI, uzyskując końcowe stężenie 10'11 do 10'6M (wychodząc z roztworów podstawowych 10’2 M w etanolu, przechowywanych w temperaturze -20°C i chronionych przed światłem). Po upływie 3 dni pożywkę usuwa się z dołków za pomocą wielokanałowej pipety i zastępuje 100 pl roztworu NbT (1 mg/ml w solance buforowanej fosforanem z 200 nM octanu mirystynianu forbolu). Po dodatkowej godzinie inkubacji w temperaturze 37°C roztwór NBT usuwa się i dodaje 100 pl 10% dodecylosiarczanu sodu w 0,01 N HCl. Ilość zredukowanego NBT określa się fotometrycznie przy 540 nm z zastosowaniem automatycznego czytnika płytkowego. Oblicza się średnią z 3 dołków. S.E.M. wynosi 5-10%. Wartości te określa się w procentach maksymalnego zróżnicowania uzyskanego za pomocą 100-1000 nM kalcytriolu (związek X) w tym samym teście. Stężenie (nM) prowadzące do 50% tej maksymalnej wartości oznacza się graficznie i podane jest ono w poniższej tabeli jako ED50.
186 845
Związek ED50 (nM) HTD pg/kg
X 6,0 0,5
A 2,5 4,0
B 6,2 2,5
C 3,8 2,0
Z powyższych danych wynika, że związki o wzorze I wywołują zróżnicowanie komórek HL-60 i w związku z tym zatrzymują wzrost tych komórek nowotworowych. Tak więc związki o wzorze I nadają się do leczenia chorób nowotworowych, takich jak białaczka.
Test na tolerowanie wapnia u myszy
Głębokie zmiany w homeostazie wapniowej silnie działają na wagowy rozwój myszy.
Myszy (25-30 g wagi ciała) otrzymują codziennie pod skórne dawki testowanego związku w ciągu 4 kolejnych dni. Wagę ciała rejestruje się tuż przed i na koniec 5 dnia okresu traktowania. Najwyższa tolerowana dawka (HTD) oznacza dawkę, która powoduje zero przybytku wagi w czasie okresu traktowania. Wyniki podane są w powyższej tabeli.
Z powyższych danych wynika, że związki o wzorze I są lepiej tolerowane niż 1,25-dihydroksycholekalcyferol.
Postacie do podawania doustnego zawierające związki o wzorze I według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą występować jako kapsułki, tabletki i tym podobne. Jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które mogą występować w kapsułkach i tym podobnych, wymienia się substancje wiążące, takie jak tragakant, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna; wypełniacze, takie jak fosforan diwapniowy; substancje rozkruszające, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy i tym podobne; substancje zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu, środki słodzące, takie jak sacharoza, laktoza lub sacharyna; środki aromatyzujące, takie jak mięta pieprzowa, olejek starzęśla lub aromat wiśniowy. Można też stosować różne inne substancje, takie jak środki powlekające, albo substancje w inny sposób modyfikujące fizyczną postać dawki jednostkowej. Na przykład tabletki można powlekać szelakiem, cukrem albo obydwoma. Syrop lub eliksir może zawierać substancję czynną, sacharozę jako substancję słodzącą, metylo- i propyloparabenyjako środki konserwujące, barwniki, substancje aromatyzujące, takie jak aromat wiśniowy lub pomarańczowy.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład 1. [1(R*), 3aR*(3aa, 4e,7ae]-3a,4,5,6,7,7a-Heksahydro-1-(1-metylo-5etylo-5-hydroksy-3-heptyriylo)-7a-metylo-4-[(tnmetylosililo)-oksyj-3H-inden
Do roztworu 1,02 g (3,51 mmoli) [3aS-[l(R*), 3aβ,7β,7aα]-3α,4,5,6,7.7a-heksahydro3-[l-metyk)-3-butyniylo]-3a-metylo-7-[(trimetylosililo)-oksyj]lH-indenu w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w temperaturze -78°C dodaje się powoli 2,5 ml (3,861 mmoli) 1,6 M n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78 C w ciągu 1 godziny, dodaje się 2,5 ml 3-pentanonu i miesza się dalej w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje się za pomocą 4 x 50 ml heksanu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografiL otrzymując 273 mg odzyskanego materiału wyjściowego i 1 g (75%) związku tytułowego.
'H-NMR (CDCl3): 6 0,06 (s, 9H, 3CH3), 1,02 (t, 6H, J=7,5 Hz, 2CH3), 1,02 (s, 3H, CH3), 1,10 (d, 3H, J=6 Hz, CH3), 1,62 (m, 4H, 2CH2), 2,08-2,57 (m, 4H, CH, CH2, CH z CH2), 4,08 (brs, 1H, CH), 5, 32 (brs, 1H, CH).
P r zy k ł ad 2. [1(R*), 3aR*(3aa, e,7ae)]-3a,4,5,ió,7^7a-i^i^l^i^id^;^(^i^c^-l-(l-^m^^ty^lo-5etylo-5-hydroksy-3-heptynylo)-7a-metylo-3H-inden-4-ol
Do roztworu 1,178 g (3,12 mmoli) [1(R*),3aR*(3aa ,4β ,7a β )]l3a,4.5.6,7,7a-heksahydrOl 1 -[ 1 -m£tylo-5-etylo-5-hydroksy-3-heptynylo)-7a-mety(o-4-[(trimetylosililo)-oksy]-3H-indenu w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się, mieszając, 6 ml
186 845 (6 mmoli) 1M fluorku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc w atmosferze argonu. Następnie rozcieńcza się 150 ml wody-solanki 1:1 i ekstrahuje dokładnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się za pomocą 2x30 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 900 mg (94,5%) związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej o [α ]d -20,5 (c 0,2, EtOH);
'H-NMR (CDCb): δ 1,01 (t, 6H, J=7,3 Hz, 2CH3), 1,07 (s, 3H, CH3), 1,10 (d, 3H, J=6Hz, CH3), 140 (dt, 1H, Jvic = 3,5 i 12,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2), 1,63 (m, 4H, 2 CH2), 1,98 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 i 5,5 Hz, Jgem = 15 Hz, CH z CH2) 2,20-2,45 (m, 4H, CH2, 2CH z CH2), 4,19 (brs, 1H, CH), 5,39 (s, 1H, CH).
Analiza dla C20H33O2:
obliczono: C 78,90 H 10,59 znaleziono: C 78,92 H 10,30
Przykład 3. [l(R*),3aR*(3aa,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-Heksahydro-1-(1-metylo-5-etylo5-hydroksy-3-heptynylo)-7a-metylo-4H-inden-4-on
Do roztworu 253 mg (0,83 mmola) [l(R*),3aR*(3aa,4e,7a(3)]-3a.4,5,6,7,7a-heksahydro-1-(1-metylo-5-etylo-5-hydroksy-3-heptynylo)-7a-metylo-3H-inden-4-olu w 15 ml bezwodnego chlorku metylenu wprowadza się, mieszając, w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 1 g (2,65 mmoli) dichromianu pirydyniowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin, dodaje się 0,5 g sita molekularnego 3A i miesza się dalej w ciągu jednej godziny. Następnie dodaje się 25 ml eteru i miesza przez 15 minut, po czym są czy przez wkładkę z celitu. Wkładkę przemywa się 3 x 50 ml octanu etylu. Połączone przesączę przemywa się 2N wodorowęglanem potasu, wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii, otrzymując 157 mg (62%) związku tytułowego.
Przykład 4. [l(R*),3aR*(3aa,7aP)]-3,3a,5.6,7,7a-Heksahydro-l-(l-metylo-5-e'tylo5-[(trimetylosililo)-oksy]-3-heptynylo)-7a-metylo-4H-inden-4-on
Do roztworu 223 mg (0,737 mmola) [ 1(R*),3aR*-(3aa, 7ap)]-3,3a,4,5,6,7,7alieksahydro-1-(1-metylo-5-etylo-5-hydroksy-3-heptynyk))-7a-metylo-4H-inden-4-onu w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu wprowadza się 0,67 ml (4,42 mmoli) 1-(trimetylosililo)imidazolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez noc. Mieszaninę hartuje się wodą i ekstrahuje heksanem. Wyciągi heksanowe przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii za pomocą heksanu-octanu etylu 10:1, otrzymując 272 mg (98%) związku tytułowego.
'H-NMR (CDCb): δ 0,15 (s, 9H, 3CH3), 0,83 (s, 3H, CH3), 0,91 (t, 6H, J=7,5 Hz, 2CH3), 1,16 (m, 3H, CH3), 1,57 (q, 4H, J=7,5, 2CH2), 2,85 (dd, 1H, Jvic = 7 Hz, Jgem = 10 Hz, CH z CH2), 5,37 (brs, 1H, CH).
Przykład 5. l,25-Dihydroksy-16-eno-23-ino-26,27-bishomocholekalcyferol
Do roztworu 694 mg (1,19 mmoli) tlenku [3S-(1Z,3a,5P)-[2-[3,5-bis-[[l,l-dimetyloetylo)-dimetylosililo]-oksy]-2-metyleno-cykloheksylideno]-etylo]-difenylofosfiny w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się, mieszając, w temperaturze -78°C 0,75 ml (1,2 mmoli) 1,6 M n-butylolitu w heksanie. Mieszanina reakcyjna zabarwia się natychmiast na czerwono i zabarwienie to utrzymuje się w czasie dodawania 270 mg (0,72 mmola) [1(R*),3aR* (3aa ,7aβ]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-1[(1-metylO[5-etylo-5-[(trimetylosililo)[ oksyjro-heptynyloj-ya-metyloHH-inden^-onu w 8 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 90 minut, po czym hartuje solanką i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy związek pośredni oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii za pomocą heksanu-octanu etylu 40:1, otrzymując 498 mg trisililowanego związku pośredniego.
Do roztworu trisililowanego związku pośredniego (498 mg) w 10 mg bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się 5,04 ml (5,04 mmoli) 1M fluorku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w ciągu
186 845 godzin, po czym rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone wyciągi przemywa się wodą i solanką suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii za pomocą heksanu-octanu etylu 1:3 i drogą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) za pomocą heksanu-octanu etylu 1:4, otrzymując 267 mg (84,5%) związku tytułowego [a]o25 +6° (c 0,2, EtOH); UV kmax: 262/3nm ε 19,100);
'H-NMR (CDCh): δ 0,72 (s, 3H, CH3), 1,01 (t, 6H, J=6,8 Hz, 2 CH3), 1,14 (d, 3H, J=6,2 Hz, CH3), 1,62 (m, 4H, 2CH2), 1,92 (ddd, IH, Jvic = 3,5 i 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CEL), 2,61 (br dd, IH, Jvic = 3,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2), 2,82 (dd, IH, Jvic = 4 Hz, Jgem = 12 Hz, CH z CH2), 4,24 (brm, IH, CH), 4,45 (brm, IH, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,38 (s, IH, CH), 6,11, 6,38 (AB; 2H, J=11,4 Hz, CH CH).
Przykład 6. [l(R*),3aR*(3aa,4p,7aP]-3a,5,6,7,7a-Heksahydro-l-(l-metylo-5etylo-5-hydroksy-3E-heptenylo)-7a-metylo-3H-inden-4-ol
Do zawiesiny 190 mg (5 mmoli) wodorku litowoglinowego w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochłodzonej w kąpieli lodowej wprowadza się ostrożnie, mieszając, 270 mg (5 mmoli) stałego metanolami sodu, a następnie 252 mg (0,852 mmola) [l(R*),3aR*(3aa,4p,7aP)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(l-metylo-5-etylo-5-hydroksy-3-heptynylo)-7a-metylo-3H-inden-4-olu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Po ochłodzeniu w kąpieli lodowej mieszaninę hartuje się ostrożnie 1 ml wody, po czym dodaje 1 ml 2N NaOH. Po dodaniu 20 ml eteru miesza się w ciągu 0,5 godziny, dodaje 2,2 g MgSO4 i miesza dalej w ciągu 0,5 godziny. Następnie sączy się, przemywa eterem i połączone przesącze odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii i preparatywnej HPLC za pomocą heksanu-octanu etylu 2:1, otrzymując 133 mg (53%) związku tytułowego.
'H-NMR (CDCh): δ 0,84 (t, 6H, J=7, 5 Hz, 2CH3), 0,99 (d, 3H, J=6 Hz, CH3), 1,03 (s, 3H, CH3), 1,51 (q, 4H, J=7,5 Hz, 2CH2), 4,17 (brs, IH, CH), 5,32 (brs, IH, CH), 5,38 (d, IH, Jtrans = 16,5 Hz, CH), 5,52 (dt, IH, Jvic =6,5 Hz, Jtrans = 16,5 Hz, CH).
Przykład 7. [l(R*),3aR*(3aa,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-Heksahydro-l-(l-metylo-5-etylo5-hydroksy-3E-heptenylo)-7a-metylo-4H-inden-4-on
Do 133 mg (0,434 mmola) [l(R*),3aR*(3aa,4p,7aP)]-3ą4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(lmetylo-5-etylo-5-hydroksy-3E-heptenylo)-7a-metylo-3H-inden-4-olu w 4 ml bezwodnego chlorku metylenu wprowadza się, mieszając, 950 mg (2,527 mmoli) dichromianu pirydyniowego w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 godzin. Następnie dodaje się 25 ml eteru i miesza się w ciągu 15 minut, sączy przez wkładkę z celitu i wkładkę tę przemywa się 3 x 40 ml octanu etylu. Połączone przesączę odparowuje się do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii za pomocą heksanu-octanu etylu 5:2, otrzymując 111 mg (84%) związku tytułowego.
Przykład 8. [l(R*),3aR*(3aa,7aP]-3,3a,5,6,7,7a-Heksahydro-l-(l-metylo-5-etylo5-[(trimetylosililo)-oksy]-3E-heptenylo)-7a-metylo-4H-inden-4-on
Do roztworu 111 mg (0,365 mmola) [l(R*),3aR*-(3aa,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydrol-(l-metylo-5-etylo-5-hydroksy-3E-heptenylo)-7a-metylo-4H-inden-4-onu w 4 ml bezwodnego chlorku metylenu wprowadza się 0,375 ml (2,56 mmoli) 1 -(trimetylosililo)imidazolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze argonu w ciągu 23 godzin. Następnie mieszaninę hartuje się przez dodanie 10 ml wody, miesza wciągu 15 minut, dodaje 20 ml solanki i ekstrahuje 3 x 90 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemywa się pięciokrotnie wodąsolanką 1:1, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii za pomocą heksanu-octanu etylu 10:1, otrzymując 131 mg (95%) związku tytułowego.
Przykład 9. l,25-Dihydroksy-16,23E-dieno-26,27-bishomocholekalcyferol
Do roztworu 405 mg (0,695 mmola) tlenku [3S-(lZ,3a,5P)]-[2-[3,5-bis-[[l,ldimetyloetylo)-dimetylosililo]-oksy]-2-metyleno-cykloheksylideno]-etylo]-difenylofosfiny w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, w temperaturze -78°C 0,434 ml (0,694 mmola) 1,6 M n-butylolitu w heksanie w atmosferze argonu. Po 5 minutach mieszania do tak otrzymanego czerwonego roztworu wkrapla się w ciągu 10 minut roztwór 131 mg
186 845 (0,348 mmola) [11R*),3aR*(3aa,77P))-3,3a,5,6,7,7a-heksahyyro-l--l imetylo-5-etylo-5[(trimetylosililo)-oksy]-3R-heptenylo)-7a-mety-lo-4H-inden-4-onu w 4 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę traktuje się 10 ml 2N roztworu soli Rochelle i ogrzewa do temperatury pokojowej, po czym ekstrahuje 3 x 90 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty przemywa się trzykrotnie solanką suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii za pomocą heksanu-octanu etylu 30:1, otrzymując 220 mg trisililowanego związku pośredniego.
Do roztworu trisililowanego związku pośredniego (220 mg) w 3 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się 3,2 ml (3,2 mmoli) 1M fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrayyrrofurhnie i otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu w ciągu 19 godzin. Następnie dodaje się 5 ml wody, miesza w ciągu 15 minut, rozcieńcza 20 ml solanki i ekstrahuje 3 x 90 ml octanu etylu. Połączone wyciągi przemywa się wodą-solanką 1:1, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii i preparatywnej HPLC za pomocą heksanuoctanu etylu 1:5, otrzymując 126 mg (82%) krystalicznego związku tytułowego o temperaturze topnienia 133-135°C (z tetrahydrofuranu-mrówczanu metylu 4:6); [a-D +26° (c 0,2, EtOH); UV Zmax (EtOH): 263 nm (ε 18,200);
Ή-NMR (CDCh): 5 0,69 (s, 3H, CH3), 0,85 (t, 6H, J=7,5 Hz, 2CH3), 1,02 (d, 3H, J=6,7 Hz, CH3), 1,52 (m, 4H, 2CH2), 1,68 (m, 1H, CH z CH2), 1,91 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 i 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2), 2,60 (dd, 1H, Jvic = 3,5 Hz, Jgem - 12,5 Hz, CH z CH2), 2,82 (m, 1H, CH z CH2), 4,24 (m, 1H, CH), 4,45 (m, 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,32 (brs, 1H, CH), 5,38 (d, 1H, Jtrans = 15,5 Hz, CH), 5,52 (dt, 1H, Jvic = 7 Hz, Jtrans = 15,5 Hz, CH), 6,11, 6,38 (AB, 2H, J=11,5 Hz, CH CH);
Analiza dla C29H44O 3:
obliczono: C 79,04 H 10,06 znaleziono: C 71,,78 H10,21
Przykład 10. 1l(R*),3aR)-(3aa ,4β,7αβ)--3a,4,5,6,7,7alHeksahydro-1-(1-metylo-5ktylo-5-eydroksy-3Z-heptenylo)-7a-metylo-3H-indknl4-ol
Mieszaninę 215 mg (0,71 mmola) 11(R)),3aR)-(3hα,4β,7αβ)-l3a,4,5,6,7,7a-hkksal yyrro-1l(1-metylo-5-ktylo-5-hyrroksyl3-heptynylo)-7a-mktylo-3-indkn-4-olu, 5 ml octanu etylu, 12,5 ml heksanu, 0,35 ml absolutnego etanolu, 0,0175 ml chinoliny i 35 mg katalizatora Lindlara uwodornia się w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez wkładkę z celitu i wkładkę tę przemywa się octanem etylu. Połączone przesączę przemywa się 1N HC, wodą, 2N wodorowęglanem potasu, wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą preparatywnej HPLC (kolumna YMC), otrzymując 200 mg (92,5% związku tytułowego).
'H-NMR (CDCl3): δ 0,90 (t, 6H, J=7,5 Hz, 2CH3), 1,01 (d, 3H, J=6,5 Hz, CH3), 1,05 (s, 3H, CH3), 1,57 (q, 4H, J=7,5 Hz, 2CH2), 4,17 (brs, 1H, CH), 5,22 (br dt, 1H, Jvic=l,5Hz, Jcis=12 Hz, CH), 5,38 (dt, 1H, Jvic=7 Hz, Jds=12 Hz, CH).
Przykład 11. 11(R)),3hR)-(3aα ,7aβ)--3,3a,5,6,7,7a-Heksahydro-l lll-mktylo-5l etylo-5-eydroksy-3Z-hepteny]o)-7a-nletylo-4H-inden-4lOn
Do roztworu 200 mg (0,652 mmola) [1 (R)),3aR)-l3aα,4β,7aβ-l3a,4,5,6,7,7a-yeksahydrOl 1l(1llT)etyIo-5-etylo-5-hydroksy-3Z-heptenylo)-7a-mktylo-3Hlindenl4-olu w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu wprowadza się, mieszając, 1,286 g (3,301 mmoli) dicyromihnu pirydyniowego w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 6 godzin. Dodaje się 25 ml eteru i miesza w ciągu 15 minut, sączy przez wkładkę z celitu, a wkładkę przemywa 3 x 25 ml octanu etylu. Połączone przesączę odparowuje się do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii za pomocą heksanuoctanu etylu 3:1, otrzymując 182 mg (91,5%) związku tytułowego.
'H-NMR (CDCla): 0,81 (s, 3H, CH3), 0,88 (t, 6H, J=7,5 Hz, 2CH3), 1,06 (d, 3H, J=6,5 Hz, CH3), 1,56 (q, 4H, J=7,5 Hz, 2CH2), 2,84 (dd, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jgem = 10 Hz, CH
186 845 z CH2), 5,22 (d, 1H, Jcis = 12 Hz, CH), 5,33 (s, 1H, CH), 5,35 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jcis = 12 Hz, CH).
Przykład 12. [l(R*),3aR*-(3aa,7ap)]-3,3a,5,6,7,7a-Heksahydro-1-(1-metylo-5etylo-5-[(trimetylosililo)-oksy]-3Z-heptenylo)-7a-metylo-4H-inden-4-on
Do roztworu 182 mg (0,597 mmola) [1(R*),3aR*-(3aa,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydrol-(1 -metylo-5-etylo-5-hydroksy-3Z-heptenylo)-7a-metylo-4H-inden-4-onu w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu wprowadza się 0,542 ml (3,58 mmoli) 1-(trimetylosililo)imidazolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się heksanem, przemywa wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii za pomocą heksanu-octanu etylu 10:1, otrzymując 218 mg (97%) związku tytułowego.
'H-NMR (CDCh): δ 0,12 (s, 9H, 3CH3), 0,80 (s, 3H, CH3), 0,86 (t, 6H, J=1,5 Hz, 2CH3), 1,05 (d, 3H, J=6,5 Hz, CH3), 1,55 (q, 4H, J=7,5 Hz, 2CH2), 2,84 (dd, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jgem = 10 Hz, Ch z CH2, 5,08 (br dt, 1H, Jvic = 1,5 Hz, Jcis = 11,5 Hz, CH), 5,25 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jcis = 11,5 Hz, CH), 5,31 (brs, 1H, CH).
Przykład 13. l,25-Dihydroksy-16,23Z-dieno-26,27-bishomotcholekalcyferol
Do roztworu 578 mg (0,992 mmola) tlenku [3S-(lZ,3a,5p)]-[2-[3,5-bis-[[((,ldimetyloetylo)-dimetylosililo]-oksy]-2-metyleno-cykloheksylideno]-etylo]-difenylofosfiny w 8 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się, mieszając, w temperaturze -78°C 0,62 ml (0,992 mmola) 1,6 M n-butylolitu w heksanie w atmosferze argonu. Mieszanina reakcyjna zabarwia się na czerwono i barwa ta utrzymuje się w czasie dodawania 218 mg (0,578 mmola) [1(R*),3aR*-(3aa ,7aβ)]-3,3α,5,6,7,7α-heksahydro-1[(l-metylo-5-etylo-5-((trimetylosililo)-oksyjHZ-heptenyhfYa-metylcMH-indenU-onu w 8 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 2 godzin, po czym hartuje wodą i ekstrahuje dokładnie octanem etylu. Połączone wyciągi przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy związek pośredni oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii za pomocą heksanu-octanu etylu 20:1, otrzymując 328 mg trisililowanego związku pośredniego.
Do roztworu trisililowanego związku pośredniego (328 mg) w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się 4 ml (4 mmole) 1M fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą i solanką, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Surowy produkt oczyszcza się drogą preparatywnej HPLC (kolumna YMC) za pomocą heksanu-octanu etylu 1:4, otrzymując 191 mg (75%) związku tytułowego w postaci białej piany; [a^5 + 20,5° (c 0,2, EtOH); UVX, (ETOH): 262-263 nm ε = 14450);
'H-NMR (CDCh): 8 0,7 (s, 3H, CH3), 0,9 (t, 6H, J = 7,3 Hz, 2CH3), 1,05 (d, 3H, J=6,8 Hz, CH3), 1,57 (m, 4H, 2CH2), 1,91 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 i 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2, 2,48 (m, 2H, CH2), 2,61 (br d, 1H, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2), 2,82 (br m, 1H, CH z CH2), 4,24 (br m, 1H, CH), 4,45 (br m, 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2,), 5,23 (d, 1H, Jcis = 12,3 Hz, CH), 5,35 (s, 1H, CH), 5,37 (dt, 1H, Jvic = 7 Hz, Jcis = 12,3 Hz, CH), 6,11, 6,38 (AB, 2H, J=11,3 Hz, CH CH).
Przykład a. Postać do podawania doustnego: miękka kapsułka żelatynowa
mg na kapsułkę
Związek C 0,0005-0,050
Butylo-hydroksytoluen (BHT) 0,016
Butylo-hydroksyanizoi (BHA) 0,016
MyglyolR-812 qs 160
186 845
Przykład b. Postać do podawania doustnego: miękka kapsułka żelatynowa
Związek C α-Tokoferol MyglyolR-812 qs mg na kapsułkę 0,0005-0,050 0,016 160 p
1. BHT i BHA (przykład a) albo α-tokoferol (przykład b) zawiesza się w Myglyol -812. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury około 50°C i miesza się aż do rozpuszczenia.
2. Związek C rozpuszcza się w roztworze z etapu 1.
3. Roztworem z etapu 2 napełnia się miękkie kapsułki żelatynowe.
Wszystkie etapy prowadzi się w atmosferze azotu i chroni przed światłem.
186 845
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 25-hydroksy-16-eno-26,27-bishomocholekalcyferolu o wzorze I w którym A oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel o stereochemicznej konfiguracji E lub Z, albo A oznacza potrójne wiązanie węgiel-węgiel, Et oznacza grupę etylową, R oznacza grupę hydroksylową, a R r oznacza atom wodoru lub grupę =CH2, albo R oznacza atom wodoru lub fluoru, a R1 oznacza grupę =CH2.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel o konfiguracji E, R korzystnie oznacza grupę hydroksylową, a R1 korzystnie oznacza grupę =CH2.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel o konfiguracji Z, R korzystnie oznacza grupę hydroksylową, R1 korzystnie oznacza grupę =CH2.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza potrójne wiązanie węgiel-węgiel, R korzystnie oznacza grupę hydroksylową, R1 korzystnie oznacza grupę =CH2.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, a mianowicie la-fluoro-25-hydroksy-16,23E-dieno-26,27-bishomocholekalcyferol.
  6. 6. Związek o wzorze II, IX lub XIII ix,
    186 845
  7. 7. Związki jak zdefiniowano w zastrz. 1, do stosowania jako środki stymulujące różnicowanie komórek HL-60.
  8. 8. Związki według zastrz. 7, do stosowania jako środki do leczenia chorób nowotworowych.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia chorób nowotworowych, zawierająca skuteczną ilość składnika aktywnego oraz obojętny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze I jak zdefiniowano w zastrz. 1.
PL96326837A 1995-11-22 1996-11-13 Pochodne 25-hydroksy-16-eno-26,27-bishomocholekalcyferolu, ich zastosowanie jako środków stymulujących różnicowanie komórek HL-60 i do leczenia chorób nowotworowych, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie PL186845B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US874495P 1995-11-22 1995-11-22
PCT/EP1996/004954 WO1997019058A1 (en) 1995-11-22 1996-11-13 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326837A1 PL326837A1 (en) 1998-10-26
PL186845B1 true PL186845B1 (pl) 2004-03-31

Family

ID=21733405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326837A PL186845B1 (pl) 1995-11-22 1996-11-13 Pochodne 25-hydroksy-16-eno-26,27-bishomocholekalcyferolu, ich zastosowanie jako środków stymulujących różnicowanie komórek HL-60 i do leczenia chorób nowotworowych, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz związki pośrednie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6030963A (pl)
EP (1) EP0874814B1 (pl)
JP (2) JP3917184B2 (pl)
KR (1) KR19990071535A (pl)
CN (1) CN1076347C (pl)
AR (1) AR004726A1 (pl)
AT (1) ATE241599T1 (pl)
AU (1) AU705942B2 (pl)
BR (1) BR9611741A (pl)
CA (1) CA2237897C (pl)
CZ (1) CZ293489B6 (pl)
DE (1) DE69628458T2 (pl)
DK (1) DK0874814T3 (pl)
EA (1) EA002772B1 (pl)
ES (1) ES2198501T3 (pl)
HU (1) HUP9903715A3 (pl)
IL (1) IL124290A (pl)
MX (1) MX9803966A (pl)
MY (1) MY116582A (pl)
NO (1) NO982304L (pl)
NZ (1) NZ322035A (pl)
PL (1) PL186845B1 (pl)
PT (1) PT874814E (pl)
TR (1) TR199800908T2 (pl)
TW (1) TW403735B (pl)
WO (1) WO1997019058A1 (pl)
ZA (1) ZA969625B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5939408A (en) * 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
GB9625271D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5919986A (en) * 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
GB2407499B (en) * 2003-11-03 2008-02-27 Bioxell Spa Vitamin D3 analogue for use in the treatment of BPH
BRPI0404050A (pt) * 2003-09-24 2005-06-14 Bioxell Spa Uso de um composto ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, formulação farmacêutica, formulação acondicionada, composto, e, método para prevenir e/ou tratar hiperplasia benigna da próstata em pacientes em necessidade de tal prevenção ou tratamento
AU2004275845A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Bioxell, S.P.A. Methods for treating bladder dysfunction
US7332482B2 (en) * 2003-09-24 2008-02-19 Bioxell S.P.A. Method for treating benign prostatic hyperplasia
AU2005289664A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Bioxell S.P.A. 20-cycloalkyl,26,27-alkyl/haloalkyl vitamin D3 compounds and methods of use thereof
US20100009949A1 (en) * 2006-03-24 2010-01-14 Bioxell S.P.A. Novel method
EP2682386B1 (en) * 2011-03-02 2016-08-17 Nihon University Novel vitamin d receptor modulator with partial agonist activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA8923B (en) * 1988-01-20 1989-09-27 Hoffmann La Roche 16-dehydro-vitamin d3-derivatives
US5145846A (en) * 1988-01-20 1992-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5087619A (en) * 1988-01-20 1992-02-11 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
TW267161B (pl) * 1992-11-20 1996-01-01 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9903715A3 (en) 2000-09-28
CZ157298A3 (cs) 1998-09-16
JP3917184B2 (ja) 2007-05-23
CZ293489B6 (cs) 2004-05-12
AU705942B2 (en) 1999-06-03
CN1076347C (zh) 2001-12-19
AU7570296A (en) 1997-06-11
PL326837A1 (en) 1998-10-26
DE69628458D1 (de) 2003-07-03
JP2000500476A (ja) 2000-01-18
NO982304L (no) 1998-07-07
CA2237897A1 (en) 1997-05-29
EA002772B1 (ru) 2002-08-29
CN1202885A (zh) 1998-12-23
BR9611741A (pt) 1999-02-23
TR199800908T2 (xx) 2001-05-21
ZA969625B (en) 1997-05-22
NO982304D0 (no) 1998-05-20
AR004726A1 (es) 1999-03-10
EP0874814A1 (en) 1998-11-04
TW403735B (en) 2000-09-01
KR19990071535A (ko) 1999-09-27
EP0874814B1 (en) 2003-05-28
MY116582A (en) 2004-02-28
DK0874814T3 (da) 2003-09-22
IL124290A (en) 2002-09-12
ATE241599T1 (de) 2003-06-15
DE69628458T2 (de) 2004-03-18
EA199800468A1 (ru) 1998-12-24
US6030963A (en) 2000-02-29
MX9803966A (es) 1998-09-30
ES2198501T3 (es) 2004-02-01
NZ322035A (en) 1998-11-25
WO1997019058A1 (en) 1997-05-29
HUP9903715A2 (hu) 2000-03-28
CA2237897C (en) 2006-01-03
PT874814E (pt) 2003-09-30
JP2007126458A (ja) 2007-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3957303B2 (ja) １α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロールの合成法
US6537981B2 (en) 26,27-Homologated-20-EPI-2-alklidene-19-nor-vitamin D compounds
US5536713A (en) 19-Nor-vitamin D3 compounds with substitutent at 2-position
KR940010767B1 (ko) 신규 비타민 d 동족체
US7531527B2 (en) 2-Propylidene-19-nor-vitamin D compounds
JP2006096759A (ja) ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物
JP2007126458A (ja) ２５−ヒドロキシ−１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール類
US8058265B2 (en) 1a-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin D compounds and methods of making and treatment thereof
IE58441B1 (en) Process and intermediates for preparing 1 -hydroxyvitamin compounds
US5994569A (en) Dihomo-seco-cholestanes
US20110082121A1 (en) 1-Desoxy-2-Methylene-19-Nor-Vitamin D Analogs and Their Uses
US8518917B2 (en) 2-methylene-19-nor-vitamin D analogs and their uses
US20090281340A1 (en) 1alpha-hydroxy-2-(3'-hydroxypropylidene)-19-nor-vitamin d compounds and methods of making and treatment thereof