FI84599B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kolekalsiferolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kolekalsiferolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84599B FI84599B FI854492A FI854492A FI84599B FI 84599 B FI84599 B FI 84599B FI 854492 A FI854492 A FI 854492A FI 854492 A FI854492 A FI 854492A FI 84599 B FI84599 B FI 84599B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- octahydro
- trifluoro
- hexenyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C7/00—Purification; Separation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/44—Halogenated unsaturated alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
84599
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kolekal-siferolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kolekalsiferoli-5 johdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset kolekalsiferolijohdannaiset käsittävät Δ22- tai Δ23-26, 26, 26,27, 27, 27-heksafluori-la, 25-dihydroksikolekalsiferolin, joita kutsutaan seuraavassa Δ22- ja Δ23 -yhdisteeksi. Käsiteltävänä olevan menetelmän 10 mukaisesti nämä yhdisteet valmistetaan siten, että [1R-[13 (RK), 3aa, 43, 7aB]]-oktahydro-l-[6,6,6-trifluori-5-trime-tyylisilyylioksi-5-trifluorimetyyli-l-metyyli-2-heksenyy-li]-7a-metyyli-lH-inden-4-onia tai [1R-/1B( ), 3aa, 43,7a3]]-oktahydro-1-[6,6,6-trifluori-5-trimetyylisilyyli-15 oksi-5-trifluorimetyyli-1-metyyli-3-heksenyyli]-7a-metyy- li-lH-inden-4-onia käsitellään [3S-(3a, 53, Z)]-2-[2-mety-leeni-3,5-bis[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyylioksi]-sykloheksylideeni]etyylidifenyylifosfiinioksidilla ja poistetaan silyylisuojaryhmät.
20 Julkaisussa WO-A-83/0035 ja US-patenttijulkaisussa 4 411 833 on kuvattu heksafluorattuja kolekalsiferolijoh-dannaisia ja julkaisussa EP-A-0 122 490 on kuvattu 22-tyy-dyttämättömiä kolekalsiferolijohdannaisia. Toisin kuin WO-ja US-julkaisusta tunnetut yhdisteet, esillä olevan keksin-25 nön mukaiset yhdisteet sisältävät tyydyttämättömän sivuket jun, ja EP-julkaisusta tunnetuista yhdisteistä esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat siinä, että ne ovat heksafluorattuja. Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antiproliferatiivista ja solujen erilaistumista 30 indusoivaa aktiviteettia, jota mainituista julkaisuista tunnetuilla yhdisteillä ei ole ilmoitettu olevan.
Keksinnön mukainen reaktio voidaan toteuttaa matalassa lämpötilassa, esim. alle -50 °C:ssa, edullisesti noin -78 °C:ssa, inerttikaasukehässä, esim. argonkehässä, iner-35 tissä liuottimessa kuten syklisessä eetterissä, edullisesti 2 84599 tetrahydrofuraanissa (THF). Sopivimmin annetaan ensin fos-fiinioksidin reagoida vastaavan karbanionin kanssa. Tämä suoritetaan siten, että annetaan fosfiinioksidin ensin reagoida alkyylilitiumin, esim. n-butyylilitiumin kanssa iner-5 tissä liuottimessa kuten alempi-alkaanissa, esim. heksaa-nissa, matalassa lämpötilassa. Muodostunut tuote voidaan puhdistaa esim. kromatografoimalla silikageelillä.
Sanonnalla "alempi-alkyyli" tarkoitetaan keksinnön puitteissa suoria tai haarautuneita, 1-8 hiiliatomia si-10 sältäviä alkyyliryhmiä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyy-liä, isopropyyliä ja tert-butyyliä. "Aryyli" tarkoittaa fe-nyyliä, joka valinnaisesti on substituoitu alkyylillä, halogeenilla, nitrolla, syaanilla ja trifluorimetyylillä. Aralkyyliryhmien esimerkkejä ovat bentsyyli ja fenyyli.
15 Yllä mainitussa menetelmässä lähtöaineina käytetyt indenonit voidaan valmistaa seuraavasti: [ 1R- [ IB, [a^1, 6SK], 3aa, 4a6, 76] ] -oktahydro-β, 7a-dimetyyli-4-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyylioksi]-a-etenyyli-lH-indeeni-l-etanoli voidaan muuttaa [1R-[16 20 (RX),3aa, 46, 7a6]]-l-(4-kloori-l-metyyli-2-butenyyli)ok- tahydro-4-[(1,1-dimetytylietyyli)dimetyylisilyylioksi]-7a-metyyli-lH-indeeniksi käsittelemällä tionyylikloridilla ja sitten pyridiinillä. Sitten muodostuneen allyylisen kloridin annetaan reagoida aryylisulfiinihapposuolan, esim.
25 bentseenisulfiinihapponatriumsuolan kanssa vastaavaksi 4- aryylisulfonyyliyhdisteeksi, esim. [1R-[16(1?), 3aa, 46, 7a6]]-1-[(4-fenyylisulfonyyli)-l-metyyli-2-butenyyli]okta-hydro-4-[(1,1-dimetyylietyyli)-dimetyylisilyylioksi]-7a-me-tyyli-lH-indeeniksi. Saadussa sulfonyyliyhdisteessä olevan 30 sivuketjun täydentämiseksi annetaan tämän yhdisteen reagoida n-butyylilitiumin tai litiumdi-isopropyyliamidin kanssa ja muodostuneen karbanionin reagoida heksafluoriase-tonin kanssa.
Saadussa yhdisteessä, joka on kaavaa: 3 84599 s°2x CF3
5 CH 1 T^OH
CF3 (I) 10 R2-Si 0
1 3 R
jossa X on aryyli, ja R1, R2 ja R3 ovat alempi-alkyyli, 15 aryyli tai aralkyyli, X on mieluiten fenyyli, R1 ja R3 ovat metyyli ja R3 on tert-butyyli.
Sitten kaavaa I olevan yhdisteen voidaan antaa reagoida dialkalimetallifosfaatin, esim. dikaliumvetyfosfaatin kanssa huoneenlämpötilassa ja sitten alkalimetalliamalgaa-20 min, sopivimmin natriumamalgaamin kanssa lämpötilassa mieluiten alle 0 °C, esim. noin -20 °C:ssa. Reaktio voi tapahtua inertissä liuottimessa kuten alempi-alkanolissa, esim. metanolissa, syklisessä eetterissä, esim. THF:ssä, ja mieluiten niiden seoksessa. Reaktiotuotteet [1R-[1B(RK), 3aa, 25 46, 7a6]]-oktahydro-l-[6,6,6-trifluori-5-hydroksi-5-tri- fluorimetyyli-l-metyyli-2-heksenyyli]-7a-metyyli-lH-inden- 4-oli tai [1R-[16(RK), 3aa, 46, 7a6]]-oktahydro-1-[6,6,6-trifuori-5-hydroksi-5-trifluorimetyyli-1-metyyli-3-hek-senyyli]-7a-metyyli-lH-inden-4-oli voidaan saada puhtaina 30 erotetussa muodossaan kromatografioimalla ensin silikagee-lipylväässä ja käsittelemällä sitten kationinvaihtohartsilla ja kromatografioimalla lopuksi selektiivisesti silika-geelipylväässä.
Seuraavassa vaiheessa voidaan saatua indenolijoh-35 dannaista (yhdiste II) käsittelemällä emäksisellä, orgaani- 4 84599 sella amiinikromaattisuolalla, esim. pyridiniumhalogeeni-kromaatilla, mieluiten pyridiniumkloorikromaatilla. Reaktio tapahtuu sopivimmin huoneenlämpötilassa, inertissä liuotti-messa kuten halogenoidussa alkaanissa, esim. kloorialkaa-5 nissa, mieluiten metyleenikloridissa.
Saatua indenonijohdannaista (yhdiste III) voidaan sitten käsitellä huoneenlämpötilassa inertissä kaasukehässä, esim. argonkehässä, aineella, joka liittää trimetyyli-silyylisuojaryhmän sivuketjun hydroksiryhmään.
10 Saadut yhdisteet [1R-[1B(RÄ), 3aa, 4β, 7aB]]-okta- hydro-l-[6,6,6-trifluori-5-trimetyylisilyylioksi-5-trifluo-rimetyy1i-1-metyy1i-2-heksenyy1i]-7a-metyy1i-1H-inden-4-oni tai [1R-[1B (R*), 3aa, 4B, 7aB]]-oktahydro-1-[6,6,6-tri-fluori-5-trimetyylisilyylioksi-5-trifluorimetyyli-l-metyy-15 li-3-heksenyyli]-7a-metyyli-lH-inden-4-oni ja muut yllä mainitut yhdisteet I ja III ovat uusia.
Δ22 -ja Δ23 -yhdisteillä on D3-vitamiinimainen vaikutus ja ne vaikuttavat antiproliferatiivisesti ja solujen differentioitumista indusoivasti. Nämä vaikutukset HL-60-20 soluihin in vitro voidaan osoittaa tunnetuin menetelmin, esim. kuten on kuvattu lähteissä Progress in Cancer Research and Therapy, voi. 23: Maturation Factors and Cancer, Ed. M.A.S. Moore, Raven Press, N.Y. 1982; Nature 270 (1977) 25 347 - 349 ja Blood 54 (1979) 429 - 439. Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta: 5 84599 V η νΰ σ' σ> rt _,
r-ι G
3 φ
ιΗ ·ι—I
03 VOOO'IXlOrOCO'T
tn H conuir^morN^r O mmmmmmrom *1^ uj "«t m *^r σ\ crv «t <-h cr> , γν cc >—( m •H u) C t CNfNccm 8 J) Ai
® 8 M
-2 £τι ΓτιγΗΡ rH^irMLnvDoo rt^ir-inr'iNcnco [?Γ!Γί00 ™ί!£ +J ro S'-Η 3 V V» οοσισι V V ν’ ι-t νΰ σ\ cn σ\ VVV-~ir^cncna\ fg Cu tn > U)
P S
G ?
B fi : rl 00 CTi Γ- CO O' VO vOr-<r-|Lnr~vOOlO
Φ Φ H- O vn »r γν r-ι in ·τοι<τιηη^ιί)Η S))32£2222 5£)3!3
UjC-fn m n m m ro n rororororomroro CCPiTCPiPCriPC? N N V \ S \ Ν.\χ\χ%\\ ^NS\\NN\ rr’3._ ro in co ο Ό CO (NroromcNOroo CNrorN»r,—ι·>τ»τγν Ηε-Ηβϊ co o »r u· r-< en m ,-ι 22 2! G) Gl Ν (Λ η CN IN ΓΟ ΓΟ CN ΓΟ ΓΟ ΓΟ Φ 3 S"
£ CO -Ρ OP
S3 4-1 rH
> <3 Φ ¢3 J e -n £ ffl O -H 3 z > En - ! k a s -s G ro B i o ro co co <n ι o o ov r~ o ro i o oo »r cn ov »r »r ' Φ G <3 Φ r-l vO f~ f-~ CN N· lO Γ- Γ» <Ν ιΛ ιΟ Γ~ [" ο -η:φ 3 C Ή 3 Μ -Ρ Φ * sin Ο Ο -¾1 Ή '3 .2,1 η^νονονοιΗ vo^tcncococnvoo cvooroovoovuo ij -M no ...... ...... , . «······.
H) S ^ H1 CO m r-l O r-t r-l Γ~ΓΟιΟΟ.-Ι,-ΙΟΓΝ r-tTr-tCNr-lr-IOO
<e s o X +i +i +i +l +i +i +i +i +i +1 +1 +i +i +l +· +1 +i +i +i +i +i +) ι-ισ\Γ^οοο»τ iNHmntfiiiNn ^'O.^o^^rr^oo G ‘H O g Γ- VO O »T n lO (N »r Γ~ »τ' r~ O CO m ?2?003<γηη' η\ Ή co r~r^O(Ni-ifH σ\σ>α\Γ~»ΓΓθ<Ν(Ν γ'ΟΟΓ'-ιογογμγμγν
Ur O I J-l " fisä 's - ~
,2 . 3 ^§ -'S
ro Φ · -p · +j 3 -P -Ρ φ -Ρ Φ
W c#> G G
Φ 3 o rt° O t*o
φ -H Ή X rH Λ! rH
«p fg ^ · *» · *»
W & s 3 S ^ S
S 3~8 38 " 38 n >1 '3 Ή -H „ _ -H -rl O rH m O O -H -H _~
I > r-1 (3 Ή O O > frt rH ΓΟ [> i3 O /-I ro o O
• -H 1/1 2 '-'to —' CO rnro IN O >i ^ S» ·>,
hh >-h ro M -P og ro -P m ro P
<d Φ 3 3 rH mlnidrH φΙηΙηγΗ Q Q O SÖ » ö J2 SÖ * Q O rt * « 'ZX\> o « 2 b> o « 2 > o 6 84599 mfNr— V O <7>
OlTlcOrOfNOr^CTi i/^^r^r^rLnro^rr-· mmTrmmmmm ._i \N\\\\NN h I—ι r-* τγ γν m m m (n rH rH LA Ο ΓΌ Γ*"* ^ f-t m m m o
•H
1c <0 ΰ r* rlHrll/lVDl/JCJOIOl r-tr-ir-HTncOCCOO Q) \y v v m <?t (7\ σ> vvn/ ^ co σι ^ „ s .3 «
rH -P
o -S
COlOOrHCOOOICnin Γη*τ—ΤΓ-·Γ'-^Τ'ΤΤΤΤ G t(Q
rHi-Hi-Ht/ICNVOt/lrOr-1 ^"(--u-triJrTtNCNirt ly H
pi^rNi-nr-ir-ir-ir-im mnrnmnror-ir-ι 4J
NNSNS\NN\ /11 .
mnnio^-fNmm^H <νγ-)γ->γίοο*τοονο w-io -HCOiTtnnm
) rn m rn m rv in n n IlD
4-) ON
44 C
rH ‘d - ^ 0
•H
:<0 a 0) g (/) Φ 1 § ai w •n
rH
•H (/)
> tl) H
~ $ i 1 SIO'TrricOr^votjio 1 O r—t Ο Γι| rH l/N ι-Η Φ 'Τ’ 2 r-tmiop^p^oo ιΗίΝη^ττιη φ φ Φ
-P *f—11—I
I -H O
Ο <0 -H (/)
rH (0 > I
(0 O
-H (0 VO
* i ύ O ^ "Ί ^ ^ 00 ^ <T»corgmcr.ocncN jl ® •H *“(OrHmfNrHOOO γΗ^Τ»-ΗΓ^·Οι~00(Ν
(0 4I41+I4I4I4I4I4I4I H-1 H-1 H-1 H-1 H-1 H-1 H-1 Η-1 rH AiO
[* OCOCOCOOU"irNU"»\0 ^TID^rCOrHLTlOr^ ^ . 1 ^
4-) ^‘r-^r0OCNn(lOTJ»m rro>—1 TT L/N r- -r cn 0 1—I X
C Γ'ΐονοιηττΓΝ^^ι^ι £®£3!ίι£Η·?! -HO
Φ 4-) CN
eg -- ^ ta en C · (0 >i:t0 M § /3 $ w $
U 4-) 4-) C -Η -H
c £« φ 8 a) O c/P dP C >1 φ φ Μ Ή I ^ r—I Ο Χ-ΓΛ 4J · *· (/) -Η*· Λί Η Ή « ^3s 1 ^
Xj · φ ο -Η φ 2 ϋ?8 Ί siJ S - - 8 q 8 * ·Η·Η OOrHCOOOg .^g-Hoo^^oo § .« .2 « - W& ^ £ 3 rgd
(N Φ 4-) 04 φ 4-) 4-) tlOQtO
<1833 *353 * *M
M S SS S S3S m 3 7 84599
Taulukon arvot osoittavat, että Δ2 2_ ja /^2 3_ yhdiste estävät ihmisen promyelosyyttisten kasvainsolujen proliferaation in vitro olematta solutoksisia. Lisäksi voidaan soluihin, jotka viljeltiin näitä yhdisteitä piene- -9 5 nä pitoisuutena (0,3-10x10 M) sisältävässä alustassa, vaikuttaa siten, että ne differentioituvat kypsemmäksi solutyypiksi, mikä ilmeni solujen entsyymiaktiivisuudesta ja solutoiminnasta. Voidaan olettaa, että Δ22. ja Δ23. yhdisteitä voidaan käyttää sairauksien kuten neoplastisten 10 sairauksien hoidossa, joiden osasyynä on poikkeava solu-proliferaatio ja/tai -differentiaatio.
Δ22_ ja A23_yjricj^ste^tg voidaan antaa päiväannoksena noin 0,10-3,0, mieluiten 0,25-2,0yUg sairauksien kuten osteoporoosin, osteodystrofiän, steroidien aiheuttaman 15 osteopenian, hypoparatyreodismin, hypofosfateemisen rakii-tin ja hypofosfateemisen osteomalasian hoitamiseksi, joille on tunnusomaista endogeenisti muodostuneen 1'^,25-di- hydroksikolekalsiferolin normaalia pienempi pitoisuus.
A 22 Λ 23 *-* - ja * -yhdisteitä voidaan antaa yllä mainitun 2Q annostelualueen puitteissa proliferatiivisten sairauksien kuten leukemian hoitamiseksi. Δ2^_ ja A23_yh(j^ste^tä voidaan antaa suun kautta esim. tabletteina, kapseleina tai eliksiireinä tai esim. steriileinä liuoksina tai suspensioina ihonalaisesti, lihakseen, laskimoon, intraperi-25 toneaalisti tai ulkonaisesti. Yksi annos voi sisältää noin 0,1-3,0, mieluiten 0,25-2,0yUg Δ22_ tai Δ^-yhdistettä ja sen lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää välitysai-netta, kantaja-ainetta, säilöntäainetta, stabilointiainetta, sideainetta, esim. traganttikumia, täyteainetta, esim. 30 kalsiumfosfaattia, hajotusainetta, esim. maissitärkkelys- tä, liukastusainetta, esim. magnesiumstearaattia, makeutus-ainetta, esim. sakkaroosia, aromiainetta, esim. piparminttua. Voidaan käyttää muitakin aineksia kuten päällystys-aineita, esim. sellakkaa, yksikköannosten ulkonäön mori-35 fioimiseksi.
8 84599 A 22 . Λ23 - ja *-* -yhdisteitä voidaan myös antaa kantavien märehtijöiden poikimahalvauksen hoitamiseksi päivä-annoksena 100-1500, mieluiten 200-1000^ug tavanomaisten formulaattien muodossa. Voidaan esim. valmistaa sterii-5 lejä valmisteita ruiske- ja/tai paikallisantoon liuottamalla tai suspendoimalla Δ22- tai ^23-yhdiste väli-tysaineeseen, esim. 10-20 tai 80-95 %:sen etanolin (tai propyleeniglykolin) ja veden seokseen, luonnonkasviöljyyn kuten seesamöljyyn tai synteettiseen, rasvaiseen sideai- A 22 A 23 10 neeseen kuten etyylioleaattiin. αλ _ tai -yhdistet tä voidaan myös antaa suun kautta määränä 100-1500^ug rasvahappopellettien muodossa.
Esimerkki 1 a) Liuos, jossa oli 2,9 g (8,22 mmol) /1R-/1/3 ,/VX. Sx, 15 S*j7,3aoA4a/y ,7a,&T7-oktahydro- /S,7a-dimetyyli-4-/^(l,l- dimetyylietyyli)dimetyylisilyylioksi/- ,-etenyyli-lH-indee-ni-l-etanolia 100 ml:ssa vedetöntä eetteriä, jäähdytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin tiputtaen argonsuojassa 2,76 ml: 11a (37,84 mmol) tionyylikloridia ja sitten 0,276 ml:lla 2Q pyridiiniä. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia 0°C:ssa ja sitten lisättiin 50 ml 2N natriumkaliumtartraattiliuosta. Eetterifaasi eristettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin IN suolahapolla, vedellä, 2N kaliumbikarbonaattiliuoksella ja 25 keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografroimalla silikageelillä eluoiden heksaani-etyy-liasetaatilla. Saatiin 2,9 g (saanto 95 %) puhdasta /1R-/ΐβ (R*) , 3a<^_., 4/¾ , 7a /5JJ-1- (4-kloori-l-metyyli-2-butenyyli) -30 oktahydro-4-i/"( 1,1-diraetyylietyyli) dimetyylisilyylioksi7-7a-metyyli-lH-indeeniä matalalla sulavana kiintoaineena.
b) Liuos, jossa oli 2,9 g (7,91 mmol) kohdan la) allyylistä kloridia 130 ml:ssa heksametyylifosforiamidia, käsiteltiin 10,1 g :11a (61,52 mmol) bentseenisulfiinihap- 35 ponatriumsuolaa ja sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämpöti- 9 84599 lassa ja argonsuojassa. Sitten lisättiin 130 ml jäävettä, sekoitettiin 30 minuuttia ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-5 fioimalla silikageelillä eluoiden heksaani-etyyliasetaa-tilla. Saatiin 3,5 g (saanto 94 %) /1H-/T. β (R*) , 3ao( ,4 /i , la/l( 4-fenyylisulfonyyli) -l-metyyli-2-butenyyli/-oktahydro-4-/(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyylioksi/-7a-metyyli-lH-indeeniä matalalla sulavana kiintoaineena.
10 c) Liuos, jossa oli 0,628 ml (4,48 mmol) di-isoprop- yyliamiinia 10 ml:ssa vedetöntä THF:ää, jäähdytettiin 0°C: seen ja käsiteltiin tiputtaen argonsuojassa 2,70 ml :11a (4,32 mmol) 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Kun oli sekoitettu 15 minuuttia 0°C:ssa, muodostunut liuos 15 jäähdytettiin -78°C:seen ja laimennettiin 17 ml :11a vedetöntä THF:ää. Sitten käsiteltiin tiputtaen liuoksella, jossa oli 1,25 g (2,62 mmol) kohdan Ib) sulfonia 16 ml: ssa THF:ää ja sekoitettiin 30 minuuttia -78°C:ssa. Liuoksen läpi johdettiin heksafluoriasetonia keltaisen värin 20 häviämiseen saakka. Sekoitettiin viisi minuuttia ja reak-tioseos jäähdytettiin lisäämällä 30 ml 2N natriumkalium-tartraattiliuoksen ja 2N kaliumbikarbonaattiliuoksen lyseosta, sitten seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö-tilaan ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaniset 25 uutteet pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fioimalla silikageelillä eluoiden heksaani-etyyliasetaa-tilla. Saatiin 1,23 g (saanto 72 %) /lR-,/1/β (Rx) , 3ac^ ,4/?, 7a^J^7-l-oktahydro-l-/6,6,6-trifluori-5-hydroksi-5-tri-30 f luor imetyy li-4-fenyy lisulf onyy li-1-me tyyli-2-heksenyyliJ-4-/~( 1,1-dimetyylietyy li) dimetyylisi lyylioksi7-7a-metyyli-ΙΗ-indeeniä värittömänä öljynä.
d) Liuos, jossa oli 1,23 g (1,91 mmol) kohdan le) sulfonia epimeerisen seoksen muodossa 40 ml:ssa metano-35 lia ja 40 ml:ssa THF:ää, käsiteltiin 23 g:11a dikalium- 10 84599 vetyfosfaattia ja kun oli jäähdytetty -20°C:seen 24 g:11a 6 %:sta natriumamalgaamia. Muodostunutta seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja lisättiin 60 ml keittosuolaliuosta. Huoneenlämpötilaan lämpenemisen jälkeen uutettiin etyyli-5 asetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä eluoiden heksaani-etyyliasetaatilla. Tuote (0,815 g) liuotettiin 40 ml:aan etanolia ja sekoitettiin 6 vrk huoneenlämpöti-10 lassa 10 g:n kera kationinvaihtohartsia (AG 50W-X4, 200- 400 meshiä, Bio-Rad Laboratories, Richmond, Ca). Kun hartsi oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kaksi kertaa peräkkäin silikageelillä eluoiden ensiksi heksaani-etyyli-15 asetaatilla ja toisen kerran metyleenikloridilla. Saatiin 200 mg puhdasta /1R-/1 β (RX) , 3ao{ , 4 ^ , 7a/^/-oktahydro-l-^6,6,6-trifluori-5-hydroksi-5-trifluorimetyyli-l-metyyli-2-heksenyyli7-7a-metyyli-lH-inden-4-olia ja 40 mg (RX),3ac^ ,4 ,7a /?>^7-oktahydro-l-/6,6,6-trif luori-5-hydr- 2Q oksi-5-trifluorimetyyli-l-metyyli-3-heksenyyli7”7a-metyy- li-lH-inden-4-olia.
e) Liuos, jossa oli 182 mg (o,469 mmol) diolia ZlR-/i/?> (Rx) -3ao( , 4^ , 7a^>7/?-oktahydro-l-/6,6,6-trif luori- 5-hydroksi-5-trifluorimetyyli-1-metyyli-2-heksenyy117-7a-25 metyyli-lH-inden-4-olia 2 ml:ssa metyleenikloridia, li sättiin suspensioon, jossa oli 300 mg (1,392 mmol) pyri-diniumkloorikromaattia 7 ml:ssa metyleenikloridia. Muodostunutta seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Laimennettiin 10 ml:11a eetteriä, sekoitettiin 3Q 15 minuuttia ja suodatettiin. Jäännöstä hierrettiin useita kertoja eetterissä. Hiertämisuutteet yhdistettiin ja suodatettiin. Haihdutettiin kuiviin, jäännös puhdistettiin kromatografioimalla heksaani-etyyliasetaatilla ja saatiin 174 mg (saanto 96 %) , 4 , 7a 35 oktahydro-1-76,6,6-trifluori-5-hydroksi-5-trifluorimetyyli- 84599 11 1-metyyli-2-heksenyyli7-7a-metyyli-lH-inden-4-onia.
f) Liuos, jossa oli 174 mg (0,450 mmol) kohdan le) ketonia 9 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin 0,4 ml:lla (2,726 mmol) trimetyylisilyyli-imidatsolia 5 ja sekoitettiin kuusi tuntia huoneenlämpötilassa ja ar-gonsuojassa. Lisättiin 1 ml vettä, seosta sekoitettiin 20 minuuttia, sitten laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla- Orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kui-10 viin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla heksaa-nietyyliasetaatilla. Saatiin 177 ml (saanto 86 %) puhdasta /lR-/i /3 (RX) , 3a«( , 4, 7a//J'^/-oktahydro-l-/6,6,6-trifluori-5-trimetyylisilyylioksi-5-trifluorimetyyli-l-metyyli-2-heksenyyli/-7a-metyyli-lH-inden-4-onia.
15 g) Liuos, jossa oli 365 mg (0,584 mmol) ,/3S-(3<^ ,5/? , Z)_7~2-/2-metyleeni-3,5-bis{(l, 1-dimetyylietyyli) dimetyyli-silyylioksi7-sykloheksylideeni7_etyylidifenyylifosfiini-oksidia 10 ml:ssa vedetöntä THF:ää, jäähdytettiin -78°C: seen ja käsiteltiin tiputtaen argonsuojassa 0,358 ml:lla 20 (0,573 mmol) 1,6 M n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Kun oli sekoitettu viisi minuuttia, oranssinväriseen fosfiini-oksikarbanioniliuokseen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 177 mg (0,386 mmol) kohdan lf) ketonia 2,5 ml:ssa vedetöntä THF:ää. Sitten käsiteltiin 3 ml :11a seosta, jossa 25 oli 2N kaliumnatriumtartraattiliuosta ja 2 N kaliumkarbo-naattiliuosta tilavuussuhteessa 1:1, huoneenlämpötilaan lämpenemisen jälkeen laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. 3Q Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelin läpi ja eluoimalla heksaanietyyliasetaatilla, liuotettiin sitten Q,8 ml:aan metyleenikloridia ja 9 ml:aan metanolia ja sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa 3,5 g:n kera katio-ninvaihtohartsia (AG 50W-X4). Suodattamisen ja liuotti-35 men haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 5 ml:aan „ 84599 12 THF:ää jakäsiteltiin 0,650 ml:11a 1 M tetrabutyyliammonium-fluoridin THF-liuosta ja sekoitettiin tunti. Sitten käsiteltiin 0,5 ml:11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin 5 ja haihdutettiin kuiviin. Epäpuhdas tuote puhdistettiin kromatografioimalla silikageelillä eluoiden heksaani-etyy-liasetaatilla. Saatiin 181 mg (saanto 90 %) puhdasta 26,26, 26,27,27,27-heksafluori-1 ol,25-dihydroksi- Δ22-kolekalsi- 25 o ferolia valkoisena, amorfisena jauheena, ZpC7d = +13,9 10 (c = 0,2 etanolissa).
Esimerkki 2 a) Muutettiin esimerkin le) mukaisesti 45,0 mg /iR- /1/5 (RK) ,3ac( , 4 ,7a/)J^7~oktahydro-l-/6,6,6—trif luori- 5-hydroksi-5-trifluorimetyyli-l-metyyli-3-heksenyyli7~7a- 15 metyyli-lH-inden-4-olia 42,0 g:ksi /lR-/l /5 (RX) , 3ao(. , 4 ft , 7a/ih//-oktahydro-l-/t>,6,6-tr if luori-5-hydroksi-5-trif luo-rimetyyli-l-metyyli-3-heksenyyli7-7a-metyyli-lH-inden-4-onia.
b) Muutettiin esimerkin lf) mukaisesti 42,0 mg koh-20 dan 2a) ketonia 35,5 mg:ksi /1R-/1 /^(Rx) , 3a<5( , 4/5 , oktahydro-l-/6,6,6-trifluori-5-trimetyylisilyylioksi-5-tri-fluorimetyyli-l-metyyli-3-heksenyyli7-7a-metyyli-lH-inden-4-onia.
c) Muutettiin esimerkin lg) mukaisesti 35,5 mg 25 kohdan 2b) ketonia 18,8 mg:ksi 26,26,26,27,27,27-heksa-f luori-1 0C , 25-dihydroksi- 2-i23-kolekalsiferolia, = +14,2° (c = etanolissa).
Esimerkki A
__ Komponentit _mg/kapseli 30 1. -S22- tai A23_yhdistettä 0,00010 0,00025 0,00050 2. Polyetyleeniglykoli 400 200,00 200,00 200,00 3. Butyloitua hydroksianisolia 0,100 0,100 0,100 4. Askorbyylipalmitaattia 1,00 1,00 1,00
Komponentit 1, 3 ja 4 liuotettiin typpisuojassa 35 komponenttiin 2 ja liuoksella täytettiin kapseleita.
13 84599
Esimerkki B Kompone nt it 1. Δ^-yhdistettä 0,10 mg 0,50 mg 2. 95 % etanolia - 5 % vettä 2,00 ml 3,00 ml 5 Komponentti 1 liuotettiin typpisuojassa komponent tiin 2 ja ruiskutettiin lihakseen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/672,059 US4613594A (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Fluorinated vitamin D3 compounds |
US67205984 | 1984-11-16 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI854492A0 FI854492A0 (fi) | 1985-11-14 |
FI854492A FI854492A (fi) | 1986-05-17 |
FI84599B true FI84599B (fi) | 1991-09-13 |
FI84599C FI84599C (fi) | 1991-12-27 |
Family
ID=24696990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI854492A FI84599C (fi) | 1984-11-16 | 1985-11-14 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kolekalsiferolderivat. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4613594A (fi) |
EP (1) | EP0182298B1 (fi) |
JP (1) | JPS61122237A (fi) |
KR (1) | KR930007993B1 (fi) |
AR (1) | AR242767A1 (fi) |
AT (1) | ATE48412T1 (fi) |
AU (1) | AU588012B2 (fi) |
CA (1) | CA1286693C (fi) |
DE (1) | DE3574587D1 (fi) |
DK (1) | DK159652C (fi) |
ES (1) | ES8801198A1 (fi) |
FI (1) | FI84599C (fi) |
HU (1) | HU194162B (fi) |
IE (1) | IE58851B1 (fi) |
IL (1) | IL77052A (fi) |
MC (1) | MC1709A1 (fi) |
NO (1) | NO162906C (fi) |
NZ (1) | NZ214175A (fi) |
PH (1) | PH21540A (fi) |
PT (1) | PT81502B (fi) |
ZA (1) | ZA858151B (fi) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63196556A (ja) * | 1987-02-10 | 1988-08-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 含フツ素ビタミンd誘導体 |
US5316770A (en) * | 1989-02-16 | 1994-05-31 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
US5366736A (en) * | 1989-02-16 | 1994-11-22 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Vitamin D derivative feed compositions and methods of use |
WO1990009179A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Treatment of tibial dyschondroplasia |
JP2525478B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1996-08-21 | 帝人株式会社 | 安定性の改良された活性型ビタミンd▲下3▼類固型製剤 |
AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
US5206230A (en) * | 1991-06-05 | 1993-04-27 | Daikin Industries, Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same |
US5278155A (en) * | 1991-06-05 | 1994-01-11 | Daikin Industries, Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and cell differentiation-inducing agent containing the same |
ES2093180T3 (es) * | 1991-07-05 | 1996-12-16 | Duphar Int Res | Compuesto de vitamina d, metodo de preparar este compuesto y producto intermedio de dicho metodo. |
CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
US5547947A (en) * | 1993-03-11 | 1996-08-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methods of treatment |
US5552392A (en) * | 1993-11-03 | 1996-09-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating hypoparathyroidism with (20S) vitamin D compounds |
US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
US5872113A (en) * | 1997-05-16 | 1999-02-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Fluorinated vitamin D3 analogs |
CA2586679A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4248791A (en) * | 1980-02-04 | 1981-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol |
JPS57149224A (en) * | 1981-03-13 | 1982-09-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Tumor-suppressing agent |
US4358406A (en) * | 1981-07-27 | 1982-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
US4411833A (en) * | 1982-05-26 | 1983-10-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol |
DE3471928D1 (en) * | 1983-01-28 | 1988-07-14 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of cholecalciferol derivatives |
US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
US4521410A (en) * | 1984-05-03 | 1985-06-04 | The General Hospital Corporation | Vitamin D glycosyl orthoesters |
-
1984
- 1984-11-16 US US06/672,059 patent/US4613594A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-10-23 ZA ZA858151A patent/ZA858151B/xx unknown
- 1985-11-13 CA CA000495246A patent/CA1286693C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-13 NZ NZ214175A patent/NZ214175A/xx unknown
- 1985-11-13 DK DK524585A patent/DK159652C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 AR AR85302272A patent/AR242767A1/es active
- 1985-11-14 DE DE8585114493T patent/DE3574587D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-14 IL IL77052A patent/IL77052A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 AT AT85114493T patent/ATE48412T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 MC MC851803A patent/MC1709A1/xx unknown
- 1985-11-14 EP EP85114493A patent/EP0182298B1/de not_active Expired
- 1985-11-14 FI FI854492A patent/FI84599C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 IE IE287585A patent/IE58851B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 HU HU854361A patent/HU194162B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 JP JP60255154A patent/JPS61122237A/ja active Granted
- 1985-11-15 ES ES548910A patent/ES8801198A1/es not_active Expired
- 1985-11-15 KR KR1019850008546A patent/KR930007993B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 PH PH33060A patent/PH21540A/en unknown
- 1985-11-15 PT PT81502A patent/PT81502B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 NO NO854576A patent/NO162906C/no unknown
- 1985-12-09 AU AU50898/85A patent/AU588012B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI84599B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kolekalsiferolderivat. | |
KR940010767B1 (ko) | 신규 비타민 d 동족체 | |
Fernandez et al. | Synthesis of hydrindan derivatives related to vitamin D | |
JPS59176250A (ja) | エルゴカルシフエロ−ル誘導体 | |
JP2007126458A (ja) | 25−ヒドロキシ−16−エン−26,27−ビスホモ−コレカルシフェロール類 | |
JPH04506351A (ja) | 新規ビタミンd類似体 | |
JPH029861A (ja) | 16―デヒドロ―ビタミンd↓3誘導体 | |
FR2573760A1 (fr) | Composes derives du cholecalciferol, composition pharmaceutique antitumorale et utilisation desdits composes dans la preparation de cette composition pharmaceutique | |
WO2021071372A1 (en) | Process of vitamin k2 derivatives preparation | |
EP0154185B1 (en) | Calciferol derivatives | |
PL174912B1 (pl) | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania | |
EP0186102B1 (en) | Cholecalciferol derivatives | |
Collins et al. | Synthesis and gastric antisecretory properties of. alpha.-chain diene derivatives of misoprostol | |
Belanger et al. | Synthesis and stereochemistry of 11-substituted 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahydro-6, 9-methanobenzocyclooctenes | |
AU7523798A (en) | Arylsecocholadiene derivatives | |
KR0174524B1 (ko) | 광학 활성 형태의 스테로이드 측쇄 합성용 중간체 제조 방법 | |
KR810001975B1 (ko) | 항 안드로겐 화합물의 제조방법 | |
JPS6342628B2 (fi) | ||
Zubovics et al. | Synthesis of benzimidazolyl selenophenes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |