EA002772B1 - 25-гидрокси-16-ен-26,27-бисгомохолекальциферолы - Google Patents

25-гидрокси-16-ен-26,27-бисгомохолекальциферолы Download PDF

Info

Publication number
EA002772B1
EA002772B1 EA199800468A EA199800468A EA002772B1 EA 002772 B1 EA002772 B1 EA 002772B1 EA 199800468 A EA199800468 A EA 199800468A EA 199800468 A EA199800468 A EA 199800468A EA 002772 B1 EA002772 B1 EA 002772B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
carbon
hydroxy
denotes
Prior art date
Application number
EA199800468A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800468A1 (ru
Inventor
Джером Антони Йякобелли
Милан Радойе Ускоковиц
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA199800468A1 publication Critical patent/EA199800468A1/ru
Publication of EA002772B1 publication Critical patent/EA002772B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В заявке описаны соединения формулы (I)где А обозначает углерод-углеродную двойную связь, характеризующуюся стереохимической Е- или Z-конфигурацией, или А обозначает углерод-углеродную тройную связь, Et обозначает этил, R обозначает гидроксил, a Rобозначает водород или = СНили R обозначает водород или фтор, а Rобозначает = СН. Эти соединения стимулируют дифференцирование клеток HL-60 и соответственно могут быть использованы в качестве средств для лечения неопластических заболеваний, таких как лейкоз.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 25-гидрокси-16-ен-26,27-бисгомохолекальциферола формулы
где А обозначает углерод-углеродную двойную связь, характеризующуюся стереохимической Е- или Ζ-конфигурацией, или А обозначает углерод-углеродную тройную связь, Εΐ обозначает этил, К обозначает гидроксил, а К1 обозначает водород или = СН2 либо К обозначает водород или фтор, а К1 обозначает =СН2.
Соединения формулы I стимулируют дифференцирование клеток НЕ-60 и, соответственно, могут быть использованы в качестве средств для лечения неопластических заболеваний, таких как лейкоз.
В контексте данного описания термин низший алкил, соответственно (низш.)алкил обозначает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.п. Термин арил-(низш.)алкил означает п-толил, бензил, фенилэтил, фенилпропил и т.п. Термин арил обозначает группу, являющуюся производным ароматического углеводорода, который может быть незамещенным или замещенным одной или несколькими (низш.)алкильными группами. Примерами арила являются фенил и пметилфенил.
Далее, изобретение относится к композиции, включающей соединение формулы I или смесь двух или большего числа соединений формулы I, а также к применению этих соединений при приготовлении лекарственных препаратов для стимуляции дифференцирования клеток НЕ-60 и для лечения опухолевых заболеваний, таких как лейкоз.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы I в качестве средств для лечения вышеупомянутых заболеваний. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы I и к промежуточным продуктам, образующимся при его осуществлении.
Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых К обозначает гидроксил, а К1 обозначает =СН2, прежде всего соединения А, Б и В, т.е. соответственно:
1.25- дигидрокси-16-ен-23-ин-26,27-бисгомохолекальциферол,
1.25- дигидрокси-16,232-диен-26,27-бисгомохолекальциферол,
1.25- дигидрокси-16,23Е-диен-26,27-бисгомохолекальциферол.
Соединения формулы I, в которых А обозначает -С=С-, получают согласно описанному ниже способу с конкретными ссылками на схему реакций I и приведенные ниже примеры.
Схема реакций I
где К1 имеет указанные выше значения, В обозначает -С^СС(Е1)2-, Υ обозначает -О81(К4,К5,К6), Εΐ обозначает этил, К4 и К6 обозначают (низш.)алкил, а К5 обозначает (низш.)алкил, арил или арил(низш.)алкил.
В приведенной выше схеме реакций I соединение формулы II превращают в соединение формулы III обработкой окисляющим агентом, таким как 2,2'-бипиридинийхлорхромат или пиридинийдихромат, при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран или предпочтительно сухой метиленхлорид. Соединение формулы III обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Соединение формулы III превращают в соединение формулы IV взаимодействием, например, с (триалкилсилил)имидазолом, таким как 1(триметилсилил)имидазол, в апротонном органическом растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран или предпочтительно сухой метиленхлорид. Соединение формулы IV обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Соединение формулы IV превращают в соединение формулы να, νΕ или Ус взаимодействием с соответствующим соединением формулы
р7 где Рй обозначает фенил; К7 обозначает водород, фтор или Υ; а Υ и К1 имеют указанные выше значения.
Реакцию проводят при температуре от -60 до -90°С, предпочтительно при -78°С, в полярном апротонном органическом растворителе, таком как сухой диэтиловый эфир или предпочтительно сухой тетрагидрофуран, в присутствии сильного основания, такого как алкиллитий, в частности бутиллитий. Соединение формулы Уа, УЬ или Ус обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Соединения формулы VI известны или могут быть получены в соответствии с известными методами.
Защитные группы соединения формулы Уа, УЬ или Ус удаляют взаимодействием с фторсодержащей солью, такой, как тетрабутиламмонийфторид, в полярном органическом растворителе, таком как сухой диэтиловый эфир или предпочтительно сухой тетрагидрофуран, с получением соответствующего соединения формулы 1а, 1Ь или 1с.
Промежуточный продукт формулы II, который описан выше, получают по описанной ниже технологии с конкретной ссылкой на схему реакций II и приведенные ниже примеры.
где Υ и В имеют указанные выше значения.
В приведенной выше схеме реакций II соединение формулы VII превращают в соединение формулы VIII взаимодействием с 3-пентаноном. Эту реакцию проводят при температуре от -60 до -90°С, предпочтительно при -78°С, в полярном апротонном органическом растворителе, таком как сухой диэтиловый эфир или предпочтительно сухой тетрагидрофуран, в присутствии сильного основания, такого как алкиллитий, в частности бутиллитий. Соединение формулы VIII обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Соединение формулы VII известно из патентов США 5087619 и 5145846, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Соединение формулы VIII превращают в соединение формулы II взаимодействием с фторсодержащей солью, такой как тетрабутиламмонийфторид, в полярном органическом растворителе, таком как сухой диэтиловый эфир или предпочтительно тетрагидрофуран. Соединение формулы II обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Соединения формулы I, в которых А обозначает углерод-углеродную двойную связь с Еконфигурацией, получают по описанной ниже технологии с конкретной ссылкой на схему реакций III и приведенные ниже примеры.
Схема реакций III
ХПа ХПЬ ХПс
где Υ, В и К1 имеют указанные выше значения.
Согласно вышеприведенной схеме реакций III соединение формулы II частично восстанавливают, получая соединение формулы IX, взаимодействием с восстановителем, таким как алюмогидрид лития, предпочтительно в присутствии алкоксида щелочного металла, в частности метоксида натрия, в апротонном органическом растворителе, в частности в сухом диэтиловом эфире или предпочтительно в сухом тетрагидрофуране, с кипячением с обратным холодильником (приблизительно 80°С для тетрагидрофурана) в течение примерно 24 ч и охлаждением до примерно 0°С. Соединение формулы IX обрабатывают с применением обычных средств, таких, как экстракция с последующей хроматографией.
Конечное соединение формулы IX окисляют до соединения формулы Х обработкой окислителем, таким как 2,2'-бипиридинийхлорхромат или пиридинийдихромат, при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран или предпочтительно сухой метиленхлорид. Соединение формулы Х обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Соединение формулы Х превращают в соединение формулы XI взаимодействием, например, с (триалкилсилил)имидазолом, таким как 1(триметилсилил)имидазол, в апротонном органическом растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран или предпочтительно сухой метиленхлорид. Соединение формулы XI обрабаты вают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Соединение формулы XI превращают в соединение формулы Х11а, ХПЬ или Х11с взаимодействием с соответствующим соединением формулы VI. Эту реакцию проводят при температуре от -60 до -90°С, предпочтительно при -78°С, в полярном апротонном органическом растворителе, таком как сухой диэтиловый эфир или предпочтительно сухой тетрагидрофуран, в присутствии сильного основания, такого как алкиллитий, в частности бутиллитий. Соединение формулы Х11а, Х11Ь или Х11с обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Защитные группы соединения формулы Х11а, Х11Ь или Х11с удаляют взаимодействием с фторсодержащей солью, такой как тетрабутиламмонийфторид, в органическом растворителе, таком как сухой диэтиловый эфир или предпочтительно тетрагидрофуран, с получением соответствующего соединения формулы Ιά, 1е или 1£
Соединения формулы I, в которых А обозначает углерод-углеродную двойную связь с Ζконфигурацией, получают по описанной ниже технологии с конкретной ссылкой на схему реакций IV и приведенные ниже примеры.
Схема реакций IV
ХУ1Ь ХУ1с
I? 1Ь п где Υ, В и К1 имеют указанные выше значения, Ό обозначает группу -СН=СНС(Е1)2- с Ζконфигурацией, а Е1 обозначает этил.
Согласно вышеприведенной схеме реакций IV соединение формулы II гидрогенизуют до соединения формулы ХШ взаимодействием с водородом с использованием катализатора Линдлара в органическом растворителе, таком как сочетание этилацетата, гексана и этанола, в присутствии хинолина. Соединение формулы ХШ обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Конечное соединение формулы ХШ окисляют до соединения формулы ХГУ обработкой окислителем, таким как 2,2'-бипиридиний хлорхромат или пиридинийдихромат, при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран или предпочтительно сухой метиленхлорид. Соединение формулы Х!У обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Соединение формулы Х!V превращают в соединение формулы XV взаимодействием, например, с (триалкилсилил)имидазолом, таким как 1-(триметилсилил)имидазол, в апротонном органическом растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран или предпочтительно сухой метиленхлорид. Соединение формулы XV обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Соединение формулы XV превращают в соединение формулы XVIа, XVIЬ или XVIс взаимодействием с соответствующим соединением формулы VI. Эту реакцию проводят при температуре от -60 до -90°С, предпочтительно при -78°С, в полярном апротонном органическом растворителе, таком как сухой диэтиловый эфир или предпочтительно сухой тетрагидрофуран, в присутствии сильного основания, такого как алкиллитий, в частности бутиллитий. Соединение формулы XVIа, XVIЬ или XVIс обрабатывают с применением обычных средств, таких как экстракция с последующей хроматографией.
Защитные группы соединения формулы XVIIа, XVIIЬ или XVIIс удаляют взаимодействием с фторсодержащей солью, такой как тетрабутиламмонийфторид, в органическом растворителе, таком как сухой диэтиловый эфир или предпочтительно тетрагидрофуран, с получением соответствующего соединения формулы ^, Ш или И.
Соединения формулы I, описанные выше, для лечения опухолевых заболеваний, таких как лейкоз, можно вводить в организм теплокровных животных, которые нуждаются в таком лечении, перорально. В частности описанные выше соединения формулы I для лечения опухолевых заболеваний, таких как лейкоз, взрослым людям можно вводить перорально в ежедневных дозах от примерно 0,05 до 50 мкг.
Эффективность соединений формулы I в качестве средств для лечения опухолевых заболеваний можно продемонстрировать с применением следующих методов испытаний.
Дифференцирование клеток НБ-60
Индукцию дифференцирования клеток НБ60 оценивали путем определения их окислительно-восстановительного потенциала восстановлением голубого нитротетразолия (ГНТ).
Клетки НБ-60 содержали в среде КРМ1 1640, дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС), 2мМ Б-глутамина, 1мМ пирувата натрия, 1% заменимых аминокислот, 50 ед/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина.
Клетки НЬ-60 (30000 клеток в 90 мкл дополненной среды ΒΡΜΙ) высевали в плоскодонные микролитровые сосуды. Непосредственно после посева в сосуды добавляли по 10 мкл перечисленных ниже в таблице тестируемых соединений, разбавленных дополненной средой ΒΡΜΙ таким образом, чтобы конечные концентрации составляли 10-11-10-6Μ (начиная с концентрации исходных растворов в этаноле 10-2М, которые хранили при -20°С и защищали от света). По истечении 3 дней с помощью многоканальной пипетки среду из сосудов удаляли и заменяли 100 мкл раствора ГНТ (1 мг/мл в забуференном фосфатом физиологическом растворе с 200нМ форболмиристатацетатом). По завершении дополнительной часовой инкубации при 37°С раствор ГНТ удаляли и добавляли 100 мкл 10%ного додецилсульфата натрия в 0,01н. НС1. Количество восстановленного ГНТ определяли фотометрически при 540 нм с помощью автоматизированного планшет-ридера. Средние значения рассчитывали для 3 сосудов. Значения среднеквадратичного отклонения составляли 510%. Данные выражали в процентах от максимального дифференцирования, достигнутого при проведении такого же эксперимента с использованием 100-1000нМ кальцитриола (соединение X). Концентрацию (в нМ), приводящую к достижению 50%-ного уровня от такого максимального значения, определяли графически, и она представлена в приведенной ниже таблице в колонке ЭД50.
Соединение ЭД50 (нМ) МДД мкг/кг
Х 6,0 0,5
А 2,5 4,0
Б 6,2 2,5
В 3,8 2,0
Из приведенных выше результатов можно видеть, что соединения формулы Ι индуцируют дифференцирование клеток НЬ-60 и, следовательно, останавливают рост этих опухолевых клеток. Таким образом, соединения формулы Ι могут быть использованы для лечения опухолевых заболеваний, таких как лейкоз.
Тест на мышах на толерантность к кальцию
Глубокие изменения кальциевого гомеостаза оказывают сильное влияние на прирост веса у мышей.
Мышам (весом 25-30 г) ежедневно в течение 4 дней подряд подкожно вводили тестируемое соединение. Непосредственно перед и по завершении 5-дневного периода обработки фиксировали вес тела. Максимально допустимой дозой (МДД) является доза, которая за такой период обработки прироста веса не вызывает. Полученные результаты представлены в приведенной выше таблице.
Из приведенных выше данных очевидно, что толерантность к соединениям формулы Ι выше, чем к 1,25-дигидроксихолекальциферолу.
Дозированные препараты для перорального применения, включающие соединения формулы Ι по изобретению, можно изготавливать в виде капсул, таблеток и т. п. в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Примерами фармацевтически приемлемых наполнителей, которые можно заключать в капсулы и т.п., являются следующие продукты: связующие добавки, такие как трагакантовая камедь, аравийская камедь, кукурузный крахмал и желатин; наполнители, такие как вторичный кислый фосфат кальция; способствующие дезинтеграции агенты, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; замасливатели, такие как стеарат магния; подслащивающее вещество, такое как сахароза, лактоза и сахарин; корригенты, такие как перечная мята, винтергреновое и вишневое масла. В качестве покрытия или для модификации физической формы дозированного препарата каким-либо другим образом может быть использовано множество других материалов. Так, например, таблетки можно покрывать шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир может включать действующее вещество, сахарозу в качестве подслащивающего вещества, метил-и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Ниже настоящее изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем.
Пример 1. [1(К*),3аК*-(3аа,4в,7ав)]3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1-(1-метил-5-этил-5гидрокси-3-гептинил)-7а-метил-4-[(триметилсилил)окси]-3Н-инден.
В раствор 1,02 г (3,51 ммоля) 3а8[1(К*)3ав,7в,7аа]-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3-(1метил-3-бутинил)-3а-метил-7-[(триметилсилил)окси]-1Н-индена в 10 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С медленно добавляли 2,5 мл (3,861 ммоля) 1,6М раствор н-бутиллития в гексане. После перемешивания при -78°С в течение одного часа вводили 2,5 мл 3-пентанона и перемешивание продолжали еще в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 4 порциями по 50 мл гексана. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией с получением 273 мг выделенного исходного материала и 1 г (75%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СОС13): δ 0,06 (8, 9Н, 3СН3), 1,02 (1, 6Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН3), 1,02 (8, 3Н, СН3), 1,10 (Д, 3Н, 1 = 6 Гц, СН3), 1,62 (т, 4Н, 2СН2), 2,082,57 (т, 4Н, СН, СН2, СН у СН2), 4,08 (широк.8, 1Н, СН), 5,32 (широк.8, 1Н, СН).
Пример 2. [1(К*),3аК*-(3аа,4в,7ав)]3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1-(1-метил-5-этил-5гидрокси-3-гептинил)-7а-метил-3Н-инден-4-ол.
В перемешиваемый раствор 1,178 г (3,12 ммоля) [1(В*),3аВ*(3аа,4в,7ав)]-3а,4,5,6,7,7агексагидро-1 -(1 -метил-5 -этил-5 -гидрокси-3 гептинил)-7а-метил-4-[(триметилсилил)окси]3Н-индена в 15 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 6 мл (6 ммолей) 1М тетрабутиламмонийфторида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Затем ее разбавляли 150 мл смеси воды с рассолом в соотношении 1:1 и тщательно экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали 2 порциями по 30 мл воды, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией с получением в виде белого кристаллического твердого вещества 900 мг (94,5%) указанного в заголовке соединения.
[α]25 ο: -20,5° (с: 0,2, ЕЮН); ’Н-ЯМР (СЭС13): δ 1,01 (1, 6Н, 1 = 7,3 Гц, 2СН3), 1,07 (8, 3Н, СН3), 1,10 (б, 3Н, 1 = 6 Гц, СН3), 1,40 (61, 1Н, Ινίο = 3,5 и 12,5 Гц, .Цет = 12,5 Гц, СН у СН2), 1,63 (т, 4Н, 2СН2), 1,98 (666, 1Н, Ινίο 3,5 и 5,5 Гц, Дет = 15 Гц, СН у СН2), 2,20-2,45 (т, 4Н, Н, СН2, 2СН у СН2), 4,19 (широк.8, 1Н, СН), 5,39 (8, 1Н, СН).
Данные элементного анализа: рассчитано для С20Н32О2: С 78,90, Н 10,59;
обнаружено: С 78,92, Н 10,30.
Пример 3. [1(К*),3аК*-(3ао,7ав)]-3,3а,5,6,
7,7а-гексагидро-1-(1-метил-5-этил-5-гидрокси-3гептинил)-7а-метил-4Н-инден-4-он.
В перемешиваемый раствор 253 мг (0,83 ммоля) [1(К*),3аК*-(3аа,4в,7ав)]-3аД5,6,7,7агексагидро-1-(1-метил-5-этил-5-гидрокси-3гептинил)-7а-метил-3Н-инден-4-ола в 15 мл безводного метиленхлорида при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 1 г (2,65 ммоля) пиридинийдихромата. Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов.
Добавляли 0,5 г молекулярных сит с размером пор 3А и перемешивание продолжали в течение одного часа. После добавления 25 мл диэтилового эфира и перемешивания в течение 15 мин смесь фильтровали через подушку из целита. Эту подушку промывали 3 порциями по 50 мл этилацетата. Объединенные фильтраты промывали 2н. раствором бикарбоната калия, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией с получением 157 мг (62%) указанного в заголовке соединения.
Пример 4. [1(К*),3аК*-(3аа,7ав)]-3,3а,5,6,7, 7 а-гексагидро-1 -{1 -метил-5 -этил-5-[(триметилсилил)окси] -3 -гептинил} -7 а-метил-4Н-инден-4-он.
В раствор 223 мг (0,737 ммолей) [1(К*),3аК*-(3аа,7ав)]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро1 -(1 -метил-5 -этил-5 -гидрокси-3 -гептинил) -7 аметил-4-инден-4-она в 10 мл безводного метиленхлорида добавляли 0,67 мл (4,42 ммоля) 1 (триметилсилил)имидазола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды и экстрагировали гексаном. Гексановые экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 10:1, получая 272 мг (98%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СЭС13): δ 0,15 (8, 9Н, 3СН3), 0,83 (8, 3Н, СН3), 0,91 (1, 6Н; 1 = 7,5 Гц, 2СН3), 1,16 (т, 3Н, СН3), 1,57 (φ 4Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН2), 2,85 (66, 1Н, Ινίο = 7 Гц, Дет = 10 Гц, СН у СН2), 5,37 (широк.8, 1Н, СН).
Пример 5. 1,25-дигидрокси-16-ен-23-ин-
26,27-бисгомохолекальциферол.
В перемешиваемый раствор 694 мг (1,19 ммоля) [38-(12,3а,5Р)-[2-[3,5-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-метиленциклогексилиден]этил}дифенилфосфиноксида в 10 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С добавляли 0,75 мл (1,2 ммоля) 1,6М раствора нбутиллития в гексане. Реакционная смесь немедленно становилась красной, и эта окраска сохранялась во время добавления 270 мг (0,72 ммоля) [1(К*),3аК*(3аа,7ав)]-3,3а,5,6,7,7агексагидро-1-(1-метил-5-этил-5-[(триметилсилил)окси]-3-гептинил)-7а-метил-4Н-инден-4она в 8 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 90 мин, а затем реакцию прекращали добавлением рассола и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой промежуточный продукт очищали экспресс-хроматографией смесью гексана с этилацетатом в соотношении 40:1, получая 498 мг трисилилированного промежуточного продукта.
В раствор 498 мг трисилилированного промежуточного продукта в 10 мг безводного тетрагидрофурана добавляли 5,04 мл (5,04 ммоля) 1М тетрабутиламмонийфторида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в токе аргона в течение 48 ч, а затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:3 и препаративной жидкостной хроматографией высокого разрешения (ЖХВР) с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:4, получая 267 мг (84,5%) указанного в заголовке соединения.
|α| ’ : +6° (с: 0,2, ЕЮН); Уф-спектр (Джс: 262/3 нм (ε 19100); '11-ЯМР (СЭС13, δ): 0,72 (8, 3Н, СН3), 1,01 (1, 6Н, 1 = 6,8 Гц, 2СН3), 1,14 (6,
3Н, 1 = 6,2 Гц, СН3), 1,62 (т, 4Н, 2СН2), 1,92 (ааа, 1Н, Мс = 3,5 и 8,5 Гц, .1ует = 12,5 Гц, СН у СН2), 2,61 (широк.аа, 1Н, 1у1с = 4 Гц, 1дет = 12 Гц, СН у СН2), 4,24 (широк.т, 1Н, СН), 4,45 (широк.т, 1Н, СН), 5,02, 5,34 (28, 2Н, СН2), 5,38 (8, 1Н, СН), 6,11, 6,38 (АВ; 2Н, 1 = 11,4 Гц, СН СН).
Пример 6. [1(К*),3аК*-(3аа,4р,7ав)]3 а,4,5,6,7,7 а-гексагидро-1 -(1 -метил-5 -этил-5 гидрокси-3Е-гептенил)-7а-метил-3Н-инден-4-ол.
В перемешиваемую суспензию 190 мг (5 ммолей) алюмогидрида лития в 15 мл безводного тетрагидрофурана, охлажденного в ледяной бане, вначале осторожно добавляли 270 мг (5 ммолей) твердого метоксида натрия, а затем вводили 252 мг (0,852 ммоля) [1(К*),3аК*(3аа,4в,7ав)]-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1-(1метил-5 -этил-5 -гидрокси-3 -гептинил) -7а-метил3Н-инден-4-ола и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения в ледяной бане реакцию прекращали осторожным добавлением 1 мл воды, а затем введением 1 мл 2н. раствора ЫаОН. После добавления 20 мл диэтилового эфира смесь перемешивали в течение 0,5 ч, добавляли 2,2 г Мд§О4 и перемешивали еще в течение 0,5 ч. Далее смесь фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и объединенные эфирные фильтраты упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией и препаративной
ЖХВР с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 2:1, получая 133 мг (53%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СОС13): δ 0,84 (1, 6Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН3), 0,99 (а, 3Н, 1 = 6 Гц, СН3), 1,03 (8, 3Н, СН3), 1,51 (ф 4Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН2), 4,17 (широк.8, 1Н, СН), 5,32 (широк.8, 1Н, СН), 5,38 (а. 1Н, Лтап8 = 16,5 Гц, СН), 5,52 (а1, 1Н, Мс 6,5 Гц, Лтап8 = 16,5 Гц, СН).
Пример 7. [1(К*),3аК*-(3аа,7аР)]-3,3а,5, 6,7,7а-гексагидро-1-(1-метил-5-этил-5-гидрокси3Е-гептенил)-7а-метил-4Н-инден-4-он.
К 133 г (0,434 ммоля) [1(К*),3аК*(3аа,4в,7ав)]-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1-(1метил-5-этил-5-гидрокси-3Е-гептенил)-7аметил-3Н-инден-4-ола, перемешиваемого при комнатной температуре в атмосфере аргона в 4 мл безводного метиленхлорида, добавляли 950 мг (2,527 ммоля) пиридинийдихромата. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Затем добавляли 25 мл диэтилового эфира и перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через подушку из целита и эту подушку промывали 3 порциями по 40 мл этилацетата. Объединенные фильтраты упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 5:3, получая 111 мг (84%) указанного в заголовке соединения.
Пример 8. [1(К*),3аК*-(3аа,7аР)]3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-1-(1-метил-5-этил-5 [(триметилсилил)окси]-3Е-гептенил)-7аметил-4Н-инден-4-он.
В раствор 111 мг (0,365 ммоля) [1(К*),3аК*-(3аа,7аР)]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро1-(1-метил-5-этил-5-гидрокси-3Е-гептенил)-7аметил-4-инден-4-она в 4 мл безводного метиленхлорида добавляли 0,375 мл (2,56 ммоля) 1(триметилсилил)имидазола. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 23
ч. Затем реакцию прекращали добавлением 10 мл воды, перемешивали в течение 15 мин, добавляли 20 мл рассола и экстрагировали 3 порциями по 90 мл этилацетата. Органические слои пять раз промывали смесью воды и рассола в соотношении 1:1, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 10:1, получая 131 мг (95%) указанного в заголовке соединения.
Пример 9. 1,25-дигидрокси-16,23Е-диен-
26,27-бисгомохолекальциферол.
В перемешиваемый раствор 405 мг (0,695 ммоля) [38-(12,3а,5Р)]-[2-[3,5-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-метиленциклогексилиден]этил}дифенилфосфиноксида в 5 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С по каплям в атмосфере аргона добавляли 0,434 мл (0,694 ммоля) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 5 мин в полученный таким образом красный раствор по каплям в течение 10 мин добавляли раствор 131 мг (0,348 ммоля) [1(К*),3аК*(3аа,7аР)]3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-1-(1-метил-5-этил-5[(триметилсилил)окси]-3Е-гептенил)-7а-метил4Н-инден-4-она в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Далее реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакцию прекращали добавлением 10 мл 2н. раствора сегнетовой соли и смесь нагревали до комнатной температуры, а затем экстрагировали 3 порциями по 90 мл этилацетата. Объединенные экстракты три раза промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток очищали экспресс-хроматографией с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 30:1, получая 220 мг трисилилированного промежуточного продукта.
В раствор 220 мг трисилилированного промежуточного продукта в 3 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 3,2 мл (3,2 ммоля) 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 19 ч. Затем добавляли 5 мл воды, перемешивали в течение 15 мин, разбавляли 20 мл рассола и экстрагировали 3 порциями по 90 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывали смесью воды и рассола в соотношении 1:1, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией и препаративной ЖХВР с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:5, получая 126 мг (82%) указанного в заголовке кристаллического соединения. 1пл: 133-135°С (после перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана с метилформиатом в соотношении 4:6).
|α.| ’ : +26° (с: 0,2, Е1ОН); УФ-спектр (С, ЕЮН): 263 нм (ε 18200); ' Н-ЯМР (СПС13): δ 0,69 (5, 3Н, СН3), 0,85 (1, 6Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН3), 1,02 (б, 3Н, 1 = 6,7 Гц, СН3), 1,52 (т, 4Н, 2СН2), 1,68 (т, 1Н, СН у СН2), 1,91 (ббб, 1Н, Ινίο 3,5 и 8,5 Гц, 1дет = 12,5 Гц, СН у СН2), 2,60 (бб, 1Н, Ινίο 3,5 Гц, 1дет = 12,5 Гц, СН у СН2), 2,82 (т, 1Н, СН у СН2), 4,24 (т, 1Н, СН), 4,45 (т, 1Н, СН), 5,02, 5,34 (25, 2Н, СН2), 5,32 (широк.5, 1Н, СН), 5,38 (б, 1Н, Пгап5 = 15,5 Гц, СН), 5,52 (б1, 1Н, Ινίο = 7 Гц, Пгап5 = 15,5 Гц, СН), 6,11, 6,38 (АВ; 2Н, 1 = 11,5 Гц, СН СН); данные элементного анализа:
рассчитано для С29Н44О3: С 79,04, Н 10,06; обнаружено: С 78,78, Н 10,21.
Пример 10. [1(К*),3аК*-(3аа,4в,7ав)]3 а,4,5,6,7,7 а-гексагидро-1 -(1 -метил-5 -этил-5 гидрокси-32-гептенил)-7а-метил-3Н-инден-4-ол.
Смесь 215 мг (0,71 ммоля) [1(К*),3аК*(3аа,4в,7ав)]-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1-(1метил-5-этил-5-гидрокси-3-гептинил)-7а-метил3-инден-4-ола, 5 мл этилацетата, 12,5 мл гексана, 0,35 мл абсолютного этанола, 0,0175 мл хинолина и 35 мг катализатора Линдлара при комнатной температуре и под нормальным давлением гидрогенизовали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и эту подушку промывали этилацетатом. Объединенные фильтраты промывали 1н. раствором НС1, водой, 2н. раствором бикарбоната калия, водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали препаративной ЖХВР (в колонке УМС) с получением 200 мг (92,5%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (СПС1з): δ 0,90 (1, 6Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН3), 1,01 (б, 3Н, 1 = 6,5 Гц, СН3), 1,05 (5, 3Н, СН3), 1,57 (ф 4Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН2), 4,17 (широк.5, 1Н, СН), 5,22 (широк. б1, 1Н, Ινίο = 1,5 Гц, 1С15 = 12 Гц, СН), 5,38 (б1, 1Н, Ινίο = 7 Гц, 1е15 = 12 Гц, СН).
Пример 11. [1(К*),3аК*-(3аа,7ав)]-3,3а,
5,6,7,7а-гексагидро-1-(1-метил-5-этил-5гидрокси-32-гептенил)-7а-метил-4Н-инден-4он.
В перемешиваемый раствор 200 мг (0,652 ммоля) [1(К*),3аК*-(3аа,4в,7ав)]-3а,4,5,6,7,7агексагидро-1 -(1 -метил-5 -этил-5 -гидрокси-32гептенил)-7а-метил-3Н-инден-4-ола в 10 мл безводного метиленхлорида при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли 1,286 г (3,301 ммоля) пиридинийдихромата. Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Добавляли 25 мл диэтилового эфира и перемешивали в течение 15 мин, фильтровали через подушку из целита и эту подушку промывали 3 порциями по 25 мл этилацетата. Объединенные фильтраты упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 3:1, получая 182 мг (91,5%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СПС13, δ): 0,81 (5, 3Н, СН3), 0,88 (1, 6Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН3), 1,06 (б, 3Н, 1 = 6,5 Гц, СН3), 1,56 (ф 4Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН2), 2,84 (бб, 1Н; Ινίο = 6,5 Гц, 1дет = 10 Гц, СН у СН2), 5,22 (б, 1Н, 1С15 = 12 Гц, СН), 5,33 (5, 1Н, СН), 5,35 (б1,
IH, Ινίο = 6,5 Гц, 1С15 = 12 Гц, СН).
Пример 12. [1(К*),3аК*-(3аа,7ав)]3,3 а,5,6,7,7 а-гексагидро-1 -(1 -метил-5 -этил-5 [(триметилсилил)окси]-32-гептенил)-7а-метил4Н-инден-4-он.
В раствор 182 мг (0,597 ммоля) [1(К*),3аК*-(3аа,7ав)]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро1 -(1 -метил-5 -этил-5 -гидрокси-3 Ζ-гептенил )-7аметил-4Н-инден-4-она в 10 мл безводного метиленхлорида добавляли 0,542 мл (3,58 ммоля) 1(триметилсилил)имидазола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляли гексаном, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали экспрессхроматографией с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 10:1, получая 218 мг (97%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СПС13, δ): 0,12 (5, 9Н, 3СН3), 0,80 (5, 3Н, СН3), 0,86 (1, 6Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН3), 1,05 (б, 3Н, 1 = 6,5 Гц, СН3), 1,55 (ф 4Н, 1 = 7,5 Гц, 2СН2), 2,84 (бб, 1Н, Ινίο = 6,5 Гц, Ыет = 10 Гц, СН у СН2), 5,08 (широк.б1, 1Н, Ινίο = 1,5 Гц, 1С15 = 11,5 Гц, СН), 5,25 (б1, 1Н, Ινίο = 6,5 Гц, 1С15 =
II, 5 Гц, СН), 5,31 (широк.5, 1Н, СН).
Пример 13. 1,25 -дигидрокси-16,23Ζ-диен-
26,27-бисгомохолекальциферол.
В перемешиваемый раствор 578 мг (0,992 ммоля) [38-(12,3а,5Р)]-[2-[3,5-бис[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-метиленциклогексилиден]этил}дифенилфосфиноксида в 8 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С по каплям в атмосфере аргона добавляли 0,62 мл (0,992 ммоля) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционная смесь становилась красной, и эта окраска сохранялась во время добавления 218 мг (0,578 ммоля) [1(К*),3аК*(3аа,7ав)]-3,3а,5,6,7,7а-гексагидро-1-(1-метил-5этил-5-[(триметилсилил)окси] -3Ζ-гептенил)-7 аметил-4Н-инден-4-она в 8 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, а затем реакцию прекращали добавлением воды и тщательно экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха.
Сырой промежуточный продукт очищали экспресс-хроматографией с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 20:1, получая 328 мг трисилилированного промежуточного продукта.
В раствор 328 мг трисилилированного промежуточного продукта в 10 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 4 мл (4 ммоля) 1М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Сырой продукт очищали препаративной ЖХВР (в колонке УМС) с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:4, получая в виде белой пены 191 мг (75%) указанного в заголовке соединения.
[α]25 ο: +20,5° (с: 0,2, Е1ОН); УФ-спектр (Хмакс, Ε1ΟΗ): 262-263 нм (ε - 14450); 'Н-ЯМР (СОС13): δ 0,7 (8, 3Η, СН3), 0,9 (ΐ, 6Η, I = 7,3 Гц, 2СН3), 1,05 (б, 3Η, б = 6,8 Гц, СН3), 1,57 (т, 4Η, 2СН2), 1,91 (ббб, 1Η, 6νίυ 3,5 и 8,5 Гц, б§ет = 12,5 Гц, СН у СН2), 2,48 (т, 2Η, СН2), 2,61 (широк.б, 1Η, б§ет = 12,5 Гц, СН у СН2), 2,82 (широк.т, 1Η, СН у СН2), 4,24 (широк.т, 1Η, СН), 4,45 (широк.т, 1Η, СН), 5,02, 5,34 (28, 2Η, СН2), 5,23 (б, 1Η, бс18 = 12,3 Гц, СН), 5,35 (8, 1Η, СН),
5.37 (б1, 1Η, бубс = 7 Гц, бс18 = 12,3 Гц, СН), 6,11,
6.38 (АВ; 2Η, б = 11,3 Гц, СН СН).
Пример А. Дозированный препарат для перо-
рального применения в форме мягкой желатиновой
капсулы. мг/капсулу
Соединение В 0,0005-0,050
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ) 0,016
Бутилированный гидроксианизол (БГА) 0,016
Муд1уо1®-812 в количестве, достаточном до 160
Пример Б. Дозированный препарат для перо-
рального применения в форме мягкой желатиновой
капсулы. мг/капсулу
Соединение В 0,0005-0,050
α-токоферол 0,016
Муд1уо1®-812 в количестве, достаточном до 160
1. БГТ и БГА (в примере А) или α-
токоферол (в примере Б) суспендируют в продукте Муд1уо1®-812. Подогревают до примерно 50°С и перемешивают до растворения.
2. Соединение В растворяют в растворе со стадии 1.
3. Раствором со стадии 2 наполняют колпачок мягкой желатиновой капсулы.
Все стадии осуществляют в атмосфере азота с защитой от света.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производные 25-гидрокси-16-ен-26,27бисгомохолекальциферола формулы где А обозначает углерод-углеродную двойную связь, характеризующуюся стереохимической Е- или Ζ-конфигурацией, или А обозначает углерод-углеродную тройную связь, Εΐ обозначает этил, К обозначает гидроксил, а К1 обозначает водород или = СН2 либо К обозначает водород или фтор, а К1 обозначает =СН2.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором А обозначает углерод-углеродную двойную связь с Еконфигурацией, в частности, в котором К обозначает гидроксил, прежде всего в котором К1 обозначает =СН2, предпочтительно 1,25дигидрокси-16,23Е-диен-26,27-бисгомохолекальциферол.
  3. 3. Соединение по п. 1, в котором А обозначает углерод-углеродную двойную связь с Ζконфигурацией, в частности, в котором К обозначает гидроксил, прежде всего в котором К1 обозначает =СН2, предпочтительно 1,25дигидрокси-16,232-диен-26,27-бисгомохолекальциферол.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором А обозначает углерод-углеродную тройную связь, в частности, в котором К обозначает гидроксил, прежде всего, в котором К1 обозначает =СН2, предпочтительно 1,25-дигидрокси-16-ен-23-ин-
    26,27-бисгомохолекальциферол.
  5. 5. Соединение по п.1, представляющее собой 1а-фтор-25-гидрокси-16,23Е-диен-26,27бисгомохолекальциферол.
  6. 6. Соединение формулы II
  7. 7. Соединение общей формулы
  8. 8. Соединение по п.7 общей формулы IX
    -5 ΌΗ ос
    НО
  9. 9. Соединение по п.7 общей формулы XIII
  10. 10. Фармацевтическая композиция, в частности, для лечения опухолевых заболеваний, таких как лейкоз, включающая эффективное количество одного, двух или большего числа соединений формулы I по п. 1, 2, 3, 4 или 5 и инертный наполнитель.
  11. 11. Применение соединений по п. 1, 2, 3, 4 или 5 при приготовлении лекарственного средства для лечения неопластических заболеваний, таких как лейкоз.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA199800468A 1995-11-22 1996-11-13 25-гидрокси-16-ен-26,27-бисгомохолекальциферолы EA002772B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US874495P 1995-11-22 1995-11-22
PCT/EP1996/004954 WO1997019058A1 (en) 1995-11-22 1996-11-13 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800468A1 EA199800468A1 (ru) 1998-12-24
EA002772B1 true EA002772B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=21733405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800468A EA002772B1 (ru) 1995-11-22 1996-11-13 25-гидрокси-16-ен-26,27-бисгомохолекальциферолы

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6030963A (ru)
EP (1) EP0874814B1 (ru)
JP (2) JP3917184B2 (ru)
KR (1) KR19990071535A (ru)
CN (1) CN1076347C (ru)
AR (1) AR004726A1 (ru)
AT (1) ATE241599T1 (ru)
AU (1) AU705942B2 (ru)
BR (1) BR9611741A (ru)
CA (1) CA2237897C (ru)
CZ (1) CZ293489B6 (ru)
DE (1) DE69628458T2 (ru)
DK (1) DK0874814T3 (ru)
EA (1) EA002772B1 (ru)
ES (1) ES2198501T3 (ru)
HU (1) HUP9903715A3 (ru)
IL (1) IL124290A (ru)
MX (1) MX9803966A (ru)
MY (1) MY116582A (ru)
NO (1) NO982304L (ru)
NZ (1) NZ322035A (ru)
PL (1) PL186845B1 (ru)
PT (1) PT874814E (ru)
TR (1) TR199800908T2 (ru)
TW (1) TW403735B (ru)
WO (1) WO1997019058A1 (ru)
ZA (1) ZA969625B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5939408A (en) * 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
GB9625271D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5919986A (en) * 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
AU2004203436A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-14 Bioxell Spa Compound and use in treatment
BRPI0404050A (pt) * 2003-09-24 2005-06-14 Bioxell Spa Uso de um composto ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, formulação farmacêutica, formulação acondicionada, composto, e, método para prevenir e/ou tratar hiperplasia benigna da próstata em pacientes em necessidade de tal prevenção ou tratamento
GB2407499B (en) * 2003-11-03 2008-02-27 Bioxell Spa Vitamin D3 analogue for use in the treatment of BPH
US20070054887A1 (en) * 2003-09-24 2007-03-08 Bioxell S.P.A Methods for treating bladder dysfunction
JP2008514621A (ja) * 2004-09-24 2008-05-08 ビオクセル エッセ ピ ア ２０−シクロアルキル，２６，２７−アルキル／ハロアルキル−ビタミンｄ３化合物及びその使用方法
US20100009949A1 (en) * 2006-03-24 2010-01-14 Bioxell S.P.A. Novel method
WO2012118154A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 学校法人日本大学 パーシャルアゴニスト活性を持つ新規ビタミンd受容体モジュレーター

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145846A (en) * 1988-01-20 1992-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5087619A (en) * 1988-01-20 1992-02-11 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
ZA8923B (en) * 1988-01-20 1989-09-27 Hoffmann La Roche 16-dehydro-vitamin d3-derivatives
TW267161B (ru) * 1992-11-20 1996-01-01 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9903715A2 (hu) 2000-03-28
WO1997019058A1 (en) 1997-05-29
EA199800468A1 (ru) 1998-12-24
TR199800908T2 (xx) 2001-05-21
NO982304D0 (no) 1998-05-20
DE69628458T2 (de) 2004-03-18
IL124290A (en) 2002-09-12
AU7570296A (en) 1997-06-11
ES2198501T3 (es) 2004-02-01
CZ157298A3 (cs) 1998-09-16
ATE241599T1 (de) 2003-06-15
HUP9903715A3 (en) 2000-09-28
CA2237897C (en) 2006-01-03
CZ293489B6 (cs) 2004-05-12
CN1076347C (zh) 2001-12-19
DE69628458D1 (de) 2003-07-03
BR9611741A (pt) 1999-02-23
KR19990071535A (ko) 1999-09-27
PL186845B1 (pl) 2004-03-31
JP3917184B2 (ja) 2007-05-23
JP2007126458A (ja) 2007-05-24
US6030963A (en) 2000-02-29
NZ322035A (en) 1998-11-25
MY116582A (en) 2004-02-28
EP0874814B1 (en) 2003-05-28
JP2000500476A (ja) 2000-01-18
CN1202885A (zh) 1998-12-23
DK0874814T3 (da) 2003-09-22
AR004726A1 (es) 1999-03-10
NO982304L (no) 1998-07-07
EP0874814A1 (en) 1998-11-04
PT874814E (pt) 2003-09-30
PL326837A1 (en) 1998-10-26
MX9803966A (es) 1998-09-30
ZA969625B (en) 1997-05-22
AU705942B2 (en) 1999-06-03
CA2237897A1 (en) 1997-05-29
TW403735B (en) 2000-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5612328A (en) Vitamin D3 fluorinated analogs
JP2007126458A (ja) ２５−ヒドロキシ−１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール類
US6331642B1 (en) Vitamin D3 analogs
AU717238B2 (en) Calcitriol derivatives and their uses
AU622139B2 (en) 16-dehydro-vitamin d3-derivatives
CN1081184C (zh) 氟化维生素d3类似物
FI84599B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kolekalsiferolderivat.
FR2573760A1 (fr) Composes derives du cholecalciferol, composition pharmaceutique antitumorale et utilisation desdits composes dans la preparation de cette composition pharmaceutique
RU2057117C1 (ru) ГОМОЛОГИ 1α - ГИДРОКСИВИТАМИНА D3 С НЕНАСЫЩЕННОЙ БОКОВОЙ ЦЕПЬЮ, КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБСТВУЮЩАЯ СТИМУЛЯЦИИ И УСИЛЕНИЮ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК ЛЕЙКЕМИИ ЧЕЛОВЕКА, СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ И УСИЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК ЛЕЙКЕМИИ ЧЕЛОВЕКА
US7902249B2 (en) Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them
US20100009949A1 (en) Novel method
CA2235584A1 (en) 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols
MXPA98001943A (en) Derivatives of calcitriol and its u

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU